АНКСИОЛИТИЧЕСКОЕ, СЕДАТИВНОЕ И АНТИСТРЕССОРНОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/20 A61K31/5415 A61K31/4425 A61P25/20 A61P25/22 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, и касается области неврологии.

Одной из актуальных проблем, представляющих интерес, как для неврологов, так и для психиатров, являются психовегетативные расстройства. Нередко их определяют как «синдром вегетососудистой дистонии», хотя он не выделяется как отдельная нозология в Международной классификации болезней 10 и обсуждается только в отечественной медицине.

С практической точки зрения под указанными расстройствами чаще всего понимается психогенно обусловленные полисистемные вегетативные нарушения, возникающие в результате нарушения деятельности структур центральной нервной системы (ЦНС) (верхние отделы ствола мозга, гипоталамус, лимбическая система) под воздействием стрессорных факторов. Соответственно терапия должна быть комплексной (этиотропной, патогенетической, симптоматической).

Патогенетическая терапия направлена на различные звенья механизма развития основного процесса: соблюдение рационального режима дня, психотерапия, иглоукалывание, рентгено- и физиотерапия (лечебная физкультура, электросон, назальный электрофорез, трансцеребральная ионогальванизация, бальнеологическое лечение). Больным назначаются препараты центрального и периферического действия, понижающие симпатический тонус, как правило, аминазин, резерпин, фентоламин, тропафен, дигидроэрготамин, пирроксан, индерал и т.п.Для снижения артериального давления назначаются лекарственные средства, действующие на гладкую мускулатуру сосудов: папаверин, дибазол, но-шпа, никотиновая кислота. Для снижения парасимпатического тонуса используются антиходинэстеразные вещества, холиномиметики, препараты калия. Для повышения симпатического тонуса предписывают мезатон, эфедрин, изадрин, блокаторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид, нуредал, психостимуляторы (фенамин, кофеин), препараты кальция; метионин, аскорбиновую и глютаминовую кислоты. При парасимпатикотонии назначают холинолитики (бутироксан, амизил, метамизил, атропин, циклодол), ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин, пахикарпин, ганглерон). Для лечения вегетососудистой дистонии эффективны антигистаминные препараты: димедрол, пипольфен, гистаглобулин. В последние годы для лечения вегетососудистых нарушений широко используются транквилизаторы (элениум, седуксен, френолон, фенибут), эффективность которых у взрослых и у детей авторы объясняют воздействием на лимбическую систему.

Таким образом, к настоящему времени накоплен большой опыт по лечению психовегетативных расстройств. Однако, несмотря на разнообразный арсенал медикаментозных препаратов, продолжается поиск новых, более эффективных вегетотропных средств.

Результатом попыток оптимизации фармакотерапии неврологических заболеваний такого рода явилось создание комбинированных лекарственных средств, содержащих в своем составе два и реже более компонентов с различным механизмом действия, по-разному влияющих на патогенез и клинические проявления конкретных форм патологии.

Известно комбинированное средство для лечения расстройств, которые характеризуются нарушениями настроения, психомоторной дисфункцией и вегетативными симптомами, содержащее атипичный антипсихотик и второй терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из модуляторов ГАМК, противосудорожных средств и бензодиазепинов, как в виде одной, так в виде нескольких комбинаций. В частности раскрыта композиция, приготовленная путем объединения зипрасидона с модулятором ГАМК, который представляет собой либо: (а) габапентин, (б) прегабалин, либо (в) ламотриджин в фармацевтически приемлемом носителе (WO 2004100992 А2). Известная комбинация, хотя и оказывает воздействие на психогенно обусловленные вегетативные нарушения, разработана в основном для лечения шизофрении.

Известен препарат, который может быть использован при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения и их последствиях, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, психосоматических заболеваниях, невротических и неврозоподобных расстройствах с проявлением тревоги, страха, эмоционального напряжения, расстройствах памяти и внимания, нарушении умственной работоспособности, психических и неврологических заболеваниях у лиц пожилого возраста, содержащий комбинацию активных компонентов из фармацевтически приемлемой соли 2-этил-6-метил-3-пиридин-3-ола (ЭМП) и таурина. Таблетки, содержащие гидрохлорид ЭМП и таурин готовят путем проведения раздельного просева гидрохлорида ЭМП, таурина, микрокристаллической целлюлозы и картофельного крахмала через сита с размером отверстий 0,15 мм, смешивания, увлажнения, гранулирования массы, пропусканием через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм, сушке, сухой грануляции, пропусканием через гранулятор с размером отверстий 1,0 мм, опудривания магния стеаратом, прессования (RU 2493841 С1).

Известная комбинация не оказывает существенный вегетотропный эффект.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение пероральных форм с комбинированным фиксированным активным началом, которое проявляет высокую эффективность при лечении психовегетативных расстройств, и при этом является стабильным.

Задача решается получением нового анксиолитического, седативного и антистрессорного средства в виде таблетированной пероральной формы, содержащей в качестве активного начала комбинацию Алимемазина тартрата и Этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС).

Алимемазина тартрат (торговое название - «Тералиджен» и др.) является нейролептиком. Также алимемазина тартрат проявляет антигистаминный эффект, спазмолитические, дофаминблокирующие, и альфа-адреноблокирующие свойства. В литературе описано применение препаратов, содержащих в качестве активного вещества алимемазина тартрат для лечения психиатрических заболеваний [Fernandez-Zoila A. Alimemazine tartrate in ambulatory psychiatric practice, Sem Hop, 1961, 20;37, 1355-1357]; исследовано применение этого препарата для лечения нарушений сна [Simonoff Е.А., Stores G. Controlled trial of trimeprazine tartrate for night waking, Arch Dis Child, 1987, 62(3), 253-257. DOI: 10.1136/adc.62.3.2538].

При выраженных психозах препарат относительно малоэффективен; действует преимущественно как мягкое седативное и противотревожное средство. Применяется главным образом при психосоматических проявлениях, развивающихся на почве сосудистых травматических, соматогенных, инфекционных нарушений функций центральной нервной системы и при нейровегетативных расстройствах. Алимемазин оказывает выраженное действие при лечении инсомнии, обеспечивает седативный эффект. Препарат оказывает вегетотропный эффект (Д.Ф. Ибрагимов, Алимемазин во врачебной практике, ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 9, 2008).

Выпускается и назначается алимемазин тартрат в основном в таблетках, например, под торговым названием «Тералиджен»®.

Однако, несмотря на менее выраженные побочные эффекты по сравнению с фенотиазином, производным которого он является, возможны проявления сонливости, вялости, быстрой утомляемости, раздражительности. И, кроме того, при длительном применении эффект может снижаться и потребовать увеличение доз.

Настоящее изобретение неожиданно позволило не только увеличить вегетотропный эффект и стабилизировать его, но и снизить побочные эффекты алимемазина.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) - средство группы 3-оксипиридинов, имеющее широкую область применения в медицинской практике. ЭМГПС оказывает антигипоксическое, мембранопротекторное, ноотропное, противосудорожное, анксиолитическое действие, повышает устойчивость организма к стрессу. Повышает резистентность организма к воздействию основных повреждающих факторов, при кислородзависимых патологических состояниях (шоке, гипоксии и ишемии, нарушении мозгового кровообращения, интоксикации алкоголем и нейролептиками). Улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроциты и тромбоциты) при гемолизе. Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает уровень общего Хс и ЛПНП. Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите.

ЭМГПС зарегистрирован как лекарственный препарат в РФ в виде лекарственных форм для парентерального применения (растворы) и приема внутрь (таблетки, капсулы).

Поскольку данный препарат оказывает комплексное действие и имеет высокую степень безопасности, нередки попытки его включения в комплексную терапию для лечения различных заболеваний. Однако, как правило, такая терапия включает введение препарата сначала в парентеральной форме, и лишь затем переход на оральную форму. При этом дополнительные активные вещества принимают преимущественно отдельной лекарственной формой.. Нами подобрана комбинация, которая позволяет избежать указанных недостатков.

Настоящее изобретение касается комбинированного анксиолитического, седативного и антистрессорного средства в форме таблетки, содержащего следующие компоненты, мг:

Алимемазина тартрат 5,0-10,0 Этилметилгидроксипиридина сукцинат 150,0-300,0 Микрокристаллическая целлюлоза 80,0-120,0 Повидон К25 20,0-30,0 Кроскармеллоза натрия 15,0-20,0 Тальк 5,0-6,0 Магния стеарат 3,0-5,0

Также изобретение касается способа получения указанного средства, который заключается в том, что смешивают алимемазина тартрат и половину микрокристаллической целлюлозы, добавляют к полученной смеси этилметилгидроксипиридина сукцинат и оставшееся количество микрокристаллической целлюлозы, перемешивают в течение 10-15 минут при частоте вращении мешалки 60 об/мин, затем еще 1-2 минуты при частоте вращения 1500 об/мин, проводят влажное гранулирование, используя 10% водный раствор повидона К25, полученный влажный гранулят перемешивают и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 40-45°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте от 1,0 до 2,0%, затем гранулят калибруют, просеянный гранулят опудривают кроскармеллозой натрия, тальком и магнием стеаратом с последующим прессованием. Предпочтительно опудривание проводят в смесителе при перемешивании в течение 10-15 минут, при скорости вращения от 6 до 8 об/мин.

При необходимости, но не обязательно, может быть нанесена водорастворимая пленочная оболочка. В частности, может быть использован поливиниловый спирт, который является водорастворимым полимером, свойства которого не зависят от рН, и гарантируют сохранение времени распадаемости таблетки независимо от толщины покрытия. Например, может быть использована готовая композиция на основе поливинилового спирта низкомолекулярного под торговым названием Opadry II Фирмы «Colorcon» (США). Или для улучшения внешнего вида таблеток, защиты от механических повреждений, от воздействия влаги воздуха может быть нанесено иное пленочное покрытие, например, оболочка из поливинилпирролидона, которая наносится в виде 20-30% растворов в 50-90% этиловом или изопропиловом спирте с последующим высушиванием для удаления органического растворителя.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими ниже представленными примерами.

Пример 1.

Состав таблетки представлен в Таблице 1.

В отдельной емкости смешивают в течении 10 минут расчетное количество алимемазина тартрата и часть микрокристаллической целлюлозы. В смеситель последовательно загружают отвешенное количество этилметилгидроксипиридина сукцината, смесь алимемазина тартрата и части микрокристаллической целлюлозы, то есть оставшееся количество микрокристаллической целлюлозы. Компоненты перемешивают в течение 15 минут при частоте вращении мешалки 60 об/мин, затем включают чоппер и ведут перемешивание смеси еще 2 минуты, при частоте вращения чоппера 1500 об/мин. Потом в смеситель загружают расчетное количество приготовленной гранулирующей жидкости (10% водный раствор повидона), перемешивают смесь в течении 2 минут, частота вращения мешалки 30 об/минуту. После смешения компонентов и увлажнения смеси, полученную массу продавливают через ячейки гранулятора, используя сито с диаметром отверстий 2 мм. Затем влажный гранулят сушат в псевдоожиженном слое при температуре 40-45°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте до 1,0%. Далее высушенный гранулят загружают в калибратор-гранулятор и измельчают до однородного размера частиц, используя сито с диаметром отверстий 2,0 мм. Просеянный гранулят опудривают кроскармеллозой натрия, тальком и магнием стеаратом. Процесс ведут в смесителе, время перемешивания 15 минут, скорость вращения конуса от 6 до 8 об/мин. Готовую смесь прессуют при помощи таблеточного пресса. Получают двояковыпуклые таблетки с риской белого или почти белого цвета. При внешнем осмотре поверхность таблеток ровная и однородная, таблетки должны обладать высокой прочностью на истирание. Средняя масса таблетки 410 мг.

Пример 2.

Фармакологическая активность.

Исследование свойств было проведено на белых беспородных крысах-самцах массой 180-220 г, которые были разделены на группы. За 30 мин до тестирования одной группе вводили физиологический раствор или воду (контроль), двум другим группам - препараты сравнения и еще одна группа - тестовая. Изучение проводили в экспериментальных тестах-моделях острого стресса - «открытое поле»; моделях хронического стресса - принудительная длительная изоляция в клетках.

Результаты исследования представлены в Таблицах 2 (острый стресс) и 3 (хронический стресс).

Режим дозирования в эксперименте:

Тест «Открытое поле». Крысу помещали в центр камеры хвостом к экспериментатору и наблюдали за ее поведением в течение 3 минут. В тесте регистрировались показатели: латентный период выхода из центра поля, число пересеченных квадратов на периферии, число пересеченных ярко-освещенных квадратов, количество вертикальных стоек - пристеночных и свободных, количество заглядываний в отверстия, количество уринаций и дефекаций, число актов кратковременного груминга (ухаживание за собой). По окончанию заданного времени (3 минут) животное возвращали в клетку.

Полученные результаты сравнивались с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Для наглядного предоставления результатов использовали условные единицы (%).

В группе 2 по сравнению с группой 1 уровень исследовательской активности увеличен на 120,1%, в группе 3 - на 206,2%, в группе 4 - 238%) соответственно. По сравнению с контролем в группе 3 снижены показатели горизонтальной двигательной активности и дефекации на 58,0 и 46,2% соответственно, что указывает на проявление седативных свойств, в группе 2 - практически без изменений, в группе 4 - снижены показатели горизонтальной двигательной активности и дефекации на 56,3 и 51,4% соответственно. Полученные результаты указывают на снижение тревожности, что расценивается как проявление анксиолитических свойств.

Анализ результатов исследований в условиях хронического стресса выявил существенные изменения поведенческих реакций контрольной группы животных (высокая эмоциональная реактивность, сниженные ориентировочно-исследовательские реакции) и инволюцию тимуса и селезенки, а также гипотрофию надпочечников. В случае опытных групп таких изменений не наблюдалось. Таким образом, на крысах Wistar на модели хронического иммобилизационного стресса продолжительностью 21 день было показано, что комбинация препаратов ЭМГПС и алимемазин проявляет анксиолитическую активность и оказывает максимальное действие (по отношению к группе животных с хроническим стрессом без лечения).

При проведении предварительных исследований на добровольцах (всего 42 человека), принимавших заявленную комбинацию ЭМГПС + алимемазина тартрат 2 раза в сутки были выделены основные эффекты, которые усилены при использовании данной комбинации лекарств: антистрессорный, седативный, анксиолитический и лечение нарушений сна. При этом два эффекта (анксиолитический и лечение нарушений сна) обусловлены различными механизмами действия, что вероятно привело к тому, что сочетание этих лекарств оказалось эффективней, чем использование их по отдельности.

В результате терапии, длительность которой составила 1,6-2 месяца, наблюдался очень низкий процент побочных эффектов (менее 7% испытуемых).

Специального термина, связанного с вегетостабилизирующем действием лекарств в словаре видов биологической активности PASS и PharmaExpert нет, однако известно, что при вегетососудистой дистонии используют анксиолитики, нормализующие сон и седативные лекарственные средства. Поэтому комбинацию ЭМГПС+алимемазина тартрат можно рассматривать как обладающую вегетостабилизирующим действием и можно ее рекомендовать в качестве перспективной для лечения вегетососудистой дистонии.

Пример 3.

Оценка стабильности при хранении.

Данные по стабильности определялись в условиях ускоренных испытаний (40±2)°С и относительной влажности (75±5) %.

Определение примесей проводили методом ВЭЖХ. Буферный раствор рН 3,5.1,5 г натрия гептансульфоната помещают в мерную колбу 1000 мл, растворяют в 950 мл воды, добавляют 4,2 мл триэтиламина, перемешивают. Доводят рН буферного раствора до 3,5 концентрированной фосфорной кислотой и доводят водой до метки.

Испытуемый раствор. 50 мг смеси (измельченная таблетка по примеру 1) помещают в колбу на 50 мл, добавляют воду и доводят объем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл переносят 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Растворы стандартных образцов. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают около 50 мг (точная навеска) стандартного образца алимемазина тартрата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. 50 мг (точная навеска) стандартного образца этилметилгидроксипиридина сукцината помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют при перемешивании в воде, после чего объем раствора доводят до метки тем же растворителем, фильтруют.

Содержание примесей определяли хроматографически.

Подвижная фаза А: буферный раствор рН 3,5.

Подвижная фаза В: ацетонитрил.

Детектор: УФ, 297 нм.

Режим хроматографирования: градиентный

Содержание примесей до и после хранения определяли хроматографически. Содержание единичной примеси составляло не более 0,2%, суммарное содержание всех примесей в конце хранения не превышало 0,5%.

Таким образом, нами разработано эффективное при психовегетативньгх расстройствах средство, с меньшим количеством побочных эффектов, выполненное в виде стабильной твердой формы, удобной для применения разными возрастными группами пациентов.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается области неврологии. Предлагается анксиолитическое, седативное и антистрессорное средство в виде таблетированной пероральной формы, содержащее в качестве активного начала комбинацию алимемазина тартрата и этилметилгидроксипиридина сукцината, в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, повидон К25, кроскармеллозу натрия, тальк и магния стеарат при определенном содержании компонентов. 2 н.п. ф-лы, 3 пр., 3 табл.

1. Анксиолитическое, седативное и антистрессорное средство в виде таблетированной пероральной формы, характеризующееся тем, что содержит в качестве активного начала комбинацию алимемазина тартрата и этилметилгидроксипиридина сукцината, в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, повидон К25, кроскармеллозу натрия, тальк и магния стеарат при следующем содержании компонентов, мг:

алимемазина тартрат 5,0-10,0 этилметилгидроксипиридина сукцинат 200,0-300,0 микрокристаллическая целлюлоза 80,0-120,0 повидон К25 20,0-30,0 кроскармеллоза натрия 15,0-20,0 тальк 5,0-6,0 магния стеарат 3,0-5,0

2. Способ получения анксиолитического, седативного и антистрессорного средства в виде таблетированной пероральной формы по п. 1, характеризующийся тем, что смешивают алимемазина тартрат и половину микрокристаллической целлюлозы, добавляют к полученной смеси этилметилгидроксипиридина сукцинат и оставшееся количество микрокристаллической целлюлозы, перемешивают в течение 10-15 минут при частоте вращении мешалки 60 об/мин, затем еще 1-2 минуты при частоте вращения 1500 об/мин, проводят влажное гранулирование, используя 10% водный раствор повидона К25, полученный влажный гранулят перемешивают и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре 40-45°С, контролируя в процессе сушки содержание влаги в грануляте от 1,0 до 2,0%, затем проводят калибровку гранулята, просеянный гранулят опудривают кроскармеллозой натрия, тальком и магния стеаратом с последующим прессованием.