ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR5 Российский патент 2014 года по МПК C07D401/04 C07D401/14 C07D403/04 A61K31/4439 A61P25/00 

Описание патента на изобретение RU2527106C2

Настоящее изобретение относится к производным имидазола общей формулы

где

R1 означает галоген, низший алкил или низший алкокси;

R2 означает низший алкил, низший гидроксиалкил или низший алкоксиалкил;

R3 означает водород, низший алкил, низший гидроксиалкил или алкоксиалкил;

Q означает -N=или -CH=;

R4 представляет собой группу формулы IIa или IIb

где

X, Y и Z независимо представляют собой -CH= или -N=, и причем только один из Х или Y может быть атомом азота;

R5 и R6 независимо представляют собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, -(CH2)m-(СО)O-низший алкил, -(CH2)m-S(O)2-низший алкил, -(CH2)m-C(O)-NR'R” и где m=0-3 и R' и R” независимо представляют собой водород или низший алкил;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

В настоящее время было неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропных глютаматных рецепторов. Соединения формулы I отличаются тем, что обладают ценными терапевтическими свойствами. Их можно использовать в лечении или предотвращении опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений.

В центральной нервной системе (ЦНС) передача стимулов происходит путем взаимодействия нейромедиатора, который посылается нейроном, с нейрорецептором.

Глютамат является главным возбуждающим нейромедиатором в мозге и играет уникальную роль в множестве функций центральной нервной системы (ЦНС). Глютамат-зависимые рецепторы стимулов делятся на две главные группы. Первая главная группа, а именно, ионотропные рецепторы, образует лиганд-контролируемые ионные каналы. Метаботропные глютаматные рецепторы (mGluR) относятся к другой главной группе и, кроме того, относятся к семейству сопряженных с G-белком рецепторов.

В настоящее время известно восемь разных членов mGluR и даже некоторые из них имеют подтипы. Согласно их гомологии последовательностей, механизмам сигнальной трансдукции и селективности агонистов эти восемь рецепторов могут подразделяться на три подгруппы:

mGluR1 и mGluR5 относятся к группе I,

mGluR2 и mGluR3 относятся к группе II, и

mGluR4, mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к группе III.

Лиганды метаботропных глютаматных рецепторов, которые относятся к первой группе, могут быть использованы для лечения или предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные нарушения и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.

Другие поддающиеся лечению симптомы в этой связи ограничиваются мозговой функцией, вызванной операциями с отключением или трансплантациями, плохим кровоснабжением в мозг, повреждениями спинного мозга, черепно-мозговыми травмами, гипоксией, вызванной беременностью, остановкой сердечной деятельности и гипогликемией. Дополнительными поддающимися лечению симптомами являются ишемия, Болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), слабоумие, вызванное СПИДом, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также состояния, которые приводят к нарушениям, связанным с недостатком глютамата, таким как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, наркотическая зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.

Нарушениями, полностью или частично опосредованные mGluR5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, вызванная L-допой дискинезия, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психиатрические заболевания, такие как su шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Кроме того, Expert Opin. Ther. Patents (2008), 18(2) описывает лечение антагонистов mGluR5 в ситуациях, где активность mGluR5 усиливается на специфическом генетическом фоне, как, например, синдром фрагильной Х-хромосомы. Пациенты с синдромом фрагильной Х-хромосомы страдают от когнитивных нарушений, расстройства аутистического спектра, агрессия, пароксизм, тревога, синдром навязчивых состояний, чрезмерная тактильная чувствительность, склонность к диарее и сенсорная повышенная возбудимость. Описанное в данном документе также является полезным в лечении пагубных привычек (наркотики, опиоиды, никотин и алкоголь), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), злокачественного новообразования и гиперактивности мочевого пузыря.

Антагонисты MGluR5 также имеют значение в ситуациях, где наблюдается повышенный тонус глютамата, например, при аутизме (Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 32, 2008, 911 и WO 2008/066750).

Селективные антагонисты mGluR5 являются особенно применимыми для лечения синдрома фрагильной Х-хромосомы, депрессии, болезни Паркинсона и вызванной L-допой дискинезии.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к вышеуказанным соединениям в качестве фармацевтически активных веществ и их получению.

Также изобретение относится к способу получения соединения в соответствии с общей формулой I с соблюдением общих процедур, как указано выше для соединений формулы I.

Кроме того, изобретение также относится к лекарственным средствам, которые содержат один или несколько соединений настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые наполнители, для лечения и предотвращения опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, в частности, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, вызванная L-допой дискинезия, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, шизофрения, тревога, депрессия, боль, наркотическая зависимость, синдром фрагильной Х-хромосомы, аутизм, пагубные привычки (наркотики, опиоиды, никотин и алкоголь), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), злокачественное новообразование и гиперактивность мочевого пузыря.

Изобретение также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственных средств для лечения и предотвращения опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений, как указано выше.

Следующие определения общих терминов, которые используются в данном описании, применяют независимо от того, фигурируют ли они в рассматриваемом вопросе отдельно или в комбинации.

Термин "низший алкил", который используется в данном описании, означает насыщенные углеводородные остатки с прямой или разветвленной цепью, которые содержат 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "низший алкокси" означает -O-C1-6алкильную группу, в которой алкил определен выше, такую как метокси, этокси, н-пропилокси, изо-пропилокси, н-бутилокси, изо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры.

Термин "низший алкоксиалкил" означает низшую алкоксигруппу, определенную выше, в которой О-атом дополнительно связан с низшей алкильной группой.

Термин "низший гидроксиалкил" означает низшую алкильную группу, определенную выше, в которой по меньшей мере один атом водорода замещен гидроксигруппой.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к любой соли, полученной из неорганической или органической кислоты или основания.

Настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы соединений формулы I, например, для R4, если R5 и R6 представляют собой водород:

Соединения формулы I включают следующие подструктуры:

и

и

где

R1 означает галоген, низший алкил или низший алкокси;

R2 означает низший алкил, низший гидроксиалкил или низший алкоксиалкил;

R3 означает водород, низший алкил, низший гидроксиалкил или алкоксиалкил;

X, Y и Z независимо представляют собой -CH= или -N=, и причем только один из Х или Y может быть атомом азота;

R5 и R6 независимо представляют собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксиалкил, -(CH2)m-(СО)O-низший алкил, -(CH2)m-S(O)2-низший алкил, -(CH2)m-C(O)-NR'R” и где m=0-3 и R' и R” независимо представляют собой водород или низший алкил;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы IA, где Х и Y представляют собой -CH= и R1 представляет собой галоген, например, следующие соединения:

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он или

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х и Y представляют собой

-CH= и R1 представляет собой галоген, например, следующие соединения:

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он или

4-[4-(3-фтор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х и Y представляют собой -CH= и R1 представляет собой низший алкил, например, следующие соединения:

4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

1-метил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

1-этил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

1-(2-метокси-этил)-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

этиловый сложный эфир [4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-уксусной кислоты

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он или

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х представляет собой -N=и Y представляет собой -CH= и R1 представляет собой галоген, например, следующие соединения:

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-метил-2H-пиридазин-3-он

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-2-метил-2H-пиридазин-3-он

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-этил-2H-пиридазин-3-он или

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-(2-метокси-этил-2H-пиридазин-3-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х представляет собой -N=и Y представляет собой -CH= и R1 представляет собой низший алкил, например, следующие соединения:

2-метил-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он

5-(2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-он

2-этил-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он или

2-(2-метокси-этил)-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IB, где Х представляет собой -CH= и Y представляет собой -N= и R1 представляет собой низший алкил, например, следующее соединение:

6-(2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-3-метил-3H-пиримидин-4-он.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы IC, где Z представляет собой -CH= и R1 представляет собой галоген, например, следующее соединение:

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол.

Дополнительным вариантом осуществления являются соединения формулы ID, где Z представляет собой -CH= и R1 представляет собой галоген, например, следующие соединения:

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол или

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он.

Соединения формулы I согласно изобретению можно получить способом, который включает стадии, на которых:

(а) вводят в реакцию соединение формулы IV

где R1, R2, R3 и Q имеют значения, указанные выше,

с защищенным соединением формул

или

или или

где А представляет собой галоген или трифторметансульфонилокси (OSO2CF3), триметилстаннил, трибутилстаннил, или -B(ORa)2, где Ra может представлять собой или водород, низший алкил или обе Ra группы могут быть соединены вместе с образованием 5-6-членного (диоксоланового или диоксанового) кольца, G представляет собой водород или подходящую O-защитную группу, такую как триметилсилилоксиметил (SEM) или метоксиметил (MOM) или аллил или т.п., Hal представляет собой предпочтительно хлор или фтор, который может быть превращены в GO-группу с помощью известных методик (например, гидролиза, алкоголиза и т.п.), G представляет собой водород или подходящую N-защитную группу, такую как трет-бутилоксикарбонил (Boc), пиррольное кольцо (например, 2,5-диметилпиррол), бензил, бензоил, ацетил, фталимидо или т.п.,

и снимают защиту с полученных соединений или

(б) вводят в реакцию соединение формулы VII

где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, и G3 представляет собой водород или триалкилсилил-

с соединением формулы VIII

где R1 А и Q имеют значения, указанные выше, или

(в) вводят в реакцию соединение формулы IX

где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, и Hal представляет собой галоген, предпочтительно бром или йод с соединением формулы Х

где R1, G и Q имеют значения, указанные выше, и при необходимости превращают полученные соединения в фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Кроме того, соединения формулы IX

где R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, и Hal представляет собой галоген, могут быть синтезированы с помощью следующих методик:

i) путем введения в реакцию соединения V или VI с соединением формулы Х с образованием соединения формулы XI

Затем соединение XI превращают с помощью галогенирования в соединение формулы XII, которое может быть селективно превращено в соединение формулы IX:

ii) Используя другой метод, соединение формулы V может быть непосредственно превращено в соединение формулы IX путем введения его в реакцию с соединением формулы XIV, где А представляет собой галоген, предпочтительно фтор или хлор.

iii) В заключение, соединения формулы I также можно получить путем алкилирования любого из вышеуказанных промежуточных соединений, где R5, R6 или R7 представляет собой водород с алкилирующим агентом (алкилгалиды, алкилтрифлаты, диалкилсульфаты и т.п.) с получением соединений формулы I, где R5, R6 или R7 не представляют собой водород.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно быстро получить согласно известным per se способам, и принимая к сведению природу соединения, которое необходимо превратить в соль. Неорганические или органические кислоты, такие как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п. являются подходящими для образования фармацевтически приемлемых солей основных соединений формулы I. Соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочноземельные металлы, например, натрий, калий, кальций, магний или т.п., основные амины или основные аминокислоты, являются подходящими для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются, как уже было указано выше, антагонистами метаботропных глютаматных рецепторов и могут быть использованы для лечения или предотвращения опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, когнитивные нарушения и нарушения памяти, а также острая и хроническая боль. Поддающиеся лечению неврологические нарушения представляют собой, например, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, вызванную L-допой дискинезию, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, шизофрению, тревогу, депрессию, боль, наркотическую зависимость, синдром фрагильной Х-хромосомы, аутизм, пагубные привычки (наркотики, опиоиды, никотин и алкоголь), гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), злокачественное новообразование и гиперактивность мочевого пузыря.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются особо применимыми в лечении синдром фрагильной Х-хромосомы, депрессии, болезни Паркинсона и вызванной L-допой дискинезии.

Фармакологическая активность соединений была исследована с применением следующего метода.

Для исследования на связывание, кДНК кодирующие человеческий рецептор mGlu5a кратковременно трансфектировали в клетки EBNA с использованием методики, описанной E.-J. Schlaeger и K. Christensen (Cytotechnology 1998, 15, 1-13). Для функционального анализа, [Ca2+]i были выполнены измерения, в значительной степени описанные ранее (Porter et al., Br J. Pharmacol 1999, 128, 13-20) на стабильно экспрессируемых рекомбинантных человеческих рецепторах mGlu 5a в клетках НЕК-293. Клетки загружали окрашенными с использованием Fluo 4-AM (закупленный у Molecular Probes, конечная концентрация 2 мкМ), [Ca2+]i измерения были выполнены с использованием флуорометрического визуализирующего планшет-ридера (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, СА, USA). Оценку антагонистов осуществляли через 5 мин предварительной инкубации с помощью тестируемых соединений, после чего добавляли субмаксимальную добавку агониста.

Кривые ингибирования (антагонисты) были приведены в соответствие логистическим уравнением с четырьмя параметрами с получением IC50, и коэффициент Хилла с использованием итеративной программы для обработки нелинейных кривых Xcel.

Представлены значения Ki тестируемых соединений. Значение Ki определяют по следующей формуле:

Ki=IC50/1+L/Kd

в которой значения IC50 представляют собой те концентрации тестируемых соединений, при которых происходит 50% ингибирование конкурирующего радиолиганда ([+Н]МРЕР). [L] представляет собой концентрацию радиолиганда, используемого в исследовании на связывание, и значение Kd радиолиганда определяют эмпирически для каждой партии приготовленных мембран.

Соединения настоящего изобретения являются антагонистами рецепторов mGluR5a. Активность соединений формулы I как измеряется в анализе, описанном выше, находится в диапазоне Ki<1000 нМ.

Пример №/Формула Ki (нМ) Пример №/Формула Ki (нМ) 1/IB 40 29/IB 58 2/IB 69 30/IB 211 3/IB 39 31/IB 61 4/IB 345 32/IB 46 5/IB 44 33/IB 446 6/IA 146 34/IB 87 7/IA 180 35/IA 347 8/IB 113 36/IA 173 9/IB 42 37/IA 238 10/IB 75 39/IA 285 11/IB 265 41/IB 52 12/IB 40 42/IB 38 13/IB 94 43/IA 306 14/ID 42 44/IB 71 15/ID 154 45/IB 74 16/ID 659 46/IA 569 17/IC 144 48/IB 788 18/IC 559 50/IB 559

19/IC 504 51/IB 53 20/IC 817 52/IB 37 21/IB 40 53/IA 204 22/IA 384 54/IB 131 23/IB 52 55/IB 93 24/IA 277 56/IA 597 25/IB 148 57/IA 808 26/IB 33 27/IB 40 28/IB 222

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в виде лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно обрабатывать фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для приготовления фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; однако, в зависимости от природы активных веществ, обычно не требуется никаких носителей, в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Вспомогательные вещества, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., можно использовать для водных инъекционных растворов растворимых в воде солей соединений формулы I, но, как правило, они не являются необходимыми. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.

Дополнительно, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Дозировка может меняться в пределах широких границ и, конечно, будет подобрана в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом частном случае. В общем, эффективная дозировка для перорального или парентерального введения составляет 0.01-20 мг/кг/день, причем предпочтительно 0.1-10 мг/ кг/день для всех описанных признаков. Суточная доза для взрослого человека, который весит 70 кг, соответственно находится в пределах 0.7-1400 мг в сутки, предпочтительно между 7 и 700 мг в сутки.

Следующие примеры предоставлены для дополнительного разъяснения изобретения:

Пример 1

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он:

а) 2-хлор-4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин (120 мг, 0.366 ммоль) растворяли в 6 мл трет-бутанол. Добавляли 50% раствор КОН (2 мл, 26.7 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, значение рН устанавливали на 7 с помощью добавления 37% раствора HCl, и водную фазу дважды экстрагировали 40 мл этилацетата. Органическую фазу единожды промывали 10 соляного раствора, сушили сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Указанное в заголовке соединение (104 мг, 0.336 ммоль, 92%) получали в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=310.1, 312.2 (M+H+).

b) 2-хлор-4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин

К раствору 400 мг (1.85 ммоль) 4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 1.12 мл (1.46 г, 11.1 ммоль) 2-хлор-4-фторпиридина в 5 мл ДМФА добавляли 1.2 г (3.69 ммоль) карбоната цезия. Смесь нагревали до 100°С в течение 4 ч, позволяли охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток вносили в 20 мл этилацетата и органическую фазу дважды промывали 20 мл воды и сушили нат сульфатом магния. После обработки древесным углем, раствор фильтровали и концентрировали с получением 531 мг (1.62 ммоль, 88%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=328.1, 330.1 (M+H+).

c) 4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-1H-имидазол

К раствору 500 мг (2.40 ммоль) 5-йод-2-метил-1H-имидазола

(CAS: [73746-45-9]) в 7 мл ДМФА добавляли в атмосфере аргона 118 мг (0.17 ммоль) дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия и 0.67 мл (4.81 ммоль) триэтиламин. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 0.52 мл (575 мг, 4.09 ммоль) 3-хлор-1-этинил-бензола и 13.7 мг (0.072 ммоль) йодида меди (1) и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 60°С. Смесь концентрировали в вакууме, растворяли в минимальном объеме метиленхлорида и очищали с помощью хроматографии на 20 г силикагеля (градиент Гептан/EtOAc 85:15->EtOAc) с получением 430 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества оранжевого цвета, МС: m/e=217.2, 219.2 (M+H+).

Пример 2

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

К раствору 85 мг (0.274 ммоль) 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она в 6 мл DME добавляли 76 мг (0.55 ммоль) карбоната калия и 0.034 мл (0.55 моль) метилйодида. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Смесь разбавляли 20 мл этилацетата, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением 53 мг (0.163 ммоль, 60%) указанного в заголовке соединения, в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета, МС: m/e=324.2, 326.2 (M+H+).

Пример 3

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде смолы оранжевого цвета, МС: m/e=338.3, 340.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 2 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и этилйодида в ацетоне вместо DME.

Пример 4

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-(2-гидрокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде смолы оранжевого цвета, МС: m/e=354.2, 356.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1 -ил]-1H-пиридин-2-она и 2-йодэтанола.

Пример 5

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=368.1, 370.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и 2-бромэтил-метилового эфира.

Пример 6

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=311.2, 313.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1a путем обработки 2-хлор-4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридина 50% KOH в трет-бутаноле.

b) 2-хлор-4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=329.2, 331.1 (M+H+) получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 2-хлор-4-(2-метил-1H-имидазол-4-илэтинил)-пиридина (CAS: [802905-83-5]) и 2-хлор-4-фторпиридина.

Пример 7

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=325.2, 327.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 2 из 4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и метилйодида.

Пример 8

4-(2-Метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/e=290.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1a из 2-хлор-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-пиридина и KOH в трет-бутаноле.

b) 2-хлор-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-пиридин

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=308.2, 310.1 (M+H+) получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 2-метил-4-м-толилэтинил-1H-имидазола и 2-хлор-4-фторпиридина.

c) 2-Метил-4-м-толилэтинил-1H-имидазол

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества оранжевого цвета, МС: m/e=197.2 (M+H+) получали в соответствии с общей методикой примера 1c из 5-йод-2-метил-1H-имидазола и 1-этинил-3-метил-бензола.

Пример 9

1-Метил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=304.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и метилйодида.

Пример 10

1-Этил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=318.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и этилйодид.

Пример 11

1-(2-Гидрокси-этил)-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=334.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и 2-йодэтанола.

Пример 12

1-(2-Метокси-этил)-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде бесцветной смолы, МС: m/e=348.3 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и 2-бромэтил-метилового эфира.

Пример 13

Этиловый сложный эфир [4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-уксусной кислоты:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества коричневого цвета, МС: m/e=376.3 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и этилбромацетата.

Пример 14

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=310.1, 312.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1a из 2-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-6-фтор-пиридина и KOH в трет-бутаноле.

b) 2-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-6-фтор-пиридин

Указанное в заголовке соединение, в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=312.1, 314.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2,6-дифторпиридина.

Пример 15

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=324.2, 326.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ола и метилйодида, вместе с продуктом O-алкилирования, от которого оно было отделено с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc к EtOAc/MeOH 95:5).

Пример 16

6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиразин-2-он:

a) Раствор 75 мг (0.214 ммоль) 2-аллилокси-6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиразина в 5 мл метиленхлорида дегазировали аргоном. Затем добавляли 0.052 мл (0.428 ммоль) фенилсилана и 2.5 мг (0.002 ммоль) тетракис(трифенил-фосфин)палладия и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (1 мл) и смесь энергично перемешивали в течение 5 мин, разбавляли 10 мл метиленхлорида и органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали в порошок с бензолом для удаления примесей (трифенилфосфиноксид), фильтровали и сушили с получением 30 мг (0.097 ммоль, 45%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=311.1, 313.1 (M+H+).

b) 2-Аллилокси-6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиразин

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=351.2, 353.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-1H-имидазола и 2-аллилокси-6-хлор-пиразина (CAS: [107466-49-9].

Пример 17

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=311.2, 313.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1a из 2-фтор-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридина и KOH в трет-бутаноле.

b) 2-фтор-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин;

Указанное в заголовке соединение, грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=313.2, 315.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 2-хлор-4-(2-метил-1H-имидазол-4-илэтинил)-пиридина и 2,6-дифторпиридина.

Пример 18

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета, МС: m/e=325.2, 327.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 2 из 6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ола и метилйодида, вместе с продуктом О-алкилирования, от которого оно было отделено с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc к EtOAc/MeOH 95:5).

Пример 19

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиразин-2-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде грязно-белого кристаллического твердого вещества, МС: m/e=312.0, 314.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1a из 2-аллилокси-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиразина.

b) 2-Аллилокси-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиразин

Указанное в заголовке соединение, в виде вязкого масла светло-желтого цвета, МС: m/e=352.2, 354.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 2-хлор-4-(2-метил-1H-имидазол-4-илэтинил)-пиридина (CAS: [802905-83-5]) и 2-аллилокси-6-хлор-пиразина (CAS:[107466-49-9].

Пример 20

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиразин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета, МС: m/e=326.1, 328.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1H-пиразин-2-она и метилйодида, вместе с продуктом O-алкилирования, от которого оно было отделено с помощью флэш-хроматографии (градиент: EtOAc к EtOAc/МеОН 95:5).

Пример 21

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-метил-2H-пиридазин-3-он:

a) Раствор 8 мг дихлорида бис(трифенил-фосфин)палладия в 3 мл ДМФА дегазировали аргоном. Затем добавляли 52 мг (0.165 ммоль) 5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-она, 1 мг (0.03 ммоль) трифенилфосфина, 0.046 мл (0.33 ммоль) триэтиламина и смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 1 мг (0.005 ммоль) йодида меди(1) и 0.042 мл (0.33 ммоль) 1-хлор-3-этинил-бензола и смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С. Смесь упаривали досуха в вакууме, вносили в 5 мл этилацетата. Затем приблизительно 1 г силикагеля добавляли и суспензию упаривали досуха. Силикагель, содержащий адсорбированный продукт, загружали на 20 г колонку флэш-хроматографии. Продукт элюировали этилацетатом. Чистые фракции концентрировали с получением 36 мг (0.111 ммоль, 67%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=325.2,327.2 (M+H+).

b) 5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-он

Раствор 240 мг (0.543 ммоль) 5-(4,5-дийод-2-метил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-она в 17 мл сухого ТГФ охлаждали до -78°С и добавляли 0.41 мл 1.6M раствора н-бутиллития (0.65 ммоль) в гексане. Смесь перемешивали в течение 5 мин, гасили путем добавления 0.5 мл метанола и перемешивали в течение дополнительно 10 мин при -78°С. Затем добавляли 2 мл насыщенного раствора хлорида аммония и позволяли смеси нагреться до комнатной температуры. После стандартной обработки смесью этилацетат/вода, сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 90:10 смеси этилацетат/гептан в качестве элюанта с получением 53 мг (0.168 ммоль, 31%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=316.9 (M+H+).

c) 5-(4,5-дийод-2-метил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-он

К раствору 400 мг (2.10 ммоль) 2-метил-5-(2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-она в 15 мл ДМФА добавляли 2.37 г (10.5 ммоль) N-йодсукцинимида по порциям. Смесь перемешивали в течение 24 ч при 75°С. После упаривания растворителя в вакууме, остаток вносили в 100 мл этилацетата. После стандартной обработки смесью этилацетат/ бикарбонат натрия/бисульфит натрия/соляной раствор и сушки над сульфатом магния, сырое вещество очищали с помощью кристаллизации из смеси этилацетат/гептан с получением 702 мг (1.588 ммоль, 76%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=443.0 (M+H+).

d) 2-Метил-5-(2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он

К раствору 3.30 г (14.7 ммоль) 4-хлор-2-метил-5-(2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-она в 60 мл этанола при 50°С добавляли 2.44 мл (1.78 г, 17.6 ммоль) триэтиламина и 0.312 г Pd 10%/C. Суспензию перемешивали в атмосфере водорода в течение 15 ч при 50°С. Катализатор отфильтровывали и дважды промывали 10 мл этанола. Фильтрат концентрировали в вакууме, и вносили в 50 мл метиленхлорида. Органическую фазу четыре раза промывали водой, сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2.30 г, 12.09 ммоль, 82%) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=191.2 (M+H+).

e) 4-хлор-2-метил-5-(2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он

Раствор 10.0 г (54.2 ммоль) 4,5-дихлор-2-метил-2Н-пиридазин-3-она (CAS: [933-76-6]) и 8.90 г (108.4 ммоль) 2-метилимидазола в 50 мл диоксана перемешивали в течение 16 ч при 100°С. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии над силикагеле с использованием 95:5 смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюанта с получением 3.33 г (14.82 ммоль, 27%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=225.1, 227.1 (M+H+).

Пример 22

5-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-метил-2H-пиридазин-3-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=326.2, 328.3 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 21a из 5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-она и 2-хлор-4-триметилсиланил-этинил-пиридина (САS: [499193-57-6]).

Пример 23

2-Метил-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде бесцветной смолы, МС: m/e=305.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 21а из 5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-она и 1-этинил-3-метил-бензола.

b) 5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-он

К раствору 160 мг (1.11 ммоль) 5-хлор-2-метил-2H-пиридазин-3-она (CAS: [14628-34-3]), 230 мг (1.11 ммоль) 4-йод-2-метил-1Н-имидазола (CAS: [73 746-45-9]), в 3.5 мл сухого ДМФА добавляли 721 мг (2.21 ммоль) карбоната цезия. Суспензию перемешивали в течение 30 мин при 45°С, затем в течение 3 ч при 65°С и позволяли охладиться. Кристаллизированный продукт отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме с получением 250 мг (0.791 ммоль, 71%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=316.9 (M+H+).

c) 5-хлор-2-метил-2H-пиридазин-3-он

Смесь 1.50 г (10.70 ммоль) 5-метокси-2-метил-2H-пиридазин-3-она и 7.8 мл (13.1 г, 85.6 ммоль) фосфороксихлорида нагревали при 110°С в течение 2 ч. После того как смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, смесь выливали в 100 мл смеси лед/вода, энергично перемешивая. После нейтрализации путем добавления насыщенного раствора карбоната натрия, соединение обрабатывали смесью метиленхлорид/вода, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 80:20 смеси этилацетата и гептана в качестве элюанта с получением 904 мг (6.25 ммоль, 58%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: 141.2 (M+H+).

d) 5-Метокси-2-метил-2H-пиридазин-3-он

Раствор 3.90 г (22.34 ммоль) 4-хлор-5-метокси-2-метил-2H-пиридазин-3-она и 3.74 мл (2.71 г, 26.8 ммоль) триэтиламина в 60 мл этанола гидрировали при атмосферном давлении над 950 мг (0.894 ммоль) 10% палладия на древесном угле в течение 20 ч при 55°С. Суспензию фильтровали горячей и катализатор трижды промывали 10 мл этанола. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток вносили в 70 мл метиленхлорида, который промывали четыре раза 20 мл воды, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 2.79 г (19.9 ммоль, 89%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: 141.2 (M+H+).

e) 4-хлор-5-метокси-2-метил-2H-пиридазин-3-он

Металл натрия (613 мг, 26.7 ммоль) растворяли в 35 мл метанола. К этому раствору добавляли 4.15 г (23.18 ммоль) 4,5-дихлор-2-метил-2H-пиридазин-3-она в четырех порциях в течение 5 мин. После перемешивания суспензии в течение 4 ч при комнатной температуре, раствор нейтрализовали путем добавления 1 мл насыщ. раствора хлорида аммония и концентрировали в вакууме. Остаток вносили в 100 мл этилацетата, дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением 3.94 г (22.6 ммоль, 97%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: 175.2, 177.0 (M+H+).

Пример 24

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-3-метил-3H-пиримидин-4-он:

а) К раствору 50.0 мг (0.160 ммоль) 6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-3H-пиримидин-4-она и 0.020 мл (45.5 мг, 0.321 ммоль) метилйодида в 10 мл ацетона добавляли 44 мг (0.321 ммоль) карбоната калия. Суспензию перемешивали в течение 48 при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и соли промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси этилацетат/метанол, добавляли 1 г силикагеля и суспензию концентрировали в вакууме. Силикагель, содержащий адсорбированный продукт, загружали на колонку флэш-хроматографии и элюировали 90:10 смесью этилацетата и метанола. В результате получали 6 мг (0.018 ммоль, 11.5%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: 326.2, 328.2 (M+H+), отделенного от нежелательного продукта O-алкилирования.

b) 6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-3H-пиримидин-4-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=МС: 312.0, 314.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 16a путем снятия защиты с 4-аллилокси-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиримидина.

c) 4-аллилокси-6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиримидин

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=МС: 312.0, 314.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1b путем введения в реакцию 2-хлор-4-(2-метил-1H-имидазол-4-илэтинил)-пиридина CAS: [802905-83-5] и 4-аллилокси-6-хлор-пиримидина.

d) 4-аллилокси-6-хлор-пиримидин

К раствору 7.5 г (50.3 ммоль) 4,6-дихлорпиримидина и 3.61 мл (3.07 г, 52.9 ммоль) аллилового спирта в 40 мл диоксана добавляли 19.6 г (60.4 ммоль) карбоната цезия. Суспензию перемешивали в течение 14 ч при 85°С и затем позволяли охладиться до комнатной температуры. Раствор фильтровали, и соли промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта с получением 4.42 г (25.9 ммоль, 51%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Пример 25

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=324.2, 326.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 21a из 4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и 1-хлор-3-этинил-бензола.

b) 4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=315.9 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1a из 2-хлор-4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-пиридина и KOH в трет-бутаноле.

c) 2-хлор-4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-пиридин

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=329.2, 331.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 4-йод-2,5-диметил-1H-имидазола (CAS:[631897-38-6]) и 2-хлор-4-фторпиридина.

Пример 26

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=338.1, 340.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и метилйодида.

Пример 27

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=352.2, 354.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и этилйодида.

Пример 28

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-(2-гидрокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=368.1, 370.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и 2-йодэтанола.

Пример 29

4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=382.3, 384.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и 2-бромэтил-метилового эфира.

Пример 30

4-(2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=304.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 21a из 4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она и 1-этинил-3-метил-бензола.

Пример 31

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества коричневого цвета, МС: m/e=318.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и метилйодида.

Пример 32

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=332.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и этилйодида.

Пример 33

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-(2-гидрокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=348.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-онаи 2-йодэтанола.

Пример 34

4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=362.3 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и 2-бромэтил-метилового эфира.

Пример 35

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он:

Раствор 47 мг (0.067 ммоль) дихлорида бис(трифенил-фосфин)палладия в 4 мл ДМФА дегазировали аргоном. Затем добавляли 300 мг (0.952 ммоль) 4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она, 5 мг (0.019 ммоль) трифенилфосфина, и 0.265 мл (193 мг, 1.90 ммоль) триэтиламина и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 399 мг (1.904 ммоль) 2-хлор-4-триметилсиланил-этинил-пиридина CAS: [499.193-57-6] и 5.4 мг (0.029 ммоль) йодида меди(1) и раствор желтого цвета перемешивали в течение еще 10 мин. Смесь нагревали до 60°С и 1.43 мл 1M раствора фторида тетрабутиламмония (1.43 ммоль) добавляли по каплям в течение 50 мин. Смесь темно-коричневого цвета перемешивали в течение 48 ч при 50°С, позволяли охладиться, и упаривали досуха в вакууме. Остаток вносили в 5 мл этилацетата, добавляли 3 г силикагеля и суспензию упаривали досуха. Силикагель, содержащий адсорбированный продукт, загружали на 50 г колонку флэш-хроматографии. Продукт элюировали градиентом гептан: этилацетат 80:20 - этилацетат: метанол 90:10. Чистые фракции концентрировали с получением 94 мг (0.289 ммоль, 30%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета, МС: m/e=325.2, 327.1 (M+H+).

Пример 36

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества серого цвета, МС: m/e=339.2, 341.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 35 из 4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-1-метил-1H-пиридин-2-онаи 2-хлор-4-триметилсиланил-этинил-пиридина.

b) 4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-1-метил-1H-пиридин-2-он

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/e=330.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1ил)-1H-пиридин-2-она и метилйодида.

Пример 37

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-этил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=353.3, 355.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-онаи этилйодида.

Пример 38

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-(2-гидрокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества оранжевого цвета, МС: m/e=369.0, 371.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-онаи 2-йодэтанола.

Пример 39

4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=382.3, 384.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-она и 2-бромэтил-метилового эфира.

Пример 40

4-[4-(3-Метокси-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=320.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1 с из 4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-1-метил-1H-пиридин-2-она и 1-этинил-3-метокси-бензола.

Пример 41

4-[4-(3-фтор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1H-пиридин-2-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде воскового твердого вещества коричневого цвета, МС: m/e=322.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1 с из 4-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-1-метил-1H-пиридин-2-она и 1-этинил-3-фтор-бензола.

Пример 42

5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=339.2, 341.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1 с из 5-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-она и 1-хлор-3-этинил-бензола.

b) 5-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=331.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 23b из 5-хлор-2-метил-2H-пиридазин-3-она и 4-йод-2,5-диметил-1H-имидазола.

Пример 43

5-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-2-метил-2H-пиридазин-3-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=340.2, 342.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 35 из 5-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-она и 2-хлор-4-триметилсиланил-этинил-пиридина.

Пример 44

5-(2,5-Диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=319.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1с из 5-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-2-метил-2H-пиридазин-3-онаи 1-этинил-3-метил-бензола.

Пример 45

6-(2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-3-метил-3H-пиримидин-4-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде твердого вещества желтого цвета, МС: m/e=319.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1с из 6-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-3-метил-3H-пиримидин-4-она и 1-этинил-3-метил-бензола.

b) 6-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-3-метил-3H-пиримидин-4-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=331.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 3 из 6-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-3H-пиримидин-4-она и метилйодида.

c) 6-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-3H-пиримидин-4-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=316.9 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1a путем обработки 4-фтор-6-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-пиримидина 50% KOH в трет-бутанол.

d) 4-фтор-6-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-пиримидин

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=340.2, 342.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 1b из 4-йод-2,5-диметил-1H-имидазола и 4,6-дифторпиримидина.

Пример 46

6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-3-метил-3H-пиримидин-4-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=340.2, 342.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 35 из 6-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-3-метил-3H-пиримидин-4-она и 2-хлор-4-триметилсиланил-этинил-пиридина.

Пример 47

2-[4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-ацетамид:

К 2 мл 7M раствора аммиака в метаноле добавляли 60 мг (0.16 ммоль) этилового сложного эфира [4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-уксусной кислоты (Пример 13). Реакционный сосуд закрывали и раствор желтого цвета перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали досуха с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=347.1 (M+H+).

Пример 48

N-метил-2-[4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-ацетамид:

К 2 мл 8M раствор метиламина в этаноле добавляли 67 мг (0.18 ммоль) этилового сложного эфира [4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-уксусной кислоты (Пример 13). Реакционный сосуд закрывали и раствор желтого цвета перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем раствор упаривали досуха с получением 63 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=361.2 (M+H+).

Пример 49

N,N-диметил-2-[4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-ацетамид:

К 2 мл 5.6M раствора диметиламина в этаноле добавляли 70 мг (0.19 ммоль) этилового сложного эфира [4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-уксусной кислоты (Пример 13). Реакционный сосуд закрывали, раствор желтого цвета перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. Затем раствор упаривали досуха, остаток растирали в порошок с небольшим количеством этилацетата и продукт отфильтровывали, с получением 59 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета, МС: m/e=375.3 (M+H+).

Пример 50

N,N-диметил-2-[4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2H-пиридин-1-ил]-ацетамид:

a) К раствору 15 мг (0.042 ммоль) 1-метилсульфанилметил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она в 0.6 мл метанола добавляли 53 мг (0.09 ммоль) пероксимоносульфата калия (Оксон). Затем смесь перемешивали в течение 3 ч при 40°С. Раствор упаривали досуха и обрабатывали смесью метиленхлорид/вода. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, градиент этилацетата к этилацетат:метанол 90:10 об./об.) с получением 12 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета, МС: 382.2 (M+H+).

b) 1-метилсульфанилметил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-он

К раствору 100 мг (0.35 ммоль) 4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1H-пиридин-2-она в 0.5 мл диметилформамида добавляли 17 мг (0.42 ммоль, 1.2 эквив.) 60% суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляли 40 мкл (50 мг, 0.52 ммоль, 1.5 эквив.) хлорметилметилсульфида и суспензию перемешивали в течение еще 16 ч при комнатной температуре. После обработки смесью метиленхлорид/вода, сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, градиент этилацетата к этилацетат:метанол 90:10 об./об.) с получением 32 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета, МС: 350.2 (M+H+).

Пример 51

2-этил-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=319.1 (M+), получали в соответствии с общей методикой примера 21a из 2-этил-5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-она и 1-этинил-3-метил-бензола.

b) 2-этил-5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=331.0 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 23b из 5-хлор-2-этил-2H-пиридазин-3-она и 4-йод-2-метил-1H-имидазола.

c) 5-хлор-2-этил-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=159.1, 161.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 23 с путем обработки 2-этил-5-метокси-2H-пиридазин-3-она фосфороксихлоридом.

d) 2-этил-5-метокси-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, получали в соответствии с общей методикой примера 23d путем гидрирования 4-хлор-2-этил-5-метокси-2H-пиридазин-3-она.

е) 4-хлор-2-этил-5-метокси-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, получали в соответствии с общей методикой примера 23e путем обработки 4,5-дихлор-2-этил-2H-пиридазин-3-она метоксидом натрия в метаноле.

f) 4,5-дихлор-2-этил-2H-пиридазин-3-он

К суспензии 4.00 г (24.2 ммоль) 4,5-дихлор-2H-пиридазин-3-она

(CAS: [932-22-9]) и 6.70 г (48.5 ммоль) карбоната калия в 40 мл ацетона добавляли 3.92 мл (7.56 г, 48.5 ммоль, 2 экв.) этилйодида. Суспензию перемешивали в течение 8 ч при 55°С и позволяли охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали и твердые вещества дважды промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали в вакууме, вносили в этилацетат и осажденные соли отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, вносили в метиленхлорид и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, гептан: этилацетат 80:20 об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета.

Пример 52

5-[4-(3-Хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-этил-2H-пиридазин-3-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=339.1,340.6 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 21a из 2-этил-5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-она и 1-хлор-3-этинил-бензола.

Пример 53

5-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-этил-2H-пиридазин-3-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=339.1, 340.6 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 35 из 2-этил-5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-она и 2-хлор-4-триметилсиланилэтинил-пиридина.

Пример 54

2-(2-метокси-этил)-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде вязкого масла светло-желтого цвета, МС: m/e=349.4 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 21а из 2-(2-метокси-этил)-5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-онаи 1-этинил-3-метил-бензола.

b) 2-(2-метокси-этил)-5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде масла светло-желтого цвета, МС: m/e=361.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 23b из 5-хлор-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-она и 4-йод-2-метил-1H-имидазола.

c) 5-хлор-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде масла светло-желтого цвета, получали в соответствии с общей методикой примера 23 с путем обработки 2-(2-метокси-этил)-5-метокси-2H-пиридазин-3-онафосфороксихлоридом.

d) 2-(2-метокси-этил)-5-метокси-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, получали в соответствии с общей методикой примера 23d путем гидрирования 4-хлор-2-(2-метокси-этил)-5-метокси-2H-пиридазин-3-она.

e) 4-хлор-2-(2-метокси-этил)-5-метокси-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=219.1, 221.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 23е путем обработки 4,5-дихлор-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-она метоксидом натрия в метаноле.

f) 4,5-дихлор-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-он

К суспензии 4.00 г (24.2 ммоль) 4,5-дихлор-2H-пиридазин-3-она и 6.70 г (48.5 ммоль) карбоната калия в 40 мл ацетона добавляли 4.55 мл (6.74 г, 48.5 ммоль, 2 экв.) 2-бромэтилметилового эфира. Суспензию перемешивали в течение 24 ч при 55°С. Затем добавляли 1 мл (1.48 г, 10.6 ммоль) 2-бромэтилметилового эфира и смесь перемешивали в течение еще 24 ч. Затем реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, твердые вещества отфильтровывали и дважды промывали этилацетатом.

Фильтрат концентрировали в вакууме, вносили в метиленхлорид и очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO2, гептан:этилацетат 85:15 об./об.) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества белого цвета.

Пример 55

5-[4-(3-Хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества желтого цвета, МС: m/e=369.2,370.9 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 21а из 5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-она и 1-хлор-3-этинил-бензола.

Пример 56

5-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-этил-2H-пиридазин-3-он:

Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества белого цвета, МС: m/e=370.1, 372.1 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 35 из 5-(4-йод-2-метил-имидазол-1-ил)-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-она и 2-хлор-4-триметилсиланилэтинил-пиридина.

Пример 57

5-[4-(2-Хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-он:

a) Указанное в заголовке соединение, в виде кристаллического твердого вещества светло-коричневого цвета, МС: m/e=384.2, 386.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 35 из 5-(4-йод-2,5-диметил-имидазол-1-ил)-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-она и 2-хлор-4-триметилсиланилэтинил-пиридина.

b) 5-(4-йод-2.5-диметил-имидазол-1-ил)-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-он

Указанное в заголовке соединение, в виде воскового твердого вещества светло-желтого цвета, МС: m/e=375.2 (M+H+), получали в соответствии с общей методикой примера 23b из 5-хлор-2-(2-метокси-этил)-2H-пиридазин-3-она и 4-йод-2,5-диметил-1H-имидазола.

Приготовление фармацевтических композиций:

Пример А

Таблетки со следующей композицией получают традиционным способом:

мг/Таблетка

Активный ингредиент 100 Порошкообразная лактоза 95 Белый кукурузный крахмал 35 Поливинилпирролидон 8 Na карбоксиметилкрахмал 10 Стеарат магния 2 Масса таблетки 250

Пример В

Таблетки со следующей композицией получают традиционным способом:

мг/Таблетка

Активный ингредиент 200 Порошкообразная лактоза 100 Белый кукурузный крахмал 64 Поливинилпирролидон 12 Na карбоксиметилкрахмал 20 Стеарат магния 4 Масса таблетки 400

Пример С

Капсулы со следующей композицией получают:

мг/Капсула

Активный ингредиент 50 Кристаллическая лактоза 60 Микрокристаллическая целлюлоза 34 Тальк 5 Стеарат магния 1 Масса содержимого капсулы 150

Активный ингредиент с подходящим размером частиц, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу однородно перемешивают друг с другом, просеивают и после этого примешивают тальк и стеарат магния. Полученной в результате смесью наполняют твердые желатиновые капсулы подходящего размера.

Похожие патенты RU2527106C2

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛЭТИНИЛА 2011
  • Грин Люк
  • Губа Вольфганг
  • Ешке Георг
  • Жолидон Синиз
  • Линдеманн Лотар
  • Риччи Антонио
  • Рюхер Даниэль
  • Штадлер Хайнц
  • Виейра Эрик
RU2573560C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА 2010
  • Грин Люк
  • Губа Вольфганг
  • Ешке Георг
  • Жолидон Синиз
  • Линдеманн Лотар
  • Штадлер Хайнц
  • Виейра Эрик
RU2553461C2
ФЕНИЛЭТЕНИЛ- ИЛИ ФЕНИЛЭТИНИЛПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ГЛУТАМАТНОГО РЕЦЕПТОРА 2001
  • Мютель Венсан
  • Петерс Йенс-Уве
  • Вихманн Юрген
RU2284323C9
ЭТИНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2016
  • Ешке, Георг
  • О Хара, Фионн
  • Планшер, Жан-Марк
  • Риччи, Антонио
  • Рюхер, Даниэль
  • Виейра, Эрик
RU2722014C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGIuR5 2004
  • Болеа Кристелль
  • Мютель Винсэн
  • Роше Жан-Филипп
  • Бесси Анн-Софи
  • Ле Пуль Эмманюэль
RU2330020C2
ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2004
  • Бюттельманн Бернд
  • Чеккарелли Симона-Мария
  • Йэшке Георг
  • Кольчевски Забине
  • Портер Ричард Хью Филип
  • Фиайра Эрик
RU2327697C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ 2011
  • Эрнандес Мария-Клеменсия
  • Лукас Мэтью К.
  • Томас Эндрю
RU2581504C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА III 2004
  • Бюттельманн Бернд
  • Чеккарелли Симона Мария
  • Йэшке Георг
  • Кольчевски Забине
  • Портер Ричард Хью Филип
  • Фиайра Эрик
RU2360911C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДАЗИНОН-АМИДОВ 2014
  • Жоран-Лебрюн Катрин
  • Кулкарни Сантош
  • Гросиньяни Стефано
RU2666899C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2004
  • Бюттельманн Бернд
  • Чеккарелли Симона Мария
  • Йэшке Георг
  • Кольчевски Забине
  • Портер Ричард Хью Филип
  • Фиайра Эрик
RU2345074C2

Реферат патента 2014 года ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR5

Изобретение относится к производным имидазола общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 означает галоген, С1-6-алкил или С1-6-алкокси; R2 означает С1-6-алкил; R3 означает водород, С1-6-алкил; Q означает -N= или -CH=; R4 представляет собой группу формулы IIa или IIb, где X, Y и Z независимо представляют собой -СН= или -N=, и причем только один из X или Y может быть атомом азота; R5 и R6 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил, С1-6-гидроксиалкил, С1-6-алкоксиалкил, -(СН2)m-(СО)O-C1-6-алкил, -(CH2)m-S(O)2-C1-6-алкил, -(СН2)m-С(O)-NR′R′′ и где m=1 и R′ и R″ независимо представляют собой водород или С1-6-алкил. Также изобретение относится к лекарственному средству на основе соединения формулы (I) и применению соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные имидазола, полезные для лечения и предотвращения опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 60 пр.

Формула изобретения RU 2 527 106 C2

1. Соединение общей формулы

где
R1 означает галоген, С1-6-алкил или С1-6-алкокси;
R2 означает С1-6-алкил;
R3 означает водород, С1-6-алкил;
Q означает -N= или -CH=;
R4 представляет собой группу формулы IIa или IIb

где
X, Y и Z независимо представляют собой -СН= или -N=, и причем только один из X или Y может быть атомом азота;
R5 и R6 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил, С1-6-гидроксиалкил, С1-6-алкоксиалкил, -(СН2)m-(СО)O-C1-6-алкил, -(CH2)m-S(O)2-C1-6-алкил, -(СН2)m-С(O)-NR′R′′ и где m=1 и R′ и R″ независимо представляют собой водород или С1-6-алкил;
а также его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1 формулы IA

где
R1 означает галоген, С1-6-алкил или С1-6-алкокси;
R2 означает С1-6-алкил;
R3 означает водород, С1-6-алкил;
X, Y независимо представляют собой -СН= или -N=, и причем только один из X или Y может быть атомом азота;
R5 представляет собой водород, С1-6-алкил, С1-6-гидроксиалкил, С1-6-алкоксиалкил, -(СН2)m-(СО)O-C1-6-алкил, -(CH2)m-S(O)2-C1-6-алкил, -(СН2)m-С(O)-NR′R′′ и где m=1 и R′ и R′′ независимо представляют собой водород или С1-6-алкил;
а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы IA по п.2, где X и Y представляют собой -СН= и R1 представляет собой галоген.

4. Соединение формулы IA по п.3, которое представляет собой
4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он или
4-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он.

5. Соединение по п.1 формулы IB

где
R1 означает галоген, С1-6-алкил или C1-6-алкокси;
R2 означает C1-6-алкил;
R3 означает водород, С1-6-алкил;
X, Y независимо представляют собой -СН= или -N=, и причем только один из X или Y может быть атомом азота;
R5 представляет собой водород, С1-6-алкил, С1-6-гидроксиалкил, С1-6-алкоксиалкил, -(СН2)m-(СО)O-C1-6-алкил, -(CH2)m-S(O)2-C1-6-алкил, -(СН2)m-С(O)-NR′R′′ и где m=1 и R′ и R′′ независимо представляют собой водород или С1-6-алкил;
а также его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение формулы IB по п.5, где X и Y представляют собой -СН= и R1 представляет собой галоген.

7. Соединение формулы IB по п.6, которое представляет собой
4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он
4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-этил-1Н-пиридин-2-он
4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1Н-пиридин-2-он
4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1Н-пиридин-2-он
4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он
4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-этил-1Н-пиридин-2-он
4-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1Н-пиридин-2-он или
4-[4-(3-фтор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он.

8. Соединение формулы IB по п.5, где X и Y представляют собой -СН= и R1 представляет собой С1-6-алкил.

9. Соединение формулы IB по п.8, которое представляет собой
4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1Н-пиридин-2-он
1-метил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1Н-пиридин-2-он
1-этил-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1Н-пиридин-2-он
1-(2-метокси-этил)-4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-1Н-пиридин-2-он этиловый сложный эфир [4-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил]-уксусной кислоты
4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он
4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-этил-1Н-пиридин-2-он или
4-[2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил]-1-(2-метокси-этил)-1Н-пиридин-2-он.

10. Соединение формулы IB по п.5, где X представляет собой -N= и Y представляет собой -CH= и R1 представляет собой галоген.

11. Соединение формулы IB по п.10, которое представляет собой
5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он
5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2,5-диметил-имидазол-1-ил]-2-метил-2Н-пиридазин-3-он
5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-этил-2Н-пиридазин-3-он или
5-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-2-(2-метокси-этил-2Н-пиридазин-3-он.

12. Соединение формулы IB по п.5, где X представляет собой -N= и Y представляет собой -СН= и R1 представляет собой С1-6-алкил.

13. Соединение формулы IB по п.12, которое представляет собой
2-метил-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2Н-пиридазин-3-он
5-(2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2-метил-2Н-пиридазин-3-он
2-этил-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2Н-пиридазин-3-он или
2-(2-метокси-этил)-5-(2-метил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-2Н-пиридазин-3-он.

14. Соединение формулы IB по п.5, где X представляет собой -СН= и Y представляет собой -N= и R1 представляет собой С1-6-алкил.

15. Соединение формулы IB по п.14, которое представляет собой 6-(2,5-диметил-4-м-толилэтинил-имидазол-1-ил)-3-метил-3Н-пиримидин-4-он.

16. Соединение по п.1 формулы IС

где
R1 означает галоген, C1-6-алкил или С1-6-алкокси;
R2 означает С1-6-алкил;
R3 означает водород, С1-6-алкил;
Z представляет собой -CH= или -N=;
R6 представляет собой водород, С1-6-алкил, С1-6-гидроксиалкил, С1-6-алкоксиалкил, -(СН2)m-(СО)O-C1-6-алкил, -(CH2)m-S(O)2-C1-6-алкил, -(СН2)m-С(O)-NR′R′′ и где m=1 и R′ и R′′ независимо представляют собой водород или С1-6-алкил;
а также его фармацевтически приемлемые соли.

17. Соединение формулы IС по п.16, где Z представляет собой -CH= и R1 представляет собой галоген.

18. Соединение формулы IС по п.17, которое представляет собой 6-[4-(2-хлор-пиридин-4-илэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол.

19. Соединение по п.1 формулы ID

где
R1 означает галоген, С1-6-алкил или С1-6-алкокси;
R2 означает С1-6-алкил;
R3 означает водород, C1-6-алкил;
Z представляет собой -СН= или -N=;
R6 представляет собой водород, С1-6-алкил, С1-6-гидроксиалкил, С1-6-алкоксиалкил, -(СН2)m-(СО)O-C1-6-алкил, -(CH2)m-S(O)2-C1-6-алкил, -(СН2)m-С(O)-NR′R′′ и где m=1 и R′ и R′′ независимо представляют собой водород или С1-6-алкил;
а также его фармацевтически приемлемые соли.

20. Соединение формулы ID по п.19, где Z представляет собой -СН= и R1 представляет собой галоген.

21. Соединение формулы ID по п.20, которое представляет собой
6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-пиридин-2-ол или
6-[4-(3-хлор-фенилэтинил)-2-метил-имидазол-1-ил]-1-метил-1Н-пиридин-2-он.

22. Лекарственное средство, которое содержит соединение по любому из пп.1-21 и фармацевтически приемлемые наполнители для лечения и предотвращения опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений.

23. Лекарственное средство по п.22 для лечения и предотвращения острых и/или хронических неврологических нарушений, выбранных из болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, болезни Паркинсона, вызванной L-допой дискинезии, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза и рассеянного склероза, шизофрении, тревоги, депрессии, боли, наркотической зависимости, синдрома фрагильной X-хромосомы, аутизма, пагубных привычек (наркотики, опиоиды, никотин и алкоголь), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), злокачественного новообразования и гиперактивности мочевого пузыря.

24. Соединение по любому из пп.1-21, а также его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения или предотвращения опосредуемых рецептором mGluR5 нарушений.

25. Применение соединения по любому из пп.1-21, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственных средств для лечения и предотвращения болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, болезни Паркинсона, вызванной L-допой дискинезии, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза и рассеянного склероза, шизофрении, тревоги, депрессии, боли, наркотической зависимости, синдрома фрагильной Х-хромосомы, аутизма, пагубных привычек (наркотики, опиоиды, никотин и алкоголь), гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), злокачественного новообразования и гиперактивности мочевого пузыря.

26. Применение по п.25 для изготовления лекарственных средств для лечения и предотвращения синдрома фрагильной Х-хромосомы, депрессии, болезни Паркинсона и вызванной L-допой дискинезии.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2527106C2

Способ приготовления мыла 1923
  • Петров Г.С.
  • Таланцев З.М.
SU2004A1
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор 1923
  • Петров Г.С.
SU2005A1
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор 1923
  • Петров Г.С.
SU2005A1
ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2004
  • Бюттельманн Бернд
  • Чеккарелли Симона-Мария
  • Йэшке Георг
  • Кольчевски Забине
  • Портер Ричард Хью Филип
  • Фиайра Эрик
RU2327697C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОКИН-ОПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1998
  • Бирз Скотт А.
  • Мэллой Элизабет
  • Уочтер Майкл П.
  • Ву Вей
RU2222534C2

RU 2 527 106 C2

Авторы

Ешке Георг

Линдеманн Лотар

Виейра Эрик

Вихманн Юрген

Даты

2014-08-27Публикация

2010-07-14Подача