ПРОИЗВОДНЫЕ ГЕТЕРОАРИЛАЛКИЛКАРБАМАТОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФЕРМЕНТА FAAH Российский патент 2009 года по МПК C07C271/10 C07C271/12 C07D209/08 C07D213/54 C07D215/04 C07D217/12 C07D233/54 C07D235/14 C07D237/08 C07D239/26 C07D263/32 C07D471/04 A61K31/472 A61K31/505 A61P1/08 A61P9/12 A61P13/00 A61P25/00 A61P27/06 A61P37/00 

Объектом изобретения являются производные арил- и гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в терапии.

Уже известны производные фенилалкилкарбаматов и диоксан-2-алкилкарбаматов, описанные соответственно в документах FR2850377 A и WO2004/020430 A2, являющиеся ингибиторами фермента FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase).

Потребность найти и разработать ингибиторы фермента FAAH существует всегда. Соединения согласно изобретению отвечают этой цели.

Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I):

в которой

A выбран из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X означает метиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, представляющими C_1-6-алкил, C_3-7- циклоалкил или C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен;

Y означает или C₂-алкениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, представляющими C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или

C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен, или C₂-алкиниленовую группу;

Z означает группу формулы:

m означает целое число от 1 до 5;

p и q означают целые числа и определены так, что p+q является числом от 1 до 5;

n означает целое число от 1 до 7;

R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₃ и/или R₄;

R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила,

1-оксо-3,4-дигидроизохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, нафтиридинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, индолила, индолинила, индазолила, изоиндолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила;

R₃ означает группу, выбранную из атомов галогена групп, представляющих циано-, нитро-, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_1-6-алкокси, гидроксил, C_1-6-тиоалкил,

C_1-6-фторалкил, C_1-6-фторалкокси, C_1-6-фтортиоалкил, NR₅R₆, NR₅COR₆, NR₅CO₂R₆, NR₅SO₂R₆, COR₅, CO₂R₅, CONR₅R₆, SO₂R₅, SO₂NR₅R₆, -О-(C_1-3-алкилен)-О и фенил, причем фенильная группа необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена;

R₄ означает группу, выбранную из групп: фенил, фенилокси, бензилокси, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; причем группа или группы R₄ могут быть замещены одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₅ и R₆ независимо друг от друга означают атом водорода или С_1-6-алкильную группу, или вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, выбранный из азетидинового, пирролидинового, пиперидинового, морфолинового, тиоморфолинового, азепинового или пиперазинового цикла, причем этот цикл необязательно замещен C_1-6-алкильной или бензильной группой;

R₇ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₈ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил,

C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Таким образом, в рамках изобретения соединения общей формулы (I) могут содержать несколько групп A, одинаковых или отличных друг от друга.

Из соединений общей формулы (I) первую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

А выбран из одной или нескольких групп X и/или Y;

X означает метиленовую группу;

Y означает C₂-алкиниленовую группу;

n означает целое число от 1 до 5;

R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₃ и/или R₄;

R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила;

R₃ означает группу, выбранную из атомов галогена, в частности атомов хлора и фтора, C_1-6-алкильных групп, в частности метила, C_3-7-циклоалкила, в частности циклопропил, C_1-6-алкокси, в частности метокси, NR₅R₆ и фенил;

R₄ означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R₄ могут быть замещены одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₅ и R₆ независимо друг от друга означают C_1-6-алкильную группу, в частности метил;

R₇ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₈ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил,

C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Из соединений общей формулы (I) вторую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

A, X, Y, Z, m, p, q, n, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ такие, как определено в общей формуле (I) или в первой подгруппе, какая определена выше,

и R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, изоксазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила.

Из соединений общей формулы (I) третью подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

A, X, Y, Z, m, p, q, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ такие, как определено в общей формуле (I) или в подгруппах, какие определены выше;

R₇ означает атом водорода;

R₈ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу, в частности метил.

Из соединений определенных выше подгрупп можно назвать следующие соединения:

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиридин-2-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиримидин-2-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[6-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-ил]этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[6-(4-хлорфенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(2-изохинолин-7-илэтил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-2-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-3-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиримидин-5-илпропил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[6-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-ил]пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[6-(4-хлорфенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]пропилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-2-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-изохинолин-1-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-изохинолин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-3-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]пропилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[3-(4-фенилфенил)изоксазол-5-ил)пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-[3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил]пропилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-2-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-3-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-4-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиримидин-5-илбутил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)-2-метилпиримидин-4-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[6-(4-хлорфенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-2-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-4-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-1-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-4-илбутил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(4-фенилфенил)изоксазол-5-ил]бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-[3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил]бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-2-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиримидин-5-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-2-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-1-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[5-(4-фторнафталин-1-ил)пент-4-ин-1-ил]карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[3-(пиридин-3-ил)-изоксазол-5-илпропил]карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[3-(4-метоксинафталин-1-ил)-изоксазол-5-илпропил]карбамат.

Из соединений общей формулы (I) одно подсемейство соединений образовано соединениями, отвечающими общей формуле (I'):

в которой

А выбран из одной или нескольких групп X, Y и/или Z;

X означает метиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен;

Y означает C₂-алкениленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя группами, представляющими C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или

C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен, или C₂-алкиниленовую группу;

Z означает группу формулы:

m означает целое число от 1 до 5;

p и q означают целые числа и определены так, что p+q является числом от 1 до 5;

n означает целое число от 1 до 7;

R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₃ и/или R₄;

R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пирролила, фуранила, тиенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, нафтила, хинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, тетрагидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила,

1-оксо-3,4-дигидроизохинолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, циннолинила, нафтиридинила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиенила, дигидробензотиенила, индолила, индолинила, индазолила, изоиндолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензотриазолила, бензоксадиазолила, бензотиадиазолила, пирролопиридинила, фуропиридинила, тиенопиридинила, имидазопиридинила, оксазолопиридинила, тиазолопиридинила, пиразолопиридинила, изоксазолопиридинила, изотиазолопиридинила;

R₃ означает группу, выбранную из атомов галогена или групп: циано-, нитро-, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, гидроксил, C_1-6-тиоалкил, C_1-6-фторалкил, C_1-6-фторалкокси, C_1-6-фтортиоалкил, NR₅R₆, NR₅COR₆, NR₅CO₂R₆, NR₅SO₂R₆, COR₅, CO₂R₅, CONR₅R₆,

SO₂R₅, SO₂NR₅R₆, -O-(C_1-3-алкилен)-O;

R₄ означает группу, выбранную из групп: фенил, фенилокси, бензилокси, нафтил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; причем группа или группы R₄ могут быть замещены одной или несколькими группами R₃ , одинаковыми или отличающимися друг от друга;

R₅ и R₆ независимо друг от друга означают атом водорода или C_1-6-алкильную группу или вместе с атомом или атомами, с которыми они связаны, образуют цикл, выбранный из азетидинового, пирролидинового, пиперидинового, морфолинового, тиоморфолинового, азепинового или пиперазинового цикла, причем этот цикл необязательно замещен C_1-6-алкильной или бензильной группой;

R₇ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₈ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Из соединений общей формулы (I') первую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

А выбран из одной или нескольких групп X и/или Y;

X означает метиленовую группу;

Y означает C₂-алкиниленовую группу;

n означает целое число от 1 до 5;

R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими фенильными группами, в частности фенилом;

R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила;

R₇ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу;

R₈ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил,

C_3-7-циклоалкил, C_3-7-циклоалкил-C_1-3-алкилен.

Из соединений общей формулы (I') вторую подгруппу соединений образуют соединения, в которых:

A, n и R₁ такие, как определено в первой подгруппе, определенной выше;

R₇ означает атом водорода;

R₈ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу, в частности метил.

Из соединений общей формулы (I') можно назвать следующие соединения:

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиридин-2-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридазин-3-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенилпиримидин-5-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенилпиримидин-2-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(2-изохинолин-7-илэтил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(2-фенил-1,3-оксазол-4-ил)этилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-2-илпропил),

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-3-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиридин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-пиримидин-5-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-2-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-хинолин-4-илпропил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-изохинолин-1-илпропил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-изохинолин-4-илпропил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-(4-фенил-1H-имидазол-1-ил)пропилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-3-(1H-бензимидазол-1-ил)пропилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-2-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-3-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиридин-4-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-пиримидин-5-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-2-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-хинолин-4-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-1-илбутил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(4-изохинолин-4-илбутил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-бензимидазол-1-ил)бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил)бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-4-(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1-(2H)-ил)бутилкарбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)бутилкарбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-2-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиридин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-пиримидин-5-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-2-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-хинолин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-1-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-изохинолин-4-илпентил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-нафталин-1-илпроп-2-ин-1-ил)карбамат,

- (2-амино-2-оксоэтил)-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат,

- [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат.

Соединения общей формулы (I) могут содержать один или несколько несимметричных углеродов. Они могут существовать в форме энантиомеров или диастереомеров. Эти энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, являются частью изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли являются частью изобретения.

Эти соли предпочтительно получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.

Соединения общей формулы (I) могут находиться в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или иных комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.

В контексте изобретения подразумевается, что:

- C_t-z, где t и z могут принимать значения от 1 до 7, означает углеродную цепь, которая может иметь от t до z атомов углерода, например C_1-3 означает углеродную цепь, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода;

- алкил означает насыщенную алифатическую группу, линейную или разветвленную; например, С_1-6-алкильная группа означает углеродную цепь с 1-6 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил;

- алкилен означает двухвалентную насыщенную алкильную группу, линейную или разветвленную, например С_1-3-алкиленовая группа означает двухвалентную углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, линейную или разветвленную, в частности метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;

- циклоалкил означает циклическую алкильную группу, например C_3-7-циклоалкильная группа означает циклическую углеродную группу с 3-7 атомами углерода, в частности циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил;

- алкенилен означает двухвалентную ненасыщенную алифатическую группу с 2 атомами углерода, в частности этилен;

- C₂-алкинилиен означает группу -С≡С-;

- алкокси означает -О-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;

- тиоалкил означает -S-алкильную группу с насыщенной алифатической цепью, линейной или разветвленной;

- фторалкил означает алкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фторалкокси означает алкоксигруппу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- фтортиоалкил означает тиоалкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом фтора;

- атом галогена означает фтор, хлор, бром или йод.

Соединения согласно изобретению могут быть получены разными способами, проиллюстрированными следующими схемами.

Схема 1

Первый способ (схема 1) получения соединений общей формулы (I) состоит в том, чтобы ввести в реакцию амин общей формулы (II), в которой R₁, A и n такие, как определено в общей формуле (I), с карбонатом общей формулы (III), в которой V означает атом водорода или нитрогруппу, R₇ такой, как определено в общей формуле (I), и R означает метильную или этильную группу. Затем полученный таким путем карбаматный сложный эфир общей формулы (IV) преобразуют в соединение общей формулы (I) путем аминолиза амином общей формулы R₈NH₂, где R₈ таково, как определено в общей формуле (I). Реакция аминолиза может быть проведена в растворителе, таком как метанол или этанол, или в смеси растворителей, таких как метанол и тетрагидрофуран.

Другой способ (схема 2) получения соединений общей формулы (I) состоит во введении в реакцию производного общей формулы (V), в которой R₁, n и A таковы, как определено в общей формуле (I), и W означает гидроксильную, мезилатную, тозилатную группу или атом хлора, брома или йода, с оксазолидиндионом общей структуры (VI), в которой R₇ таково, как определено в общей формуле (I), чтобы получить производное оксазолидиндиона общей структуры (VII).

В случае когда W означает гидроксильную группу, реакция может быть проведена, следуя условиям Мицунобу (Synthesis 1981, 1-28), например, под действием диэтилазодикарбоксилата или диизопропила в присутствии трифенилфосфина. В случае когда W означает атом хлора, брома или йода или мезилатную или тозилатную группу, реакция может быть проведена в присутствии основания, такого как 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, гидрид натрия или трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или диметилформамид при температуре, составляющей от 0 до 80°C. Затем полученное таким образом производное оксазолидиндиона общей формулы (VII) преобразуют в соединение общей формулы (I) путем аминолиза амином общей формулы R₈NH₂, где R₈ таково, как определено в общей формуле (I).

Схема 2

Соединения общей формулы (I), (IV) и (VII), в которой R₁ означает группу типа арил-арил, арил-гетероарил, гетероарил-арил или гетероарил-гетероарил, также могут быть получены по реакции соответствующих соединений общей формулы (I), (IV) или (VII), в которых R₂ замещен атомом хлора, брома, йода или трифлатной группой в положении, в которое должна быть введена группа R₄, с производным арил- или гетероарилборной кислоты в условиях реакции Сузуки (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483) или с производным арил- или гетероарил-триалкилстаннана в условиях реакции Штилле (Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25,504-524).

Карбонаты общей формулы (III) могут быть получены по любому способу, описанному в литературе, например, реакцией спирта общей формулы HOCHR₅COOR, где R означает метильную или этильную группу, с фенил- или

4-нитрофенилхлорформиатом, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Соединения общей формулы (II), (V) и (VI), а также амины общей формулы R₈NH₂, когда способ их получения не описан, могут быть закуплены или описаны в литературе, или могут быть получены другим способом, описанным в литературе или известным специалисту.

Соединения общей формулы (IV), в которой n, A, R₁ и R₇ такие, как определено в общей формуле (I), и R означает метильную или этильную группу, являются новыми и также составляют часть изобретения за исключением следующих соединений:

- этил-2-[({[2-(5-гидрокси-1H-индол-3-ил)этил]амино}карбонил)окси]пропаноат;

- этил-2-[({[2-[5-(фенилметокси)-1H-индол-3-ил]этил)амино}карбонил)окси]пропаноат.

Соединения общей формулы (IV) полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (VII), в которой n, A, R₁ и R₇ такие, как определено в общей формуле (I), являются новыми и также составляют часть изобретения за исключением следующих соединений:

- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;

- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-5-этил-1-метилпиридиния;

- йодид 4-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;

- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;

- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;

- 3-(5-имидазо[1,2-a]пиридин-5-илпентил)-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-метил-4-тиазолил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(1H-пиррол-2-ил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[3-(2-тиенил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[4-(2-тиенил)бутил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-метил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-этил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(3-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-метил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-ацетил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-бром-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-2-тиофенкарбоксальдегид;

- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;

- 5-этил-3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-изопропил-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-этил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

-5-этил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-изопропил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 5-изопропил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;

- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион.

Соединения общей формулы (VII) полезны в качестве промежуточных соединений синтеза для получения соединений общей формулы (I).

Одну подгруппу соединений общей формулы (VII) образуют соединения, в которых:

n, A, R₁ и R₇ такие, как определено в общей формуле (I), при условии, что:

- когда R₂ означает группу пирролил, имидазо[1,2-a]пиридинил или индолинил, то R₂ замещено одной или несколькими группами R₃ и/или R₄;

- когда R₂ является пиридиниловой группой, то R₂ замещено одной или несколькими группами R₃ и/или R₄, где R₃ не является метилом или этилом;

- когда R₂ является тиениловой группой, то R₂ замещено одной или несколькими группами R₃ и/или R₄, где R₃ не является бромом, метилом или группой CHO или

COCH₃;

- когда R₂ является тиазолиловой группой, замещенной группой R₃, то R₃ не является метилом.

В следующих примерах описано получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и только иллюстрируют настоящее изобретение. Микроанализ, ИК- и ЯМР-спектры и/или ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектроскопией) подтверждают структуру и чистоту полученных соединений.

PF (°C) означает температуру плавления в градусах Цельсия.

Номера, указанные в скобках в названиях примеров, соответствуют номерам, приведенным в первой колонке нижеследующей таблицы.

Пример 1 (соединение n 3)

[2-метиламино)-2-оксоэтил]2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат

1.1. фенилметил-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат

К раствору 4,5 г (25,60 ммоль) фенилметилэтенилкарбамата (Org. Proc. Res. & Develop.; 2002, 6, 74-77) в 25 мл тетрагидрофурана, охлажденному до примерно -10°C, по каплям добавляют в инертной атмосфере раствор 3,12 г (12,80 ммоль)

9-борбицикло[3.3.1]нонила (BBN) в 100 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру реакционной среды ниже -10°C. Продолжают перемешивать при -10°C в течение 1 часа, затем при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавляют 18 мл водного раствора гидроксида натрия (3н) и продолжают перемешивать в течение 1 часа. Затем добавляют 4,0 г (17,1 ммоль) 5-бром-2-фенилпиридина и 2,12 г (2,6 ммоль) PdCl₂ (dppf).CH₂Cl₂ (dppf: 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 18 часов.

Реакционную смесь охлаждают на бане с ледяной водой, затем по каплям добавляют 40 мл смеси 2/1 буферного раствора (pH 7) и 30%-ного пероксида водорода. Оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Отделяют водную фазу, затем три раза экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы соединяют и промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный так остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20/80 этилацетата и циклогексана.

Получают 2,9 г продукта в виде твердой белой субстанции.

PF (°C): 118°C

1.2. 2-(6-фенилпиридин-3-ил)этанамин

К раствору 1,8 г (5,42 ммоль) фенилметил-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамата, полученного на стадии 1.1, в 50 мл дихлорметана, охлажденному до примерно 0°C, по каплям добавляют 9 мл 33%-ной бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Концентрируют при пониженном давлении, остаток соединяют с дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Отделяют водную фазу и дважды экстрагируют ее этилацетатом. Соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении.

Получают 0,86 г продукта в виде масла, используемого на следующей стадии как есть.

1.3. этил-({[2-(6-фенилпиридин-3-ил)этил]амино}карбонил)оксиацетат

Раствор 0,85 г (4,29 ммоль) 2-(6-фенилпиридин-3-ил)этанамина, полученного на стадии 1.2, и 1,25 г (5,58 ммоль) этил[(фенилоксикарбонил)окси]ацетата (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) в 40 мл толуола нагревают до 60°C в течение 12 часов. Доводят до температуры окружающей среды, нерастворимую фракцию отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный так остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30/70 этилацетата и циклогексана.

Получают 1,06 г продукта в виде масла.

1.4. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-2-(6-фенилпиридин-3-ил)этилкарбамат

К раствору 1,0 г (3,06 ммоль) этил({[2-(6-фенилпиридин-3-ил)этил]амино}карбонил)оксиацетата, полученного на стадии 1.3, в 6 мл метанола, добавляют 4,6 мл (9,17 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране. Продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 4 часов.

После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 95/5 дихлорметана и метанола. Получают твердую белую субстанцию, которую кристаллизуют в этилацетате.

Получают 0,510 г продукта в виде твердой белой субстанции.

ЖХ-МС: M+H=314

PF (°C): 130-132°C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,85 (д, 3H); 2,95 (т, 2H); 3,55 (кв, 2H); 4,60 (с, 2H); 5,05 (шир. с, 1H); 6,10 (шир. с, 1H); 7,50 (м, 3H); 7,70 (м, 2H); 8,0 (д, 2H); 8,60 (с, 1H).

Пример 2 (соединение n 56)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат

2.1. 1-(4-бромбутил)-1H-индол

К раствору 2 г (17,07 ммоль) 1H-индола и 1,15 мл (51,22 ммоль) 1,4-дибромбутана в 80 мл диметилформамида, охлажденного на бане ледяной воды, малыми порциями добавляют 0,96 г (17,07 ммоль) гидроксида натрия. Баню удаляют и продолжают перемешивать при температуре окружающей среды в течение 15 часов.

После концентрирования при пониженном давлении остаток вводят в воду и этилацетат. Отделяют водную фазу, дважды экстрагируют ее этилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат их над сульфатом натрия и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1/99 этилацетата и циклогексана.

Получают 3 г продукта в виде желтого масла.

2.2. 3-[4-(1H-индол-1-ил)бутил]-1,3-оксазолидин-2,4-дион

Раствор 3 г (11,90 ммоль) 1-(4-бромбутил)-1H-индола, полученного на стадии 2.1, 2,41 г (23,80 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона (J. Med. Chem., 1991, 34, 1538-1544) и 2,74 г (23,80 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 30 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов в инертной атмосфере.

Концентрируют при пониженном давлении. Остаток вводят в этилацетат и воду, отделяют водную фазу, дважды экстрагируют ее этилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат их над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10/90, затем 20/80 этилацетата и циклогексана.

Получают 2 г продукта в виде твердой белой субстанции.

2.3. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-(1H-индол-1-ил)бутилкарбамат

Действуют, как описано в примере 1 (стадия 1.4). Из 0,90 г (3,31 ммоль) 3-[4-(1H-индол-1-ил)бутил]-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 2.2, и 5 мл (9,93 ммоль) раствора метиламина (2М) в тетрагидрофуране после хроматографии на силикагеле при элюировании смесью 98/2 дихлорметана и метанола получают 0,70 г продукта в виде твердой аморфной белой субстанции.

ЖХ-МС: M+H=304

PF (°C): 64-67°C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,50 (м, 2H); 1,90 (м, 2H); 2,80 (д, 3H); 3,20 (кв, 2H); 4,20(т, 2H); 4,55 (с, 2H); 5,95 (шир.с, 1H); 6,10 (шир.с, 1H); 6,50 (д, 1H); 7,20 (м, 3H); 7,40 (д, 1H); 7,70 (д, 1H).

Пример 3 (соединение 71)

[2-амино-2-оксоэтил]-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат

3.1. 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ол

В атмосфере аргона к суспензии 1,78 г (7 ммоль) 1-йодонафталина, 1,48 мл (10,5 ммоль) триэтиламина, 0,066 г (0,35 ммоль) йодида меди и 0,147 г (0,21 ммоль) дихлорида ди(трифенилфосфин)палладия (Ph₃P)₂PdCl₂ в 4 мл ацетонитрила по каплям добавляют раствор 0,59 г (7 ммоль) 4-пентин-1-ола в 3 мл ацетонитрила . Перемешивают 3 часа при температуре окружающей среды, затем добавляют 4 г оксида кремния и выпаривают досуха. Продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 80/20, затем 60/40 циклогексана и этилацетата, чтобы получить 1,22 г продукта в виде желтого масла.

3.2. метансульфонат 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ила

К раствору 1,2 г (5,71 ммоль) 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ола, полученного на стадии 3.1, и 1,6 мл (11,4 ммоль) триэтиламина в 12 мл дихлорметана, охлажденного на ледяной бане, по каплям добавляют раствор 0,85 г (7,42 ммоль) диметансульфонилхлорида в 5 мл дихлорметана. Перемешивают 1 час при 0°C, затем 2 часа при температуре окружающей среды. Затем добавляют 25 мл воды и 75 мл дихлорметана. Органическую фазу декантируют, промывают ее 25 мл воды, затем 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат ее над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 1,68 г продукта в виде оранжевого масла, непосредственно используемого на следующей стадии.

3.3. 3-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2,4-дион.

Растворяют 1,64 г (5,70 ммоль) метансульфоната 5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ила, полученного на стадии 3.2, и 0,72 г (7,1 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона в 9 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1,3 г (11,4 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в растворе в 3 мл тетрагидрофурана. Кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 25 мл этилацетата и 6 г оксида кремния. Выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 90/10, затем 80/20 и 70/30 циклогексана и этилацетата, чтобы получить 1,33 г продукта в виде твердой белой субстанции.

PF (°C): 99-101°C

3.4. (2-амино-2-оксоэтил)-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)карбамат

Растворяют 0,75 г (2,56 ммоль) 3-(5-нафталин-1-илпент-4-ин-1-ил)-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 3.3, в 18 мл 7M раствора аммиака (126 ммоль) в метаноле. Оставляют на ночь при температуре окружающей среды. Затем добавляют 3 г оксида кремния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 96/4 и 94/6 дихлорметана и метанола. Затем рекристаллизуют в смеси этилацетата и диизопропилового эфира, чтобы получить 0,59 г продукта в виде белых кристаллов.

ЖХ-МС: M+H=311

PF (°C): 105-108°C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 8,33 (д, 1H); 7,85 (м, 2H); 7,70-7,40 (м, 4H); 5,90 (шир.м, 1H); 5,50 (шир.м, 1H); 5,20 (шир.м, 1H); 4,55 (с, 2H); 3,50 (м, 2H); 2,70 (т, 2H); 1,95 (м, 2H).

Пример 4 (соединение 29)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил)карбамат

4.1. 3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропан-1-ол

К раствору 1,18 мл (12,6 ммоль) пент-4-ин-1-ола и 2,0 г (10,5 ммоль) хлорида 4-хлор-N-гидроксибензолкарбоксимидоила (J. Med. Chem. 1998, 41, 4556-4566) в 30 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, по каплям добавляют 1,6 мл (11,5 ммоль) триэтиламина. Оставляют взаимодействовать на ночь при температуре окружающей среды. Добавляют 50 мл дихлорметана и 70 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 2 раза 50 мл дихлорметана. Затем органические фазы промывают 2 раза 70 мл воды, затем 70 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата, чтобы получить 1,3 г (5,47 ммоль) продукта в виде твердой белой субстанции.

PF (°C): 60-62°C

4.2. 3-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион

К раствору 1,30 г (5,47 ммоль) 3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропан-1-ола, полученного на стадии 4.1, и 0,9 мл (7,11 ммоль) триэтиламина в 70 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, по каплям добавляют 0,5 мл (6,0 ммоль) метансульфонилхлорида. Затем перемешивают 2 часа при температуре окружающей среды. Добавляют 70 мл воды и отделяют органическую фазу. Водную фазу экстрагируют 2 раза 70 мл дихлорметана. Затем органические фазы промывают 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток снова растворяют в 60 мл тетрагидрофурана и добавляют 0,9 г (8,9 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 1,1 мл (8,7 ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанидина. Нагревают до 65°C в течение ночи. Вводят в смесь 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 2 раза 80 мл этилацетата. Органические фазы промывают 100 мл воды, затем 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 90,5/0,5 дихлорметана и метанола, чтобы получить 1,0 г (3,1 ммоль) продукта в виде твердой белой субстанции.

4.3. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}карбамат

Растворяют 0,6 г (1,87 ммоль) 3-{3-[3-(4-хлорфенил)изоксазол-5-ил]пропил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 4.2, в смеси 8 мл тетрагидрофурана и 15 мл метанола. Добавляют 2,8 мл 2М раствора метиламина (5,6 ммоль) в тетрагидрофуране. Оставляют реагировать на ночь при температуре окружающей среды, затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 95/5 и 90/10 дихлорметана и метанола. Рекристаллизуют в смеси этилацетата и метанола, чтобы получить 0,49 г (1,4 ммоль) белых кристаллов.

ЖХ-МС: M+H=352

PF (°C): 158-160°C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,75 (д, 2H); 7,45 (д, 2H); 6,35 (с, 1H); 6,10 (шир. с, 1H); 5,00 (шир. с, 1H); 4,60 (с, 2H); 3,35 (м, 2H); 2,85 (м+д, 5H); 2,05 (м, 2H).

Пример 5 (соединение 20)

[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-(3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропил)карбамат

5.1. 1-(4-хлорфенил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гекс-2-ин-1-ол

К раствору 13,25 г (78,8 ммоль) 2-(пент-4-ин-1-илокси)тетрагидро-2H-пирана в 130 мл безводного тетрагидрофурана, охлажденному до -78°C, в атмосфере аргона по каплям добавляют 61,5 мл раствора н-бутиллития 1,6 M (98,4 ммоль) в гексане. Продолжают перемешивать в течение 1 часа при -78°C, затем по каплям добавляют раствор 12,18 г (86,6 ммоль) 4-хлорбензальдегида в 40 мл тетрагидрофурана. Продолжают перемешивать в течение 2 часов при -78°C, затем раствор снова нагревают до 0°C и выливают его на 300 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Экстрагируют 450 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 50 мл воды, затем 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 70/30 н-гексана и этилацетата, чтобы получить 16,64 г (53,88 ммоль) продукта в виде бесцветного масла.

5.2. 1-(4-хлорфенил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гекс-2-ин-1-он

К суспензии 93 г (1,07 моль) диоксида марганца в 500 мл дихлорметана, охлажденной на ледяной бане, по каплям добавляют раствор 16,60 г (53,7 ммоль) 1-(4-хлорфенил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гекс-2-ин-1-ола, полученного на стадии 5.1. Продолжают перемешивать в течение 1,5 час, затем фильтруют через целит и промывают дихлорметаном. Фильтраты выпаривают, чтобы получить 16,3 г (53,1 ммоль) продукта в виде желтоватого масла.

5.3. 4-(4-хлорфенил)-6-[3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил]пиримидин

Смесь 3,60 г (11,73 ммоль) 1-(4-хлорфенил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)гекс-2-ин-1-она, полученного на стадии 5.2, 9,45 г (117 ммоль) гидрохлорида формамида и 25 г (234 ммоль) карбоната натрия в суспензии в 108 мл ацетонитрила и 0,1 мл воды, перемешивают при 40°C в течение 5 часов. Затем вводят в 600 мл воды и 400 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают ее 200 мл воды и 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат ее над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 70/30 н-гексана и этилацетата, чтобы получить 3,22 г (9,67 ммоль) продукта в виде желтоватого масла.

5.4. 3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропан-1-ол

Растворяют 3,22 г (9,67 ммоль) 4-(4-хлорфенил)-6-[3-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)пропил]пиримидина, полученного на стадии 5.3, в 32 мл метанола и добавляют 16 мл 4н раствора соляной кислоты в диоксане. Перемешивают 1,5 часа при температуре окружающей среды, затем порциями добавляют 150 мл полунасыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Экстрагируют 350 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, чтобы получить 2,33 г (9,36 ммоль) продукта в виде твердой белой субстанции.

PF (°C): 75-76°C

5.5. 3-{3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропил}-1,3-оксазолидин-2,4-дион

К раствору 0,111 г (0,44 ммоль) 3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропан-1-ола, полученного на стадии 5.4, 0,077 г (0,76 ммоль) 1,3-оксазолидин-2,4-диона и 0,235 г (0,89 ммоль) трифенилфосфина в 4 мл тетрагидрофурана, охлажденному на ледяной бане, добавляют 0,4 мл 40%-ного раствора диэтилазодикарбоксилата (0,9 ммоль) в толуоле. Затем перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Вводят в смесь этилацетата и воды. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 97/3 дихлорметана и метанола, чтобы получить 0,117 г (0,35 ммоль) продукта в твердом виде.

5.6. [2-(метиламино)-2-оксоэтил]-{3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропил}карбамат

Вновь растворяют 0,113 г (0,34 ммоль) 3-{3-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-ил]пропил}-1,3-оксазолидин-2,4-диона, полученного на стадии 5.5, в смеси 4 мл этанола, 1 мл метанола и 1 мл дихлорметана. Добавляют 2 мл 8М раствора метиламина (16 ммоль) в этаноле. Перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды, затем выпаривают. Твердый остаток вводят в диэтиловый эфир, чтобы получить 0,127 г (0,34 ммоль) продукта в виде твердой белой субстанции.

ЖХ-МС: M+H=363

PF (°C): 147-149°C

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 9,15 (с, 1H); 8,05 (д, 2H); 7,65 (с, 1H); 7,55 (д, 2H); 6,15 (шир.с, 1H); 5,30 (шир.с, 1H); 4,55 (с, 2H); 3,35 (м, 2H); 2,85 (м+д, 5H); 2,10 (м, 2H).

В нижеследующей таблице показаны химическая структура и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.

В таблице:

- все соединения находятся в виде свободного основание,

- и-пропил, н-бутил и т-бутил означают соответственно изопропиловую группу, группу линейного бутила и трет-бутила.

n R ₁ [A] _n R ₇ R ₈ PF°C (M+H) 1. 5-фенилпиридин-2-ил CH₂ H CH₃ 136-138 2. 5-фенилпиридин-2-ил (CH₂)₂ H CH₃ (314) 3. 6-фенилпиридин-3-ил (CH₂)₂ H CH₃ 130-132 4. 6-фенилпиридазин-3-ил (CH₂)₂ H CH₃ 159-161 5. 2-фенилпиримидин-5-ил (CH₂)₂ H CH₃ 125-127 6. 5-фенилпиримидин-2-ил (CH₂)₂ H CH₃ 150-152 7. 6-(4-Cl-фенил)пиримидин-4-ил (CH₂)₂ H CH₃ 139-141 8. 6-(4-Cl-фенил)-2-метилпиримидин-4-ил (CH₂)₂ H CH₃ 140-142 9. 6-(4-Cl-фенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил (CH₂)₂ H CH₃ 131-133 10. изохинолин-7-ил (CH₂)₂ H CH₃ 134-136 11. 4-фенилимидазол-1-ил (CH₂)₂ H CH₃ 111-113 12. 2-фенилоксазол-4-ил (CH₂)₂ H CH₃ 94-98 13. 5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил (CH₂)₂ H CH₃ 150-152 14. 3-(4-Cl-фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил (CH₂)₂ H CH₃ 125-127 15. 5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил (CH₂)₂ H CH₃ 131-135 16. пиридин-2-ил (CH₂)₃ H H 114-115 17. пиридин-3-ил (CH₂)₃ H H 105-107 18. пиридин-4-ил (CH₂)₃ H H 161-162 19. пиримидин-5-ил (CH₂)₃ H H 119-121 20. 6-(4-Cl-фенил)пиримидин-4-ил (CH₂)₃ H CH₃ 147-149 21. 6-(4-Cl-фенил)-2-метилпиримидин-4-ил (CH₂)₃ H CH₃ (377) 22. 6-(4-Cl-фенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил (CH₂)₃ H CH₃ 150-152 23. хинолин-2-ил (CH₂)₃ H H 117-119 24. хинолин-4-ил (CH₂)₃ H H 150-152 25. изохинолин-1-ил (CH₂)₃ H H 123-124 26. изохинолин-4-ил (CH₂)₃ H H 154-156 27. 5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил (CH₂)₃ H CH₃ 138-140 28. 3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил (CH₂)₃ H H 176-178 29. 3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил (CH₂)₃ H CH₃ 158-160 30. 3-(4-фенилфенил)-изоксазол-5-ил (CH₂)₃ H CH₃ 198-200 31. 3-(нафталин-2-ил)-изоксазол-5-ил (CH₂)₃ H CH₃ 143-145 32. 3-(4-Cl-фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил (CH₂)₃ H CH₃ (365) 33. 4-фенилимидазол-1-ил (CH₂)₃ H CH₃ 96-98 34. бензимидазол-1-ил (CH₂)₃ H CH₃ 154-156 35. пиридин-2-ил (CH₂)₄ H H 141-143 36. пиридин-3-ил (CH₂)₄ H H 131-133 37. пиридин-4-ил (CH₂)₄ H H 124-126 38. пиримидин-5-ил (CH₂)₄ H H 139-141 39. 6-(4-Cl-фенил)пиримидин-4-ил (CH₂)₄ H CH₃ 101-103 40. 6-(4-Cl-фенил)-2-метилпиримидин-4-ил (CH₂)₄ H CH₃ 118-120 41. 6-(4-Cl-фенил)-2-циклопропилпиримидин-4-ил (CH₂)₄ H CH₃ 118-120 42. 6-(4-Cl-фенил)-2-(диметиламино)пиримидин-4-ил (CH₂)₄ H CH₃ 120-122 43. хинолин-2-ил (CH₂)₄ H H 131-133 44. хинолин-4-ил (CH₂)₄ H H (302) 45. изохинолин-1-ил (CH₂)₄ H H 119-121 46. изохинолин-4-ил (CH₂)₄ H H 154-156 47. 5-(4-Cl-фенил)изоксазол-3-ил (CH₂)₄ H CH₃ 130-132 48. 3-(4-Cl-фенил)изоксазол-5-ил (CH₂)₄ H CH₃ 138-140 49. 3-(4-фенилфенил)изоксазол-5-ил (CH₂)₄ H CH₃ 193-195 50. 3-(нафталин-2-ил)изоксазол-5-ил (CH₂)₄ H CH₃ 158-160 51. 3-(4-Cl-фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил (CH₂)₄ H CH₃ 144-146 52. 4-фенилимидазол-1-ил (CH₂)₄ H H 113-115 53. 4-фенилимидазол-1-ил (CH₂)₄ H CH₃ 109-111 54. бензимидазол-1-ил (CH₂)₄ H CH₃ 114-116 55. индол-1-ил (CH₂)₄ H H 100-102 56. индол-1-ил (CH₂)₄ H CH₃ 64-67 57. пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил (CH₂)₄ H H 102-104 58. пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил (CH₂)₄ H CH₃ 52-54 59. тетрагидроизохинолин-2-ил (CH₂)₄ H CH₃ (320) 60. 2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил (CH₂)₄ H H (320) 61. 2-оксо-3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил (CH₂)₄ H CH₃ (334) 62. пиридин-2-ил (CH₂)₅ H H 77-79 63. пиридин-4-ил (CH₂)₅ H H 155-157 64. пиримидин-5-ил (CH₂)₅ H H 115-117 65. хинолин-2-ил (CH₂)₅ H H (316) 66. хинолин-4-ил (CH₂)₅ H H 115-117 67. изохинолин-1-ил (CH₂)₅ H H 134-135 68. изохинолин-4-ил (CH₂)₅ H H (316) 69. нафталин-1-ил C≡CCH₂ H H 132-134 70. нафталин-1-ил C≡CCH₂ H CH₃ 107-109 71. нафталин-1-ил C≡C(CH₂)₃ H H 105-108 72. нафталин-1-ил C≡C(CH₂)₃ H CH₃ 73-76 73. 4-F-нафталин-1-ил C≡C(CH₂)₃ H CH₃ 96-98 74. 3-(пиридин-3-ил)изоксазол-5-ил (CH₂)₃ H CH₃ 133-135 75. 3-(4-метоксинафталин-1-ил)изоксазол-5-ил (CH₂)₃ H CH₃ 95-97

Соединения согласно изобретению были объектом фармакологических тестов, позволяющих определить их ингибирующее действие на ферменты FAAH (гидролаза амидов жирных кислот).

Ингибирующая активность была подтверждена в радиоферментном тесте, основанном на измерении продукта гидролиза (этаноламина [1-³H]) из анандамида [этаноламина 1-³H] посредством FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 и Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734). Так, мозг мышей (без мозжечка) был извлечен и содержался при -80°C. Мембранные гомогенаты были приготовлены непосредственно перед экспериментом путем гомогенизирования ткани на Polytron'е в буфере Tris-HCl 10 мМ (pH 8,0), содержащем 150 мМ NaCl и 1 мМ ЭДТА. Затем проводили ферментативную реакция в 70 мкл буфера, содержащего альбумин бычьей сыворотки без жирных кислот (1 мг/мл). Последовательно добавлялись тестируемые соединения в разных концентрациях, анандамид [этаноламина 1-³H] (удельная активность 15-20 Ки/ммоль), разбавленный до 10 мкМ холодным анандамидом и мембранный препарат (по 400 мкг замороженной ткани на опыт). Через 15 минут при 25°C ферментативную реакцию останавливали добавлением 140 мкл смеси хлороформ/метанол (2:1). Смесь перемешивали 10 минут, затем центрифугировали в течение 15 минут при 3500 об/мин. Аликвота (30 мкл) водной фазы, содержащей этаноламин [1-³H], рассчитана по сцинтилляции жидкости.

В этих условиях самые активные соединения по изобретению имеют CI₅₀ (концентрация, ингибирующая 50% ферментативной активности контрольной FAAH составляет от 0,001 до 1 мкМ).

Например, соединение 68 таблицы имеет CI₅₀ 0,267 мкМ.

Таким образом, видно, что соединения согласно изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении фермента FAAH.

Активность in vivo соединений по изобретению была оценена в тесте на аналгезию.

Так, внутрибрюшинное (i.p.) введение PBQ (фенилбензохинон, 2 мг/кг в 0,9%-ном растворе хлорида натрия, содержащем 5% этанола) самцам мышей линии OF1 весом 25-30 г вызывает спазмы брюшины в среднем 30 полных или локальных сокращений за период от 5 до 15 минут после инъекции. Испытываемые соединения вводились перорально (p/o) или внутрибрюшинно (i.p.) в суспензии Tween-80 концентрации 0,5% за 60 или 120 минут до введения PBQ. В этих условиях самые сильнодействующие соединения по изобретению на 35-70% снижают число спазмов, вызванных PBQ, в диапазоне доз, составляющем от 1 до 30 мг/кг.

Например, соединение 48 таблицы снижает число спазмов, вызванных PBQ, на 53% и 62% при p.o. дозе 10 мг/кг соответственно через 60 минут и 120 минут.

Фермент FAAH (Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121) катализирует гидролиз эндогенных производных амидов и сложных эфиров разных жирных кислот, таких как N-арахидоноилэтаноламин (анандамид), N-пальмитоилэтаноламин, N-олеоилэтаноламин, олеамид или 2-арахидоноилглицерин. Кроме того, эти производные проявляют разную фармакологическую активность при взаимодействии с каннабиоидными и ваниллоидными рецепторами.

Соединения по изобретению блокируют этот путь разложения и увеличивают тканевую долю этих эндогенных субстанций. Они могут применяться для этой цели при профилактике и лечении патологий, в которые вовлечены эндогенные каннабиоиды и/или любые другие субстраты, метаболизированные ферментом FAAH.

Можно назвать, например, следующие заболевания и состояния:

боль, в частности, острые или хронические боли нейрогенного типа: мигрень, невропатические боли, в том числе формы, связанные с вирусом герпеса и диабетом;

острые или хронические боли, связанные с воспалительными заболеваниями: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулярит, болезнь Крона, синдром раздраженной кишки;

острые или хронические периферические боли;

головокружения, рвота, тошнота, в частности, являющиеся следствием химиотерапии;

нарушения пищевого поведения, в частности, анорексия и кахексия различной природы;

неврологические и психиатрические патологии: тремор, дискинезия, дистония, спастичность, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта, все формы депрессии и тревоги любой природы и происхождения, расстройства настроения, психозы;

острые и хронические нейродегенеративные заболевания: болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, хорея Хантингтона, поражения, связанные с церебральной ишемией и черепно-мозговыми травмами;

эпилепсия;

нарушения сна, включая остановку дыхания во сне;

сердечно-сосудистые заболевания, в частности, гипертензия, сердечная аритмия, артериосклероз, сердечные приступы, ишемия сердца;

почечная ишемия;

рак: поверхностные опухоли кожи, папилломы и опухоли мозга, опухоли простаты, опухоли мозга (глиобластомы, медулло-эпителиомы, медуллобластомы, нейробластомы, опухоли эмбрионального происхождения, астроцитомы, астробластомы, эпендиомы, олигодендроглиомы, опухоли в сплетениях, нейроэпителиомы, опухоль эпифиза, эпендимобластомы, злокачественные менингиомы, саркоматозы, злокачественные меланомы, шванномы);

расстройства иммунной системы, в частности, аутоиммунные заболевания: псориаз, красная волчанка, заболевания соединительной или связующей ткани, синдром Сьегрена, анкилостомный спондилоартрит, недифференцированный спондилоартрит, болезнь Бехчета, аутоиммунные гемолитические анемии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, амилозы, отторжение пересадок, заболевания, действующие на плазмоцетарный ряд;

аллергические заболевания: мгновенная или замедленная гиперчувствительность, аллергические риниты или конъюнктивиты, контактные дерматиты;

инфекционные паразитарные, вирусные или бактериальные заболевания: СПИД, менингит; воспалительные заболевания, в частности, заболевания суставов: артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилит, подагра, васкулярит, болезнь Крона, синдром раздраженной кишки; остеопороз; глазные болезни: глазная гипертензия, глаукома;

болезни легких: заболевания дыхательных путей, бронхоспазмы, кашель, астма, хронический бронхит, хроническая непроходимость дыхательных путей, эмфизема;

желудочно-кишечные заболевания: синдром раздраженной кишки, воспалительные кишечные расстройства, язвы, диарея;

недержание мочи и воспаление мочевого пузыря.

Применение соединения формулы (I) в виде фармацевтически приемлемого основания, соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения вышеназванных патологий, составляет неотъемлемую часть изобретения.

Объектом изобретения являются также медикаменты, которые содержат соединение формулы (I) или его соль, а также фармацевтически приемлемый гидрат или сольват соединения формулы (I). Эти медикаменты находят применение в терапии, в частности, при лечении вышеназванных патологий.

Согласно другому его аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества по меньшей мере одно соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата указанного соединения, и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желательным способом введения из обычных эксципиентов, которые специалисту известны.

В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, наружного, местного, интратрахеального, интраназального, трансдермального, ректального введения или введения через легкие и глаза действующее вещество вышеуказанной формулы (I) или его возможная соль, сольват или гидрат могут вводиться животным и людям для профилактики или лечения указанных выше расстройств или заболеваний в виде единой формы приема в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами.

Соответствующие единые формы введения включают формы для перорального приема, такие как таблетки, мягкие или твердые желатинозные капсулы, порошки, гранулы, жевательные резинки и оральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, путем ингаляции, подкожную, внутримышечную или внутривенную формы введения и ректальные или вагинальные формы введения. Для топического применения соединения согласно изобретению можно применять в кремах, гелях, помадах или лосьонах.

Например, единая форма введения соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:

Соединение согласно изобретению 50,0 мг Маннитол 223,75 мг Кроскармелоза натрия 6,0 мг Кукурузный крахмал 15,0 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг Стеарат магния 3,0 мг

Указанные единые формы могут быть дозированы так, чтобы позволить суточный прием от 0,01 до 20 мг действующего вещества на кг веса тела, согласно галеновой форме.

Могут быть особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки также не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике дозы, подходящие для каждого пациента, определяются врачом в соответствии со способом введения, весом и восприимчивостью указанного пациента.

Настоящее изобретение согласно другому его аспекту относится также к способу лечения указанных выше патологий, который включает прием пациентом эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей, сольвата или гидрата указанного соединения.

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I)

в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y; Х означает метиленовую группу; Y означает

С₂-алкиниленовую группу; n означает целое число от 1 до 5; R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими группами

R₃ и/или R₄; R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила; R₃ означает группу, выбранную из атомов галогена групп C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил,

C_1-6-алкокси, NR₅R₆ и фенил; R₄ означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R₄ могут быть замещены одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R₅ и R₆ независимо друг от друга означают C_1-6-алкильную группу; R₇ означает атом водорода или C_1-6-алкильную группу; R₈ означает атом водорода или группу C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил,

С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен; в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата. Изобретение также относится к способам получения соединения формулы (I) по любому из п.п.1-3, к соединениям, отвечающим общей формуле (IV), (VII), к фармацевтической композиции, а также к применению соединений формулы (I) по любому из п.п.1-3. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью ингибиторов ферментов FAAH. 8 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение, отвечающее общей формуле (I)

в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y;
Х означает метиленовую группу;
Y означает С₂-алкиниленовую группу;
n означает целое число от 1 до 5;
R₁ означает группу R₂, необязательно замещенную одной или несколькими группами R₃ и/или R₄;
R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила;
R₃ означает группу, выбранную из атомов галогена, групп C_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, C_1-6-алкокси, NR₅R₆ и фенил;
R₄ означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил;
причем группа или группы R₄ могут быть замещены одной или несколькими группами R₃, одинаковыми или отличающимися друг от друга;
R₅ и R₆ независимо друг от друга означают C_1-6-алкильную группу;
R₇ означает атом водорода или С_1-6-алкильную группу;
R₈ означает атом водорода или группу С_1-6-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкилен;
в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.

2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что:
R₂ означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, изоксазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила.

3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что:
R₇ означает атом водорода;
R₈ означает атом водорода или С_1-6-алкильную группу в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата.

4. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, включающий стадию, состоящую в преобразовании эфира-карбамата общей формулы (IV)

в которой A, n, R₁ и R₇ такие, как определено в формуле (I) по п.1, и R означает метильную или этильную группу,
путем аминолиза амином общей формулы R₈NH₂, в которой R₈ таково, как определено в формуле (I) по п.1.

5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, включающий стадию,

состоящую в преобразовании производного оксазолидиндиона общей формулы (VII),
в которой A, n, R₁ и R₇ такие, как определено в формуле (I) по п.1,
путем аминолиза амином общей формулы R₈NH₂, в которой R₈ таково, как определено в формуле (I) по п.1.

6. Соединение, отвечающее общей формуле (IV),

в которой А, n, R₁ и R₇ такие, как определено в формуле (I) по п.1, и R означает метильную или этильную группу, за исключением следующих соединений:
- этил-2-[({[2-(5-гидрокси-1Н-индол-3-ил)этил]амино}карбонил)окси]пропаноат;
- этил-2-[({[2-[5-(фенилметокси)-1Н-индол-3-ил]этил}амино)карбонил]окси]пропаноат.

7. Соединение, отвечающее общей формуле (VII),

в которой А, n, R₁ и R₇ такие, как определено в формуле (I) по п.1, за исключением следующих соединений:
- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;
- йодид 2-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-5-этил-1-метилпиридиния;
- йодид 4-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-1-метилпиридиния;
- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;
- гидрохлорид 5-метил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндиона;
- 3-(5-имидазо[1,2-а]пиридин-5-илпентил)-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-метил-4-тиазолил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(1Н-пиррол-2-ил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[3-(2-тиенил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[4-(2-тиенил)бутил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-метил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(3-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-метил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-ацетил-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-бром-2-тиенил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-[2-(2,4-диоксо-3-оксазолидинил)этил]-2-тиофенкарбоксальдегид;
- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[3-[1-индолинил)пропил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-метил-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-5-изопропил-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-этил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-изопропил-3-[2-(4-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 5-изопропил-3-[2-(2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион;
- 3-[2-(5-этил-2-пиридинил)этил]-2,4-оксазолидиндион.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов ферментов FAAH, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, в виде фармацевтически приемлемого основания, соли, гидрата или сольвата и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.

9. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемого основания, соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения патологии, в которую вовлечены эндогенные каннабиоиды и/или любые другие субстраты, метаболизированные ферментом FAAH.

10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 в виде фармацевтически приемлемого основания, соли, гидрата или сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения острых или хронических болей, головокружений, рвоты, тошноты, нарушений пищевого поведения, неврологических и психиатрических патологий, острых или хронических нейродегенеративных заболеваний, эпилепсии, нарушений сна, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной ишемии, рака, расстройств иммунной системы, аллергических заболеваний, инфекционных паразитарных, вирусных или бактериальных заболеваний, воспалительных заболеваний, остеопороза, глазных болезней, болезней легких, желудочно-кишечных заболеваний или недержания мочи.