Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам для терапии ВИЧ/СПИД-инфекции - заболевания, имеющего большую социальную значимость во всем мире и в России в частности.
Несмотря на то, что разработанные методы комбинированной противовирусной терапии позволяют у значительной части больных в течение определенного времени предотвращать прогрессию заболевания, проблему полной эрадикации вируса еще предстоит решить.
Недостаточная эффективность антиретровирусных средств говорит о необходимости поиска новых терапевтических средств, направленных, в частности, на снижение вирусной нагрузки и, как следствие, повышение терапевтической активности.
Раскрытие патогенеза ВИЧ/СПИД-инфекции говорит о целесообразности использования модификаторов биологических реакций как средств подавления репликации вируса иммунодефицита человека в иммунокомпетентных клетках [6].
В этой связи можно привести несколько научных фактов, которые определяют возможность разработки методов применения модификаторов биологических реакций в комплексной терапии этого заболевания.
Антиген-представляющие иммунокомпетентные клетки - дендритные клетки и моноциты/макрофаги - могут служить резервуаром для вируса иммунодефицита человека (HIV-1 и HIV-2). Основными мишенями цитопатического действия HIV-1 и HIV-2 являются CD4+ лимфоциты - ключевые клетки-регуляторы/индукторы иммунного ответа против патогенов (в том числе возбудителей оппортунистических инфекций и самих HIV-1 и HIV-2) и трансформированных клеток. Хроническая активизация этих популяций иммунокомпетентных клеток во многих случаях ведет не к индукции полноценного противовирусного ответа, а к усилению внутриклеточной репликации вируса. Использование препаратов, воздействующих на активность внутриклеточных реакций, лежащих в основе процесса вирусной репликации, a priori должно модулировать скорость синтеза вирусной РНК и сборки частиц HIV-1 и HIV-2. При этом замедление этих процессов отражается снижением уровня виремии.
Среди этиотропных средств лечения наиболее оправданной у ВИЧ-инфицированных больных считается применение комбинации ингибитора обратной транскриптазы (азидотимидин) и ингибитора протеазы (инвираза, или криксиван, или норвир, или нельфинавир) или комбинация двух ингибиторов обратной транскриптазы (аздотимидин+ламивудин) и одного ингибитора протеазы (инвираза или криксиван), т.е. тритерапия.
Наиболее доказанной эффективностью обладает сочетанное применение азидотимидина и криксивана (комплексная бистерапия) и азидотимидина(200 мг/сут), ламивудина (150 мг/сут) и криксивана (800 м г/сут (комплексная тритерапия) [2].
В стадию вторичных заболеваний проводится также химиотерапия СПИД-ассоциированных заболеваний, а также первичная и вторичная химиопрофилактика основных оппортунистических инфекций (туберкулез, пневмоцистоз, кандидоз).
Указанные препараты позволяют у многих больных контролировать течение заболевания и развитие его осложнений, однако полной ремиссии по показателям вирусной нагрузки и состояния иммунной системы, в частности количества CD4+ клеток в периферической крови, у большинства пациентов не происходит [4].
Задача изобретения - средство, позволяющее повысить эффективность противовирусной терапии за счет снижения вирусной нагрузки и иммунокоррекции.
Поставленная задача решается применением в комплексной терапии ВИЧ/СПИД-инфекции Глимурида, известного в качестве биологической добавки и представляющего собой смесь β-гептилгликозид-мурамилдипептида и мальтодекстрина в соотношении 1:4000.
Анализ литературных данных по экспериментальным и клиническим исследованиям иммунотропных препаратов побудил нас рассмотреть производные мурамилдипептида (МДП) [1, 7, 8, 9] как потенциально эффективные средства для снижения вирусной нагрузки при ВИЧ/СПИД-инфекции.
Мурамилпептиды способны специфически и неспецифически проникать внутрь антиген-презентирующих клеток и CD4+ лимфоцитов и связываться с гистонами H1 и Н3, обеспечивающими дифференциальную активность генов, в том числе тех, которые участвуют в репликации вируса, однако данных по влиянию их на вирусную нагрузку нами не найдено.
Глимурид назначается по 1-2 капсулы ежедневно, или через день, или 1 раз в 3 дня в течение 3 месяцев. Последовательные 3-месячные курсы повторяют с 2-4-недельными паузами.
Данную схему следует комбинировать с другими противовирусными средствами. Возможно использование Глимурида и без антиретровирусных средств, в частности у лиц, которые по тем или иным причинам не подлежат специфической антиретровирусной терапии, или которые вынуждены прервать применение противовирусных препаратов из-за развития осложнений, или у которых выявлено отсутствие позитивных клинико-лабораторных сдвигов после длительной антиретровирусной терапии.
Ранее нами показано, что β-гептилгликозид-МДП стимулирует основные звенья иммунной системы, участвующие в противоинфекционном и противоопухолевом ответе. Он повышает цитотоксическую активность естественных киллеров, моноцитов/макрофагов, аллоспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует функцию Т-хелперов, антителообразование и продукцию моноцитами/макрофагами интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, стимулирует микробицидную систему гранулоцитов. При этом его действие превышает эффект немодифицированного мурамилдипептида и многих его биологически активных аналогов [1, 7].
Указанный препарат описан (патент №2121363 «Иммуномодулятор и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью» - авторы О.В.Калюжин, М.В.Шкалев) и выпускается в виде капсул, содержащих по 0,1 мг β-гептилгликозид-МДП и 400 мг мальтодекстрина.
Возможность использования Глимурида в качестве средства снижения вирусной нагрузки при ВИЧ/СПИД-инфекции, поражающей в первую очередь иммунокомпетентные клетки, ранее описано не было.
Пример использования Глимурида в лечении ВИЧ-инфицированных
14 пациентов в возрасте (19-45 лет) с ВИЧ/СПИД-инфекцией длительностью не менее 6 месяцев с А1-2 категориями заболевания по классификации CDC рандомизированы на две сопоставимые по полу, возрасту и степени активности заболевания группы по 7 человек. Основными критериями включения в исследование были уровень CD4+ клеток в периферической крови >350/мкл, а уровень вирусной нагрузки в плазме крови <30000 копий/мл. Среди клинических проявлений заболевания у больных преобладала персистирующая лимфаденопатия (у 5 больных первой группы и 4 - второй). Все больные до начала и во время исследования не получали антиретровирусной терапии. Больные первой группы получали Глимурид по 2 капсулы через день в течение 3 месяцев. Больные второй группы составляли группу контроля и не получали Глимурида. До начала исследования, через 1, 3 и 6 месяцев от его начала проводили клинический и биохимический анализ крови, определяли вирусную нагрузку и иммунный статус больных, включая число CD4+ клеток в периферической крови.
В группе больных, получавших Глимурид, так же как и в контрольной группе, существенных изменений клинического состояния больных не выявлено. Пациенты легко перенесли прием Глимурида без значимых клинических и лабораторных нежелательных явлений.
Результаты определения уровня вирусной нагрузки в плазме крови в разные сроки наблюдения представлены на фиг.1.
Через 1 месяц приема Глимурида уровень виремии не отличался от соответствующего показателя контрольной группы. Через 3 и 6 месяцев от начала исследования число вирусных копий в плазме крови было достоверно ниже в группе больных, получавших Глимурид. Обращает на себя внимание то, что уровень вирусной нагрузки оставался на более низком уровне, чем в контроле, через 3 месяца по окончании лечения. Это говорит об относительной стойкости обнаруженного эффекта.
Вышеуказанные данные коррелировали с результатами изучения иммунологических показателей (фиг.2). У больных, получавших Глимурид, наблюдалась четкая тенденция к увеличению числа CD4+ клеток в течение всего времени приема препарата, а через 3 месяца по окончании применения Глимурида уровень CD4+ клеток оставался стабильным. В группе контроля в течение первых 3 месяцев существенных изменений этого показателя не наблюдалось, а через 6 месяцев от начала исследования отмечена выраженная тенденция к снижению числа CD4+ клеток.
В итоге, через 3 и 6 месяцев от начала приема Глимурида количество указанных клеток достоверно превышало таковое в контрольной группе.
Кроме того, в группе больных, получавших препарат, в отличие от контрольной группы отмечено повышение исходно сниженных показателей фагоцитарной активности нейтрофилов и числа CD16+ клеток.
Таким образом, применение глимурида при ВИЧ/СПИД-инфекции позволяет добиться снижения вирусной нагрузки, что находит отражение и в относительно стойком улучшении показателей иммунного статуса, в частности повышении (или, по крайней мере, стабилизации) числа CD4+клеток.
Кроме вышеуказанного исследования, на ограниченной группе ВИЧ-инфицированных больных с В 1-3 категориями заболевания (классификация CDC) нами показана возможность усиления эффективности антиретровирусной терапии за счет включения в комплекс лечебных мероприятий Глимурида, что говорит о целесообразности использования его в комплексной терапии ВИЧ/СПИД-инфекции.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Калюжин О.В. Поиск предпочтительных направлений синтеза и разработка высокоэффективных иммуномодуляторов-мурамилпептидов. - Дис… док.мед.наук. - М. - 2002.
2. Шкарин В.В., Соринсон С.Н. ВИЧ/СПИД - инфекция. Двадцать лет спустя после начала пандемии. - Нижний Новгород: Издательство НГМА. - 1999.
3. Bahr G.M., De La Tribonniere X., Darcissac E. et al. Clinical and immunological effects of a 6 week immunotherapy cycle with murabutide in HIV-1 patients with unsuccessful long-term antiretroviral treatment. // J. Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - Vol.51. - P.1377-1388.
4. Connick F., Lederman M.M., Kotzin B.L. et al. Immune reconstitution in the first year of potent antiretroviral therapy and its relationship to virologic response. // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol.181. - P. 358-363.
5. De La Tribonniere X., Mouton Y., Vidal V. E. et al. A phase 1 study of a six-week cycle of immunotherapy with Murabutide in HIV-1 naive to antiretrovirals. // Med. Sci. Monit. - 2003. - Vol.9 (6). - P. 161-168.
6. Imami N., Gotch F. Prospects of immune reconstitution in HIV-1 patients. // Clin. Exp.Immunol. - 2002. - Vol.127. - P. 402-411.
7. Kalyuzhin O.V., Zemlyakov A.E. & Fuchs B.B. Distinctive immunomodulating properties and interactivity with model membranes and cells of two homologous muramyi dipeptide derivatives. // Int. J. Immunopharmacol. - 1996. - Vol.18. - No.11. - P.651-659.
8. Kotani S., Azuma I., Tacada H. et al. Muramyi dipeptides: prospect for cancer treatment and immunostimulation. // Klein Т., Specter S., Freldman H., Szentlvanyl A., eds. Biological response modifiers In human oncology and Immunology. - N.Y.: Plenum. - 1983. - P.117-158.
9. Kotani S., Tsujimoto М., Koga T. et al. Chemical structure and biological activity relationship of bacterial cell walls and muramyi peptides. // Federal. Proc. - 1986. - Vol.45 (11). - P.2534-2540.
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам для терапии ВИЧ/СПИД-инфекции. Предложено применение глимурида в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции. Использование указанного средства приводит к повышению эффективности терапии за счет снижения вирусной нагрузки и иммунокоррекции. 2 ил.
Применение глимурида для лечения ВИЧ-инфекции.
GEORGE М | |||
BAHR | |||
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
J | |||
of Antimicrobial chemotherapy, 2003, N 51, p.5-8 | |||
ГЛИМУРИД | |||
Инструкция по применению | |||
Самодействующий поворотный щит для плотин | 1927 |
|
SU9197A1 |
MASINI KN et al | |||
Muramyl dipeptide inhibits replication of human immunodeficiency virus in vitro | |||
AIDS Res | |||
Hum. |
Авторы
Даты
2010-01-20—Публикация
2007-12-11—Подача