ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА III Российский патент 2009 года по МПК C07D401/06 A61K31/4178 A61K31/4439 A61P25/00 A61P25/22 

Объектами настоящего изобретения являются производные имидазола общей формулы

в которых R¹ обозначает галоид, низший алкил, (низш.)алкоксигруппу, CF₃, CF₂H, OCF₃, OCF₂H или цианогруппу;

R² обозначает низший алкил или циклоалкил;

R³ обозначает низший алкил, циклоалкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(CH₂)_n-CN или -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкоксиарил, F_n-R⁵, где R⁵ является низшим алкилом или низшим алкенилом;

n принимает значения 1, 2 или 3;

R⁴ является водородом, С(O)Н, или CH₂R⁵, где R⁵ является водородом, ОН, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₁₂-циклоалкилом,

равно как и их фармацевтически приемлемые соли.

Недавно было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются метаботропными антагонистами глутаматных рецепторов. Соединения формулы I отмечены наличием ценных терапевтических свойств. Они могут быть применены при лечении или профилактике расстройств, опосредованных действием глутаматного рецептора mGluR5.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача раздражений происходит путем взаимодействия нейромедиатора, высвобожденного нейроном, с нейрорецептором.

Глутамат является главным возбуждающим нейромедиатором в мозгу и играет уникальную роль во множестве функций центральной нервной системы (ЦНС). Зависящие от глутамата рецепторы раздражений подразделяются на две основные группы. Первая основная группа, а именно ионотропные рецепторы, образует контролируемые лигандами ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) принадлежат ко второй основной группе и, помимо этого, принадлежат к семейству рецепторов, связанных с гуаниннуклеотидсвязывающими белками (G-белками).

В настоящее время известно восемь различных представителей семейства mGluR, среди которых некоторые даже имеют подтипы. Согласно их гомологии последовательностей, механизмам передачи сигнала и селективности в отношении агонистов, данные восемь рецепторов могут быть подразделены на три подгруппы: mGluR1 и mGluR5 принадлежат к I группе, mGluR2 и mGluR3 принадлежат ко II группе и mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 принадлежат к III группе.

Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, могут быть использованы для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, расстройства познавательной функции и памяти, равно как и хроническая и острая боль.

Другими возникающими в связи с этим показаниями к лечению являются ограничение функции мозга, вызванное операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, вызванная беременностью кислородная недостаточность, остановка сердца и гипогликемия. Дополнительными показаниями к лечению являются ишемия, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз (ALS), вызванное СПИДом слабоумие, травмы глаза, перерождение сетчатки, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, равно как и состояния, приводящие к функциям, связанным с недостатком глутамата, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, привыкание к опиатам, беспокойство, рвота, двигательное расстройство и депрессии.

Расстройствами, целиком или частично опосредованными действием mGluR5, являются, например, острые, травматические ли хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как шизофрения и беспокойство, депрессия, боль и лекарственная зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).

Селективные антагонисты mGluR5 являются особенно полезными для лечения беспокойства и боли.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, вышеупомянутые соединения в качестве фармацевтически активных веществ и их получение.

Объектом настоящего изобретения также является способ получения соединения согласно общей формуле I, следующий общим методикам, как это указано выше для соединений формулы I.

Кроме того, объектами настоящего изобретения также являются лекарственные средства, содержащие одно или более из соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, в частности беспокойство и хроническая или острая боль.

Объектами настоящего изобретения также является применение соединения согласно настоящему изобретению, равно как и его фармацевтически приемлемой соли, для производства лекарственных средств для лечения и профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5, как это указано выше.

Нижеследующие определения общих терминов, используемых в описании настоящего изобретения, действительны вне зависимости от того, используются ли эти термины по отдельности или в сочетании друг с другом.

Термин “низший алкил”, используемый в описании настоящего изобретения, обозначает неразветвленные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и им подобные.

Термин “низший алкенил” обозначает неразветвленные или разветвленные углеводородные остатки, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода и одну или более олефиновую двойную связь, предпочтительно одну олефиновую двойную связь, такие как винил, 1-пропенил, 2-пропенил(аллил) или 2-бутенил (кротил).

Термин “(низш.)алкокси” обозначает -O-(C₁-C₆)алкильную группу, в которой алкил соответствует вышеприведенному определению, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа и гексилоксигруппа, включая их изомеры.

Термин “арил” обозначает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, состоящий из одного индивидуального цикла. Предпочтительным арильным радикалом является фенил.

Термин “галоид” (“галоген”) обозначает фтор, хлор, бром и иод.

Термин “циклоалкил” обозначает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к любой соли, производной от любой неорганической или органической кислоты или основания.

Объектами настоящего изобретения также являются соединения формулы IA

в которых R¹ обозначает галоид, низший алкил, (низш.)алкоксигруппу, CF₃ или цианогруппу;

R² обозначает низший алкил или циклоалкил;

R³ обозначает низший алкил, циклоалкил, -(СН₂)_n-циклоалкил, -(CH₂)_n-CN или -(СН₂)_n-O-(низш.)алкил;

n принимает значения 1, 2 или 3,

равно как и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются те соединения, в которых R³ является -(СН₂)_n-циклоалкилом, а остальные определения остаются такими, как они описаны выше, например следующие соединения:

4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин,

4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин,

2-хлор-4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин или

2-хлор-4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин.

Особенно предпочтительными являются также те соединения, в которых R³ является низшим алкилом, например следующие соединения:

4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин,

4-(1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин,

4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин или

2-хлор-4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин.

Также предпочтительными являются те соединения, в которых R³ является -CH₂-CN или -(CH₂)₂-O-(низш.)алкилом, например следующие соединения:

[2-метил-5-(2-метилпиридин-4-илэтинил)имидазол-1-ил]ацетонитрил или

4-[1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин.

Кроме того, предпочтительными являются те соединения, в которых R³ является F_n-R⁵, например следующие соединения:

4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин,

2-хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин,

4-[1-((Е)-2-фторвинил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин,

2-хлор-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин или

2-метил-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин.

Соединения формулы I или IA по настоящему изобретению могут быть получены согласно способу, включающему:

(а) введение соединения формулы II

в котором R¹, R² и R⁴ принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы III

,

в котором R³ принимает указанные выше значения, a Z является галоидом или метилсульфогруппой (OSO₂CH₃), или

(б) введение соединения формулы IV

в котором R², R³ и R⁴ принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы V

в котором R¹ принимает указанные выше значения, а Х является галоидом, или

(в) введение соединения формулы VI

в котором R², R³ и R⁴ принимают указанные выше значения, a hal обозначает галоид, в реакцию с соединением формулы VII

в котором R¹ принимает указанные выше значения, a Y является триметилсилильной группой или водородом,

и, если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Реакция, описанная в пункте (а), может быть осуществлена в соответствии со стандартными методиками, например, путем нагревания соединения формулы II и соединения формулы III, в котором Z является галоидом, с основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таким как тетрагидрофуран (ТГФ). Реакция, описанная в пункте (б), может быть осуществлена посредством сочетания по Соногашире соединения формулы IV и соединения формулы V в присутствии, например, CuI, (Ph₃P)₂PdCl₂, триэтиламина в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид [Sonogashira и др., Synthesis 777 (1977)]. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Х обозначает в соединениях формулы V бром или иод. Реакция, описанная выше в пункте (в) может быть, например, осуществлена в присутствии CuI, (Ph₃P)₂PdCl₂, триэтиламина, фторида тетра-н-бутиламмония в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид.

Солевые формы получают с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области.

Соединения формул III и V являются коммерчески доступными, или способы их получения известны специалистам в данной области.

Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут также быть получены по нижеприведенной общей методике, включающей:

а) введение соединения формулы II

в реакцию с соединением формулы III

в котором R³ принимает указанные выше значения, a Z является галоидом, что приводит к соединению формулы IA

в котором R¹, R² и R³ принимают указанные выше значения, a “Hal” предпочтительно является хлором, бромом или иодом, и,

если это требуется, когда R⁴ не является водородом,

б) введение соединения IA в реакцию с соединением формулы VIII

,

что приводит к соединению формулы I

в котором R¹, R², R³ и R⁴ принимают указанные выше значения, и,

если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Соединения могут быть синтезированы по методике, описанной на следующих схемах.

Схема 1

Схема 2

Схема 3

где все группы принимают указанные выше значения.

Вышеприведенная схема 1 описана ниже в подробностях на примере получения соединения, в котором R¹ является хлором, R² является метилом, a R³ является изобутилом.

Стадия 1

Растворяют 2-хлор-4-иодпиридин в ТГФ и триэтиламине. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора. Затем добавляют трифенилфосфин и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. После этого добавляют иодид меди (I) и триметилсилилацетилен. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем обрабатывают обычным способом. Искомый продукт используют без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.

Стадия 2

Раствор 1. Растворяют 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин, получаемый на стадии 1, и 5-иод-2-метил-1Н-имидазол (синтез: M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis 1994, 681-682) в ТГФ и N,N-диметилформамиде (ДМФ). Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.

Раствор 2. Растворяют трифенилфосфин, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), иодид меди (I) и триэтиламин в ТГФ. Данную смесь также вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.

Раствор 2 нагревают до температуры приблизительно 40°С и добавляют по каплям раствор 1. Реакционную смесь нагревают до температуры приблизительно 60°С и добавляют по каплям в течение 45 минут раствор фторида тетрабутиламмония. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают и очищают общепринятым способом.

Стадия 3

Гидрид натрия суспендируют в ТГФ. Добавляют раствор 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина в ТГФ и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут. Затем добавляют раствор изобутилбромида в ТГФ и продолжают перемешивание в течение ночи. Продукт выделяют и очищают общепринятым способом.

Если согласно вышеприведенной схеме получают в качестве конечных продуктов смесь двух региоизомеров, смесь может быть подвергнута разделению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (колонка: chiralpak AD, элюент: гептан/этанол, 4/1).

Вышеприведенная схема 2 описана ниже в подробностях на примере получения соединения, в котором R¹ является хлором, R² является метилом, R³ является циклопропилом, а R⁴ является метилом.

Стадия 1

Смешивают N-ацетилглицин и хлорангидрид фосфорной кислоты и охлаждают смесь до температуры 5°С. Медленно добавляют по каплям в течение 30 минут при температуре 5-10°С N',N-диметилацетамид (реакция сопровождается выделением тепла!). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 2,5 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют хлористый метилен и выливают смесь в воду со льдом. Смесь приводят к рН 8 с помощью гидроксида аммония, после чего обрабатывают и очищают общепринятым способом.

Стадия 2

Растворяют 4-[1-диметиламиноэт-(Z)-илиден]-2-метил-4Н-оксазол-5-он в этаноле и добавляют при комнатной температуре гидрид натрия. Раствор темного цвета кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого выпаривают растворитель и используют неочищенный продукт без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.

Стадия 3

Перемешивают раствор этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еновой кислоты и циклопропиламина в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого реакционную смесь медленно разбавляют водой и выпаривают под вакуумом при температуре 35°С. К остатку добавляют воду и снова выпаривают при температуре 35°С. В результате двукратного повторения аналогичной процедуры с толуолом получают неочищенное промежуточное соединение, которое кипятят с обратным холодильником в гексаметилдисилазане совместно с мелким порошком сульфата аммония в течение ночи при температуре 145°С. После этого реакционную смесь обрабатывают и очищают общепринятым способом.

Стадия 4

Растворяют этиловый эфир 1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты в безводном ТГФ и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют по каплям алюмогидрид лития и перемешивают в течение 1 часа при температуре 0°С. Прекращают реакцию и обрабатывают реакционную смесь обычным способом. Искомый продукт используют без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.

Стадия 5

Растворяют (1-циклопроипл-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)метанол в хлористом метилене. Добавляют оксид марганца(IV) и перемешивают реакционную смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Суспензию профильтровывают через прокладку с фильтрующим веществом Dicalite Speed Plus и выпаривают растворитель, что приводит к искомому продукту.

Стадия 6

Растворяют диметиловый эфир (1-диазо-2-оксопропил)фосфокислоты в метаноле. Добавляют карбонат калия. Затем добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбальдегида в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего обрабатывают и очищают общепринятым способом.

Стадия 7

Растворяют 2-хлор-4-иодпиридин в ТГФ и триэтиламине. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора. Затем добавляют трифенилфосфин и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 1 часа. После этого добавляют иодид меди(I) и 1-циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазол. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего обрабатывают и очищают общепринятым способом.

Вышеприведенная схема 3 описана ниже в подробностях на примере получения соединения, в котором R¹ является хлором, R² является метилом, R³ является 1,1-дифторэтилом, а R⁴ является водородом.

Стадия 1

Суспендируют гидрид натрия в ТГФ. Добавляют раствор 5-иод-2-метил-1Н-имидазола (синтез: M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis 1994, 681-682) в ТГФ и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут. Затем добавляют раствор 2-бром-1,1-дифторэтана в ТГФ и продолжают перемешивание в течение ночи. Продукт выделяют и очищают общепринятым способом.

Если согласно вышеприведенной схеме получают в качестве конечных продуктов смесь двух региоизомеров, смесь может быть подвергнута разделению с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (колонка: chiralpak AD, элюент: гептан/этанол, 4/1).

Стадия 2

Раствор 1. Растворяют 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин и 1-(2,2-дифторэтил)-4-иод-2-метил-1Н-имидазол в ТГФ и ДМФ. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.

Раствор 2. Растворяют трифенилфосфин, хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II), иодид меди(I) и триэтиламин в ТГФ. Данную смесь также вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.

Раствор 2 нагревают до температуры приблизительно 40°С и добавляют по каплям раствор 1. Реакционную смесь нагревают до температуры приблизительно 60°С и добавляют по каплям в течение 45 минут раствор фторида тетрабутиламмония. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают и очищают общепринятым способом.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть легко получены согласно общеизвестным самим по себе способам, принимая во внимание природу соединения, которое требуется перевести в форму соли. Для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I подходят неорганические или органические кислоты, такие как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, n-толуолсульфокислота и им подобные. Соединения, содержащие щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например натрий, калий, кальций, магний и им подобные, основные амины или основные аминокислоты подходят для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже было упомянуто выше, антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов и могут быть применены для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных действием рецептора mGluR5, таких как острые и/или хронические неврологические расстройства, расстройства познавательной функции и памяти, равно как и хроническая и острая боль. Поддающиеся лечению неврологические расстройства включают, например, эпилепсию, шизофрению, беспокойство, острые, травматические или хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз, рассеянный склероз, вызванное СПИДом слабоумие, травмы глаза, перерождение сетчатки, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, равно как и состояния, приводящие к функциям, связанным с недостатком глутамата, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, привыкание к никотину, психозы, привыкание к опиатам, беспокойство, рвота, двигательное расстройство и депрессии. Другими показаниями к лечению являются ограничение функции мозга, вызванное операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение мозга, травмы спинного мозга, травмы головы, вызванная беременностью кислородная недостаточность, остановка сердца и гипогликемия.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли особенно полезны в качестве анальгетиков. Поддающиеся лечению виды боли включают боли при воспалениях, такие как артрит и ревматоидные заболевания, васкулит, невропатические боли, такие как тригеминальная или герпетическая невралгия, боли при диабетической невропатии, каузалгию, гипералгезию, тяжелые хронические боли, послеоперационные боли и боли, связанные с различными состояниями, такими как рак, ангина, почечные колики или колики желчных путей, менструация, мигрень и подагра.

Фармакологическую активность соединений испытывают с помощью следующего способа.

Для испытаний на связывание комплементарную ДНК (кДНК), кодирующую человеческий рецептор mGlu 5а, временно трансфектируют в клетки ядерного антигена вируса Эпштейна-Барра (EBNA) с помощью методики, описанной Schlaeger и Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Гомогенаты клеточных мембран сохраняют при температуре -80°C до дня анализа, когда их размораживают, суспендируют заново и гомогенизируют с помощью гомогенизатора Polytron в буферном растворе для связывания, содержащем 15 мМ трис-HCl, 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМ CaCl₂, 25 мМ MgCl₂, при рН 7,4 до достижения конечной концентрации для анализа, составляющей 20 мкг белка на ячейку.

Изотермы насыщения определяют посредством добавления к вышеописанным мембранам двенадцати различных концентраций [³Н]2-метил-6-(фенилэтинил)пиридина (МРЕР) (0,04-100 нМ в общем объеме 200 мкл) в течение 1 часа при температуре 4°С. Сравнительные эксперименты осуществляют с использованием фиксированной концентрации [³Н]МРЕР (2 нМ), а значения концентрации испытываемых соединений, обеспечивающей 50% ингибирование (IC₅₀), определяли на основании 11 концентраций (0,3-10000 нМ). Инкубирование осуществляли в течение 1 часа при температуре 4°С.

По окончании инкубирования мембраны отфильтровывают на фильтре Unifilter (белые 96-ячеечные планшеты для микротитрования с присоединенным стекловолоконным фильтром GF/C, предварительно инкубированным а течение I часа в содержащем 0,1% полиэтиленимина (PEI) буферном растворе для промывания, Packard BioScience, Meriden, CT) со сборником Filtermate 96 (Packard BioScience) и троекратно промывают холодным буферным раствором, содержащим 50 мМ трис-HCl, рН 7,4. Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 10 мкМ МРЕР. Радиоактивность на фильтре измерялась в течение 3 минут с помощью сцинтилляционного счетчика для планшетов для микротитрования Packard Top-count с поправкой на тушение сигнала, получаемой после добавления 45 мкл вещества Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) и встряхивания в течение 20 минут.

Для функциональных анализов осуществляют измерения [Са²⁺]i, как это было ранее описано в Porter и др. [Br. J. Pharmacol. 128: 13-20 (1999)], на рекомбинантных человеческих рецепторах mGlu 5a в клетках эпителиальных клетках почек человеческого эмбриона (НЕК-293). В клетки помещают флуоресцентный индикатор тетракис(ацетоксиметиловый) эфир 4-(6-ацетоксиметокси-2,7-дифтор-3-оксо-9-ксантенил)-4'-метил-2,2'-(этилендиокси)дианилин-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (Fluo 4-AM) (производится компанией FLUKA, конечная концентрация 0,2 мкМ). Измерения [Са²⁺]i осуществляли с помощью устройства для считывания распределения флуоресценции с планшетов (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, СА, USA). Измерение количества антагониста осуществляют после предварительного пятиминутного инкубирования с испытуемыми соединениями и последующего добавления субмаксимального количества агониста.

Кривые ингибирования (количества антагониста) аппроксимировали четырехпараметрическим логистическим уравнением, из которого определяли величины IC₅₀ и коэффициента Хилла, используя программу для итеративной аппроксимации нелинейными зависимостями (Xcel fit).

Ниже приведены величины констант ингибирования (Ki), полученные в испытаниях на связывание. Величины Ki определяют по следующей формуле:

K_i=IC₅₀/[1+L/K_d],

в которой величины IC₅₀ есть такие концентрации испытуемых соединений, которые вызывают 50% ингибирование конкурирующего радиоактивного лиганда ([³Н]МРЕР). L обозначает концентрацию радиоактивного лиганда, использованную в испытании на связывание, в величины константы диссоциации (K_d) для радиоактивного лиганда определяли эмпирически для каждой серии приготовленных мембран.

Соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора mGluR 5a. Активности соединений формулы I, измеренные согласно вышеописанному анализу, находятся в пределах Ki<200 нМ.

Номер примера K_i (нМ) Номер примера K_i (нМ) 2 68 13 28 4 38 21 54 6 33 22 95 7 122   8 191   12 49  

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть применены в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение может также быть осуществлено перректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть обработаны для получения фармацевтических препаратов совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и подобные им вещества могут быть использованы, например, в качестве подобных носителей для таблеток, таблеток с оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и подобные им вещества; однако, в зависимости от природы активного вещества, обычно в случае мягких желатиновых капсул не требуется никаких носителей. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и им подобные вещества. Адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и подобные им вещества, могут быть использованы в водных растворах для инъекций водорастворимых солей соединений формулы I, но они, как правило, не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и подобные им вещества.

Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизирующие вещества, стабилизаторы, увлажняющие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для варьирования осмотического давления, буферные растворы, маскирующие вещества или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.

Как это упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически приемлемый наполнитель, также являются объектами настоящего изобретения, равно как им является и способ изготовления таких лекарственных средств, включающей приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, если это требуется, одного или более других терапевтически ценных веществ в форму галенова препарата совместно с одним или более терапевтически инертным носителем.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и безусловно должна быть приспособлена к индивидуальным потребностям в каждом конкретном случае. В общем случае эффективная дозировка для перорального или парентерального введения находится в пределах 0,01-20 мг/кг в сутки, причем дозировка в пределах 0,1-10 мг/кг в сутки является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная дозировка для взрослого человека с массой тела 70 кг находится соответственно в пределах 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки.

Нижеследующие примеры приводятся для дальнейшего разъяснения настоящего изобретения.

Пример 1

4-(1,2-Диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Суспендируют гидрид натрия (76 мг, 55%, 1,57 ммоль) в 2 мл безводного ТГФ. Добавляют раствор 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина (150 мг, 0,76 ммоль) в 8 мл безводного ТГФ и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют раствор метилиодида (142 мг, 1,00 ммоль) в 1 мл безводного ТГФ и продолжают перемешивание в течение ночи. После этого реакционную смесь выливают в 70 мл воды и троекратно экстрагируют этилацетатом (каждая порция 70 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, градиент от 100:0 к 90:10) и получают смесь двух региоизомеров. Данная смесь может быть разделена с помощью ВЭЖХ (колонка: chiralpak AD, элюент: гептан/этанол 4/1), что приводит к получению искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 25%), Масс-спектр (МС): m/e=212,2 (М+Н⁺).

Пример 2

4-(1-Изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=240,3 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и изопропилбромида.

Пример 3

4-(1-Изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=254,2 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и изобутилбромида.

Пример 4

4-(1-Циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=252,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклопропилметилбромида.

Пример 5

4-(1-Циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=266,2 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклобутилметилбромида.

Пример 6

[2-Метил-4-(2-метилпиридин-4-илэтинил)имидазол-1-ил]ацетонитрил

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=237,2 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и бромацетонитрила.

Пример 7

4-[1-(2-Метоксиэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=256,2 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и (2-бромэтил)метилового эфира.

Пример 8

2-Хлор-4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=274,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 1-бром-2-метилпропана.

Пример 9

2-Хлор-4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=272,2 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклопропилметилбромида.

Пример 10

2-Хлор-4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=286,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклобутилметилбромида.

Пример 11

2-Метил-4-[2-метил-1-(2-феноксиэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=318,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 2-феноксиэтилбромида.

Пример 12

2-Хлор-4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=232,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и метилиодида.

Пример 13

4-(2-Циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Стадия 1. 2-Циклопропил-4-иод-1-метил-1H-имидазол

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=249,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-циклопропил-5-иод-1Н-имидазола (пример В) и метилиодида.

Стадия 2. 4-(2-Циклопропил-1-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/c=238,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 2, исходя из 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридина и 2-циклопропил-4-иод-1-метил-1Н-имидазола.

Пример 14

2-Хлор-4-(1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=260,6 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и изопропилбромида.

Пример 15

4-(2-Циклопропил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Стадия 1. 2-Циклопропил-4-иод-1-изопропил-1Н-имидазол

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=277,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-циклопропил-5-иод-1Н-имидазола (пример В) и изопропилбромида.

Стадия 2. 4-(2-Циклопропил-1-изопропил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=266,3 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 2, исходя из 2-метил-4-триметилсиланилэтинилпиридина и 2-циклопропил-4-иод-1-изопропил-1H-имидазола.

Пример 16

4-(1-Циклобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=252,4 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклобутилбромида.

Пример 17

4-(1-Циклопентил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=266,3 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и циклопентилбромида.

Пример 18

4-[1-(2,2-Дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=262,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 2-бром-1,1-дифторэтана.

Пример 19

2-Хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин

Стадия 1. 1-(2,2-Дифторэтил)-4-иод-2-метил-1Н-имидазол

Указанное в заглавии соединение, МС: m/е=273,0 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 5-иод-2-метил-1H-имидазола и 2-бром-1,1-дифторэтана.

Стадия 2. 2-Хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=282,0 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 2, исходя из 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридина и 1-(2,2-дифторэтил)-4-иод-2-метил-1H-имидазола.

Пример 20

4-[1-((Е)-2-Фторвинил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=242,3 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 2-бром-1,1-дифторэтана в качестве побочного продукта.

Пример 21

2-Метил-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=280,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 2-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридина и 2,2,2-трифторэтилмезилата.

Пример 22

2-Хлор-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин

Стадия 1. 4-Иод-2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=291,0 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере 1, исходя из 5-иод-2-метил-1H-имидазола и 2,2,2-трифторэтилмезилата.

Стадия 2. 2-Хлор-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=300,0 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 2, исходя из 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридина и 4-иод-2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазола.

Пример 23

2-Хлор-4-(1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=272,0 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 1, исходя из 1-циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазола и 2-хлор-4-иодпиридина.

Пример 24

4-(1-Циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридин

Указанное в заглавии соединение, МС: m/e=252,1 (М+Н⁺), получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А, стадия 1, исходя из 1-циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазола и 4-иод-2-метилпиридина.

Используемые в синтезах промежуточные соединения

Пример А

2-Хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин

Стадия 1. 2-Хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин

Растворяют 2-хлор-4-иодпиридин (10,0 г, 41,8 ммоль) в 200 мл безводного ТГФ и 17,5 мл триэтиламина. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора. Затем добавляют трифенилфосфин (329 мг, 1,25 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,47 г, 2,09 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого добавляют иодид меди(I) (239 мг, 1,25 ммоль) и триметилсилилацетилен (6,28 г, 6,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток переводят в 500 мл воды и троекратно экстрагируют этилацетатом (каждая порция 500 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат, 80:20). Искомый продукт получают в виде полутвердого вещества светло-коричневого цвета (10 г, >100%). Этот материал используют на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 2. 2-Хлор-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин

Раствор 1. Растворяют 2-хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин (получаемый на стадии 1, 8,9 г, чистота <100%) и 5-иод-2-метил-1Н-имидазол (13,24 г, 64 ммоль, синтез: M.D.Cliff, S.G.Pyne, Synthesis 1994, 681-682) в 75 мл безводного ТГФ и 20 мл безводного ДМФ. Получаемую смесь вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.

Раствор 2. Растворяют трифенилфосфин (223 мг, 0,85 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (1,79 г, 2,55 ммоль), иодид меди(I) (81 мг, 0,43 ммоль) и триэтиламин (8,87 мл, 64 ммоль) в 75 мл безводного ТГФ. Данную смесь также вакуумируют и несколько раз продувают аргоном для удаления кислорода из раствора.

Раствор 2 нагревают до температуры 40°С и добавляют по каплям раствор 1. Реакционную смесь нагревают до температуры 60°С и добавляют по каплям в течение 45 минут раствор фторида тетрабутиламмония (1 М раствор в ТГФ, 55 мл, 55 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток переводят в 200 мл воды и троекратно экстрагируют этилацетатом (каждая порция 200 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают хроматографической очистке на силикагеле (элюент: хлористый метилен/метанол, 95:5) и перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и этилацетата. Искомый продукт получают в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (2,89 г, 31%).

Пример Б

2-Метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с общим способом, описанным в примере А (стадии 1 и 2), исходя из 4-иод-2-метилпиридина и 5-иод-2-метил-1Н-имидазола.

Пример С

2-Циклопропил-5-иод-1Н-имидазол

Стадия 1. 2-Циклопропил-1H-имидазол

Указанное в заглавии соединение может быть получено в соответствии с патентом WO 2002060877.

Стадия 2. 2-Циклопропил-5-иод-1Н-имидазол

Указанное в заглавии соединение может быть получено в соответствии с имеющейся в литературе ссылкой Cliff и Pyne, Synthesis-Stuttgart (7), 681-682 (1994) посредством введения 2-циклопропил-1H-имидазола в реакцию с иодом в присутствии NaOH. Получаемый 4,5-дииод-2-циклопропил-1Н-имидазол вводят затем в реакцию с сульфитом натрия, что приводит к указанному в заглавии соединению.

Пример Г

1-Циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазол

Стадия 1. 4-[1-Диметиламиноэт-(Z)-илиден]-2-метил-4Н-оксазол-5-он

Смешивают N-ацетилглицин (40,0 г, 342 ммоль) и хлорангидрид фосфорной кислоты (79,0 мл, 854 ммоль) и охлаждают смесь до температуры 5°С. Медленно добавляют по каплям в течение 30 минут при температуре 5-10°С N',N-диметилацетамид (80,0 мл, 854 ммоль) (реакция сопровождается выделением тепла!). Реакционную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 2,5 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют хлористый метилен (150 мл) и выливают смесь в 800 мл воды со льдом. Смесь приводят к рН 8 с помощью гидроксида аммония, после чего дважды экстрагируют 200 мл хлористого метилена. Органические экстракты промывают 150 мл воды, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат), что приводит к искомому соединению в виде твердого вещества оранжевого цвета (12,5 г, 22%), МС: m/e=169,2 (М+Н⁺).

Стадия 2. Этиловый эфир (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еновой кислоты

Растворяют 4-[1-диметиламиноэт-(Z)-илидиен]-2-метил-4Н-оксазол-5-он (36,4 г, 216 ммоль) в этаноле (300 мл) и добавляют при комнатной температуре гидрид натрия (0,52 г, 0,022 ммоль). Раствор темного цвета кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого выпаривают растворитель и используют неочищенный продукт [МС: m/e=215,5 (М+Н⁺)] без какой-либо дополнительной очистки на следующей стадии.

Стадия 3. Этиловый эфир (Z)-2-ацетиламино-3-циклопропиламинобут-2-еновой кислоты

Перемешивают раствор этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еновой кислоты (4,3 г, 20 ммоль) и циклопропиламина (1,14 г, 20 ммоль) в уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого реакционную смесь медленно разбавляют 30 мл воды и выпаривают под вакуумом при температуре 35°С. К остатку добавляют воду (30 мл) и снова выпаривают при температуре 35°С. В результате двукратного повторения аналогичной процедуры с толуолом (каждая порция 30 мл) получают неочищенный искомый продукт в виде темно-коричневого маслянистого вещества [МС: m/e=227,4 (М+Н⁺)], который может быть использован на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

Стадия 4. Этиловый эфир 1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты

К суспензии этилового эфира (Z)-2-ацетиламино-3-циклопропиламинобут-2-еновой кислоты (7,0 г, 20 ммоль) в гексаметилдисилазане (50 мл, 235 ммоль) добавляют мелкий порошок сульфата аммония (0,13 г, 1 ммоль) и кипятят ее с обратным холодильником в течение ночи при температуре 145°С. После этого реакционную смесь выпаривают и экстрагируют этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/метанол, 4:1), что приводит к искомому соединению в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (1,3 г, 31%), МС: m/e=209,1 (М+Н⁺).

Стадия 5. (1-Циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)метанол

Растворяют этиловый эфир 1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,7 г, 3 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют по каплям алюмогидрид лития (3,4 мл 1 М раствора в ТГФ, 3 ммоль) и перемешивают в течение 1 часа при температуре 0°С. После этого прекращают реакцию посредством добавления 0,13 мл воды, 0,13 мл 4 н. раствора гидроксида натрия и 0,4 мл воды. Затем добавляют сульфат натрия, смесь перемешивают в течение 10 минут, фильтруют и выпаривают досуха, что приводит к искомому соединению в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,52 г, 93%), МС: m/e=167,4 (М+Н⁺).

Стадия 6. 1-Циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбальдегид

Растворяют (1-циклопропил-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)метанол (0,52 г, 3 ммоль) в 60 мл хлористого метилена. Добавляют оксид марганца(IV) и перемешивают реакционную смесь при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Суспензию профильтровывают на прокладке с фильтрующим веществом Dicalite Speed Plus и промывают хлористым метиленом. Выпаривают растворители и получают искомое соединение виде твердого вещества коричневого цвета (0,42 г, 82%), МС: m/e=165,3 (М+Н⁺).

Стадия 7: 1-Циклопропил-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазол

Растворяют диметиловый эфир (1-диазо-2-оксопропил)фосфокислоты (0,6 г, 3 ммоль) в 10 мл метанола. Добавляют карбонат калия (0,74 г, 5 ммоль). Затем добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 1-циклопропил-2,5-диметил-1H-имидазол-4-карбальдегида (0,42 г, 3 ммоль) в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После этого выпаривают растворитель. Остаток переводят в 15 мл воды и троекратно экстрагируют этилацетатом (каждая порция 15 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт подвергают очистке с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат с градиентом от 80:20 к 0:100), что приводит к искомому соединению в виде твердого вещества белого цвета (0,12 г, 30%), МС: m/e=161,4 (М⁺).

Изготовление фармацевтических композиций

Пример I

Таблетки следующего состава изготавливают общепринятым способом,

мг на таблетку:

Активный ингредиент 100 Порошкообразная лактоза 95 Белый кукурузный крахмал 35 Поливинилпирролидон 8 Натрийкарбоксиметилкрахмал 10 Стеарат магния 2 Масса таблетки 250

Пример II

Таблетки следующего состава изготавливают общепринятым способом,

мг на таблетку:

Активный ингредиент 200 Порошкообразная лактоза 100 Белый кукурузный крахмал 64 Поливинилпирролидон 12 Натрийкарбоксиметилкрахмал 20 Стеарат магния 4 Масса таблетки 400

Пример III

Изготавливают капсулы следующего состава,

мг на капсулу:

Активный ингредиент 50 Кристаллическая лактоза 60 Микрокристаллическая целлюлоза 34 Тальк 5 Стеарат магния 1 Масса наполнителя капсулы 150

Активный ингредиент с подходящим размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до достижения гомогенности и просеивают, после чего подмешивают тальк и стеарат магния. Конечную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Настоящее изобретение относится к производным имидазола общей формулы I

где R¹ обозначает галоид, низший алкил; R² обозначает низший алкил или C₃-C₆-циклоалкил; R³ обозначает низший алкил, C₃-C₆-циклоалкил, -(CH₂)_n-C₃-C₆-циклоалкил, -(CH₂)_n-CN или

-(СН₂)_n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкоксиарил, F_n-R⁵, где R⁵ является низшим алкилом или низшим алкенилом; n принимает значения 1, 2 или 3; R⁴ является водородом или CH₂R⁵, где R⁵ является водородом, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₁₂-циклоалкилом, равно как и его фармацевтически приемлемые соли. Также изобретение относится к способам получения соединений формулы I, лекарственному средству на основе соединения формулы I и его применению. Технический результат: получены новые производные имидазола, полезные при лечении или профилактике расстройств, опосредованных действием глутаматного рецептора mGluR5. 6 н. и 12 з.п. ф-лы.

1. Соединение общей формулы

в котором
R¹ обозначает галоид, низший алкил;
R² обозначает низший алкил или C₃-C₆-циклоалкил;
R³ обозначает низший алкил, C₃-C₆-циклоалкил, -(CH₂)_n-C₃-C₆-циклоалкил, -(CH₂)_n-CN или -(CH₂)_n-O-(низш.)алкил, (низш.)алкоксиарил, F_n-R⁵, где R⁵ является низшим алкилом или низшим алкенилом;
n принимает значения 1, 2 или 3;
R⁴ является водородом или CH₂R⁵, где R⁵ является водородом, C₁-C₆-алкилом, C₃-C₁₂-циклоалкилом;
равно как и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение согласно п.1, в котором R³ является F_n-R⁵.

3. Соединение согласно п.2, в котором соединение является
4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридином,
2-хлор-4-[1-(2,2-дифторэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридином,
4-[1-((Е)-2-фторвинил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридином,
2-хлор-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридином
или
2-метил-4-[2-метил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-имидазол-4-илэтинил]пиридином.

4. Соединение согласно п.1 общей формулы IA

в котором R¹ обозначает галоид, низший алкил;
R² обозначает низший алкил или C₃-C₆-циклоалкил;
R³ обозначает низший алкил, C₃-C₆-циклоалкил, -(CH₂)_n-C₃-C₆-циклоалкил, -(CH₂)_n-CN или -(CH₃)_n-O-(низш.)алкил;
n принимает значения 1, 2 или 3;
равно как и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п.4, в котором R³ является -CH₂-C₃-C₆-циклоалкилом, а остальные значения являются такими как указано в п.1.

6. Соединение по п.5, в котором соединения являются
4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
2-хлор-4-(1-циклопропилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридином
или
2-хлор-4-(1-циклобутилметил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридином.

7. Соединение по п.4, в котором R³ является низшим алкилом, а остальные значения являются такими как указано в п.4.

8. Соединение по п.7, в котором соединения являются
4-(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
4-(1-изопропил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином,
4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)-2-метилпиридином
или
2-хлор-4-(1-изобутил-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридином.

9. Соединение по п.4, в котором R³ является -CH₂-CN или -(CH₂)₂-О-(низш.)алкилом.

10. Соединение по п.9, в котором соединения являются
[2-метил-5-(2-метилпиридин-4-илэтинил)имидазол-1-ил]ацетонитрилом или
4-[1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-2-метилпиридином.

11. Способ получения соединений по пп.1-10, включающий введение соединения формулы II
,
в котором R¹, R² и R⁴ принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы III R³-Z (III),
в котором R³ принимает указанные выше значения, a Z является галоидом или метилсульфогруппой (OSO₂CH₃),
и если это требуется, преобразование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

12. Способ получения соединения по пп.1-10, включающий введение соединения формулы IV
,
в котором R², R³ и R⁴ принимают указанные выше значения, в реакцию с соединением формулы V
,
в котором R¹ принимает указанные выше значения, а Х является галоидом; или
введение соединения формулы VI
,
в котором R², R³ и R⁴ принимают указанные выше значения, a "hal" обозначает галоид, в реакцию с соединением формулы VII
,
в котором R¹ принимает указанные выше значения, a Y является триметилсилильной группой или водородом,
и, если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

13. Способ получения соединений по пп.1-10, включающий введение соединения формулы
,
в реакцию с соединением формулы

в котором R³ принимает указанные выше значения, a Z является галоидом, что приводит к соединению формулы
,
в котором R¹, R² и R³ принимают указанные выше значения, галоид предпочтительно является хлором, бромом или йодом, и, если это требуется, преобразование полученных соединений в форму фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

14. Лекарственное средство, содержащее одно или более соединений согласно любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5.

15. Лекарственное средство согласно п.14 для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, в частности, беспокойства, или для лечения хронической и острой боли.

16. Соединение согласно любому из пп.1-10, равно как и его фармацевтически приемлемая соль, для лечения или профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5.

17. Применение соединения согласно любому из пп.1-10, равно как и его фармацевтически приемлемой соли, для получения лекарственных средств для лечения и профилактики расстройств, опосредованных действием рецептора mGluR5.

18. Применение согласно п.17 для производства лекарственных средств для лечения и профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, в частности, беспокойства, или для лечения хронической и острой боли.