ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СЕДАТИВНЫМ И АНКСИОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2009 года по МПК A61K36/533 A61K31/4415 A61K33/06 A61P25/20 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к седативным средствам растительного происхождения, и может быть использовано для лечения функциональных расстройств центральной и вегетативной нервной системы.

Изменившийся образ жизни и характер питания современного человека обусловили широкое распространение различного рода пограничных тревожных расстройств, проявляющихся в психических, поведенческих и соматических нарушениях. Часто люди жалуются на беспричинные головные боли, повышенную утомляемость, страхи, беспокойство, нервозность, нетерпение, бессонницу, постоянное чувство усталости, неконтролируемое раздражение, от которого страдает и сам человек, и окружающие его люди. Обычно такие симптомы врачи рекомендуют снимать растительными седативными средствами на основе корня валерианы, пустырника и других лекарственных растений.

Пустырник как седативное средство применяется в виде настоя, настойки, экстракта (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна», 2007, с.88). Также пустырник входит в состав многочисленных сборов и комплексных препаратов седативного действия (патенты РФ № 2019185, № 2223778, № 2278684, № 2281111, № 2295968, № 2298413).

Известны таблетки на основе экстракта пустырника для лечения функциональных расстройств ЦНС по патенту РФ № 2207116, содержащие сухой экстракт пустырника 7-14 мас.% и вспомогательные вещества.

Сравнительно недавно было установлено, что причиной многих расстройств центральной и вегетативной нервной системы является дефицит магния, поэтому рекомендовано применять при этих расстройствах препараты магния.

Препараты, содержащие магний, традиционно используются в медицинской практике в разных целях. Магния карбонат применяется как антацидное и слабительное средство, а также для восполнения дефицита магния (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна», 2007). Известны препараты магния зарубежных фирм, предназначенные для восполнения дефицита магния Магне В6 (магния лактата дигидрат плюс витамин В6), Магнерот (магния оротат), Магний плюс (магния карбонат и магния лактат плюс витамины группы В) (Справочник Видаль, 2006).

Недостатками известных препаратов магния является недостаточно широкий спектр седативного действия.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению решением являются таблетки пустырника «Леонирид» для лечения функциональных расстройств ЦНС по патенту РФ № 2145230, содержащие на таблетку массой 0,3 г 4,2-42 мас.% экстракта пустырника в пересчете на сухое вещество и вспомогательные вещества.

Недостатком прототипа является недостаточно широкий спектр действия, так как содержит только пустырник, кроме того, пустырник в больших дозах (42 мас.%) может вызывать симптомы угнетения ЦНС, т.е сонливость.

Задачей изобретения является создание нового седативного препарата расширенного спектра действия, не вызывающего угнетения ЦНС.

Технический результат - выполнение заявленного назначения, а именно расширение спектра действия за счет сочетания седативного и мягкого анксиолитического (противотревожного) действия без сонливости.

Указанный результат достигается тем, что фармацевтическая композиция содержит экстракт пустырника, соединение магния, витамин В6 и вспомогательные вещества, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

экстракт пустырника 2,8-10 соединение магния 20-50 витамин В6 0,1-1 вспомогательные вещества до 100

Соединение магния, входящее в состав композиции, выбирают из группы карбонат, сульфат, лактат, оротат или цитрат магния, поскольку именно эти соединения являются фармацевтически приемлемыми для лекарственных средств. Выполнена фармацевтическая композиция в форме таблетки, капсулы или саше.

Пустырник пятилопастный (Leonurus quinquelobatus) и применяемый наряду с ним пустырник обыкновенный (сердечный) семейства губоцветных (Labitae) относятся к числу широко известных лекарственных растений, разрешенных для медицинского применения в России. Трава этих видов пустырника как растительное сырье введена в Госфармакопею РФ.

Трава пустырника содержит сахара, алкалоиды, флавоноидные гликозиды (рутин, квинквелозид, космосмен, гиперозид, кверцитрин и др.), дубильные вещества, сапонины, иридоиды. Химический состав растения в настоящее время продолжают изучать.

Пустырник обладает седативным, кардиотоническим, гипотензивным действиями, оказывает общеукрепляющий эффект.

Витамин B6 принимает активное участие в процессах жирового и углеводного обмена, необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы.

Магний является физиологическим регулятором возбудимости клетки и необходим для нормального функционирования процессов деполяризации, при недостатке магния клетка становится сверхвозбудимой. Магний оказывает тормозящее воздействие на проведение нервного импульса и является природным изоляционным материалом на его пути.

Заявителем было обнаружено, что экстракт пустырника хорошо сочетается с препаратами магния и витамином B6 и дает хорошие результаты при лечении тревожных расстройств без угнетения ЦНС. Заявляемая фармацевтическая композиция проявляет не только седативное действие, но и мягкое анксиолитическое действие, при этом не вызывает миорелаксации и снотворного эффекта. В результате проведенных испытаний на добровольцах рекомендовано применять композицию в качестве дневного седативното средства, регулирующего функциональное состояние нервной системы, снимающего стресс и эмоциональное перенапряжение.

Седативных средств, включающих экстракт пустырника, магния карбонат и витамин В6, из уровня техники не выявлено, следовательно техническое решение соответствует критерию «новизна».

Соединение в одной композиции экстракта пустырника, витамина В6 и соединения магния в заявленных соотношениях позволило достичь сверхсуммарного эффекта, так как состав препарата сбалансирован таким образом, что содержит три активных компонента в соотношении оптимальном для усвоения организмом. Усвоение организмом магния в присутствии экстракта пустырника и витамина В6 достоверно выше, чем в известных препаратах, соответственно седативное действие пустырника потенцируется и дополняется седативным действием магния, поскольку их действие на ЦНС осуществляется разными путями. Магний участвует в регуляции передачи нервных импульсов, обеспечивает поддержание разнообразных энергетических и пластических процессов в нервной ткани, а пустырник оказывает седативное, гипотензивное и кардиотоническое действие (замедляет ритм сердца, увеличивает силу сердечных сокращений). Витамин Вб доставляет магний внутрь клетки. В итоге действие заявленного комбинированного препарата реализуется преимущественно в виде сочетания седативното и анксиолитического (противотревожного) эффектов, то есть выполняется заявленный технический результат.

Более подробно заявляемая фармацевтическая композиция описана с помощью не ограничивающих изобретение примеров ее реализации в виде пероральных лекарственных средств, которые приведены в таблице 1.

Таблица 1 Наименование ингредиентов Составы, г Таблетки массой 0,5 г Капсулы массой 0,3 г Таблетки массой 0,5 г Таблетки массой 1,0 г Экстракт пустырника 0,014 0,03 0,05 0,05 Витамин В6 0,0005 0,001 0,0005 0,005 Соединение магния (магния карбонат или магния сульфат, или магния оротат, или магния лактат, или магния цитрат) 0,1225 0,15 0,1225 0,5 Вспомогательные вещества МКЦ или крахмал 0,353 0,115 0,317 0,425 Кальция стеарат или магния стеарат 0,005 0,002 0,005 0,01 Аэросил 0,005 0,002 0,005 0,01

Указанные средства получают механическим смешиванием ингредиентов с последующим их таблетированием или заполнением капсул или саше на известном оборудовании. В качестве соединения магния в составе композиции могут использоваться магния карбонат или магния сульфат, или магния оротат, или магния лактат, или магния цитрат, обладающие сходным фармакологическим действием (Регистр лекарственных средств России РЛС. Энциклопедия лекарств. - 15-й вып. / Гл. ред. Г.Л.Вышковский. - М.: «РЛС-2007», 2006).

Физико-химические характеристики фармацевтической композиции: таблетки и содержимое капсул или саше от серого до бежевого цвета с вкраплениями, запах специфический, вкус горький. Содержание действующих веществ на одну таблетку, капсулу, саше: иридоидов не менее 0,25 мг, магния не менее 25 мг, витамина В6 не менее 0,5 мг.

Клинические испытания предлагаемой композиции в форме таблеток, проведены на базе ГУЗ «Консультативно-диагностический центр» г.Бийск.

Исследование проведено методом непосредственного клинического обследования больных с наблюдением на протяжении одного месяца и оценкой динамики вегетативных нарушений, а также у больных изучался показатель «качество жизни», как тест, интегрирующий физические, психические, эмоциональные и социальные характеристики больного. Результаты заносились в форме стандартного протокола на начало лечения, через 15 дней, на конец наблюдения (через 30 дней).

Всего под наблюдением находилось 60 специально отобранных больных с вегетососудиетой дистонией. По мере обращения методом случайной выборки (первый-второй) больные были распределены на две группы: основную группу - 30 человек, которые в течение 30 дней получали по 1 таблетке 2 раза в день во время еды и контрольную группу (30 человек), которые, имея вегетососудистую дистонию (ВСД), в комплексной терапии заявляемой композиции не получали.

Результаты приведены в таблицах 2, 3.

Таблица 2 Динамика основных показателей психовегетативного синдрома в основной и контрольной группах ВСД (в баллах ±m) № п/п Основные показатели Основная группа n=30 Контрольная группа n=30 На начало На конец На начало На конец 1 2 3 4 5 6 1 Общие мозговые:           - головная боль 3,2±0,3 1,0±0,9 2,8±1,2 2,0±0,8   - головокружение 2,3±0,8 0,6±0,6 2,0±1,0 1,5±0,6   - шум в голове 1,6±0,4 0,4±0,1 1,8±0,4 1,2±0,2 2 Нарушение сна 4,0±0,4 0,4±0,4 3,0±0,4 2,0±0,8 3 Снижение памяти 3,2±0,8 1,0±0,6 2,8±1,2 2,0±0,8 4 Утомляемость (астенические расстройства) 3,6±1,0 0,2±0,4 2,7±0,3 2,2±0,8 5 Эмоциональные нарушения:           - эмоциональная лабильность 3,6±1,0 0,3±0,7 3,0±1,0 2,3±0,7   - раздражительность 3,0±0,0 0,2±0,8 3,0±0,5 2,0±0,8   - тревожность 3,0±0,0 0,5±0,2 3,0±0,0 1,5±0,5   - снижение мотивации 2,3±0,1 0,3±0,2 2,0±1,0 1,4±0,4   - снижение фона настроения, ипохондричность 4,0±0,0 0,7±0,5 4,0±0,0 2,5±0,7   - контактность 1,8±0,2 0,2±0,0 1,5±0,3 1,2±0,1 Примечание: 4 балла - резко выражен; 3 балла - выражен; 2 балла - умеренно выражен; 1 балл - слабо выражен; 0 баллов - симптом отсутствует. Таблица 3 Динамика вегетативных нарушений на начало и конец наблюдения № п/п Основные показатели Основная группа n=30 Контрольная группа n=30 На начало наблюдения На конец наблюдения На начало наблюдения На конец наблюдения 1 Кардиоваскулярный синдром         1.1 пульс (удары/мин) 74,7±4,1 68,8±3,9 73,7±4,2 74,5±4,1 1.1.1 количество больных с тахикардией, % 46,6 6,6 43,3 40,0 1.1.2 количество больных с брадикардией, % 40,0 3,3 36,6 33,3 1.1.3 наличие преходящей аритмии (экстрасистолии), % 16,6 0 20,0 20,0 1.2 количество больных с лабильным артериальным давлением, % 100,0 10,0 100,0 93,3   в т.ч. по гипотоническому типу (АД≤110/70),% 43,3 3,3 40,0 33,3   по гипертоническому типу (АД≥130/90),% 56,6 6,6 60,0 56,6 1.3 наличие кардиалгии (давящие, колющие, пульсирующие боли в области сердца), % 80,0 10,0 76,6 70,0 1.4 наличие дискомфорта в прекардиальной области, % 83,3 10,0 80,0 83,3

Продолжение таблицы 3 № п/п Основные показатели Основная группа n=30 Контрольная группа n=30 На начало наблюдения На конец наблюдения На начало наблюдения На конец наблюдения 1.5 наличие патологических вазомоторных реакций:         1.5.1 изменение цвета кожи (бледность, цианоз, гиперемия), % 26,6 3,3 33,3 30,0 1.5.2 зябкость конечностей, % 20,0 0 23,3 23,3 2 Гипервентиляционный синдром, %         2.1 наличие психогенной одышки 16,6 0 20,0 16,6 2.2 наличие кашля 13,3 0 16,6 13,3 2.3 количество больных с предобморочными состояниями в анамнезе 10,0 3,3 13,3 10,0 3 Абдоминальный синдром, %         3.1 абдоминальные боли (условные баллы) 4,6±0,9 0 4,7±0,9 4,1±0,8 3.2 метеоризм 66,6 3,3 63,3 60,0 3.3 отрыжка воздухом 43,3 3,3 46,6 40,0 3.4 тошнота, рвота 23,3 0 23,3 20,0 3.5 отсутствие аппетита 73,3 10,0 70,0 63,3 3.6 наличие дисфункции стула (запор, понос) 26,6 6,6 23,3 20,0

Как видно из таблиц у подавляющего большинства больных после окончания курса приема фармацевтической композиции в форме таблеток отмечена положительная динамика невротических, когнитивных и эмоционально-аффективных нарушений (табл.2), вегетативных нарушений (табл.3).

Клинические испытания по применению фармацевтической композиции в форме таблеток у больных с вегетососудистой дистонией (психовегетативным синдромом) показали, что ее введение в комплексную терапию позволило уменьшить психические и соматические проявления тревоги, повысить адаптационные возможности пациентов и улучшить качество их жизни: вернуть уверенность в себе, снять стресс и внутреннее напряжение и, как следствие, нормализовать сон.

Уменьшение или устранение тревоги (озабоченность, плохие предчувствия, опасения, раздражительность), напряженности (пугливость, плаксивость, чувство беспокойства, неспособность расслабиться, бессонница, страх), а следовательно, вегетосоматических симптомов: сердечно-сосудистые (лабильность пульса и артериального давления, нарушения сердечного ритма, кардиалгии, изменение цвета кожи, зябкость конечностей), дыхательные (психогенная одышка, кашель, зевота, глубокие вдохи), желудочно-кишечные (тошнота, рвота, метеоризм, отрыжка, боли, дисфункция стула), когнитивных нарушений (трудности при концентрации внимания, ослабление памяти), наблюдается уже на 5-7-й день лечения препаратом.

У препарата отсутствуют миорелаксантные свойства, он не вызывает сонливости и привыкания.

Впервые создан препарат, сочетающий седативное, кардиотоническое и гипотензивное действие пустырника, противотревожное действие «элемента спокойствия» магния и положительное действие витамина В6, нормализующего функционирование центральной и периферической нервной системы. Лекарственные формы на основе заявленной композиции предназначены для применения в качестве легких анксиолитических и седативных средств дневного действия, так как не вызывают сонливости.

Заявителем были также проведены сравнительные исследования заявленного средства с имеющимися на рынке препаратами, а именно с таблетками Пустырника экстракт и таблетками Магне В6 у пациентов с вегетососудистой дистонией.

Результаты исследований убедительно показали, что применение препарата по изобретению способствовало более значительному улучшению показателей у больных с вегетососудистой дистонией, чем в группах, получающих монопрепарат из экстракта пустырника или комбинированный препарат Магне В6, т.е. заявляемый препарат более эффективен не за счет простого суммирования эффектов, а за счет потенцирования, когда общий эффект превышает простое сложение эффектов каждого из компонентов. Препарат по изобретению обладает пролонгированным действием, достаточно принимать его в дозе по 1 таблетке в день, утром и вечером. Препараты сравнения нужно принимать чаще (Пустырника экстракт по 1 таблетке 4 раза в день) и в большей дозировке (Магне В6 по 2 таблетки 3 раза в день).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции, обладающей седативным и анксиолитическим действием. Фармацевтическая композиция седативного и анксиолитического действия, содержащая экстракт пустырника, по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое соединение магния, витамин В₆ и вспомогательные вещества, взятые в определенном соотношении. Вышеописанная композиция обладает повышенным седативным и анксиолитическим действием, и не вызывает сонливости. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Фармацевтическая композиция седативного и анксиолитического действия, содержащая экстракт пустырника и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое соединение магния и витамин В₆ при следующем соотношении компонентов, мас.%:
экстракт пустырника 2,8-10 соединение магния 20-50 витамин B₆ 0,1-1 вспомогательные вещества до 100

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где фармацевтически приемлемое соединение магния выбрано из группы: карбонат, сульфат, лактат, оротат или цитрат.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где она выполнена в форме таблетки, капсулы или саше.