СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С ПРИМЕНЕНИЕМ КОМБИНАЦИИ АНТИТЕЛ К АЛЬФА-ФАКТОРУ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ Российский патент 2009 года по МПК A61P19/02 A61N5/67 A61K39/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням, и может быть использовано в ревматологии для лечения пациентов с ревматоидным артритом.

Наиболее распространенный метод лечения больных ревматоидным артритом заключается в сочетанном применении двух классов лекарственных средств: противовоспалительных и базисных антиревматоидных препаратов. Одним из основных базисных препаратов является метотрексат (МТХ), у которого противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты развиваются через несколько месяцев. Лечебное действие глюкокортикоидов (ГК) проявляется в быстром противовоспалительном эффекте. Длительное применение низких доз ГК оказывает также иммунодепрессивное, т.е. патогенетическое, действие, что вызывает предположение о наличии у данной группы препаратов базисного эффекта (Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей / В.А.Насонова [и др.] / под ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. - М.: Литтера, 2003. - 507 с.; Евсикова М.Д. Безопасность базисной противовоспалительной терапии. - Автореферат на соискание ученой степени к.м.н., 2006, 22 с.).

Недостатки метода: применение длительно даже малых доз ГК чревато развитием таких отрицательных феноменов, как нарушение жирового обмена и повышение веса у пролеченных больных. Нередко использование ГК сопровождается повышением глюкозы крови как результат нарушения углеводного обмена. Один из главных побочных элементов воздействия ГК на структуру костной ткани больных PA - развитие стероидного остеопороза. Не меньшим количеством осложнений сопровождается применение у больных РА метотрексата и других препаратов (лефлюнамид, сандиммун и другие). Они обладают высоким риском побочных эффектов: миелосупрессия, патологические изменения со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и периферической крови, а также риск развития онкогематологических заболеваний, тяжелых аллергических реакций, оппортунистических инфекций, лимфопролиферативных процессов, волчаночноподобного синдрома, выработка антихимерных антител.

Популярным способом подавления воспаления у больных РА является метод локального воздействия на воспаленные суставы большими дозами ГК.

Внутрисуставное введение ГК наряду с широким применением является «манипуляцией облегчения», имеющей множество побочных эффектов и осложнений, связанных как с самими ГК, так и с техникой введения. К наиболее серьезным побочным эффектам и осложнениям необходимо отнести: септические осложнения, усиление деструкции хряща и субхондральной кости, обострение синовита, увеличение артериального давления, вплоть до гипертонического криза, обострение панкреатита, особенно у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, изменение реологии крови и адгезивных свойств венозной стенки, вплоть до возникновения тромбофлебитов различной локализации.

Одним из распространенных методов лечение больных РА является сочетанное применение базисных противовоспалительных препаратов и низкоинтенсивного лазерного излучения.

Включение в терапию больных ревматоидным артритом сверхмалых доз антител к фактору некроза опухоли-α (ФНО-α) (артрофоон). Препарат назначался по 2 таблетки 4 раза в день сублингвально в течение 6 месяцев. (Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли-α (препарат «Артофоон»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом / В.И.Петров [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Прил. №1. - С.72 - 76.)

Недостатки методики: недостаточный противовоспалительный и обезболивающий эффекты, невозможность непосредственно влиять на очаг ревматоидного воспаления - пораженные суставы.

Близкой к заявляемому способу является методика лазерной терапии больных ревматоидным артритом. (Илич-Стоянович О. Инфракрасная импульсная лазерная терапия при ревматоидном артрите: методическое пособие для врачей / О.Илич-Стоянович. - Тверь: ООО Губернская медицина, 2001. - 24 с.; Илларионов В.Е. Техника и методика процедур лазерной терапии (справочник). - М.: 1994. - 178 с.) Методика лазерного воздействия осуществляется накожно в инфракрасном спектре с длиной волны 0.89-1.3 мкм при общем времени сеанса 10 минут, на курс 10-12 ежедневных процедур, повторный курс проводится через три недели.

Недостатки методики: не учитывает активность заболевания, динамику и характер местных воспалительных изменений в суставных структурах в ходе лечения и, как следствие, из-за глубокого проникновения в ткани не должна превышать дозу суммарного сеанса более 10 минут. Частота курсов - каждые три недели. Недостаточный противовоспалительный эффект не дает возможности непосредственно влиять на провоспалительные цитокины.

Цель изобретения: повысить экономическую и патогенетическую эффективность лечения больных ревматоидным артритом, достичь выраженного обезболивающего и противовоспалительного эффектов, длительной ремиссии заболевания и, как следствие, улучшить возможность больных полноценно трудиться.

Указанная цель достигается использованием комбинации низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) и антител к ФНО-α (препарат "Артрофоон"). Одним из подходов в терапии РА в последние годы является воздействие на провоспалительные цитокины, в частности ингибирование ФНО-α - цитокина макрофагального происхождения, в норме регулирующего взаимодействие клеток иммунной системы. Имеется достаточно экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о важной роли ФНО-α в патогенезе воспалительных и дегенеративных изменений суставов.

Например, артрофоон содержит сверхмалые дозы антител к ФНО-α. Препарат модулирует выработку и функциональную активность ФНО-α за счет уменьшения локальной и системной продукции ряда провоспалительных цитокинов, медиаторов воспаления, а также иммуномодулирующего действия.

НИЛИ также обладает ингибирующим действием в отношении уровня маркеров активации системы иммунитета у больных РА, таких как растворимые рецепторы фактора некроза опухоли α (рФНО-αР), уровень которых тесно коррелирует с активностью иммуновоспалительного процесса при РА.

Способ осуществляется следующим образом.

Показанием для включения НИЛИ и сверхмалых доз антител к ФНО-α в комплексную терапию больных РА являются клинические признаки суставного синдрома - явления синовита, артралгии, припухлость и дефигурация суставов, ограничение их функциональной подвижности, утренняя скованность.

Методика лазерной терапии заключается в накожном лазерном облучении пораженных суставов по проекции суставной щели сканирующим способом или последовательно по полям. Облучение может быть осуществлено в положении лежа или сидя. Мы облучали следующие суставы: височно-нижнечелюстной сустав, грудинно-ключичный сустав, акромиально-ключичный сустав, плечевой сустав, локтевой сустав, пястно-фаланговые суставы кисти, проксимальные межфаланговые суставы кисти, тазобедренный сустав, коленный сустав, голеностопный сустав, таранно-пяточный сустав, плюснефаланговые суставы стопы, межфаланговые суставы кистей, шейный отдел позвоночника.

Лазерную терапию проводили полупроводниковым лазерным аппаратом, например «Мустанг 2000», с использованием излучающей головки, например ЛО3-2000. Для накожного облучения использовали инфракрасное импульсное лазерное излучение с длиной волны 0,89 мкм, длины волн инфракрасного диапазона лежат в пределах от 0,7 до 1,2 мкм, частота импульсов составляла от 80 до 1500 Гц.

Мы определили следующие положения, позволяющие наиболее эффективно и безопасно включать НИЛИ и антитела к ФНО-α в комплексную терапию больных РА:

Перед каждой процедурой лазерной терапии у больного РА определялась болезненность суставов при пальпации по индексу Ричи (Ritchi D). Частота следования импульсов НИЛИ составляла 1500 Гц при высокой локальной болевой чувствительности (3 балла по индексу Ричи). При более низкой болевой чувствительности (1-2 балла по индексу Ричи) частота следования импульсов составляла 80 Гц. Индекс Ричи прослеживался в динамике, чтобы по мере уменьшения исходно выраженных болевых ощущений снижать частоту импульсов от 1500 до 80 Гц. Длительность экспозиции на поле составляла от 1 до 4 мин и выбиралась в зависимости от числа полей и болевой чувствительности по индексу Ричи. За один сеанс суммарное время излучения не превышало 15-20 мин. Лазерную терапию проводили курсами, каждый курс включал 10-15 процедур, ежедневно 1 раз в сутки, допустим перерыв на выходной в неделю. В течение одного года больному РА проводилось 3 курса лазерной терапии, перерыв между курсами составлял в среднем 3-4 месяца. В комплексную терапию больных РА помимо НИЛИ включали медикаментозный препарат "Артрофоон" в дозе 8 таблеток в сутки, по 2 таблетки 4 раза в день сублингвально до полного рассасывания через равные промежутки времени вне приема пищи в составе комплексной терапии совместно с противовоспалительными препаратами. Артрофоон назначался больным РА длительно, курсами по 3-6 месяцев.

Клинические примеры использования методики

1. Больная Л. 42 лет, страдает серопозитивным РА в течение 8 лет. В течение заболевания неоднократно проводилось лечение в профильном стационаре, где применялись современные патогенетические методы лечения, включающие введение глюкокортикостероидов парентерально, внутрисуставно в сочетании с НПВП, болезнь контролирующих препаратов (метотрексат, делагил) и традиционные физиотерапевтические процедуры.

В амбулаторных условиях постоянно принимала поддерживающие дозы НПВП и болезнь контролирующий препарат - метотрексат. Несмотря на проводимую терапию видимого улучшения состояния не отмечала.

При осмотре отмечалась припухлость, резкая болезненность при пальпации (боль по ВАШ - 6 см) и значительное ограничение движений в проксимальных межфаланговых суставах 2-4 пальцев обеих кистей, а также лучезапястных, локтевых, коленных и голеностопных суставах. Ограничена функция и значительно болезненны при пальпации и при движении плечевые суставы, шейный отдел позвоночника.

По результатам клинико-лабораторных данных установлен диагноз:

Ревматоидный артрит, серопозитивный полиартрит, активность III, стадия III, ФН 2.

Больной проведен курс лазерной терапии в сочетании с приемом малых доз антител к фактору некроза опухоли альфа (артрофоон) по вышеизложенной методике. Курс лечения ЛИНИ составил 15 сеансов.

После окончания терапии состояние больной заметно улучшилось:

уменьшились число болезненных и число припухших суставов, боли в суставах почти полностью исчезли, что позволило отменить прием НПВП. Данные биохимических и лабораторных методов лечения характеризовались значительной положительной динамикой: СОЭ - уменьшилось до 20 м/г по сравнению с исходным до лечения - 52 мм/час. РФ - 5 мм (до лечения - 20 мм). Срб - 10 мг/л (до лечения - 25 мг/л).

Таблица 1 Динамика показателей течения заболевания у больной Л. в процессе лечения артрофооном и НИЛИ ПОКАЗАТЕЛЬ ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ Суставный индекс RICHI 48 20 Число припухших суставов (ЧПС) 20 8 Число болезненных суставов (ЧБС) 20 8 ОСЗ по ВАШ, мм 60 20 Длительность утренней скованности, мин 160 30 Индекс DAS 6.4 3.9 СОЭ, мм 52 20

2. Больная А., 32 лет, страдала ревматоидным артритом в течение 10 лет. В последние 4 года постоянно принимала 8 мг преднизолона в сутки и раз в неделю 10 мг метотрексата.

Клинический диагноз: ревматоидный артрит, серопозитивный полиартрит II ст.активности, стадия III, Ф11 ст. На фоне патогенетической терапии проведен курс лазерной терапии согласно предлагаемому способу в сочетании с приемом 8 таблеток в сутки артрофоона. Результаты лечения представлены в таблице 2.

Таблица 2 Динамика показателей течения заболевания у больной А. в процессе лечения артрофооном и НИЛИ ПОКАЗАТЕЛЬ ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ Суставный индекс RICHI 25 7 Число припухших суставов (ЧПС) 12 6 Число болезненных суставов (ЧБС) 12 6 ОСЗ по ВАШ, мм 50 15 Длительность утренней скованности, мин 120 40 Индекс DAS 4,9 2,7 СОЭ, мм 36 16

Отдаленные результаты показали достижение стойкой ремиссии в течение 2-х лет у пролеченных больных.

Таким образом, предложенная нами методика лечения позволяет одновременно влиять на все воспаленные суставы и околосуставные структуры, вовлеченные в данный момент в патологический процесс, и вместе с тем воздействовать на системные механизмы патогенеза РА.

Для коррекции дозы лазерного излучения в процессе лечения у каждого конкретного больного использовали индекс Ричи для каждого сустава. Обязательная оценка болевой чувствительности по индексу Ричи у больных РА перед каждой процедурой лазерной терапии давала возможность по мере надобности корректировать частоту импульсов НИЛИ, экспозицию на поле и число полей.

Разработанная методика достигает всех основных целей лечения РА: выраженного обезболивающего, противовоспалительного эффектов, снижения продолжительности утренней скованности, улучшения функциональных способностей и увеличения объема движений в пораженных суставах, и практически не обладает побочными эффектами.

Кроме того отмечена существенная положительная динамика подавляющего большинства клинико-лабораторных параметров, отражающих функциональный статус больных и активность системного воспалительного процесса, в частности значительно сократились сроки временной нетрудоспособности больных, удлинились сроки ремиссии больных и, как следствие, улучшилось качество жизни пациентов при условии значительного уменьшения объема медикаментозной терапии, что определяет его экономическую выгоду.

Основные достоинства методики

В основу воздействия в разработанном нами способе лечения положен принцип использования малых доз инфракрасного импульсного лазерного излучения и сверхмалых доз антител к ФНО-α. Данная методика лечения позволяет одновременно влиять на все воспаленные суставы и околосуставные структуры, вовлеченные в данный момент в патологический процесс, и вместе с тем воздействовать на системные механизмы патогенеза РА. Для коррекции дозы лазерного излучения в процессе лечения у каждого конкретного больного использовался индекс Ричи для каждого сустава. Обязательная оценка болевой чувствительности по индексу Ричи у больных РА перед каждой процедурой лазерной терапии давала возможность по мере надобности корректировать частоту импульсов НИЛИ, экспозицию на поле и число полей. Правильно выбранная частота импульсов, низкая плотность потока мощности и энергии излучения создавали возможность применения лазерного излучения на множество полей, что, в свою очередь, позволяет воздействовать на все суставы и околосуставные структуры, вовлеченные в патологический процесс.

Разработанная методика достигает всех основных целей лечения РА: выраженного обезболивающего, противовоспалительного эффектов, снижения продолжительности утренней скованности, улучшения функциональных способностей и увеличения объема движений в пораженных суставах, и практически не обладает побочными эффектами.

Предложенная методика лечения РА позволяет добиться существенной положительной динамики подавляющего большинства клинико-лабораторных параметров, отражающих функциональный статус больных и активность системного воспалительного процесса. Позволяет сократить средние сроки временной нетрудоспособности больных на 10-12 дней. Удлиняет сроки ремиссии заболевания от 6 месяцев до 1,5 лет. Позволяет значительно уменьшить объем медикаментозной терапии, что определяет его экономическую выгоду.

Библиография

Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: руководство для практикующих врачей / В.А.Насонова [и др.] / под ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. - М.: Литтера, 2003. - 507 с.

Евсикова М.Д. Безопасность базисной противовоспалительной терапии. - Автореферат на соискание ученой степени к.м.н., 2006, 22 с.

Сверхмалые дозы антител к фактору некроза опухоли-α (препарат «Артофоон»): эффективность при лечении больных ревматоидным артритом / В.И.Петров [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Прил. №1. - С.72-76.

Илич-Стоянович О. Инфракрасная импульсная лазерная терапия при ревматоидном артрите: методическое пособие для врачей / О.Илич-Стоянович. - Тверь: ООО Губернская медицина, 2001. - 24 с.

Клиническая эффективность инфракрасной импульсной лазеротерапии у больных ревматоидным артритом / О.Илич-Стоянович [и др.] // Клиническая медицина. - 1999. - №6. - С.20-23.

Приложение 1

Оценка выраженности суставного синдрома по методике Ritchi D. Определяется болезненность суставов при пальпации по индексу Ричи (D. Ritchi): 0 - нет боли, 1 - пациент говорит, что пальпация болезненна, 2 - пациент морщится, 3 - пациент отдергивает руку или отстраняется от исследователя. Индекс Ричи включает оценку 53 суставов; максимально возможное его значение составляет 78 баллов, т.к. некоторые суставы объединяются в группы. Каждая из 3-х множественных групп суставов (пястно-фаланговые, проксимальные, межфаланговые и плюсневые) рассматривается для данной конечности как единый сустав, и ее болезненность характеризуется только одной оценкой. При характеристике таких парных суставов, как височно-челюстные, грудинно-ключичные, также берется лишь одна оценка для каждой пары (соответствующая наиболее болезненному из двух одноименных суставов).

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии. Проводят комплексную терапию базисными и нестероидными противовоспалительными препаратами и воздействуют низкоинтенсивным лазерным излучением. В комплексную терапию дополнительно включают препарат "Артрофоон" в дозе 8 таблеток в сутки по 2 таблетки 4 раза в день сублингвально до полного рассасывания через равные промежутки времени длительными курсами по 3-6 месяцев. Способ позволяет добиться выраженного обезболивающего, противовоспалительного и иммуномодулирующего эффектов, снижения продолжительности утренней скованности, улучшения функциональных способностей и увеличения объема движений в пораженных суставах, длительной ремиссии. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ лечения больных ревматоидным артритом, включающий комплексную терапию базисными и нестероидными противовоспалительными препаратами и воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением, отличающийся тем, что в комплексную терапию дополнительно включают препарат артрофоон в дозе 8 таблеток в сутки по 2 таблетки 4 раза в день сублингвально до полного рассасывания через равные промежутки времени длительными курсами по 3-6 месяцев.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что частоту следования импульсов низкоинтенсивного лазерного облучения (НИЛИ) изменяют в зависимости от болевой чувствительности по индексу Ричи: при высокой болезненности суставов, по индексу Ричи 3 балла, частота следования импульсов НИЛИ составляет 1500 Гц, при снижении болевой чувствительности в процессе терапии до 1-2 баллов частоту следования импульсов сокращают до 80 Гц; сеансы лазерной терапии проводят длительностью экспозиции на поле 1-4 мин 1 раз в сутки, курсом 10-15 процедур, суммарное время излучения не превышает 15-20 мин при облучении не более 2-х суставов.