ШТАММ ВИРУСА ГРИППА ПТИЦ A/CHICKEN/KURGAN/05/2005 СУБТИП H5N1 ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ АКТИВНОСТИ ЛЕЧЕБНЫХ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА Российский патент 2009 года по МПК C12N7/00 A61K39/145 

Описание патента на изобретение RU2361917C1

Изобретение относится к медицинской вирусологии и микробиологии, а именно к получению нового штамма вируса гриппа, субтипа H5N1, для изучения эффективности лечебных и профилактических препаратов против вируса гриппа

Известен штамм A/duck/Novosibirsk/56/05 субтип H5N1 вируса гриппа птиц (аналог), выделенный на территории Западной Сибири, который используется для моделирования вирусной инфекции в научных экспериментах при изучении эффективности противовирусных препаратов на культурах клеток (Патент RU 2309983, МПК С12N 7/00, опубл. 27.05.2007 г.).

Однако указанный штамм имеет следующие недостатки: штамм имеет пониженную продуктивность при культивировании на клетках МДСК - максимальная концентрация вируса 6,5 lg ТЦД50/мл. Штамм предназначен для производства профилактических и диагностических препаратов и, исходя из представленных данных о патогенности для культур клеток и отсутствия данных о патогенности для животных, в т.ч. мышей, может быть использован для оценки противовирусной активности различных соединений только на культуре клеток.

Наиболее близким штаммом (прототипом) является штамм А/БАК/РОССИЯ/05 (субтип H5N1) вируса гриппа птиц (Патент RU 2300564, МПК С12N 7/00, опубл. 10.06.2007 г.). Однако указанный штамм может быть использован только для получения антигена и создания вакцинных и диагностических препаратов. Данных о патогенных свойствах штамма для лабораторных животных, в т.ч. мышей, нет.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение нового штамма A/Chicken/Kurgan/05/2005 вируса гриппа птиц (субтип H5N1) для моделирования инфекции, вызываемой вирусом гриппа птиц субтипа H5N1, на мышах в экспериментах по изучению активности противовирусных препаратов и эффективности вакцин. Указанный технический результат достигается путем получения нового штамма A/Chicken/Kurgan/05/2005 вируса гриппа птиц (субтип H5N1) для использования в эксперименте по изучению специфической активности противовирусных (противогриппозных) препаратов и эффективности вакцин в экспериментах in vivo на модели беспородных (б/п) белых мышей.

Штамм высокопродуктивен: при культивировании на культуре клеток MDCK титры составляют 8,7±0,6 lg ТЦД50/мл. Штамм вызывает заболевание с летальным исходом у мышей при аэрозольном, интраназальном, внутримозговом, внутримышечном заражении. Штамм высокопатогенен для мышей: при аэрозольном или интраназальном заражении (ЛД50 для б/п мышей = 10-20 ЭИД50/мышь) штамм вызывает у мышей заболевание, которое по клиническим признакам, патоморфологической картине и размножению вируса в органах-мишенях наиболее адекватно моделирует гриппозную инфекцию у птицы и человека.

Характеристика заявляемого штамма. Штамм A/Chicken/Kurgan/05/2005 относится к вирусу гриппа птиц род Innuenzavirus А семейство Orthomyxoviridae. Заявляемый штамм выделен от больной курицы при вспышке заболевания среди птиц в г.Кургане. Штамм депонирован в коллекцию культур микроорганизмов Федерального государственного учреждения науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» (ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор») Роспотребнадзора под регистрационным номером №V-349 (дата регистрации май 2005 г.).

Источник получения. Из клинического материала, полученного от погибшей птицы из частного хозяйства в Курганской области (трахея, гортань, легкое), был выделен изолят вируса гриппа птиц, который был назван A/Chicken/Kurgan/05/2005. Вирус был выделен при заражении гомогенатами органов погибшей курицы культуры клеток MDCK и куриных эмбрионов уже после первого пассажа. Штамм агглютинировал человеческие и куриные эритроциты: показатели гемагглютинирующей активности составляли 1:64-1:128 ГАЕ/0,2 мл (в культуре зараженных штаммом клеток MDCK). Инфекционная активность выделенного вируса составляла 7-8 lg ТЦД50/0,2 мл в культуре клеток MDCK и 8-8,5 lg ЭИД50/0,2 мл в куриных эмбрионах.

Подлинность штамма. Вирусная РНК была выделена из аллантоисной жидкости КЭ с помощью набора «РИБО-золь-А (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора) в соответствии с инструкцией производителя. Ревертазную реакцию проводили с использованием фермента M-MuLV (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора). Для построения кДНК и определения нуклеотидной последовательности амплификационных фрагментов были использованы олигонуклеотидные праймеры, предложенными E.Hoffmann et at. Archives of Virology, 2001. - 146:2275-2289.

Условия проведения ПЦР: 95°С - 2 мин, затем 94°С - 10 с, 58°С - 30 с, с понижением температуры на 1°С за цикл, 72°С - 1 мин 6 циклов, затем 94°С - 10 с, 52°С - 15 с, 72°С - 40 сек 35 циклов и затем 72°С - 7 мин.

ПЦР проводили в присутствии 0,2 mM каждого из дезоксинуклеозидгрифосфатов, 1,5 mM MgCl2, 30 mM Трис-НСl (рН 8,5 при +25°С), 16 mM (NH4)2SO4, 0,1% Nonidet P40 ("Sigma"), no 0,15 μM олигонуклеотидных праймеров и 1,5 U/30 μl Hot Start Taq ДНК полимеразы (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора).

ПЦР фрагменты анализировали гель-электрофорезом в 2% агарозе и очищали для последующего определения нуклеотидной последовательности.

Определение нуклеотидной последовательности выделенных фрагментов проводили на приборе Beckman Coulter CEQ2000XL DNA Analysis System ("Beckman Coulter, Inc.") с использованием наборов "Beckman sequencing Kit". Полученные нуклеотидные последовательности и филогенетический анализ проводился с использованием прикладных программ VECTOR NTI 8.0 («InforMax») и Mega 2.1. Матрицу расстояний вычисляли по алгоритму Р-дистанции. Филогенетичекое дерево строили с использованием метода «ближайшего соседа» (neighbor-joining). Достоверность проверялась методом «бутстреп») (bootstrap), с 500 репликациями. Достоверным считали «бутстреп» индекс >75. Для построения филогенетических деревьев использовали нуклеотидные последовательности генов вируса гриппа А, депонированных в международной базе данных GenBank.

Все полученные первичные последовательности были депонированы в базу GenBank. Номера депонирования генов вируса гриппа штамм A/Chicken/Kurgan/05/2005 представлены в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1.
Номера депонирования генов вируса гриппа штамм A/Chicken/Kurgan/05/2005 в международной базе данных GenBank
Штамм вируса гриппа Ген вируса гриппа и номера депонирования в GenBank HA NA PB2 PB1 PA NP М NS A/chicken/
Kurgan/05/2005
DQ44
9632
DQ44
9634
DQ44
9639
DQ44
9638
DQ44
9637
DQ44
9635
DQ44
9633
DQ44
9636

Филогенетический анализ нуклеотидной последовательности генов показал принадлежность штамма A/Chicken/Kurgan/05/2005 к субтипу H5N1. Штамм наиболее близок к цинхайской группе субтипов H5N1 вируса гриппа.

Культуральные свойства. Штамм A/Chicken/Kurgan/05/2005 при культивировании на монослое клеток МДСК вызывает цитопатическое действие (ЦПД) на 2-4 сут (температура культивирования 37°С, в атмосфере 5% СО2). Максимальные титры вируса регистрировали на 4-6 сутки после заражения монослоя клеток МДСК их величина составляла 7,7±0,6 lg ТЦД50/мл.

Патогенность для человека. Штаммы вируса гриппа птиц субтипа H5N1 являются патогенными для человека: летальность для человека составляет около 60%.

Патогенность для птицы. Штамм A/Chicken/Kurgan/05/2005 относится к высокопатогенным вариантам вируса гриппа птиц: интравенозный индекс патогенности = 3.0.

Для длительного хранения штамм лиофилизируют с использованием в качестве защитной среды раствора желатина и сахарозы (САЖ). Лиофилизация с добавлением САЖ в соотношении 1:4 позволяет сохранить стабильную инфекционную активность вируса в течение 2-х и более лет при температуре хранения -70°С.

Для размножения штамма используют следующие питательные среды: Игла МЭМ, Игла МЭМ×2АВК, среда 199, ДМЭМ, содержащие 2 мкг/мл трипсина, 2 ммоль/л глютамина, 100 мкг/мл пенициллина и 100 МЕ/мл стрептомицина.

Пример 1. Изучение патогенных свойств штамма A/Chicken/Kurgan/05/2005

Были сформированы стоки штаммов вируса гриппа птиц субтипа H5N1, выделенных на территории РФ, и в экспериментах in vivo были изучены патогенные свойства штаммов для беспородных белых мышей, кур и куриных эмбрионов (КЭ). Результаты экспериментов приведены в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2.
Изучение патогенности штаммов вируса гриппа птиц в экспериментах in vivo
Штамм вируса гриппа птиц Патагенные свойства (M±Sm) Для КЭ (lg ЭИД50/мл) Для кур (ИВИИП*) Для б/п белых мышей ИД50 (lg ЭИД50/мл)и/н** ЛД50 (lg ЭИД50)и/н** ЛД50 (lg ЭИД50)в/м*** A/Chicken/Kurgan/05/2005 8,5±0,5 3,0 1,0±0,9 1,1±0,4 2,3±0,6 A/Chicken/Crimea/04/2005 8,8±0,5 3,0 н.о. 1,3±0,3 2,8±0,5 A/Chicken/Omsk/06 9,2±0,3 3,0 н.о. 2,2±0,4 н.о. A/Chicken/Dagestan/06 7,9±0,6 3,0 н.о. 2,7±0,6 н.о. A/Chicken/Krasnodar/02/06 7,5±0,5 3,0 н.о. 3,0±0,6 н.о. A/Duck/Kurgan/08/2005 9,0±0,3 н.о. н.о. 4,7±0,6 н.о. A/Turkey/Suzdalka/Nov-1/2005 8,2±0,3 2.7 н.о. 6,6±0,7 >8,0 A/Chicken/Suzdalka/Nov-11/2005 8,4±0,5 н.о. н.о. 6,7±0,7 >8,0 * - интравенозный индекс патогенности (Capua,et al.,Avian Pathol.1999,28(5):455-460)
** - при интраназальном заражении
*** - при внутримышечном заражении
н.о. - не определялось

Из результатов, приведенных в таблице 2 следует, что штамм A/Chicken/Kurgan/05/2005 вируса гриппа птиц является наиболее патогененным для б/п белых мышей среди изученных штаммов вируса гриппа птиц субтипа H5N1, которые были выделены при вспышках заболевания на территории Российской Федерации.

Пример 2. Изучение клинических проявлений заболевания у б/п белых мышей при интраназальном заражении штаммом A/Chicken/Kurgan/05/2005

По результатам изучения патогенности для мышей были выбраны 3 штамма вируса гриппа птиц (H5N1): A/Chicken/ Kurgan/05/2005 - высокопатогенный штамм, A/Duck/Kurgan/08/2005 - обладает средней патогенностью и A/Chicken/Suzdalka/Nov-11/2005 - низкопатогенный (апатогенный) для мышей штамм.

Изучение патогенеза заболевания проводили на беспородных белых мышах весом 12-14 г при интраназальном заражении дозой 10 ЛД50/мышь для штаммов A/Chicken/ Kurgan/05/2005 и A/Duck/Kurgan/08/2005, и дозой 6,0 lg ЭИД50/мышь для штамма A/Chicken/Suzdalka/Nov-11/2005. На 5-7 день после заражения у мышей, зараженных штаммами A/Chicken/Kurgan/05/2005 и A/Duck/Kurgan/08/2005, наблюдались следующая клиническая картина: признаки общей интоксикации (снижение активности, отказ от пищи и воды), выраженная дыхательная недостаточность. Смерть наступала на 7-8 сутки. У мышей, зараженных штаммом A/Chicken/Suzdalka/Nov-11/2005, клиническая картина заболевания либо отсутствовала либо была стерта.

При изучении гистоморфологической картины поражения легких мышей, интраназально зараженных штаммом A/Chicken/ Kurgan/05/2005 выявлены патологические изменения во всех компартментах легкого. Для воздухопроводящего компартмента характерно поражение эпителиальной выстилки бронхов с развитием дистрофически-некротических изменений эпителиоцитов и их десквамации. В респираторном отделе легкого происходит развитие дис- и ателектазов, появляются интраальвеолярные кровоизлияния, наблюдаются выраженные нарушения микроциркуляции. Для сосудистого компартмента характерно развитие дистонии сосудов, альтерация всех слоев сосудистой стенки, внутрисосудистое тромбообразование. В целом, выявленные изменения (десквамация эпителия бронхов, расстройства гемодинамики) аналогичны таковым при повреждении легких людей вирусом гриппа, однако при инфекции данным штаммом эти изменение сопровождаются развитием респираторного дистресс-синдрома (расстройства кровообращения принимают более выраженный характер, развиваются ателектазы и отек легкого, появляются признаки ДВС-синдрома, формируется бронхолегочная дисплазия). В периферической крови мышей наблюдается выраженная относительная лейкопения и патологические изменения эритроцитов.

Примечания к таблице 3:

1 Синдром катарального воспаления включает в себя поражение слизистой оболочки верхних дыхательных путей, конъюнктивы глаз.

2 Под респираторным синдромом понимаются дыхательные расстройства разной степени выраженности (трахеиты, бронхиты, вирусная пневмония, отек легких) с развитием дыхательной недостаточности или без нее.

3 Проявлениями общей интоксикации являются: повышение температуры тела, озноб, адинамия, анорексия, вегетативно-сосудистые расстройства, снижение массы тела у животных.

4 Геморрагический синдром чаще развивается при тяжелой или гипертоксической форме гриппа и может проявляться геморрагической экзантемой, кровоизлияниями в головной мозг и паренхиматозные органы, кровотечениями. Грубые нарушения в системе гемостаза ведут к таким осложнениям, как ДВС-синдром и токсический геморрагический отек легких.

5 Абдоминальный синдром: рвота, диарея, тошнота и боли в животе (у людей).

6 Неврологические расстройства включают в себя признаки нейротоксикоза (судороги, адинамия или возбуждение, угнетение сознания вполоть до развития комы); у людей появление неврологической симптоматики связывают с действием провоспалительных цитокинов и циркуляторными расстройствами, у животных возможно развитие нейроинфекции.

Пример 3. Использование штамма A/Chicken/Kurgan/05/2005 для проверки противовирусной активности препарата «Тамифлю» в экспериментах in vivo на модели мыши и курицы

Из литературных данных известно, что использование мыши в качестве модельного животного для проверки противовирусной активности препаратов при гриппозной инфекции широко распространено в научной практике (Droebner К., et al Antiviral. Res. 2007; 76(1): 1-10.; Serkedjieva J. et al. Antivir. Chem. Chemother. 2007; 18(2):75-82.; Yen H.L. et al. J. Virol. 2007; 81(22):12418-26). В перечисленных работах используются штаммы, полученные из Китая, Индонезии и т.д. Испытание препаратов и вакцин, проведенное на отечественных штаммах, позволит более адекватно оценить готовность учреждений Минзрдравсоцразвития и Минсельхоза к профилактике и ликвидации вспышек заболевания, вызванных вирусом гриппа птиц.

Мышей и кур инфицировали интраназально штаммом A/Chicken/Kurgan/05/2005 вируса гриппа птиц доза 1.0 ЛД50/объект. При изучении лечебно-профилактического действия препарата Тамифлю первой опытной группе мышей (30 голов) ежедневно 2 раза в сутки (в день заражения ВГ и в течение 4 дней после заражения) интрагастрально вводили препарат в дозе 0,2 мг в объеме 0,2 мл на мышь. Контрольной группе животных (30 голов) по аналогичной схеме вводили дистиллированную воду. Результаты исследований представлены в таблице 4.

ТАБЛИЦА 4.
Лечебно-профилактическая активность препарата Тамифлю на модели гриппозной инфекции у мышей
Препарат для лечения Противовирусный эффект птица породы White High Sех б/п белая мышь СПЖ (сут) коэффициент защиты (%) СПЖ (сут) коэффициент защиты (%) Тамифлю 4,2±1,0 34 9,3±1,0 48 Физ. р-р. 3,2±1,0 0 7,8±1,0 0

Примечание: СПЖ - средняя продолжительность жизни; данные СПЖ представлены в виде среднего значения±стандартное отклонение.

Таким образом, предлагаемый штамм вируса гриппа птиц A/Chicken/Kurgan/05/2005 может быть успешно использован для изучения активности противовирусных препаратов и эффективности вакцин против вируса гриппа птиц (субтип H5N1) на модели б/п белых мышей.

Похожие патенты RU2361917C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ВЫЗВАННОГО ВИРУСОМ ГРИППА ПТИЦ А/Н5N1 2008
  • Агафонов Александр Петрович
  • Сергеев Александр Николаевич
  • Дроздов Илья Геннадиевич
  • Бажутин Николай Борисович
  • Таргонский Сергей Николаевич
RU2395295C2
ШТАММ А/Salekhard/01/2009(H1N1)v ВИРУСА ГРИППА А СУБТИПА H1N1 ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА 2011
  • Агафонов Александр Петрович
  • Терновой Владимир Александрович
  • Шишкина Лариса Николаевна
  • Булычев Леонид Егорович
  • Сергеев Артемий Александрович
  • Скарнович Максим Олегович
  • Демина Ольга Константиновна
  • Кабанов Алексей Сергеевич
  • Шиков Андрей Николаевич
  • Семенцова Александра Олеговна
  • Сергеев Александр Николаевич
RU2457242C1
ШТАММ ВИРУСА ГРИППА ПТИЦ A/common gull/Chany/2006 H5N1 СУБТИПА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ АНТИГЕНСОДЕРЖАЩЕГО ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ИЛИ ВАКЦИННОГО ПРЕПАРАТА 2009
  • Шаршов Кирилл Александрович
  • Курская Ольга Григорьевна
  • Шестопалов Александр Михайлович
  • Зайковская Анна Владимировна
  • Дурыманов Александр Гаврилович
  • Рассадкин Юрий Николаевич
  • Дроздов Илья Геннадиевич
RU2400536C1
ШТАММ ВИРУСА ГРИППА ПТИЦ A/Goose/Krasnoozerskoye/627/05 СУБТИП Н5N1 ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ АКТИВНОСТИ ЛЕЧЕБНЫХ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА 2008
  • Шестопалов Александр Михайлович
  • Зайковская Анна Владимировна
  • Дурыманов Александр Гаврилович
  • Золотых Сергей Иванович
  • Шаршов Кирилл Александрович
  • Евсеенко Василий Александрович
  • Рассадкин Юрий Николаевич
  • Дроздов Илья Геннадиевич
RU2366709C1
СПОСОБЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ВИРУСОМ ГРИППА ПТИЦ A/H5N1, С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНДУКТОРА ИНТЕРФЕРОНА И ИНГИБИТОРА НЕЙРАМИНИДАЗЫ 2008
  • Скарнович Максим Олегович
  • Шишкина Лариса Николаевна
  • Сергеев Александр Николаевич
  • Кабанов Алексей Сергеевич
  • Мазуркова Наталья Алексеевна
  • Даниленко Елена Дмитриевна
  • Масычева Валентина Ивановна
  • Дроздов Илья Геннадиевич
RU2398596C2
ИНГИБИТОР РЕПРОДУКЦИИ ВИРУСА ГРИППА А НА ОСНОВЕ ЭКСТРАКТА БАЗИДИАЛЬНОГО ГРИБА Laetiporus sulphureus 2011
  • Теплякова Тамара Владимировна
  • Косогова Татьяна Алексеевна
  • Мазуркова Наталья Алексеевна
  • Шишкина Лариса Николаевна
  • Кабанов Алексей Сергеевич
  • Пучкова Лариса Ивановна
  • Сергеев Александр Николаевич
RU2475530C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГРИППА ПТИЦ 2012
  • Ямковая Татьяна Витальевна
  • Мазуркова Наталья Алексеевна
  • Загребельный Станислав Николаевич
  • Панин Лев Евгеньевич
  • Ямковой Виталий Иванович
RU2502512C2
СПОСОБ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ШТАММАМИ СУБТИПА H1N1 ВИРУСА ГРИППА А ПРЕПАРАТОМ НА ОСНОВЕ АЛЬФА-2 ИНТЕРФЕРОНА ЧЕЛОВЕКА 2013
  • Агафонов Александр Петрович
  • Шишкина Лариса Николаевна
  • Сергеев Артемий Александрович
  • Скарновича Максим Олегович
  • Кабанов Алексей Сергеевич
  • Сергеев Александр Николаевич
  • Таргонский Сергей Николаевич
  • Войтенко Александр Васильевич
  • Смолина Марагарита Петровна
  • Усова Светлана Владимировна
RU2523554C1
Штамм вируса гриппа A/Common Muskrat/Chany Lake/226/05 H2N2-субтипа для использования в диагностике вируса гриппа методами РТГА и ПЦР и исследования эффективности противовирусных препаратов in vitro и in vivo 2015
  • Шаршов Кирилл Александрович
  • Гуляева Марина Александровна
  • Алексеев Александр Юрьевич
  • Шестопалов Александр Михайлович
RU2606030C1
ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СУХОГО ЭКСТРАКТА ЛИШАЙНИКА Cetraria islandica 2015
  • Мазуркова Наталья Алексеевна
  • Седельникова Нелля Васильевна
  • Филиппова Екатерина Игоревна
  • Макаревич Елена Викторовна
  • Костина Нина Егоровна
  • Кукушкина Татьяна Абдулхаиловна
RU2580305C1

Реферат патента 2009 года ШТАММ ВИРУСА ГРИППА ПТИЦ A/CHICKEN/KURGAN/05/2005 СУБТИП H5N1 ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ АКТИВНОСТИ ЛЕЧЕБНЫХ И ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРОТИВ ВИРУСА ГРИППА

Изобретение относится к медицинской вирусологии и микробиологии. Штамма-продуцент вируса гриппа птиц A/Chicken/Kurgan/05/2005 обладает высокой продуктивностью. Штамм депонирован в Коллекции микроорганизмов Государственного научного центра вирусологии и биотехнологии "Вектор" под регистрационным номером V-349. На основе штамма создана адекватная модель для изучения активности противовирусных препаратов и эффективности вакцин против вируса гриппа птиц (субтип H5N1) in vivo. Штамм вируса гриппа птиц может быть использован для изучения эффективности лечебных и профилактических препаратов против гриппа. 4 табл.

Формула изобретения RU 2 361 917 C1

Штамм вируса гриппа птиц A/Chicken/Kurgan/05/2005 субтип H5N1 для изучения активности лечебных и профилактических препаратов против вируса гриппа на модели беспородных белых мышей, депонированный в Коллекции микроорганизмов Федерального государственного учреждения науки «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Роспотребнадзора под регистрационным номером №V-349.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2361917C1

ШТАММ А/БАК/РОССИЯ/05 ВИРУСА ПТИЧЬЕГО ГРИППА, ПОДТИП H5N1, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЙ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ СРЕДСТВ И МЕТОДОВ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ 2005
  • Марков Виктор Иванович
  • Меркулов Вадим Анатольевич
  • Лыков Максим Валерьевич
  • Кулиш Владислав Сергеевич
  • Степанов Николай Николаевич
  • Коконова Мария Сергеевна
  • Бережной Анатолий Михайлович
  • Мельников Денис Геннадьевич
  • Онищенко Геннадий Григорьевич
  • Васильев Никифор Трофимович
  • Максимов Владимир Алексеевич
RU2300564C1
ВАКЦИННЫЙ ШТАММ ВИРУСА ГРИППА А/17/КАЛИФОРНИЯ/ 04/6 (Н3N2) И ДОНОР АТТЕНУАЦИИ А/ЛЕНИНГРАД/134/17/К7/57 (Н2N2) ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Киселева Ирина Васильевна
  • Исакова Ирина Николаевна
  • Руденко Лариса Георгиевна
  • Александрова Галина Ибрагимовна
RU2315101C2
ШТАММ ВИРУСА ГРИППА А/17/ ВАЙОМИНГ/03/8(H3N2) ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЖИВОЙ ГРИППОЗНОЙ ИНТРАНАЗАЛЬНОЙ ВАКЦИНЫ ДЛЯ ВЗРОСЛЫХ И ДЛЯ ДЕТЕЙ 2004
  • Александрова Галина Ибрагимовна
  • Руденко Лариса Георгиевна
  • Киселева Ирина Васильевна
  • Ларионова Наталья Валентиновна
RU2285723C2

RU 2 361 917 C1

Авторы

Агафонов Александр Петрович

Терновой Владимир Александрович

Писарева Мария Михайловна

Сергеев Артемий Александрович

Демина Ольга Константиновна

Дутов Василий Николаевич

Шиков Андрей Николаевич

Шишкина Лариса Николаевна

Рябчикова Елена Ивановна

Грудинин Михаил Павлович

Сергеев Александр Николаевич

Киселев Олег Иванович

Дроздов Илья Геннадиевич

Даты

2009-07-20Публикация

2008-02-20Подача