СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ Российский патент 2009 года по МПК A61K35/74 A61P31/14 

Изобретение относится к медицине, к способам лечения ВИЧ-инфицированных больных.

В качестве основных способов лечения ВИЧ-инфицированных больных в клинической практике используются антиретровирусные препараты: зидовудин, диданозин, ламивудин, невирапин, ифаверенц, нельфинавир, калетра и др. К сожалению все антиретровирусные препараты являются дорогостоящими и высокотоксичными средствами, способными вызывать угрожающие жизни побочные реакции. При моно- и комбинированной терапии аналогами неклеозидов описаны случаи лактатацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом (преимущественно у женщин), в том числе с летальными исходами. Факторы риска - ожирение и длительное применение. Есть сообщения о тяжелых поражениях печени при применении ненуклеозидных производных обратной транскриптазы, в том числе при приеме однократной дозы медицинскими работниками с целью постэкспозиционной профилактики. Лечение ингибиторами ВИЧ-протеаз сопряжено с риском липодистрофий и остеопений. Большинство антиретровирусных препаратов, особенно ингибиторов ВИЧ-протеаз, могут вступать в потенциально опасные лекарственные взаимодействия (1, 2, 3, 4). Неправильное применение антиретровирусных препаратов приводит к быстрому развитию резистентности. Назначать их следует только врачам, получившим специальную подготовку. Приводим возможные побочные реакции на конкретные антиретровирусные препараты, взятые из этих источников.

Зидовудин: Анемия, нейтропения, лейкопения, тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, головная боль, сыпь, лихорадка, миалгии, парестезии, нейропатии, бессонница, слабость, астения. Имеются сообщения о судорогах, миопатии, пигментации ногтей, кожи, слизистой оболочки полости рта, панцитопении (с гипоплазией костного мозга и редко тромбоцитопенией), нарушении функции печени.

Диданозин: Диарея, тошнота, рвота, сухость во рту, реакции гиперчувствительности, дипигментация сетчатки (чаще у детей), панкреатит, периферическая нейропатия, бессимптомная гиперурикемия, сахарный диабет, печеночная недостаточность.

Ламивудин: Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, кашель, головная боль, бессонница, слабость, лихорадка, сыпь, алопеция, мышечно-суставные боли. Возможны периферические нейропатии, панкреатит, нейтропения и анемия (в комбинации с зидовудином), тромбоцитопения, повышение активности сывороточных трансфераз и амилазы, лактат-ацидоз, тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Невирапин: Кожные сыпи, включая синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла, гепатит, тошнота, головная боль, сонливость, усталость, лихорадка. Описаны тяжелые поражения печени, в том числе с летальным исходом.

Ифаверенц: Депрессия, головокружение, головная боль, кожные высыпания с частотой до 27% (у детей - до 40%); зуд, тошнота, рвота, диарея, сонливость, повышение уровня печеночных трансаминаз, гематурия, нефролитиаз; редко амнезия, нарушение концентрации внимания, бессонница, спутанность сознания, судороги, атаксия, невралгии, перестезии, мигренеподобные головные боли, периферические нейропатии, нарушения зрения, звон в ушах, галлюцинации, нарушения поведения, психозы, тремор, периферические отеки, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, атралгии, миалгии.

Нельфинавир: Диарея, тошнота, метеоризм, сыпь. Имеются сообщения о повышении активности креатинкиназы, развитии гепатита, нейропении и перераспределении жировых отложений.

Калетра: тошнота, рвота, жидкий стул, липодистрофия.

Кроме того, следует отметить, что антиретровирусные препараты из-за токсичности и большого числа побочных реакций назначаются при содержании хелперов (CD₄) менее 350 в мкл. Больные на более ранних стадиях ВИЧ-инфицирования практически остаются без лечения.

Новизной исследования является разработанная возможность использования вместо антиретровирусных препаратов пробиотика споробактерина для лечения ВИЧ-инфицированных больных.

Существенным отличием предложенного способа является то, что для лечения ВИЧ-инфекции больным назначают лекарственный препарат споробактерин, его пациентам дают через рот по 1 мл 2 раза в сутки споробактерин жидкий в течение 30 дней, повторяя данный курс терапии каждые шесть месяцев.

Споробактерин - это суспензия живых бактерий штамма Bacillus subtilis 534 на 7% растворе натрия хлорида. Лекарственный препарат-пробиотик споробактерин для терапии хирургических и кишечных инфекций, дисбактериоза широко применяется с 2001 года (регистрационное удостоверение № Р №000792/01). До настоящего времени споробактерин в качестве средства лечения ВИЧ-инфицированных больных не использовался.

Мы впервые обнаружили, что при назначении сенной палочки через рот у ВИЧ-инфицированных больных наблюдается увеличение числа Т-хелперов на фоне тенденции к нормализации иммунорегуляторного коэффициента CD₄/CD₈, что свидетельствует о высокой лечебной эффективности препарата.

Для иллюстрации приводим следующие примеры.

Пример 1

Больной К., 23 г. Диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия III (субклиническая). Болен в течение 4 лет. Путь заражения ВИЧ-инфекцией - парентеральный. Лекарственных препаратов по поводу ВИЧ-инфекции больной не получал. Исходный иммунный статус: CD₄ - 336 в мкл (20%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,42. Через рот назначен споробактерин по 1 мл 2 раза в сутки в течение 30 дней. Иммунный статус через три месяца: CD₄ - 562 в мкл (24%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,55. Иммунный статус через шесть месяцев: CD₄ - 422 в мкл (16%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,28. Споробактерин назначен в той же дозировке. Иммунный статус через девять месяцев: CD₄ - 667 в мкл (27%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,75.

Пример 2

Больной И., 25 лет. Диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия IVА (вторичных заболеваний), фаза прогрессирования на фоне отсутствия антиретровирусной терапии, герпес Зостер. Болен в течение трех лет. Путь заражения половой. Получал лечение по поводу герпетической инфекции, однако без положительного эффекта. Исходный иммунный статус: CD₄ - 201 в мкл (15%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,25. Через рот назначен споробактерин по 1 мл 2 раза в сутки в течение 30 дней. Иммунный статус через три месяца: CD₄ - 458 в мкл (18%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,29. Проявления герпетической инфекции исчезли.

Пример 3

Больная М., 19 лет. Диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия III (субклиническая). Больна 2 года. Путь заражения ВИЧ-инфекцией - парентеральный. Лекарственных препаратов по поводу ВИЧ-инфекции больная не получала. Исходный иммунный статус: CD₄ - 423 в мкл (32%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,60. Через рот назначен споробактерин по 1 мл 1 раз в сутки в течение 25 дней. Иммунный статус через три месяца: CD₄ - 438 в мкл (26%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,55.

Снижение дозировки и срока лечения снижает эффективность лечения больных.

Пример 4. Больная С., 46 лет. Диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия III (субклиническая). Больна 4 года. Путь заражения ВИЧ-инфекцией - сочетанный. Лекарственных препаратов по поводу ВИЧ-инфекции больная не получала. Исходный иммунный статус: CD₄ - 423 в мкл (32%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,60. Через рот назначен споробактерин по 2 мл 2 раза в сутки в течение 45 дней. Иммунный статус через три месяца: CD₄ - 587 в мкл (39%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,65.

Значительное увеличение дозировки споробактерина и сроков его назначения не увеличивает положительный эффект, но приводит к напрасному расходу препарата и удорожанию лечения.

Данный способ лечения апробирован на 88 больных с ВИЧ-инфекцией III-IV стадии. Все они получали через рот споробактерин по 1 мл 2 раза в сутки в течение 30 дней. Количество курсов лечения варьировало от 1 до 4. У 72 больных содержание CD₄ было более 350 в мкл, у 16 - менее 350 в мкл. В двух контрольных группах было 90 пациентов. В первую группу включено 73 больных с содержанием CD₄ более 350 в мкл, они лечения по поводу ВИЧ-инфекции не получали. Во второй контрольной группе было 17 пациентов с более низким уровнем хелперов, в качестве антиретровирусной терапии больные ежедневно пожизненно получали через рот 2-3 раза в день зидовудин с ламивудином, ифаверенцем или калетрой. Опытные и группы сравнения были репрезентативны по полу, возрасту, стадии ВИЧ-инфекции. Иммунный статус исследовался методом проточной лазерной цитофлюрометрии на приборе FACSCalibur производства Becton Dickinson. Использовались трехцветные флуоресцентные реагенты, содержащие CD₃/CD₄/CD₄₅ и CD₃/CD₈/CD₄₅ антитела, и специализированные пробирки TruCOUNT, позволяющие идентифицировать и определить процентное и абсолютное содержание зрелых Т-лимфоцитов (CD₃), Т-хелперов (CD₃+CD₄) и Т-лимфоцитов (CD₃+CD₈) в цельной крови человека. При использовании пробирок TruCOUNT и специализированного программного обеспечения MultiSET возможно абсолютное число этих популяций в одной пробирке.

Средние цифры иммунного статуса до лечения у больных первой опытной группы: CD₄ - 577±38 в мкл (27,8±0,6%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,62±0,03. Иммунный статус после приема споробактерина через три месяца: CD₄ - 701±29 в мкл (31,1±0,5%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,70±0,03. Показатели иммунитета после повторного курса лечения споробактерином (50 больных) через три месяца (через девять месяцев после первого лечения споробактерином): CD₄ - 679±34 в мкл (30,5±0,6%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,67±10,05. Третий курс лечения споробактерином выполнен 32 больным. Иммунный статус через три месяца после третьего курса лечения споробактерином: CD₄ - 698±36 в мкл (31,8±0,7%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,69±0,05. Четвертый курс лечения споробактерином в тех же дозировках через 2 года после первого курса проведен у 13 больных. Иммунный статус через три месяца после четвертого курса лечения споробактерином: CD₄ - 672±55 в мкл (29,6±0,9%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,61±0,08. Клинические проявления оппортунистических инфекций, которые были у 9 пациентов, после первого курса лечения споробактерином, исчезли и не повторялись. Нежелательных побочных реакций при приеме споробактерина мы не наблюдали.

Средние цифры иммунного статуса до лечения у больных первой контрольной группы: CD₄ - 581±35 в мкл (28,3±0,5%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,63±0,04. Иммунный статус через три месяца: CD₄ - 569±31 в мкл (27,9±0,4%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,63±0,05. Показатели клеточного иммунитета через девять месяцев(58 больных): CD₄ - 545±33 в мкл (27,1±0,5%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,58±0,05. Иммунный статус через пятнадцать месяцев (35 больных): CD₄ - 518±37 в мкл (27,0±0,6%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,56±0,05. Показатели через двадцать один месяц (15 больных): CD₄ - 509±58 в мкл (27,1±0,8%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,51±0,09. Клинические проявления оппортунистических инфекций были у 6 пациентов, к концу срока наблюдения таких больных стало 10.

Из приведенных данных видно, что через три месяца после приема споробактерина через рот уровень Т-хелперов увеличился более чем в 1,2 раза (р<0,01). Коэффициент CD₄/CD₈ также повысился в 1,13 раза (р<0,05). В последующие сроки при лечении споробактерином показатели иммунного статуса оставались примерно прежними. В первой контрольной группе регистрировалось постоянное уменьшение числа клеток CD₄ и снижение коэффициента CD₄/CD₈. Через 15 и 21 месяц показатели первых опытной и контрольной групп разительно отличались друг от друга (р<0,001).

У больных с низким исходным количеством CD₄ (вторая опытная группа) до начала лечения споробактерином получены следующие данные: CD₄ - 329±8 в мкл (22,3±0,2%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,36±0,05. Иммунный статус после приема споробактерина через три месяца: CD₄ - 462±10 в мкл (26,4±0,4%); коэффициент

CD₄/CD₈ - 0,48±0,05. Иммунный статус после повторного курса лечения споробактерином через три месяца (через девять месяцев после первого лечения споробактерином): CD₄ - 442±11 в мкл (39,6±0,9%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,41±0,07. Показатели клеточного иммунитета 14 больных через три месяца после третьего курса лечения споробактерином: CD₄ - 487±14 в мкл (40,1±0,11%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,40±0,06. Четвертый курс лечения споробактерином в тех же дозировках через 2 года после первого курса проведен у 13 больных. Иммунный статус через три месяца после четвертого курса лечения споробактерином: CD₄ - 454±14 в мкл (38,3±0,8%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,38±0,09. Клинические проявления оппортунистических инфекций, которые были у 6 пациентов, после первого курса лечения споробактерином, исчезли и не повторялись у 4 из них. Побочных осложнений при приеме препарата не было.

Показатели клеточного иммунитета у больных второй контрольной группе (с проведением антиретровирусной терапии) до начала лечения были следующими: CD₄ - 327±10 в мкл (24,5±0,6%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,38±0,05. Иммунный через три месяца: CD₄ - 442±9 в мкл (27,7±0,5%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,42±0,06. Показатели клеточного иммунитета через девять месяцев: CD₄ - 488±12 в мкл (37,4±0,5%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,49±0,04. Иммунный статус через пятнадцать месяцев (15 больных): CD₄ - 465±16 в мкл (30,7±0,7%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,40±0,06. Показатели через двадцать один месяц (14 больных): CD₄ - 456±15 в мкл (32,6±0,9%); коэффициент CD₄/CD₈ - 0,42±0,08. Клинические проявления оппортунистических инфекций были у 7 пациентов, через 3-6 месяцев они у 4 человек. У 3 больных были тяжелые токсические реакции на антиретровирусные препараты в виде диареи, болей в области печени с увеличением количества билирубина, сильных головных болей и крапивницы. Это вынудило отказаться от назначения данных лекарств. Еще у 2 больных в первые две недели приема антиретровирусных препаратов были тошнота, вздутие живота, зуд. В последующем данные симптомы исчезли.

При сравнении данных вторых опытной и контрольной группы видно, что как при лечении споробактерином, так и при использовании антиретровирусной терапии, положительные изменения в показателях клеточного иммунитета были близки друг к другу.

Стоимость одного курса лечения споробактерином (положительный эффект не менее полугода) - 900 рублей. Стоимость месячного курса антиретровирусной терапии варьирует в зависимости от используемых препаратов от 3744 до 10502 руб. Следовательно, за шесть месяцев она колеблется от 22464 до 63012 рублей.

Стоимость четырех курсов лечения споробактерином (положительный эффект не менее 24 месяцев) - 3600 рублей. Затраты на лечение антиретровирусными препаратами за этот период - от 89870 до 252130 рублей.

Источники информации

1. Бартлет Д., Галлант Д. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. Издано Издательской бизнес-группой Джонса Хопкинса, Балтимор, Мэриленд, США, 2006 г., 455 с.

2. Предоставление помощи и лечения при ВИЧ-инфекции и СПИДе. Протоколы ВОЗ для стран СНГ. Версия 1, 2004 г., 172 с.

3. Покровский В.В., Юрин О.Г., Беляева В.В. Клиническая диагностика ВИЧ-инфекции. Практическое руководство. М., 2002 г. ГОУ ВУНМУ МЗ РФ, 960 с.

4. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. Краткое руководство по лечению ВИЧ-инфекции. Справочник практического врача. М., 2005 г., 72 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для лечения ВИЧ-инфицированных больных. Способ осуществляется следующим образом. Больному через рот дают по 1 мл 2 раза в сутки пробиотик споробактерин в течение 30 дней, повторяя данный курс терапии каждые шесть месяцев. Способ обеспечивает увеличение числа Т-хелперов на фоне тенденции к нормализации иммунорегуляторного коэффициента CD₄/CD₈ у ВИЧ-инфицированных больных.

Способ лечения ВИЧ-инфицированных больных лекарственными препаратами, отличающийся тем, что больному через рот дают по 1 мл 2 раза в сутки пробиотик споробактерин в течение 30 дней, повторяя данный курс терапии каждые шесть месяцев.