3-ТИОСЕМИКАРБАЗОН-1,1-ДИФЕНИЛИНДАНДИОНА, ПОВЫШАЮЩИЙ ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ Советский патент 1996 года по МПК C07C337/08 A61K31/175 

Изобретение относится к новому соединению, конкретно к 3-тиосемиарбазон-1,1-дифенилиндандиону формулы

3-тиосемикарбазон-1,1-дифенилиндандиона является биологически активным соединением. Он может быть использован в качестве средства, повышающего физическую выносливость.

Известны аналоги по строению тиосемикарбазоны и производные индена - отличающиеся типом биологического действия, либо описанные в качестве промежуточных продуктов органического синтеза и не обладающие свойством повышать физическую выносливость. Из них ближайшим аналогом является 1-тиосемикарбазон-3-гуанилгидразол индандиона-1,2, синтезированный для изучения туберкулостатической активности
[1] Кроме того, аналогами по строению являются производные индена [2]
Известно использование для повышения физической выносливости стимулятора центральной нервной системы фенамина [3] Однако применение этого соединения с указанной целью ограничено побочными эффектами. Для восстановления физической выносливости он малопригоден, а его повторное введение может вызвать целый ряд нежелательных побочных эффектов. Поэтому его чаще используют для профилактики умственного и физического утомления. Кроме того, этот препарат обладает довольно высокой токсичностью и значительной вариабельностью индивидуальных реакций. Длительное (даже в течение нескольких дней) использование фенамина невозможно.

Целью настоящего изобретения является расширение ассортимента средств, повышающих физическую выносливость и обладающих улучшенными свойствами (отсутствие недостатков фенамина, повышение физической выносливости, особенно в периоде восстановления работоспособности).

Поставленная цель достигается свойствами 3-тиосемикарбазон -1,1-дифенилиндандиона.

Последний обладает биологической активностью и вызывает повышение физической выносливости животных в периоде восстановления после максимальных нагрузок в отставленные сроки, в частности на фоне имеющегося утомления.

Названное соединение получают известным способом конденсацией эквимолярных количеств 1,1-дифенилиндандиона с тиосемикарбазидом в присутствии кислоты при комнатной температуре [4]
Выход продукта реакции 90-95
Реакция протекает по уравнению

Упомянутое вещество представляет собой желтый кристаллический порошок, т. пл. 218^oС. Растворяется в диметилсульфоксиде при нагревании в спирте. Вещество устойчиво при хранении, негигроскопично.

Вещество однородно по данным тонкослойной хроматографии. Для его очистки достаточна 2-кратная перекристаллизация.

Пример. 5,96 г (20 ммоль) 1,1-дифенилиндандиона, 1,82 г (20 ммоль) тиосемикарбазида и 20 мл уксусной кислоты перемешивают 5 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают, промывают пентаном (2х10 мл) и сушат в вакуум-эксикаторе над фосфорным ангидридом. Полученный порошок лимонно-желтого цвета (мас 7,0 г, 94) растворяют при кипении в 530 мл спирта, фильтруют в горячем состоянии и фильтрат выдерживают 4 ч в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают ледяным спиртом (2х8 мл). После высушивания над фосфорным ангидридом под вакуумом (3 мм рт. ст) в течение 2 суток вещество сохраняет кристаллизационный спирт. Для удаления растворителя нагревают до 110^oС в течение 7 ч. Выход 6,165 г (88,1 ), блестящие желтые кристаллы, т. пл. 218^oС.

Условия тонкослойной хроматографии. Адсорбент-силуфол, растворитель для нанесения ацетон, подвижный растворитель-хлороформ-гексан-этилацетат 15:3:1, R_f 0,76.

Найдено, С 71,52, 71,16; Н 4,71; 4,71; 4,73; N 11,22; 11,31; S 8,93; 8,72. C₂₂H₁₇N₃OS.

Вычислено, C 71,14; Н 4,61, N 11,31; S 8,63.

Строение вещества подтверждается данными элементного анализа, а также УФ-, ИК- и ПМР- спектрами.

Спектр ПМР свидетельствует о том, что предлагаемое соединение является монотиосемикарбазоном индандиона и имеет конфигурацию Z-изомера с внутримолекулярной водородной связью. Сопоставление частоты карбонила в ИК-спектре предлагаемого соединения со спектром исходного дикетона позволяет приписать ее карбонилу в положении 2. Таким образом, конденсация тиосемикарбазида с дифенилиндандионом осуществляется с участием карбонила в положении 3.

Ниже приведены результаты исследования биологической активности и токсичности предлагаемого препарата.

В предварительных опытах изучают влияние исследуемого вещества на длительность плавания мышей до утомления на фоне введения препарата. Вещество вводят внутрибрюшинно, однократно в дозах 20, 60, 90 мг/кг веса за 1 ч до плавания мышей в специальной ванной при температуре воды 25-26^oС. Животным к хвосту фиксируют груз, равный 5 от веса тела. Каждая группа животных имела свой контроль, в котором мышам вводят физиологический раствор. Было обнаружено, что длительность плавания мышей по отношению к контролю была при дозе:
20 мг/кг 140 (Р ≅ 0,005)
60 мг/кг 130 (Р ≅ 0,05)
90 мг/кг 60 (P ≅ 0,01)
С целью дальнейшего выявления особенностей специфического действия вещества (1) ставят опыты на крысах, которые выполняют бег на третбане до отказа. Вещество вводят внутрибрюшинно, однократно, в оптимальной дозе (выявленной в опытах на мышах) 20 мг/кг.

Параллельно эффекты препарата (1) сравнивают по всем параметрам с фенамином.

Было поставлено 2 серии опытов.

В первой изучалось влияние вещества (1) на физическую выносливость крыс при предварительном введении в разные сроки до совершения работы (бег на третбане до отказа) через 1, 2, 24 ч. Одновременно определяют время пробега контрольных крыс, которым вводился физиологический раствор. Показано, что предварительное введение препарата (1) крысам увеличивает длительность пробега по отношению к контролю
через 1 ч 110 (Р ≅ 0,001)
через 2 ч 25 (Р ≅ 0,2)
через 24 ч 20 (Р ≅ 0,2)
Фенамин в оптимальной дозе (4 мг-кг веса) при внутрибрюшинном введении за 1 ч до выполнения истощающей нагрузки увеличивает время пробега до 200-250
На основании этих данных можно отметить, что исследуемое вещество обладает достаточно выраженным положительным эффектом в первый час после введения препарата при предварительном введении, хотя уступает в этом плане фенамину. Во второй серии изучают влияние вещества (1) на период восстановления работоспособности после максимальной нагрузки (бег на третбане до отказа). Одной группе животных вводят препарат (1) внутрибрюшинно однократно в дозе 20 мг/кг веса животного сразу же после завершения бега, другой фенамин в дозе 4 мг/кг, третья служила контролем (вводился внутрибрюшинно физиологический раствор). Повторную максимальную нагрузку, крысы выполняли через 1, 2, 24 ч, после первоначальной. После введения исследуемого вещества длительность повторной работы изменилась следующим образом:
через 1 ч животные восстановили длительность пробега до 100 исходной, тогда как в контроле только до 40 (при Р ≅ 0,001);
через 2 ч 70 контроль 40 (Р ≅ 0,05);
через 24 ч 90 100 контроль 90-100
На фоне введения фенамина длительность повторного пробега через 1-2 ч составляла 30-35 исходной, полное восстановление без явлений суперкомпенсации отмечено лишь через 48 ч.

Таким образом, исследуемый препарат обладает достаточно выраженным стимулирующим эффектом в первый час после введения препарата (1) до нагрузки, хотя несколько уступает в этом плане фенамину, однократное же введение препарата сразу после завершения истощающей нагрузки способствует гораздо большему восстановлению работоспособности в ранний срок, фенамин же на процессе восстановления влияет отрицательно, особенно в ранние сроки. В этом отношении предлагаемый препарат отличается от фенамина.

Острую токсичность вещества (1) определяют на мышах. Препарат вводят внутрибрюшинно. Статистическую обработку полученных данных производят по методу Беренса. Найдено, что LD₅₀ равно 585 мг/кг веса животного, это указывает на относительно низкую токсичность изучаемого вещества и достаточную фармакологическую широту.

3-Тиосемикарбазон-1,1-дифенилиндандиона формулы

повышающий физическую выносливость.

3-Тиосемикарбазон-1,1-дифенилиндандиона формулы

повышающий физическую выносливость.