ДИАЗАИНДОЛДИКАРБОНИЛПИПЕРАЗИНИЛЬНЫЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ АГЕНТЫ Российский патент 2009 года по МПК C07D487/04 A61K31/5025 A61K31/519 A61P31/12 A61P31/18 A61P37/02 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым диазаиндолдикарбонилпиперазинильным соединениям формулы I, включая его фармацевтически приемлемые соли, которые обладают противовирусной активностью и могут быть использованы для лечения ВИЧ-инфекции. В соединениях формулы I

Q представляет собой

Т представляет собой -С(O)- или -CH(CN)-; R¹ представляет собой водород; R³ представляет собой водород; R⁵ независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, XR⁹ и В; R² и R⁴ отсутствуют; R⁶ представляет собой водород; -- представляет собой углерод-углеродную связь; - Y - выбран из группы, включающей

и

каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ представляет собой Н; R¹⁸ выбран из группы, включающей С(O)-фенил, изохинолил, хиназолил; D выбран из группы, включающей циано, 5-членный гетероарил, содержащий 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; А выбран из группы, включающей фенил, пиридинил; В выбран из группы, включающей -С(O)СН₃; пиперазинил; 5-, 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N и, возможно, атом О; где указанный гетероарил необязательно замещен от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из F; F выбран из группы, включающей (С_1-6)алкил, фенил, пиридинил, COOR²⁶, -COR²⁷ и -CONR²⁴R²⁵; где фенил необязательно замещен (С_1-6)алкокси, СF₃ или атомом галогена; R⁹, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ каждый независимо выбран из группы, включающей водород и (С_1-6)алкил; Х представляет собой О; R²⁷ представляет собой пиперазинил, N-метилпиперазинил, или 3-пиразолил. Изобретение также относится к фармацевтической композиции. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Соединение формулы I, включая его фармацевтически приемлемые соли,

где Q представляет собой

Т представляет собой -С(O)- или -CH(CN)-;
R¹ представляет собой водород;
R³ представляет собой водород;
R⁵ независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, XR⁹ и В;
R² и R⁴ отсутствуют;
R⁶ представляет собой водород;
-- представляет собой углерод-углеродную связь;
-Y - выбран из группы, включающей
и
каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ представляет собой Н;
R¹⁸ выбран из группы, включающей С(O)-фенил, изохинолил, хиназолил;
D выбран из группы, включающей циано, 5-членный гетероарил, содержащий 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода;
А выбран из группы, включающей фенил, пиридинил;
В выбран из группы, включающей -С(O)СН₃; пиперазинил; 5-, 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N и, возможно, атом О; где указанный гетероарил необязательно замещен от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из F;
F выбран из группы, включающей (С_1-6)алкил, фенил, пиридинил, COOR²⁶, -COR²⁷, и -CONR²⁴R²⁵; где фенил необязательно замещен (С_1-6)алкокси, СF₃, или атомом галогена;
R⁹, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ каждый независимо выбран из группы, включающей водород и (C_1-6)алкил;
Х представляет собой О;
R²⁷ представляет собой пиперазинил, N-метилпиперазинил, или 3-пиразолил.

2. Соединение по п.1, где Т представляет собой .

3. Соединение по п.2, где R⁵ выбран из галогена, циано, 5-, 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N и, возможно, атом О; где указанный гетероарил необязательно замещен от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из F.

4. Соединение по п.3, где R⁵ представляет собой 5-, 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N и, возможно, атом О; где указанный гетероарил необязательно замещен от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из F.

5. Соединение по п.4, где гетероарил выбран из группы, включающей пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, оксадиазолил, пиразолил, триазолил, где указанный гетероарил необязательно замещен от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из F.

6. Соединение по п.2, где R¹⁸ представляет собой -С(O)фенил.

7. Соединение по п.2, где
-Y - представляет собой
;
каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой Н; и
R¹⁸ представляет собой -С(O)фенил.

8. Соединение по п.2, где
-Y - представляет собой
;
каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой Н; и
R¹⁸ выбран из группы, включающей изохинолил, хиназолил.

9. Соединение по п.2, где
-Y - представляет собой
;
каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ независимо представляет собой Н;
D выбран из группы, включающей циано, 5-членный гетероарил, содержащий 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; и
А выбран из группы, включающей фенил, пиридинил.

10. Соединение по п.1, включая его фармацевтически приемлемые соли,

где Q представляет собой
и
R¹ представляет собой водород;
R³ представляет собой водород;
R⁵ независимо выбран из группы, включающей галоген, циано, XR⁹ и В;
R² и R⁴ отсутствуют;
R⁶ представляет собой водород;
-- представляет собой углерод-углеродную связь;
-Y - выбран из группы, включающей
и
каждый из R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ представляет собой Н;
R¹⁸ выбран из группы, включающей С(O)-фенил, изохинолил, хиназолил;
D выбран из группы, включающей циано, 5-членный гетероарил, содержащий 3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода;
А выбран из группы, включающей фенил, пиридинил;
В выбран из группы, включающей -С(O)СН₃; пиперазинил; 5-, 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N и, возможно, атом О; где указанный гетероарил необязательно замещен от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из F;
F выбран из группы, включающей (С_1-6)алкил, фенил, пиридинил, COOR²⁶, -COR²⁷, и -CONR²⁴R²⁵; где фенил необязательно замещен (С_1-6)алкокси, СF₃, или атомом галогена;
R⁹, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ каждый независимо выбран из группы, включающей водород и (C_1-6)алкил;
Х представляет собой О;
R²⁷ представляет собой пиперазинил, N-метилпиперазинил, или 3-пиразолил.

11. Соединение по п.2, где
R⁵ выбран из группы, включающей галоген, циано, XR⁹ и пиперазинил; 5-, 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N и, возможно, атом О; где указанный гетероарил необязательно замещен от одного до трех одинаковыми или различными заместителями, выбранными из F;
-Y - выбран из группы, включающей
и ;
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁷ каждый представляет собой водород;
А представляет собой фенил или пиридинил;
R¹⁸ представляет собой С(O)-фенил, изохинолил или хиназолил;
D представляет собой циано или оксадиазолил;
F выбран из группы, включающей (С_1-6)алкил, фенил, пиридинил, -COOR²⁶, -COR²⁷ и -CONR²⁴R²⁵, где фенил необязательно замещен одной группой, выбранной из метокси, фтора или трифторметила;
Х представляет собой О;
R⁹, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ каждый независимо выбран из группы, включающей водород и (C_1-6)алкил;
R²⁷ представляет собой пиперазинил, N-метилпиперазинил, или 3-пиразолил.

12. Соединение по п.11, где
R⁵ представляет собой пиперазинил; 5-, 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N и, возможно, атом О; где указанный гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из F;
-Y - представляет собой
;
R¹⁸ представляет собой С(O)-фенил, изохинолил или хиназолил; и F представляет собой (С_1-6)алкил.

13. Соединение по п.12, где R¹⁸ представляет собой С(O)-фенил.

14. Соединение по п.12, где R¹⁸ представляет собой изохинолил или хиназолил.

15. Соединение по п.11, где R⁵ представляет собой пиперазинил; 5-, 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N и, возможно, атом О; где указанный гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из F;
причем гетероарил выбран из группы, включающей пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, изоксазолил, пиразолил и триазолил; и
-Y - представляет собой
.

16. Соединение по п.11, где R⁵ представляет собой пиперазинил; 5-, 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома N и, возможно, атом О; где указанный гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из F; и гетероарил выбран из группы, включающей пиразолил и триазолил.

17. Соединение по пункту 11, где
F выбран из группы, включающей метил и -CONR²⁴R²⁵; и
R²⁴ и R²⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород и метил.

18. Соединение по п.17, где F представляет собой метил.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, включающая эффективное противовирусное количество соединения формулы I, включая его фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей.