ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОБРОМИДА 2-АМИНО-4-АЦЕТИЛ-8-ГИДРОКСИ-3,8-ДИГИДРОТИАЗОЛО[5,4-b]ИНДОЛА ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ РАБОТОСПОСОБНОСТИ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/429 A61P43/00 

Не подлежит сомнению утверждение, что физическая выносливость является важнейшим показателем состояния здоровья и адаптации организма к изменяющимся условиям внешней среды. На организм человека в условиях чрезвычайной ситуации могут действовать различные вредные факторы, способствующие развитию утомления у человека. Поддержание высокой физической работоспособности при этих обстоятельствах является важнейшим условием для выполнения задач и даже сохранения жизни.

Ранее была установлена гепатопротекторная активность гидробромида 2-амино-4-ацетил-8^б-гидрокси-3^а,8^б-дигидротиазоло[5,4-b]индола (соединение 1) (патент 2009127 РФ, МКИ³ 5 С07D 209/36, А61К 31/395. Гидробромид 1-ацетил-2-изотиоуреидо-3-индолинона, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом. / Вележева B.C., Мельман А.И., Томчин А.Б., Марышева В.В., Смирнов А.В., Оковитый С.В., Гайворонская В.В. (РФ). - 5018404/04. Заявлено 03.07.91). Первоначально соединению 1 было приписано цепное строение, позднее было установлено, ему соответствует приведенная кольчатая таутомерная форма (Имидазо[4,5-b]индолы. / В.С.Вележева, А.Б.Томчин, А.И.Мельман, В.В.Марышева // ЖОрХ, 1998. - Т.34 - №4. - С.604-617). Известна антигипоксическая активность соединения 1 (патент 2281096 РФ, МКИ³ А61К 31/429, С07D 513/04, А61Р 39/00).

Известно, что вещества, обладающие антигипоксическими свойствами, например бемитил, могут повышать физическую работоспособность. Нами изучено соединение 1 на предмет обнаружения у него актопротекторных свойств, что не было известно ранее.

Изучение актопротекторной активности начинали с теста предельного плавания на белых беспородных мышах самцах массой 16-22 г (в группах по 10 животных), которым вводили внутрибрюшинно однократно исследуемое соединение в виде тонкой суспензии в твине-20 объемом 0,2 мл в дозах 10, 25, 50 мг/кг, контроль получал инъекцию физиологического раствора. Через 30 мин животные с грузом 5% от массы тела плавали в бассейне с водой (24-26°С) до утопления. Регистрировали время плавания. Выносливость животных по отношению к контролю выражали в %. Полученные данные приведены в табл.1. Методика применялась для подбора оптимальной дозы изучаемого вещества.

Таблица 1 Соединение Доза, мг/кг Время плавания мышей мин % к контролю Контроль - 7,4±2,7 100 Соединение 10 10,8±2,4* 148* 25 9,3±3,3 127 50 6,2±4,6 84 Примечание. * - р<0,05 по отношению к контролю.

По данным, приведенным в табл.1, видно, что изучаемое соединение в дозе 10 мг/кг более всего повышает выносливость мышей, а именно в 1,48 раза по отношению к контролю. Далее изучали действие соединения 1 в оптимальной дозе на белых беспородных крысах самцах массой 200-250 г по тесту бега на третбане до «отказа».

Опыты проводили на крысах массой 200-250 г, которые совершали бег на третбане до «отказа». С этой целью использовали четырехдорожечный третбан, скорость движения транспортерной ленты была равна 38-42 м/мин. На каждую беговую дорожку транспортерной ленты помещали по одной крысе, у которой лапки, живот и хвост предварительно смачивали водой, что улучшало раздражение их электрическим током на решетчатом полу третбана, через который пропускали электрический ток пороговых значений (напряжение 20-30-40 В). После утомления крыса перемещается на «электрический пол», лапками или хвостом замыкает цепь и получает легкое раздражение током, что вынуждает ее уходить с «электрического пола» и продолжать бег на беговой дорожке. При значительном утомлении животное не реагирует на раздражение лапок слабым электрическим током и остается на «электрическом полу». В этом случае напряжение тока увеличивается до 30 В, что побуждает крысу уходить на беговую дорожку и продолжать бег, при не эффективности силы раздражителя напряжение увеличивается до 40 В. Отсутствие реакции крысы на удар током 40 В служит критерием полного утомления животного. Регистрировали время окончания бега крысы и ее удаляли с транспортерной ленты. Этот замер служил контролем. Животные трое суток отдыхали, затем им внутрибрюшинно однократно в виде тонкой суспензии в твине-20 в дозе 10 мг/кг вводили испытуемое вещество. Препаратами сравнения служили известный актопротектор бемитил в дозе 25 мг/кг и фенамин в дозе 1,5 мг/кг (психомоторный стимулятор истощающего типа). Животные совершали повторный бег «до отказа» через 1 и 24 часа после введения препарата. Выносливость, выраженную в %, рассчитывали как отношение продолжительности повторного бега к продолжительности начального бега. В каждую группу включали по 8-10 животных. Полученные данные приведены в табл.2.

Таблица 2 Соединения Доза, мг/кг Время пробега крыс Через 1 час Через 24 часа мин % мин % Контроль   16,4±2,7 100 16,4±2,7 100 Бемитил 25 11,2±4,7 68 19,6±5,5 117 Контроль   22,4±5,6 100 22,4±5,6 100 Фенамин 1,5 44,7±6,2* 200* 22,4±5,6 91 Контроль   13,3±4,1 100 13,3±4,1 100 Соединение 1   14±9,8 105 40,3±11,0* 304* Примечание. * - р<0,05 по отношению к контролю.

Под действием препарата сравнения бемитила в условиях опыта через 1 ч выносливость составила 68% от исходного уровня, через сутки этот показатель повышался на 17% (до 117%). Фенамин повышал выносливость через 1 ч достоверно в два раза, а через 24 ч показатели работоспособности не отличались от контроля (91% в сравнении с контролем). Соединение 1 через 1 ч после введения не оказывало заметного действия, однако через сутки достоверно в 3 раза повышало работоспособность, в чем превосходило действие препаратов сравнения.

Таким образом, гидробромид 2-амино-4-ацетил-8^б-гидрокси-3^а,8^б-дигидро-тиазоло[5,4-b]индола (соединение формулы 1) превосходит по актопротекторному действию известные препараты сравнения бемитил и фенамин, что наиболее ярко проявляется через 24 часа после введения, т.е. эффект препарата следует рассматривать как активирующий с отставленным эффектом.

Изобретение относится к применению вещества гидробромид 2-амино-4-ацетил-8^б-гидрокси-3^а,8^б-дигидротиазоло[5,4-b]индола в качестве повышающего работоспособность через 24 ч после введения в три раза, в чем намного превосходит действие препаратов сравнения фенамина и бемитила. 2 табл.

Применение гидробромида 2-aминo-4-aцeтил-8^б-гидpoкcи-3^a,8^б-дигидротиазоло [5,4-b]индола формулы

для повышения работоспособности.