[Область техники]
[0001]
Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению, обладающему эффектом индуцирования разрушения белка киназы-M, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK-M), и, как ожидается, будет полезным для профилактики/лечения рака, фиброза, инфекционных заболеваний и т.д., и к содержащему такое соединение лекарственному средству.
[Предпосылки создания изобретения]
[0002]
Была предпринята попытка разработки соединений, которые индуцируют убиквитинирование целевых белков и деградацию протеасом под действием E3-лигазы (называемые протеолиз-таргетированными химерами (PROTAC® или специфический и негенетический IAP-зависимый протеиновый стиратель (SNIPER) и т.п. в некоторых случаях) с целью лечения путем уменьшения уровня связанных с заболеванием белков, (Непатентные документы 1-9). IRAK-M является членом семейства протеинкиназ IRAK и представляет собой псевдокиназу, не обладающую киназной активностью (Непатентный документ 10). IRAK-M расположена ниже всех Toll-подобных рецепторов (TLR), кроме TLR3 и белка, который действует как отрицательный регулятор, действующий по типу обратной связи, сигнального пути рецептора TLR/интерлейкина-1 (IL-1) in vivo (Непатентный документ 11). Она локализуется и экспрессируется в некоторых эпителиальных клетках, включая эпителиальные клетки желчных протоков, эпителиальные клетки легких и эпителиальные клетки кишечника, а также в иммунных клетках, особенно в миелоидных клетках. IRAK-M играет важную роль в поддержании иммунного гомеостаза, такого как индукция толерантности к эндотоксинам, путем отрицательного контроля TLR-опосредованных сигналов индукции воспалительных цитокинов во врожденных иммунокомпетентных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки. (Непатентный документ 12). Сообщалось, что IRAK-M способствует росту рака, способствуя иммуносупрессии посредством связанных с опухолью макрофагов в микроокружении опухоли, иммуносупрессорных клеток костного мозга, дендритных клеток и т.д. (Непатентные документы 13-15). Кроме того, сообщалось, что IRAK-M действует на фагоцитоз альвеолярных макрофагов, защиту от бактерий и способность стимулировать выработку коллагена, а также участвует в фиброзе, астме, вторичной инфекции после сепсиса и инфекционных осложнениях трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (Непатентные документы 16-18). Поэтому соединения, которые вызывают разрушение IRAK-M путем связывания связующего Х-сцепленного ингибитора белка апоптоза (XIAP), который представляет собой тип E3 лигазы, и связующего IRAK-M через линкер, могут быть многообещающими терапевтическими средствами для лечения рака, фиброза, инфекционных заболеваний и заболеваний, связанных с белком IRAK-M.
[0003]
Патентный документ 1 описывает соединение в качестве индуктора разрушения белка IRAK-M.
Патентные документы 2 и 3 описывают соединения в качестве индуктора разрушения белка IRAK (в частности, IRAK-4).
Патентные документы 4-16 описывают соединения, которые индуцируют разрушение белка с использованием связующих IAP.
Патентные документы 17-20 описывают соединения, содержащие структуру N-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амин или N-(пиперидин-4-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-амин.
[Список литературы]
Патентный документ
[0004]
Патентный документ 1: WO2017/211924
Патентный документ 2: WO2019/099926
Патентный документ 3: WO2019/133531
Патентный документ 4: WO2018/066545
Патентный документ 5: Публикация не прошедшей экспертизу японской патентной заявки № 2013-056837
Патентный документ 6: WO2016/169989
Патентный документ 7: WO2016/172134
Патентный документ 8: WO2017/011590
Патентный документ 9: WO2017/182418
Патентный документ 10: WO2017/201449
Патентный документ 11: US2018/0118733 A1
Патентный документ 12: US2018/0134688 A1
Патентный документ 13: WO2018/119448
Патентный документ 14: WO2018/119357
Патентный документ 15: US2019/0119271 A1
Патентный документ 16: US2019/0175612 A1
Патентный документ 17: WO2016/040330
Патентный документ 18: WO2013/019966
Патентный документ 19: US2013/0040957 A1
Патентный документ 20: CN103242341 A
Непатентный документ
[0005]
Непатентный документ 1: Science. 2017 Mar 17;355(6330) 1163-1167.
Непатентный документ 2: Cell Chem Biol. 2018 Jan 18;25(1):67-77. e3.
Непатентный документ 3: Cell Chem. Biol. 2017 Sep 21;24(9) 1181-1190.
Непатентный документ 4: ACS Chem Biol. 2017 Apr 21;12(4):892-898.
Непатентный документ 5: Cell Chem Biol. 2018 Jan 18;25(1):78-87. e5.
Непатентный документ 6: Nat Rev Drug Discov. 2017 Feb;16(2):101-114.
Непатентный документ 7: Nat Chem Biol. 2015 Aug; 11(8):611-7.
Непатентный документ 8: Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555
Непатентный документ 9: Chembiochem, 2005, 6(1):40-46
Непатентный документ 10: J Biol Chem, 1999 Jul 2; 274(27): 19403-19410
Непатентный документ 11: Cell, 2002 Jul 26; 110(2): 191-202
Непатентный документ 12: Infect Dis Rep, 2010 Jan 1; 2(1). pii: e9
Непатентный документ 13: Oncogene, 2011 May 26; 30(21): 2475-2484
Непатентный документ 14: J Immunol, 2010 Oct 1; 185(7): 4223-4232
Непатентный документ 15: Mol Immunol, 2007 Jul; 44(14): 3453-3461
Непатентный документ 16: J Immunol, 2015 Feb 15; 194(4): 1894-1904
Непатентный документ 17: J Clin Invest, 2006 Sep; 116(9): 2532-2542, Epub 2006 Aug 17
Непатентный документ 18: J Immunol, 2010 Jun 1; 184(11): 6299-6308
[Сущность изобретения]
[Техническая проблема]
[0006]
Целью настоящего изобретения является обеспечение нового гетероциклического соединения и содержащего его фармацевтического соединения, которые обладают действием, индуцирующим разрушения белка IRAK-M, и, как ожидается, будут полезны для профилактики и лечения рака, фиброза, инфекционных заболеваний и т.п.
[Решение проблемы]
[0007]
В результате осуществленных авторами настоящего изобретения тщательных исследований с целью найти деструктор белка IRAK-M было обнаружено, что соединение, представленное следующей формулой, обеспечивает превосходную индуцирующую разрушение активность в отношении белка IRAK-M, и что соединение может быть полезным для профилактики и лечения рака, фиброза, инфекционных заболеваний и т.п., что привело к завершению настоящего изобретения.
[0008]
Настоящее изобретение представлено ниже.
[1] Соединение, представленное формулой (I):
[0009]
или его фармацевтически приемлемая соль.
[2] Соединение в соответствии с указанным выше пунктом [1],
где связующее IRAK-M (M) представлено следующей формулой (II):
[0010]
где Y представляет собой CH или N, R01 представляет собой H или Me, R03 представляет собой группу, представленную следующей структурной формулой:
[0011]
[где * представляет собой положение связывания с O, ** представляет собой положение связывания с A, и n представляет собой целое число от 0 до 2], A представлен следующей структурной формулой:
[0012]
[где R05 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу], или *-SO2-*, R04 представляет собой группу, выбранную из следующих структурных формул:
[0013]
[где * представляет собой положение связывания с A, и ** представляет собой положение связывания с линкером], необязательно замещенную C1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную C3-10 циклоалкиленовую группу, необязательно замещенную C6-14 ариленовую группу или связь, и стрелка обозначает связывание с линкером (L), или его фармацевтически приемлемая соль.
[3] Соединение в соответствии с указанным выше пунктом [2],
где связующее IRAK-M (M) представлено следующей формулой (III):
[0014]
где Y представляет собой CH или N, R01 представляет собой H или Me, A01 представляет собой группу, представленную следующей структурной формулой:
[0015]
[где R05 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу], или *-SO2-*, R11 представляет собой группу, выбранную из следующих структурных формул:
[0016]
[где * представляет собой положение связывания с A01, и ** представляет собой положение связывания с линкером], и стрелка представляет собой связывание с линкером (L), или его фармацевтически приемлемая соль.
[4] Соединение в соответствии с указанным выше пунктом [2],
где связующее IRAK-M (M) представляет собой одновалентную группу, полученную из соединения, выбранного из группы, состоящей из (5-((4-(тиено[3,2-b)]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола), 5-(((4-((2)2)-метилтиено[3,2-b]пиридин-7-ил)окси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола), 1-метил-5-(((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-3-ола и 4-((4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-)илокси)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенола, или его фармацевтически приемлемая соль.
[5] Соединение по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[4], где линкер (L) представляет собой группу, содержащую 5-20 атомов углерода, необязательно содержащую гетероатом, или его фармацевтически приемлемая соль.
[6] Соединение по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[4], где линкер (L) представлен следующей структурной формулой:
[0017]
[где * представляет собой связывание со связующим IRAK-M (M)], *-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t-* (n представляет собой натуральное число от 1 до 5, m имеет значение 0, 1, или 2, и s имеет значение 0 или 1, t имеет значение 0 или 1 и R представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу) или связь, или его фармацевтически приемлемая соль.
[7] Соединение по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[6], где связующее E3 лигазы (E) представлено следующей структурной формулой (IV):
[0018]
где R01, R02, R03, R04, R05, R06, R07 и R08 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которые могут образовывать кольцо друг с другом, D представляет собой следующую формулу (V):
[0019]
[где m представляет собой целое число от 0 до 2, n представляет собой целое число от 0 до 2, W11 представляет собой метиленовую группу, дифторметиленовую группу, O, S, SO, SO2 или NR, где R представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкилкарбонильную группу, C6-14 арилкарбонильную группу или C1-6 алкилсульфонильную группу, и T представляет собой необязательно галогенированную C1-3 алкильную группу] или следующую формулу (VI):
[0020]
[где Q представляет собой атом кислорода, формулу -NR21- (где R21 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, или C1-6 алкильную группу, которая может образовывать кольцо с P) или связь, P представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или связывание с линкером (L) (включая образование кольца с Q и связывание с линкером (L))], E представляет собой следующую формулу (VII):
[0021]
[где R21, R22 и R23 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксигруппу или необязательно замещенную карбамоильную группу, и R25 и R26 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу или связывание с линкером (L); R24 представляет собой атом водорода, метильную группу или связывание с линкером (L), при условии, что связывание с линкером (L) представляет собой любой из R24, R25 или R26] или следующую формулу (VIII):
[0022]
[где R31, R32, R33, R34 и R35 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксигруппу или необязательно замещенную карбамоильную группу, и R представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или связывание с линкером (L)], либо D, либо E связывается с линкером (L), или его фармацевтически приемлемая соль.
[8] Соединение по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[7], где связующее E3 лигазы (E) представлено следующей формулой (IV):
[0023]
где R01, R02, R03, R04, R05, R06, R07 и R08 каждый независимо представляет собой атом водорода или метильную группу, D представляет собой следующую формулу (V-1):
[0024]
[где W11 представляет собой метиленовую группу или дифторметиленовую группу] или следующую формулу (VI-1)
[0025]
[где Q представляет собой связывание с линкером (L)],
E представляет собой следующую формулу (VII):
[0026]
[где R21, R22 и R23 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкоксигруппу; R25 и R26 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или связывание с линкером (L); и R24 представляет собой атом водорода, метильную группу или связывание с линкером (L), при условии, что связывание с линкером (L) представляет собой любой из R24, R25 или R26] или следующую формулу (VIII):
[0027]
[где R31, R32, R33, R34 и R35 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; R представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или связывание с линкером (L)], либо D, либо E связывается с линкером (L), или его фармацевтически приемлемая соль.
[9] Соединение в соответствии с указанным выше пунктом [1], где связующее IRAK-M (M) представлено следующей формулой (III):
[0028]
где Y представляет собой CH или N, R01 представляет собой H или Me, A01 представляет собой *-CH2-* или *-SO2-*, R11 представляет собой группу, выбранную из следующих структурных формул:
[0029]
[где * представляет собой положение связывания с A01, а ** представляет собой положение связывания с линкером], и стрелка обозначает связывание с линкером (L)],
линкер (L) представлен следующей структурной формулой:
[0030]
[где * представляет собой связывание со связующим IRAK-M (M)], *-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t-* (n представляет собой натуральное число от 1 до 5, m имеет значение 0, 1 или 2, и s имеет значение 0 или 1, t имеет значение 0 или 1, и R представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу), или связь,
связующее E3 лигазы (E) представлено следующей формулой (IV):
[0031]
[где R01, R02, R03, R04, R05, R06, R07 и R08 каждый независимо представляет собой атом водорода или метильную группу; D представляет собой следующую формулу (V-2):
[0032]
или следующую формулу (VI-1)
[0033]
[где Q представляет собой связывание с линкером (L)], и E представляет собой следующую формулу (VII):
[0034]
[где R21, R22 и R23 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или 1-6 алкоксигруппу; R25 и R26 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или связывание с линкером (L); R24 представляет собой атом водорода, метильную группу или связывание с линкером (L), при условии, что связывание с линкером (L) представляет собой любой из R24, R25 или R26] или следующую формулу (VIII):
[0035]
[где R31, R32, R33, R34 и R35 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R представляет собой атом водорода или связывание с линкером (L)], либо D, либо E связывается с линкером (L)], или его фармацевтически приемлемая соль.
[0036]
[10] Соединение в соответствии с указанным выше пунктом [1], которое выбрано из группы, включающей:
Соединение 1: 2-(4-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-N,1-диметил-N-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид:
[0037]
[0038]
Соединение 2: 2-(4-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-6-метокси-1-метил-N-(2-(2-(2-(4-((4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид:
[0039]
[0040]
Соединение 3: 1-((R)-4-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-((2R,5R)-5-метил-2-((2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)метил)пиперазин-1-ил)этан-1-он:
[0041]
[0042]
Соединение 4: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-3-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
[0043]
[0044]
Соединение 5: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(3-метил-2-оксо-14-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)-6,9,12-триокса-3-азатетрадецил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
[0045]
[0046]
Соединение 6: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
[0047]
[0048]
Соединение 7: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
[0049]
[0050]
Соединение 8: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
[0051]
[0052]
Соединение 9: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
[0053]
[0054]
Соединение 10: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
[0055]
и
[0056]
Соединение 11: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(2-метил-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
[0057]
или его фармацевтически приемлемая соль.
[0058]
[11] Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[10] или его фармацевтически приемлемую соль.
[12] Лекарственное средство в соответствии с указанным выше пунктом [11], где лекарственное средство представляет собой индуктор разрушения белка IRAK-M.
[13] Лекарственное средство в соответствии с указанным выше пунктом [11] или [12], которое является профилактическим или терапевтическим средством от рака.
[14] Лекарственное средство по любому из вышеуказанных пунктов [11]-[13], которое используют в комбинации с другим противораковым средством.
[15] Способ индуцирования разрушения белка IRAK-M, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или его соли по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[10].
[16] Способ профилактики или лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или его соли по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[10].
[Полезный эффект изобретения]
[0059]
Соединение по настоящему изобретению обладает активностью индуцирования разрушения белка IRAK-M и может быть полезным в качестве профилактического или терапевтического средства при раке, фиброзе и инфекционных заболеваниях.
[Краткое описание чертежей]
[0060]
Фиг. 1 показывает результаты изменений размера опухоли с течением времени в каждой группе при подкожном введении соединений Примеров 1, 6, 7, 8 и 9 три раза каждые три дня в модели инокуляции клеток рака легкого Льюиса. Каждое соединение использовали в виде его соли, как показано на чертеже. На чертеже показаны среднее значение ± стандартная ошибка.
[Описание вариантов осуществления]
[0061]
В дальнейшем настоящее изобретение, а также соединения по настоящему изобретению и способ их получения и их применение будут проиллюстрированы со ссылкой на иллюстративные варианты осуществления вместе с предпочтительными способами и веществами, которые могут быть использованы на практике по настоящему изобретению. Если в предложениях не указано иное, любые технические термины и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно понятно специалистам в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Любые вещества и способы, эквивалентные или схожие с описанными в настоящем описании, могут быть использованы для практического применения настоящего изобретения. Все публикации и патенты, процитированные в настоящей заявке в связи с настоящим изобретением, описанным в настоящей заявке, включены посредством ссылки, например, как указание методологии, веществ и т.д., которые могут быть использованы в настоящем изобретении.
Кроме того, в настоящем изобретении описание "A - B", указывающее числовой диапазон, означает числовой диапазон, включающий A и B, которые являются конечными точками. То же самое относится к "от A до B".
В настоящем описании "Me" означает метильную группу, если только не имеет явно другого значения в зависимости от контекста.
В настоящем изобретении, при описании названия соединения заместителя и т.д., тривиальное название может использоваться вместо собственного наименования, но они означают одно и то же соединение.
[0062]
Далее будет подробно описано определение каждого заместителя, используемого в настоящем описании. Если не указано иное, каждый заместитель имеет следующее определение.
[0063]
В настоящем описании “атом галогена” включает, например, фтор, хлор, бром и йод.
[0064]
В настоящем описании “C1-3 алкильная группа” включает, например, метил, этил, пропил, изопропил и циклопропил.
[0065]
В настоящем описании “необязательно галогенированная C1-3 алкильная группа” включает, например, C1-3 алкильную группу, необязательно содержащую 1-5 атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метил, хлорметил, фторметил, дихлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, циклопропил, 1-фторциклопропил, 2-хлорциклопропил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил и 2,3-дифторциклопропил.
[0066]
В настоящем описании “C1-6 алкильная группа” включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0067]
В настоящем описании “необязательно галогенированная C1-6 алкильная группа” включает, например, C1-6 алкильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5 атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метил, хлорметил, фторметил, дихлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.
[0068]
В настоящем описании “C2-6 алкенильная группа” включает, например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
[0069]
В настоящем описании “C1-6 алкилсульфонильная группа” включает, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил.
[0070]
В настоящем описании “C6-14 арильная группа” включает, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил и 9-антрил.
[0071]
В настоящем описании "C6-14 ариленовая группа" включают, например, фенилен, 1,5-нафтилен, 1,4-нафтилен, 2,3-нафтилен, 1,8-антрилен и 9,10-антрилен.
[0072]
В настоящем описании “C1-6 алкоксигруппа” включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
[0073]
В настоящем описании примеры "углеводородной группы" (включая "углеводородную группу" "необязательно замещенной углеводородной группы") включают, например, C1-3 алкильную группу, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкиленовую группу, C2-6 алкенильную группу, C6-14 арильную группу и C6-14 ариленовую группу. В настоящем описании, примеры "необязательно замещенной углеводородной группы" включают углеводородную группу, имеющую заместитель (заместители), выбранный из следующей группы заместителей A:
[0074]
"Группа заместителей А"
(1) атом галогена,
(2) C1-3 алкильная группа,
(3) C1-6 алкоксигруппа,
(4) аминогруппа.
[0075]
Количество описанных выше заместителей в “необязательно замещенной углеводородной группе” составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3. Когда число заместителей равно двум или более, заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
[0076]
В настоящем описании “необязательно замещенная C1-6 алкиленовая группа” или “необязательно замещенная C3-10 циклоалкиленовая группа" включает, например, C1-6 алкиленовую группу или C3-10 циклоалкиленовую группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из описанной выше Группы заместителей А (атом галогена, C1-3 алкильная группа, C1-6 алкоксигруппа и амино группа). Число заместителей составляет, например, от 1 до 5. Когда число заместителей равно двум или более, заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
[0077]
В настоящем описании “необязательно замещенная C6-14 арильная группа” или “необязательно замещенная C6-14 ариленовая группа" включает, например, C6-14 арильную группу или C6-14 ариленовую группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из описанной выше Группы заместителей А (атом галогена, C1-3 алкильная группа, C1-6 алкоксигруппа и амино группа). Число заместителей составляет, например, 1-3. Когда число заместителей равно двум или более, заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
[0078]
В настоящем описании “необязательно замещенная карбамоильная группа” включает, например, карбамоильную группу, необязательно имеющую “один или два заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы и C 3-10 циклоалкильной группы, каждая из которых из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из вышеуказанной Группы заместителей А (атом галогена, C1-3 алкильная группа, C1-6 алкоксигруппа и амино группа)".
[0079]
В настоящем описании “C1-6 алкиленовая группа” включает, например, метилен, 1,2-этилен, 1,1-этилен, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, 2,2-пропилен, 1,4-бутилен, 1,2-бутилен, 1,3-бутилен, 2,2-бутилен, 1,5-пентилен, 3,3-пентилен и 1,6-гексилен.
[0080]
В настоящем описании “C3-10 циклоалкиленовая группа” включает, например, 1,1-циклопропилен, цис-1,2-циклопропилен, транс-1,2-циклопропилен, 1,1-циклобутилен, цис-1,2-циклобутилен, транс-1,2-циклобутилен, цис-1,3-циклобутилен, транс-1,3-циклобутилен, 1,1-циклопентилен, цис-1,2-циклопентилен, транс-1,2-циклопентилен, цис-1,3-циклопентилен, транс-1,3-циклопентилен, 1,1-циклогексилен, цис-1,2-циклогексилен, транс-1,2-циклогексилен, цис-1,3-циклогексилен, транс-1,3-циклогексилен, цис-1,4-циклогексилен, транс-1,4-циклогексилен, 1,1-циклогептинилен, 1,1-циклооктинилен, 2,2-диметил-1,1-циклопропилен, 2,3-диметил-1,1-циклопропилен, 2,2,3,3,4,4-тетраметил-1,1-циклобутилен, норкаранилен, 7,7-норпинанилен и 7,7-норборнанилен.
[0081]
В настоящем описании “линкер” относится к химическому фрагменту (структуре), используемому для конъюгирования части рассматриваемого соединения с другим соединением. Типичные линкеры описаны в настоящем описании. Например, в любых соединениях, описанных в настоящем описании, химическая структура, используемая для конъюгирования частичной структуры соединения и частичной структуры другого соединения, может использоваться в качестве линкера и соответствует “линкеру”, указанному в настоящем описании.
[0082]
В настоящем описании "группа, имеющая 5-20 атомов углерода, необязательно содержащая гетероатом", представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу или алкенильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, арилалкильную группу или алкиларильную группу, имеющую 5-20 атомов углерода, которая может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O, и группы, связанные с одним и тем же атомом углерода, могут быть связаны вместе с образованием кольца.
[0083]
В настоящем описании термин “связь” означает состояние, в котором две соседние группы связаны простой связью. Кроме того, когда множество “простых связей” соединены, это указывает состояние, в котором все они соединены вместе простой связью.
[0084]
Далее будет описан каждый символ формулы (II).
Y представляет собой CH или N, предпочтительно CH.
R01 представляет собой H или Me, предпочтительно H.
Стрелка означает связывание с линкером (L).
[0085]
R03 представляет собой группу, представленную следующей структурной формулой:
[0086]
где * представляет собой положение связывания с O, ** представляет собой положение связывания с A, и n представляет собой целое число от 0 до 2,
предпочтительно группу, представленную следующей структурной формулой:
[0087]
где * представляет собой положение связывания с O, и ** представляет собой положение связывания с A.
[0088]
A представляет собой группу, представленную следующей структурной формулой:
[0089]
где R05 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, или *-SO2-*, предпочтительно *-CH2-* или *-SO2-*,
[0090]
R04 представляет собой любую группу, выбранную из следующих структурных формул:
[0091]
где * представляет собой положение связывания с A, и ** представляет собой положение связывания с линкером, необязательно замещенную C1-6 алкиленовую группу, необязательно замещенную C3-10 циклоалкиленовую группу, необязательно замещенную C6-14 ариленовую группу или связь, предпочтительно любую группу, представленную вышеуказанными структурами.
[0092]
Примером "заместителя" "необязательно замещенной C1-6 алкиленовой группы", "необязательно замещенной C3-10 циклоалкиленовой группы" или "необязательно замещенной C6-14 ариленовой группы", показанных в R04, является заместитель, выбранный из "Группы заместителей А". Число заместителей составляет, например, от 1 до 3. Когда количество заместителей равно двум или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или разными.
[0093]
В дальнейшем будет описан каждый символ формулы (IV).
R01, R02, R03, R04, R05, R06, R07 и R08 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которые могут образовывать кольцо друг с другом, предпочтительно каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу, еще более предпочтительно каждый независимо представляет собой атом водорода или метильную группу.
Либо D, либо E связывается с линкером (L).
[0094]
D представлен следующей формулой (V):
[0095]
где m представляет собой целое число от 0 до 2, n представляет собой целое число от 0 до 2, W11 представляет собой метиленовую группу, дифторметиленовую группу, O, S, SO, SO2 или NR, где R представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкилкарбонильную группу, C6-14 арилкарбонильную группу или C1-6 алкилсульфонильную группу, и T представляет собой необязательно галогенированную C1-3 алкильную группу,
или следующей формулой (VI):
[0096]
где Q представляет собой атом кислорода, формулу -NR21- (где, R21 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или алкильную группу, предпочтительно C1-6 алкильную группу, которая может образовывать кольцо с P) или связь, P представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или связывание с линкером (L) (включая образование кольца с Q и связывание с линкером (L).
[0097]
D предпочтительно представляет собой следующую формулу (V-2):
[0098]
или следующую формулу (VI-1):
[0099]
где Q показывает связывание с линкером (L).
Структура D может связываться со линкером (L) в положении P или Q в формуле (VI) или Q в формуле (VI-1).
[0100]
E представлен следующей формулой (VII):
[0101]
где R21, R22 и R23 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксигруппу или необязательно замещенную карбамоильную группу, предпочтительно R21, R22 и R23 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу или C1-6 алкоксигруппу; R25 и R26 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу или связывание с линкером (L), предпочтительно R25 и R26 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксигруппу или связывание с линкером (L); и R24 представляет собой атом водорода, метильную группу или связывание с линкером (L), при условии, что связывание с линкером (L) представляет собой любой из R24, R25 или R26,
или следующей формулой (VIII):
[0102]
где R31, R32, R33, R34 и R35 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксигруппу или необязательно замещенную карбамоильную группу, предпочтительно R31, R32, R33, R34 и R35 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-6 алкильную группу; и R представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или связывание с линкером (L).
[0103]
Далее будет описан линкер (L) формулы (I).
Линкер (L) предпочтительно представляет собой группу, имеющую 5-20 атомов углерода, которая может содержать гетероатом, более предпочтительно группу, представленную следующей структурной формулой:
[0104]
,
*-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t-* (n представляет собой натуральное число от 1 до 5, m имеет значение 0, 1 или 2, s имеет значение 0 или 1, t имеет значение 0 или 1, и R представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу) или связь,
еще более предпочтительно группу, представленную следующей структурной формулой:
[0105]
где * представляет собой связывание со связующим IRAK-M (M) или *-(CH2CH2O)n-* (n представляет собой натуральное число от 1 до 5).
[0106]
В настоящем описании “соединение, которое добавляет функцию” означает лиганд любого белка, присутствующего в живом организме, проникающий в клетки пептид (CPP) или кинетофор, который удерживает соединение в кишечном тракте (например, полиэтиленоксиды, кэппированные короткоцепочечным пептидом, сахаром и четвертичным аммонием и т.д.).
[0107]
В настоящем описании "заболевание(заболевания), связанное с белком IRAK-M" представляет собой заболевание или болезнь, которое описано или предположительно связано с аномалиями в самом белке IRAK-M или его регуляции. Аномалии белков включают, но не ограничены этим, аномальную экспрессию или усиление белка в живом организме, а также присутствие мутантных белков.
[0108]
Соединение, включенное в соединение (I), можно использовать в качестве синтетического промежуточного соединения при получении другого соединения (I) по настоящему изобретению, и также использовать в качестве синтетического промежуточного соединения при получении деструктора белка IRAK-M, отличного от соединения (I).
[0109]
Когда соединение (I) находится в форме соли, соль включает, например, соли металлов, соли аммония, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с основной или кислой аминокислотой и т.п. Подходящие примеры солей металлов включают, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния, соли бария и т.п.; соли алюминия и т.п. Подходящие примеры соли с органическим основанием включают, например, соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-рутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, N, N'-дибензилэтилендиамином и т.п. Подходящие примеры соли с неорганической кислотой включают, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Подходящие примеры соли с органической кислотой включают, например, соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. Подходящие примеры соли с основной аминокислотой включают, например, соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п., и подходящие примеры солей кислыми аминокислотами включают, например, соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.
[0110]
Среди них предпочтительны фармацевтически приемлемые соли. Например, когда в соединении присутствует кислотная функциональная группа, соль включает неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия, соли калия и т.д.) и соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция, соли магния и т.д.) и аммониевые соли, а когда в соединении присутствует основная функциональная группа, соль включает соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., или соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
[0111]
Далее поясняется способ получения соединения по настоящему изобретению. Используемые исходне вещество и реагент, а также соединение, получаемое на каждой стадии в следующем способе получения, могут быть каждое в форме соли, и примеры такой соли включают соли, подобные солям соединения по настоящему изобретению.
[0112]
Когда соединение, получаемое на каждой стадии, находится в свободной форме, его можно превратить в целевую соль известным способом. Когда соединение, получаемое на каждой стадии, находится в форме соли, оно может быть преобразовано в свободную форму или целевую форму другой соли в соответствии с известным способом.
[0113]
Соединение, получаемое на каждой стадии, можно использовать непосредственно как полученную реакционную смесь или как полученный неочищенный продукт для следующей реакции. Альтернативно, соединение, получаемое на каждой стадии, может быть выделено и/или очищено из реакционной смеси в соответствии с известным методом разделения, например, такими способами разделения, как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, экстракция растворителем, фракционная перегонка, колоночная хроматография и т.п.
[0114]
Когда исходное соединение и реагент, используемые на каждой стадии, являются коммерчески доступными, то коммерчески доступный продукт также можно использовать непосредственно.
[0115]
В реакции на каждой стадии, хотя время реакции варьируется в зависимости от типа используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 8 часов, если не указано иное.
[0116]
В реакции на каждой стадии, хотя температура реакции варьируется в зависимости от типа используемого реагента и растворителя, она обычно составляет от -78°C до 300°C, предпочтительно от -78°C до 150°C, если не указано иное.
[0117]
В реакции на каждой стадии, хотя давление варьируется в зависимости от типа используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет от 1 атм. до 20 атм., предпочтительно от 1 атм. до 3 атм., если не указано иное.
[0118]
Микроволновый синтезатор, такой как Initiator, производимый Biotage и т.п., можно использовать для реакции на каждой стадии. Хотя температура реакции варьируется в зависимости от типа используемого реагента и растворителя, она обычно составляет от комнатной температуры до 300°C, предпочтительно от 50°C до 250°C, если не указано иное. Хотя время реакции варьируется в зависимости от типа используемого реагента и растворителя, оно обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 1 минуты до 8 часов, если не указано иное.
[0119]
В реакции на каждой стадии реагент используется в количестве от 0,5 эквивалента до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,8 эквивалента до 5 эквивалентов, по отношению к субстрату, если не указано иное. Когда реагент используют в качестве катализатора, реагент используют в количестве от 0,001 эквивалента до 1 эквивалента, предпочтительно от 0,01 эквивалента до 0,2 эквивалента, по отношению к субстрату. Когда реагент используют в качестве растворителя реакции, реагент используют в количестве растворителя.
[0120]
Если не указано иное, реакцию на каждой стадии осуществляют без растворителя или путем растворения или суспендирования исходного соединения в подходящем растворителе. Примеры растворителя включают описанные в Примерах и следующие растворители.
спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.п.;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.п.;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и т.п.;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.п.;
амиды: N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и т.п.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, четыреххлористый углерод и т.п.;
нитрилы: ацетонитрил и т.п.;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.п.;
ароматические органические основания: пиридин и т.п.;
ангидриды: уксусный ангидрид и т.п.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и т.п.;
сложные эфиры: этилацетат и т.п.;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т.п.;
вода.
Вышеуказанные растворители можно использовать в смеси двух или более их видов в соответствующем отношении.
[0121]
Когда для реакции на каждой стадии используют основание, его примеры включают основания, описанные в Примерах, и следующие основания.
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния и т.п.;
основные соли: карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.п.;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N, N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и т.п.;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т.п.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.п.;
органический литий: н-бутиллитий и т.п.
[0122]
Когда для реакции на каждой стадии используют кислоту или кислотный катализатор, их примеры включают те, которые описаны в Примерах, и следующие кислоты и кислотные катализаторы.
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.п.;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.п.;
кислота Льюиса: комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.п.
[0123]
Если не указано иное, реакцию на каждой стадии осуществляют в соответствии с хорошо известным способом, например, описанным в Jikken Kagaku Kouza, 5th Edition, vol,13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol,14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol,1-Vol,14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 или т.п. или способом, описанным в Примерах.
[0124]
На каждой стадии реакцию введения или снятия защиты функциональной группы осуществляют в соответствии с хорошо известным способом, например, способом, описанным в "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed", Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); "Protecting Groups 3rd Ed." Thieme, 2004 (P.J.Kocienski) или т.п., или способом, описанным в Примерах.
Примеры защитной группы для гидроксигруппы спирта и т.п. или фенольной гидроксигруппы включают защитные группы эфирного типа, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир и т.п.; защитные группы типа карбоксилатного сложноэфирного типа, такие как ацетатный сложный эфир и т.п.; защитные группы типа сульфонатного сложноэфирного типа, такие как метансульфонатный сложный эфир и т.п.; и защитные группы типа карбонатного сложноэфирного типа, такие как трет-бутилкарбонат и т.п.
Примеры защитной группы для карбонильной группы альдегида включают защитные группы ацетального типа, такие как диметилацеталь и т.п.; и защитные группы циклического ацетального типа, такие как 1,3-диоксан и т.п.
Примеры защитной группы для карбонильной группы кетона включают защитные группы кетального типа, такие как диметилкеталь и т.п.; защитные группы циклического кетального типа, такие как 1,3-диоксан и т.п.; защитные группы оксимного типа, такие как O-метилоксим и т.п.; и защитные группы гидразонового типа, такие как N,N-диметилгидразон и т.п.
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают защитные группы сложноэфирного типа, такие как метиловый сложный эфир и т.п.; и защитные группы амидного типа, такие как N, N-диметиламид и т.п.
Примеры защитной группы для тиола включают защитные группы эфирного типа, такие как бензилтиоэфир и т.п.; и защитные группы сложноэфирного типа, такие как тиоацетатный сложный эфир, тиокарбонат, тиокарбамат и т.п.
Примеры защитной группы для амино группы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол и т.п., включают защитные группы карбаматного типа, такие как бензилкарбамат и т.п.; защитные группы амидного типа, такие как ацетамид и т.п.; защитные группы алкиламинового типа, такие как N-трифенилметиламин и т.п.; и защитные группы сульфонамидного типа, такие как метансульфонамид и т.п.
Защитные группы можно удалить в соответствии с хорошо известным способом, таким как способ с использованием кислоты, основания, ультрафиолетовых лучей, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия или триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилилбромида) или способ восстановления.
[0125]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию восстановления, примеры используемого восстановителя включают гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония и т.п.; бораны, такие как боран-тетрагидрофурановый комплекс и т.п.; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; триэтилсилан и т.п. Когда восстанавливают двойную связь или тройную связь углерод-углерод, можно использовать способ с использованием катализатора, такого как палладий-углерод, катализатора Линдлара.
[0126]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию окисления, примеры используемого окислителя включают пероксиды, такие как м-хлорпербензойная кислота (mCPBA), пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид и т.п.; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония и т.п.; хлораты, такие как хлорат натрия и т.п.; хлориты, такие как хлорит натрия и т.п.; периодные кислоты, такие как периодат натрия и т.п.; гипервалентные йодные реагенты, такие как йодозилбензол и т.п.; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия и т.п.; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца и т.п.; реагенты, содержащие хром, такие как хлорхромат пиридиния (PCC), дихромат пиридиния (PDC), реагент Джонса и т.п.; галогеновые соединения, такие как N-бромсукцинимид (NBS) и т.п.; кислород; озон; комплекс триоксидопиридина серы; четырехокись осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и т.п.
[0127]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию радикальной циклизации, примеры используемого радикального инициатора включают азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN) и т.п.; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4,4'-азобис-4-цианопентановая кислота (ACPA) и т.п.; триэтилборан в присутствии воздуха или кислорода; бензоилпероксид и т.п. Примеры используемого радикального реагента включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, йодид самария и т.п.
[0128]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию Виттига, примеры используемого реагента Виттига включают алкилиденфосфораны и т.п. Алкилиденфосфораны можно получить в соответствии с хорошо известным способом, например, путем взаимодействия соли фосфония с сильным основанием.
[0129]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию Хорнера-Эммонса, примеры используемого реагента включают фосфоноацетаты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и т.п.; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, органический литий и т.п.
[0130]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию Фриделя-Крафтса, примеры используемого реагента включают комбинацию кислоты Льюиса и хлорангидрида кислоты или комбинацию кислоты Льюиса и алкилирующего агента (например, алкилгалогенида, спирта, олефина). Альтернативно, вместо кислоты Льюиса также можно использовать органическую кислоту или неорганическую кислоту, и вместо хлорангидрида кислоты также можно использовать ангидрид, такой как уксусный ангидрид и т.п.
[0131]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию ароматического нуклеофильного замещения, в качестве реагента используют нуклеофил (например, амин, имидазол) и основание (например, основную соль, органическое основание).
[0132]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию нуклеофильного присоединения при помощи карбоаниона, реакцию нуклеофильного 1,4-присоединения (реакция присоединения по Михаэлю) при помощи карбоаниона или реакцию нуклеофильного замещения при помощи карбоаниона, примеры используемого основания для образования карбоаниона, включают органический литий, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и т.п.
[0133]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию Гриньяра, примеры используемого реагента Гриньяра включают арилмагнийгалогениды, такие как фенилмагнийбромид и т.п.; алкилмагнийгалогениды, такие как метилмагнийбромид и т.п. Реагент Гриньяра можно получить в соответствии с хорошо известным способом, например, путем взаимодействия алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в простом эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя.
[0134]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию конденсации Кневенагеля, в качестве реагента используют соединение, имеющее активированную метиленовую группу с двумя электроноакцепторными группами (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил и т.д.), и основание (например, органическое основание, алкоксид металла, неорганическое основание).
[0135]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию Вильсмайера-Хаака, в качестве реагента используют фосфорилхлорид и амидное производное (например, N,N-диметилформамид и т.д).
[0136]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию азидирования спирта, алкилгалогенида или сульфоната, примеры используемого азидирующего агента включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия и т.п. Например, для реакции азидирования спирта применяют способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), способ с использованием триметилсилилазида и кислоты Льюиса и т.п.
[0137]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию восстановительного аминирования, примеры используемого восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород и муравьиную кислоту и т.п. Когда субстрат представляет собой аминовое соединение, примеры используемого карбонильного соединения включают параформальдегид, альдегиды, такие как ацетальдегид и т.п., и кетоны, такие как циклогексанон и т.п. Когда субстрат представляет карбонильное соединение, примеры используемого амина включают аммиак, первичные амины, такие как метиламин и т.п.; вторичные амины, такие как диметиламин и т.п., и т.п.
[0138]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию Мицунобу, в качестве реагента используют азодикарбоксилат (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) и т.д) и трифенилфосфин.
[0139]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию этерификации, реакцию амидирования или реакцию образования мочевины, примеры используемого реагента включают ацилгалогениды, такие как хлорангидриды, бромиды кислот и т.п.; активированные карбоновые кислоты, такие как ангидриды, активированные сложные эфиры, сульфаты и т.п. Примеры активирующего агента карбоновой кислоты включают карбодиимидные конденсирующие агенты, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSCD) и т.п.; триазиновые конденсирующие агенты, такие как 4-(4,6-диметокси 1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид н-гидрат (DMT-MM) и т.п.; карбонатные конденсирующие агенты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и т.п.; дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагент BOP); иодид 2-хлор-1-метилпиридиния (реагент Мукаямы); тионилхлорид; низший алкилгалогенформиаты, такие как этилхлорформиат и т.п.; O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфорат (HATU); серную кислоту; 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (T3P); их комбинации и т.п. Когда используют карбодиимидный конденсирующий агент, в реакционную систему можно добавлять такие добавки, как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP) и т.п.
[0140]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию сочетания, примеры используемого металлического катализатора включают палладиевые соединения, такие как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) и т.п.; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(0) и т.п.; соединения родия, такие как хлорид трис(трифенилфосфин)родия(III) и т.п.; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, иодид меди (I) и т.п.; соединения платины и т.п. Кроме того, в реакционную систему может быть добавлено основание, и его примеры включают неорганические основания, основные соли и т.п.
[0141]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию тиокарбонилирования, в качестве тиокарбонилирующего агента обычно используют пентасульфид фосфора. Альтернативно, реагент, имеющий 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидную структуру (например, 2,4-бис(4-метоксифенил)-l,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) и т.д), также можно использовать вместо пентасульфида фосфора.
[0142]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию реакцию Воля-Циглера, примеры используемого галогенирующего агента включают N-иодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид и т.п. Кроме того, реакцию можно ускорить путем воздействия на реакционную систему радикального инициатора, такого как тепло, свет, бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил и т.п.
[0143]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию галогенирования гидроксигруппы, примеры используемого галогенирующего агента включают галогенводородные кислоты и галогенангидриды неорганических кислот, в частности, хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т.п. для хлорирования, 48% бромистоводородную кислоту и т.п. для бромирования. Кроме того, можно использовать способ получения алкилгалогенида путем взаимодействия спирта с трифенилфосфином и четыреххлористым углеродом, четырехбромистым углеродом или т.п. Альтернативно, также можно использовать способ получения алкилгалогенида посредством двухстадийной реакции, включающий преобразование спирта в соответствующий сульфонат, а затем взаимодействие сульфоната с бромидом лития, хлоридом лития или иодидом натрия.
[0144]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию Арбузова, примеры используемого реагента включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и т.п.; фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и т.п.
[0145]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию сульфонат этерификации, примеры используемого сульфонирующего агента включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид и т.п.
[0146]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию гидролиза, в качестве реагента используют кислоту или основание. Когда осуществляют реакцию кислотного гидролиза трет-бутилового эфира, можно добавлять муравьиную кислоту, триэтилсилан и т.п. для восстановительного улавливания трет-бутилового катиона, который является побочным продуктом.
[0147]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию дегидратации, примеры используемого дегидратирующего агента включают серную кислоту, пентоксид дифосфора, оксихлорид фосфора, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорную кислоту и т.п.
[0148]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию алкилирования спиртов или аминов или ароматических гетероциклов, содержащих NH-группу в кольце (например, имидазол, пиразол), алкилирующий агент включает необязательно замещенные алкилгалогениды (например, йодметан), необязательно замещенные алкилы, имеющие необязательно замещенную C1-6 алкилсульфонилоксигруппу в качестве отщепляемой группы, необязательно замещенные алкилы, имеющие C6-14 арилсульфонилоксигруппу, необязательно замещенную C1-6 алкильной группой, 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия, 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат и т.п. Кроме того, используемое основание включает органический литий, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и т.п.
[0149]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию фторирования, используемый фторирующий агент включает DAST (трифторид диэтиламиносеры), бис(2-метоксиэтил)трифторид аминосеры, 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан бис (тетрафторборат) (Selectfluor), трифторид 4-трет-бутил-2,6-диметилфенилсеры (FLUOLEAD) и т.п.
[0150]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию Хьюсгена, в качестве используемого агента используют азидное соединение и алкиновое соединение. Катализатор включает ионы одновалентной меди, например, иодид меди, хлорид меди, цианид меди и т.п.
[0151]
Когда на каждой стадии осуществляют реакцию сочетания, реакция сочетания включает сочетание Сузуки, сочетание Стилле, сочетание Бухвальда-Хартвига, сочетание Негиши, реакцию Мизороки-Хека, реакцию цианирования с использованием цианида меди или цианида цинка и т.п. Реагенты, такие как металлические катализаторы, фосфиновые лиганды, основания и т.п., используемые в реакции сочетания, могут быть использованы в способах, известных per se [способы, описанные, например, в J. F. Hartwig, S. Shekhar, Q. Shen, F. Barrios-Landeros, in The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., Wiley-Intersicence, New York (2007); L. Jiang, S. L. Buchwald, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2004); J. F. Hartwig, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley, New York (2002); J. F. Hartwig, in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH, Weinheim, (2000)], или в соответствующих им способах, в дополнение к реагентам, описанным выше.
[0152]
Далее будет описан способ получения соединения (I).
Каждый символ в следующих схемах реакций имеет такое же значение, как описано выше, если не указано иное. Когда конкретный способ получения не описан, коммерчески доступное исходное соединение может быть легко получено, или исходное соединение может быть получено известным способом или эквивалентным способом, а также способом, описанным в Примерах.
[0153]
При осуществлении реакции на каждой стадии, если есть реакционный центр, в котором происходит реакция, отличная от предполагаемой реакции, защитную группу вводят в реакционный центр заранее известными средствами, если это необходимо, и осуществляют желаемую реакцию, а после этого защитную группу можно удалить также способами, известными per se.
Например, когда исходные соединения или промежуточные соединения имеют аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, эти группы могут быть защищены защитной группой, обычно используемой в химии пептидов и т.п. В этом случае после реакции целевое соединение может быть получено путем удаления защитной группы (групп), при необходимости.
[0154]
Соединение (I) можно синтезировать из соединения (1), которое является связующим IRAK-M, или соединения (4), которое является связующим E3 лигазы, способом, показанным на схеме ниже. В каждой схеме соединение (I) и каждый промежуточный продукт реакции могут независимо образовывать соли.
[0155]
Схема 1:
[0156]
[0157]
Соединение (3) можно получить, подвергая соединение (1) или его реакционноспособное производное и соединение (2), которое представляет собой линкер (L), или его реакционноспособное производное реакции амидирования, реакции Мицунобу, реакции алкилирования, реакции сочетания и т.п. Соединение (I) можно получить, подвергая соединение (3) или его реакционноспособное производное и соединение (4) или его реакционноспособное производное реакции амидирования, реакции Мицунобу, реакции алкилирования или реакции сочетания и т.п.
[0158]
Соединение (5) можно получить, подвергая соединение (4) или его реакционноспособное производное и соединение (2) или его реакционноспособное производное реакции амидирования, реакции Мицунобу, реакции алкилирования, реакции сочетания и т.п. Соединение (I) можно получить, подвергая соединение (5) или его реакционноспособное производное и соединение (1) или его реакционноспособное производное реакции амидирования, реакции Мицунобу, реакции алкилирования, реакции сочетания и т.п.
[0159]
Соединение (3a) можно получить, подвергая соединение (1) или его реакционноспособное производное и соединение (2a) или его реакционноспособное производное реакции амидирования, реакции Мицунобу, реакции алкилирования, реакции сочетания и т.п. Соединение (5a) можно получить, подвергая соединение (4) или его реакционноспособное производное и соединение (2b) или его реакционноспособное производное реакции амидирования, реакции Мицунобу, реакции алкилирования, реакции сочетания и т.п. Соединение (I) можно получить, подвергая соединение (3a) и соединение (5a) или их реакционноспособные производные реакции амидирования, реакции Мицунобу, реакции алкилирования, реакции сочетания, реакции Хьюсгена и т.п.
[0160]
Ниже будет описан способ получения связующего IRAK-M (M) (соединение (1)), представленного следующей формулой (II), которое составляет часть соединения (I).
[0161]
Схема 2
[0162]
[0163]
На схеме 2 X1 представляет собой атом галогена или отщепляемую группу.
[0164]
Соединение (8) можно получить, подвергая соединение (6) и соединение (7) реакции ароматического нуклеофильного замещения, реакции сочетания и т.п.
Соединение (II) можно получить, подвергая соединение (8) и соединение (9) или его реакционноспособное производное реакции алкилирования, реакции сульфонилирования, реакции восстановительного аминирования и т.п.
[0165]
"L" (соединение (2)) представляет собой линкер (L), составляющий часть соединения (I), и "L1" (соединение (2a)) и "L2" (соединение (2b)) представляют собой часть линкера (L), все из которых могут быть коммерчески доступным продуктом, который можно использовать как таковой, или могут быть получены известным способом или аналогичным способом.
[0166]
Способ получения будет описан ниже, когда "E" (соединение (4)) представляет собой соединение, представленное следующей формулой (IV-I), и является связующим XIAP, которое является одним из связующих лигазы E3, составляющих часть соединения (I).
[0167]
Схема 3
[0168]
[0169]
Соединение (12) можно получить, подвергая соединение (10) и соединение (11) или его реакционноспособное производное реакции амидирования и т.п. Соединение (14) можно получить, подвергая соединение (12) и соединение (13) или его реакционноспособное производное реакции амидирования и т.п.
Соединение (IV-I) можно получить, подвергая соединение (14) и соединение (15) или его реакционноспособное производное реакции амидирования и т.п.
Кроме того, соединение (16) можно получить, подвергая соединение (10) и соединение (15) или его реакционноспособное производное реакции амидирования и т.п. Соединение (17) можно получить, подвергая соединение (16) и соединение (11) или его реакционноспособное производное реакции амидирования и т.п. Соединение (IV-I) можно получить, подвергая соединение (17) и соединение (13) или его реакционноспособное производное реакции амидирования и т.п.
[0170]
Способ получения будет описан ниже, когда "E" (соединение (4)) представляет собой соединение, представленное следующей формулой (IV-II):
[0171]
Схема 4
[0172]
[0173]
Соединение (18) можно получить, подвергая соединение (16) и соединение (17) реакции амидирования и т.п. Соединение (IV-II) можно получить, подвергая соединение (18) и соединение (19) реакции алкилирования и т.п.
Кроме того, соединение (20) можно получить, подвергая соединение (10) и соединение (17) реакции амидирования и т.п. Соединение (21) можно получить, подвергая соединение (20) и соединение (19) реакции алкилирования и т.п. Соединение (IV-II) можно получить, подвергая соединение (21) и соединение (22) или его реакционноспособное производное реакции амидирования и т.п.
[0174]
Путем преобразования заместителей соединения (I), полученного таким образом, или каждого промежуточного соединения способами, известными per se (то есть введение заместителя или преобразование функциональной группы), можно получить другое соединение, содержащееся в соединении (I). Также можно получить соответствующие ему промежуточные соединения или их соли.
[0175]
Соединение (I), полученное указанным выше способом получения, можно выделить и очистить известными способами, например, экстракцией растворителем, преобразованием pH раствора, фазовым переносом, кристаллизацией, перекристаллизацией или хроматографией.
[0176]
Когда соединение (I) содержит оптический изомер, стереоизомер, региоизомер и ротационный изомер, они также содержатся в виде соединения (I), и каждое соединение может быть получено как отдельное соединение известным способом синтеза и способом разделения. Например, когда соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, полученный разделением соединения, также включен в соединение (I).
В настоящей заявке оптический изомер может быть получен способом, известным per se.
[0177]
Соединение (I) может быть кристаллом.
Кристалл соединения (I) (в дальнейшем иногда сокращенно называемый кристаллами по настоящему изобретению) может быть получен путем кристаллизации соединения (I) с применением способа кристаллизации, известного per se.
Соединение (I) может быть фармацевтически приемлемым сокристаллом или его солью. В данном случае сокристалл или его соль означает кристаллическое вещество, состоящее из двух или более определенных твердых веществ при комнатной температуре, каждое из которых имеет разные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность). Сокристалл или его соль можно получить в соответствии со способом сокристаллизации, известным per se.
Соединение (I) может быть в форме гидрата, в негидратированной форме, в несольватированной форме или в форме сольвата.
Кроме того, дейтерий-преобразованные вещества, полученные преобразованием 1H в 2H(D), также включены в соединение (I).
Соединение (I) может быть мечено изотопом (например, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) и т.п. Соединение (I) меченное или замещенное изотопом, можно использовать, например, в качестве изотопного индикатора (изотопного индикатора для ПЭТ) для использования в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), и ожидают, что оно будет полезным в таких областях, как медицинская диагностика и т.п.
[0178]
Соединение (I) можно использовать в качестве пролекарства.
Пролекарство соединения (I) означает соединение, которое преобразуется в соединение (I) в результате реакции, вызванной ферментом, желудочной кислотой и т.д. в физиологических условиях в живом организме, то есть соединение, которое ферментативно окисляется, восстанавливается, гидролизуется и т.д. с преобразованием в соединение (I), или соединение, которое гидролизуется желудочной кислотой и т.д. с преобразованием в соединение (I).
[0179]
Пролекарство соединения (I) включает: соединение, в котором аминогруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединения, в которых аминогруппа соединения (I) эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1, 3-диоксолен-4-ил) метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована); соединение, в котором гидроксигруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединения, в которых гидроксигруппа соединения (I) ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); соединение, в котором карбоксигруппа соединения (I) этерифицирована или амидирована (например, соединения, в которых карбоксильная группа соединения (I) этерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметил-этерифицирована, диметиламинометил-этерифицирована, пивалоилоксиметил-этерифицирована, этоксикарбонилоксиэтил-этерифицирована, фталидил-этерифицирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерифицирована, циклогексилоксикарбонилэтил-этерифицирована или метиламидирована) и т.п. Эти соединения можно получить из соединения (I) способом, известным per se.
[0180]
Кроме того, пролекарство соединения (I) может быть соединением, которое преобразуется в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, Vol,7, Design of Molecules, p,163-198, published by HIROKAWA SHOTEN (1990). В настоящем описании пролекарство может быть в форме соли, и примеры такой соли включают соли соединения, представленного формулой (I), описанные выше.
[0181]
Соединение (I) может быть конъюгировано с соединением, которое добавляет функцию, например, проникающим в клетки пептидом (CPP) или кинетофором, который удерживает соединение в кишечном тракте (например, полиэтиленоксиды, кэппированные короткоцепочечным пептидом, сахаром и четвертичным аммонием и т.д.), и соединение (I) может быть непосредственно связано или через линкер с соединением, которое добавляет функцию.
[0182]
Соединение (I) также можно использовать в качестве полезной нагрузки (фрагмент, соответствующий лекарственному средству, описанному выше) в конъюгате антитело (или пептидная последовательность распознавания антигена)-лекарственное средство. Когда соединение (I) используют в качестве полезной нагрузки, соединение (I) может связываться с антителом (или пептидной последовательностью распознавания антигена) непосредственно или через линкер. Когда соединение (I) используют в качестве полезной нагрузки, линкер, как описано в Chem. Rev., 114, 9154-9218 (2014), Pharma. Res. 32, 3526-3540 (2015), Bioconjugate Chem. 21, 5-13 (2010), The AAPS journal, 17, 339-351 (2015), WO2011/005761 и т.п., можно использовать в дополнение к линкерам, приведенным в качестве примеров в настоящем описании.
[0183]
Соединение (I) или его пролекарство (в настоящей заявке они могут быть сокращенно указаны как "соединение по настоящему изобретению") обладает активностью индуцирования разрушения IRAK-M и может быть полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от рака, ингибитора роста рака, ингибитора метастазирования рака.
Соединение по настоящему изобретению проявляет активность индуцирования разрушения белка IRAK-M, и соединение по настоящему изобретению полезно в качестве лекарственного средства, поскольку оно по существу является превосходным с точки зрения эффективности лекарственного средства, фармакокинетики (например, абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции), растворимости (например, растворимости в воде), взаимодействия с другими лекарственными средствами (например, ингибирующее действие ферментов, метаболизирующих лекарственные средства), безопасности (например, острая токсичность, хроническая токсичность, генетическая токсичность, репродуктивная токсичность, кардиотоксичность, канцерогенность, центральная токсичность) и стабильности (например, химическая стабильность, устойчивость к ферменту). На основании этого ожидается, что оно будет эффективным для лечения или профилактики рака, но этим не ограничивается.
Соединение по настоящему изобретению также обладает активностью индуцирования разрушения белка IRAK-M у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, коровы, овцы, обезьяны и человека), и с учетом механизма действия его можно использовать в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, связанных с белком IRAK-M (в настоящей заявке они могут быть сокращенно указаны как "заболевания, связанные с IRAK-M"): например, рака толстой кишки (например, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака заднего прохода, семейного колоректального рака, наследственного неполипозного колоректального рака, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта), рака легких (например, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, злокачественной мезотелиомы), мезотелиомы, рака поджелудочной железы (например, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, эндокринной опухоли поджелудочной железы), рака глотки, рака гортани, рака пищевода, рака желудка (например, папиллярной аденокарциномы, муцинозной аденокарциномы, аденосквамозной карциномы), рака двенадцатиперстной кишки, рака тонкой кишки, рака молочной железы (например, инвазивной карциномы протоков, неинвазивной карциномы протоков, воспалительного рака молочной железы), рака яичников (например, рака эпителия яичников, внегонадной герминогенной опухоли, опухоли зародышевых клеток яичника, опухолей яичников с низким потенциалом злокачественности), тестикулярных опухолей, рака предстательной железы (например, гормонозависимого рака предстательной железы, негормонозависимого рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы), рака печени (например, гепатоцеллюлярного рака, первичного рака печени, рака внепеченочных желчных протоков), рака щитовидной железы (например, медуллярной карциномы щитовидной железы), рака почек (например, светлоклеточной почечно-клеточной карциномы), переходно-клеточного рака почечной лоханки и мочеточника), рака матки (например, рака шейки матки, рака тела матки, саркомы матки), гестационной хориокарциномы, опухоли головного мозга (например, медуллобластомы, глиомы, пинеальной астроцитарной опухоли, пилоцитарной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы, аденомы гипофиза), ретинобластомы, рака кожи (например, базалиомы, злокачественной меланомы), сарком (например, рабдомиосаркомы, лейомиосаркомы, саркомы мягких тканей, веретеноклеточной саркомы), злокачественной опухоли кости, рака мочевого пузыря, рака крови (например, множественной миеломы, лейкозов (например, острого миелоидного лейкоза, хронического лимфолейкоза), злокачественной лимфомы (B-клеточной лимфомы, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, MALT-лимфомы, фолликулярной лимфомы, лимфомы из мантийных клеток), болезни Ходжкина, хронического миелопролиферативного заболевания, рака неизвестной первичной локализации; средства для ингибирования роста рака; средства для подавления метастазирования; способствующего апоптозу средства; или терапевтического средства для лечения предраковых поражений (например, миелодиспластического синдрома).
[0184]
Кроме того, связанные с IRAK-M заболевания, кроме рака, включают, например, астму, воспалительное заболевание костей, воспалительное заболевание легких, идиопатический фиброз легких, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит и т.д.), рассеянный склероз, синдром системного воспалительного ответа (SIRS), сепсис, инфекционные осложнения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, инфекцию гриппа, острый респираторный синдром (COVID-19, MERS, SARS), острый бактериальный менингит, инфекцию Helicobacter pylori, инвазивную инфекцию золотистого стафилококка, туберкулез, системную грибковую инфекцию, инфекцию вируса простого герпеса, инфекцию вируса ветряной оспы, инфекцию вируса папилломы человека, острый вирусный энцефалит, энцефалит, менингит, снижение иммунной функции, связанное с инфекцией и т.п.
[0185]
Соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально как таковое или в смеси с фармакологически приемлемым носителем в качестве лекарственного средства млекопитающему (предпочтительно, людям).
В дальнейшем подробно описано лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению (иногда сокращенно указано как “лекарственное средство по настоящему изобретению”). Примеры лекарственной формы лекарственного средства по настоящему изобретению включают пероральные препараты, такие как таблетки (например, таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, сублингвальные таблетки, буккальные таблетки, таблетки, распадающиеся при пероральном введении), пилюли, гранулы, порошки, капсулы (например, мягкие капсулы, микрокапсулы), сиропы, эмульсии, суспензии, пленки (например, пленки, распадающиеся при пероральном введении; пленки, прилипающие к слизистой оболочке полости рта) и т.п. Кроме того, примеры лекарственной формы лекарственного средства по настоящему изобретению включают также парентеральные препараты, такие как инъекции, капельные инфузии, трансдермальные препараты абсорбционного типа (например, ионтофоретические трансдермальные препараты абсорбционного типа), суппозитории, мази, назальные препараты, пульмональные препараты и глазные капли и т.п. Также, лекарственное средство по настоящему изобретению может представлять собой препарат с контролируемым высвобождением, такой как препарат с немедленным высвобождением или препарат с замедленным высвобождением (например, микрокапсула с замедленным высвобождением) и т.п.
В качестве лекарственной формы лекарственного средства по настоящему изобретению также можно использовать препарат в виде наночастиц или препарат с использованием мембраны бактериального происхождения.
[0186]
Лекарственное средство по настоящему изобретению можно получить известным способом получения, обычно используемым в области получения препаратов (например, способ, описанный в Japanese Pharmacopoeia). Лекарственное средство по настоящему изобретению может содержать подходящее количество добавки, такой как эксципиент, связующее, разрыхлитель, лубрикант, подсластитель, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент, эмульгатор, краситель, консервант, ароматизатор, корригент, стабилизатор, загуститель и т.п., обычно используемые для получения препаратов, по мере необходимости.
Примеры вышеуказанных фармакологически приемлемых носителей включают эти добавки.
[0187]
Например, таблетку можно получить с использованием эксципиента, связующего, разрыхлителя, лубриканта и т.п., а пилюлю и гранулу можно получить с использованием эксципиента, связующего и разрыхлителя. Также порошок и капсулу можно получить с использованием эксципиента и т.п., сироп можно получить с использованием подсластителя и т.п., и эмульсию или суспензию можно получить с использованием суспендирующиго агента, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и т.п.
[0188]
Примеры эксципиента включают лактозу, белый сахар, глюкозу, крахмал, сахарозу, кристаллическую целлюлозу, порошкообразную глицирризу, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция и сульфат кальция.
Примеры связующего включают 5-10% масс. жидкой крахмальной пасты, 10-20% масс. раствора аравийской камеди или раствора желатина, 1-5% масс. раствора трагаканта, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия и глицерин.
Примеры разрыхлителя включают крахмал и карбонат кальция. Примеры лубриканта включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция и очищенный тальк.
Примеры подсластителя включают глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин и простой сироп.
Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сложный эфир моно-жирной кислоты и сорбитана и полиоксил 40 стеарат.
Примеры суспендирующего агента включают аравийскую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу и бентонит.
Примеры эмульгатора включают аравийскую камедь, трагакант, желатин и полисорбат 80.
[0189]
Например, когда лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой таблетку, таблетку можно получить, например, добавлением эксципиента (например, лактозы, сахарозы, крахмала), разрыхлителя (например, крахмала, карбоната кальция), связующего (например, крахмала, аравийской камеди, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы) или лубриканта (например, талька, стеарата магния, полиэтиленгликоля 6000) к соединению по настоящему изобретению, прессованием в соответствии с известным методом, а затем, если необходимо, нанесения покрытия с целью маскировки вкуса, энтеросолюбильных свойств или прочности с получением таблетки в соответствии со способом, известным per se. В качестве покрывающего агента, используемого для покрытия, можно использовать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80, Pluronic F68, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксиметилцеллюлозы, Eudragit (сополимер метакриловой кислоты/акриловой кислоты, Rohm, Germany) и пигменты (например, красный оксид железа, диоксид титана).
[0190]
Примеры описанной выше инъекции включают внутривенную инъекцию, а также подкожную инъекцию, внутрикожную инъекцию, внутримышечную инъекцию, интраперитонеальную инъекцию, капельную инъекцию и т.п.
[0191]
Такие инъекционные препараты получают в соответствии с известным способом, то есть растворением, суспендированием или эмульгированием соединения по настоящему изобретению в стерилизованной водной жидкости или маслянистой жидкости. Примеры водной жидкости включают физиологический раствор, изотонические растворы, содержащие глюкозу или другие вспомогательные лекарственные средства (например, D-сорбит, D-маннит, хлорид натрия), и т.п. Водная жидкость может содержать подходящий солюбилизатор, например спирт (например, этанол), многоатомный спирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенное поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80, HCO-50). Примеры маслянистой жидкости включают кунжутное масло, соевое масло и т.п. Маслянистая жидкость может содержать подходящий солюбилизирующий агент. Примеры солюбилизирующего агента включают бензилбензоат, бензиловый спирт и т.п. Кроме того, композицию для инъекций можно смешать с буфером (например, фосфатным буфером, натрий-ацетатным буфером), смягчающим средством (например, хлорид бензалкония, гидрохлорид прокаина), стабилизатором (например, человеческий сывороточный альбумин, полиэтиленгликоль), консервантомом (например, бензиловый спирт, фенол) и т.п. Полученный раствор для инъекций обычно загружают в ампулу.
[0192]
Содержание соединения по настоящему изобретению в лекарственном средстве по настоящему изобретению варьируется в зависимости от формы фармацевтического препарата и обычно составляет от около 0,01 до около 100% масс., предпочтительно от около 2 до около 85% масс., более предпочтительно от около 5 до около 70% масс., в расчете на общую массу препарата.
[0193]
Содержание добавки в лекарственном средстве по настоящему изобретению варьируется в зависимости от формы фармацевтического препарата и обычно составляет от около 1 до около 99,9% масс., предпочтительно от около 10 до около 90% масс., в расчете на общую массу препарата.
[0194]
Соединение по настоящему изобретению является стабильным, имеет низкую токсичность и может безопасно использоваться. Суточная доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от состояния и массы тела пациента, типа соединения, пути введения и т.п., например, в случае перорального введения пациентам с целью лечения рака суточная доза для взрослого (масса тела около 60 кг) составляет от около 1 до около 1000 мг, предпочтительно от около 3 до около 300 мг и более предпочтительно от около 10 до около 200 мг, в расчете на соединение по настоящему изобретению, которую можно вводить один раз или двумя или тремя раздельными дозами.
[0195]
Когда соединение по настоящему изобретению вводят парентерально, его обычно вводят в форме жидкости (например, в виде инъекции). Доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от объекта введения, органа-мишени, симптомов, способа введения и т.п., и, например, она обычно составляет от около 0,01 до около 100 мг, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг, более предпочтительно от около 0,01 до около 20 мг, в расчете на соединение по настоящему изобретению, на 1 кг массы тела, которую предпочтительно вводят внутривенной или подкожной инъекцией.
[0196]
Соединение по настоящему изобретению можно использовать одновременно с другими лекарственными средствами. В частности, соединение по настоящему изобретению можно использовать вместе с лекарственным средством, таким как гормональные терапевтические средства, химиотерапевтические средства, иммунотерапевтические средства или лекарственные средства, ингибирующие действие факторов роста клеток или их рецепторов и т.п. В дальнейшем лекарственные средства, которые можно использовать в комбинации или одновременно с соединением по настоящему изобретению, сокращенно обозначают как сопутствующие лекарственные средства.
[0197]
В качестве “гормональных терапевтических средств” можно использовать препараты, которые включают фосфестрол, диэтилстилбестрол, хлортрианизен, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, даназол, аллилестренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстрогены (например, тамоксифена цитрат, торемифена цитрат), препараты в виде пилюль, мепитиостан, тестололактон, аминоглутетимид, агонисты LH-RH (например, гозерелина ацетат, бусерелин, лейпрорелина ацетат), дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиолсульфонат, ингибиторы ароматазы (например, фадрозола гидрохлорид, анастрозол, летрозол, экземестан, ворозол, форместан), антиандрогены (например, флутамид, бикалутамид, нилутамид, энзалутамид), ингибиторы 5α-редуктазы (например, финастерид, эпристерид, дутастерид), препараты гормонов коры надпочечников (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон), ингибиторы синтеза андрогенов (например, абиратерон), ретиноиды и лекарственные средства, замедляющие метаболизм ретиноидов (например, лиарозол), гормоны щитовидной железы и их DDS (система доставки лекарственных средств).
[0198]
В качестве “химиотерапевтических средств” можно использовать, например, алкилирующие средства, антиметаболиты, противораковые антибиотики и противораковые средства растительного происхождения.
[0199]
В качестве “алкилирующих средств” можно использовать, например, азотистый иприт, азотистый иприт N-оксид гидрохлорид, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, тозилат импросульфана, бусульфан, нимустина гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустинфосфат натрия, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, альтретамин, амбамустин, диброспидия гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, стималамер зиностатина, адозелезин, системустин, бизелезин и их DDS препараты.
[0200]
В качестве “антиметаболитов” можно использовать, например, меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, пеметрексед, эноцитабин, цитарабин, цитарабина окфосфат, анцитабина гидрохлорид, 5-FU препараты (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галоцитабин, эмитефур, капецитабин), аминоптерин, нелзарабин, лейковорин кальция, тиогуанин, бутоцин, фолинат кальция, левофолинат кальция, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритреким, идоксуридин, митогуазон, тиазофурин, амбамустин, бендамустин и их DDS препараты.
[0201]
В качестве “противораковых антибиотиков” можно использовать, например, актиномицин-D, актиномицин-C, митомицин-C, хромомицин-A3, блеомицина гидрохлорид, сульфат блеомицина, пепломицина сульфат, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицина гидрохлорид, неокарзиностатин, митрамицин, саркомицин, карзинофилин, митотан, зорубицина гидрохлорид, митоксантрона гидрохлорид, идарубицина гидрохлорид и их DDS препараты (например, инкапсулированный в PEG липосомы доксорубицин).
[0202]
В качестве “противораковых средств растительного происхождения” можно использовать, например, этопозид, этопозид фосфат, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезин сульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, винорелбин и их DDS препараты.
[0203]
В качестве “иммунотерапевтических средств” можно использовать, например, пицибанил, крестин, шизофиллан, лентинан, убенимекс, интерфероны, интерлейкины; макрофагальный колониестимулирующий фактор; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, лимфотоксин, вакцину БЦЖ, Corynebacterium parvum, левамизол, агонист Toll-подобных рецепторов (TLR), полисахарид K, прокодазол, анти-CTLA4 антитела (например, ипилимумаб, тремелимумаб), анти-PD-1 антитела (например, ниволумаб, пембролизумаб, цемиплимаб, тислелизмаб, синтилимаб, торипалимаб), анти-PD-L1 антитело (например, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб) и онколитические вирусы.
[0204]
“Факторы роста клеток” в “лекарственных средствах, ингибирующих действие факторов роста клеток или их рецепторов” могут быть любым веществом, способствующим росту клеток, и обычно включают пептиды, имеющие молекулярную массу 20000 или менее и проявляющие действие при низких концентрациях посредством связывания с рецептором, и, в частности, можно использовать (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещества, имеющие по существу такую же активность, что и EGF (например, TGFα); (2) инсулин или вещества, имеющие практически такую же активность, что и инсулин (например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2), (3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, имеющие практически такую же активность, что и FGF (например, кислотный FGF, основный FGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), FGF-10) и (4) другие факторы роста клеток [например, CSF (колониестимулирующий фактор), EPO (эритропоэтин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (фактор роста тромбоцитов), TGF-β (трансформирующий фактор роста β), HGF (фактор роста гепатоцитов), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), херегулин, ангиопоэтин.
[0205]
“Рецепторы фактора роста клеток” могут быть любым рецептором, если он обладает способностью связываться с вышеуказанными факторами роста клеток, и, в частности, можно использовать рецептор EGF, рецептор герегулина (например, HER3), рецептор инсулина, IGF рецептор-1, IGF рецептор-2, FGF рецептор-1 или FGF рецептор-2, рецептор NGF, рецептор TGFβ, рецептор HGF, рецептор VEGF, рецептор ангиопоэтина (например, Tie2), рецептор PDGF и т.п.
[0206]
В качестве “лекарственного препарата ингибирующего действие факторов роста клеток или их рецепторов” можно использовать ингибитор EGF, ингибитор TGFα, ингибитор герегулина, ингибитор инсулина, ингибитор IGF, ингибитор FGF, ингибитор KGF, ингибитор CSF, ингибитор EPO, ингибитор IL-2, ингибитор NGF, ингибитор PDGF, ингибитор TGFβ, ингибитор HGF, ингибитор VEGF, ингибитор ангиопоэтина, ингибитор рецептора EGF, ингибитор HER2, ингибитор HER3, ингибитор HER4, ингибитор рецептора инсулина, ингибитор рецептора IGF-1, ингибитор рецептора IGF-2, ингибитор рецептора FGF-1, ингибитор рецептора FGF-2, ингибитор рецептора FGF-3, рецептор FGF-4, ингибитор рецептора VEGF, ингибитор Tie-2, ингибитор рецептора PDGF, ингибитор Abl, ингибитор Raf, ингибитор FLT3, ингибитор c-Kit, ингибитор Src, ингибитор PKC, ингибитор Smo, ингибитор ALK, ингибитор ROR1, ингибитор Trk, ингибитор Ret, ингибитор mTOR, ингибитор Aurora, ингибитор PLK, ингибитор MEK(MEK1/2), ингибитор MET, ингибитор CDK, ингибитор Akt, ингибитор ERK, ингибитор PI3K и т.п. Более конкретно, можно использовать анти-VEGF антитело (например, бевацизумаб, рамуцирумаб), анти-HER2 антитело (например, трастузумаб, пертузумаб), анти-EGFR антитело (например, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб), антитело против HGF, иматиниб, эрлотиниб, гефитиниб, сорафениб, сунитиниб, дазатиниб, лапатиниб, ваталаниб, ибрутиниб, босутиниб, кабозантиниб, кризотиниб, алектиниб, висмодегиб, акситиниб, мотесаниб, нилотиниб, 6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-N-[1(R)-фенилэтил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (AEE-788), вандетаниб, темсиролимус, эверолимус, энзастаурин, тозасертиб, 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-фторфенил)карбамоилметил]-1H-пиразол-3-иламино]хиназолин-7-илокси]пропил]-N-этиламино]этилфосфатный сложный эфир (AZD-1152), 4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]безазепин-2-иламино]бензойную кислоту, N-[2-метокси-5-[(E)-2-(2,4,6-триметоксифенил)винилсульфонилметил]фенил]глицин натриевую соль (ON-1910Na), воласертиб, селуметиниб, траметиниб, N-[2(R),3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор4-йодфениламино)бензамид (PD-0325901), босутиниб, регорафениб, афатиниб, иделалисиб, церитиниб, дабрафениб, понатиниб, ленватиниб, мидостаурин, пазопаниб и т.п.
[0207]
В дополнение к вышеуказанным лекарственным средствам, в качестве сопутствующих лекарственных средств также может использоваться L-аспарагиназа, L-аргиназа, аргининдезиминаза, ацеглатон, прокарбазина гидрохлорид, комплексная соль протопорфирина-кобальта, ртуть гематопорфирин-натрий, ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, индотекан, индимитекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, собузоксан), индуцирующие дифференцировку средства (например, ретиноид, витамин D), другие ингибиторы ангиогенеза (например, фумагиллин, экстракт акулы, ингибитор COX-2), α-блокаторы (например, тамсулозина гидрохлорид), бисфосфоновые кислоты (например, памидронат, золедронат), талидомид, леналидомид, помалидомид, 5-азацитидин, децитабин, ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), ингибиторы NEDD8 (например, певонедистат), ингибиторы UAE, ингибиторы PARP (например, олапариб, нирапариб, велипариб), противоопухолевые антитела, такие как анти-CD20 антитела (например, ритуксимаб, обинутузумаб), анти-CCR4 антитела (например, могамулизумаб) и т.п., конъюгаты антител и лекарственных средств (например, трастузумаб эмтанзин, бренксимаб ведотин) и т.п.
[0208]
Когда соединение по настоящему изобретению используют для связанных с IRAK-M заболеваний, отличных от рака, помимо вышеуказанных средств в качестве сопутствующих лекарственных средств можно использовать, например, антибактериальные лекарственные средства, противогрибковые лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, нестероидные лекарственные средства, бронходилататоры, антикоагулянты, антитромбоцитарные лекарственные средства, тромболитические лекарственные средства, иммуномодуляторы, противопротозойные лекарственные средства, противокашлевые/отхаркивающие средства, седативные средства, анестетики, наркотические антагонисты, противоязвенные лекарственные средства, витамины, производные витаминов, противоаллергические лекарственные средства, противоастматические лекарственные средства, терапевтические лекарственные средства для атопического дерматита, ингибиторы сигнальной трансдукции, супрессоры действия медиатора воспаления, подавляющие действие медиатора воспаления антитела, супрессоры продукции медиатора воспаления, супрессоры действия противовоспалительного медиатора, подавляющие действие противовоспалительного медиатора антитела, супрессоры продукции противовоспалительных медиаторов, антифибротическое лекарственное средство, α1-адренергический агонист, противорвотные средства, ингибиторы повышения метгемоглобина и т.п.
[0209]
(1) Антибактериальные лекарственные средства
(i) Сульфамидные лекарственные средства
Сульфаметизол, сульфизоксазол, сульфамометоксин, сульфаметизол, салазосульфапиридин, сульфадиазин серебра и т.д.
(ii) Хинолиновые антибактериальные лекарственные средства
налидиксовая кислота, тригидрат пипемидовой кислоты, эноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тозуфлоксацина тозилат, ципрофлоксацина гидрохлорид, ломефлоксацина гидрохлорид, спарфлоксацин, флероксацин и т.д.
(iii) Противотуберкулезные средства
изониазид, этамбутол (этамбутола гидрохлорид), пара-аминосалициловая кислота (пара-аминосалицилат кальция), пиразинамид, этионамид, протионамид, рифампицин, сульфат стрептомицина, канамицина сульфат, циклосерин и т.д.
(iv) Лекарственные средства против кислотоустойчивых бактерий
диаминодифенилсульфон, рифампициллин и т.д.
(v) Противовирусные лекарственные средства
идоксуридин, ацикловир, видарабин, ганцикловир, фавипиравир и т.д.
(vi) Лекарственные средства против ВИЧ
зидовудин, диданозин, зальцитабин, индинавир сульфат этанолат, ритонавир и т.д.
(vii) Противоспирохетные лекарственные средства
(viii) Антибиотики
тетрациклин гидрохлорид, ампициллин, пиперациллин, гентамицин, дибекацин, канендомицин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сизомицин, тетрациклин, окситетрациклин, ролитетрациклин, доксициклин, ампициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефаклор, цефалексин, цефроксадин, цефадроксил, цефамандол, цефуроксим, цефотиам, цефотиам гексетил, цефуроксим аксетил, цефдинир, цефдиторен пивоксил, цефтазидим, цефпирамид, цефсулодин, цефменоксим, цефподоксим проксетил, цефпиром, цефозопран, цефепим, цефсулодин, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефокситин, цефбуперазон, латамоксеф, фломоксеф, цефазолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтизоксим, моксалактам, тиенамицин, сульфазецин, азтреонам или его соли, гризеофульвин, ланкацидин и т.д.
[0210]
(2) Противогрибковые лекарственные средства
(i) Полиеновые антибиотики (например, амфотерицин B, нистатин, трихомицин)
(ii) Ризеофульвин, пирролнитрин и т.д.
(iii) Антиметаболиты цитозина (например, флуцитозин)
(iv) Производные имидазола (например, эконазол, клотримазол, миконазола нитрат, бифоназол, кроконазол)
(v) Производные триазола (например, флуконазол, итраконазол, азольные соединения [2-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил) -2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-3-(2H,4H)-1,2,4-триазолон]
(vi) Производные тиокарбаминовой кислоты (например, толнафтат)
(vii) Производные эхинокандина (например, каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин) и т.д.
[0211]
(3) Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства
ацетаминофен, фенацетин, этензамид, сульпирин, антипирин, мигренин, аспирин, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, диклофенак натрия, локсопрофен натрия, фенилбутазон, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, флурбипрофен, фенбуфен, пранопрофен, флоктафенин, эпиризол, тиарамида гидрохлорид, залтопрофен, габексата мезилат, камостата мезилат, улинастатин, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон, аллопуринол, ауротиомалат натрия, гиалуронат натрия, салицилат натрия, морфина гидрохлорид, салициловая кислота, атропин, скополамин, морфин, петидин, леворфанол, кетопрофен, напроксен, оксиморфон, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб или их соли.
[0212]
(4) Нестероидные лекарственные средства
дексаметазон, гексэстрол, метимазол, бетаметазон, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, преднизолон, метилпреднизолон, кортизона ацетат, гидрокортизон, фторметолон, беклометазона пропионат, эстриол и т.д.
[0213]
(5) Бронходилататоры
Метапротеренол, салметерол, формотерол, кармотерол и т.д.
[0214]
(6) Антикоагулянты
гепарин натрия, цитрат натрия, активированный протеин C, ингибитор пути тканевого фактора, антитромбин III, далтепарин натрия, варфарин калий, аргатробан, габексат, цитрат натрия и т.д.
[0215]
(7) Антитромбоцитарные лекарственные средства
озагрел натрия, этиликозапентат, берапрост натрия, алпростадил, тиклопидина гидрохлорид, пентоксифиллин, дипиридамол и т.д.
[0216]
(8) Тромболитические лекарственные средства
тизокиназа, урокиназа, стрептокиназа и т.д.
[0217]
(9) Иммуномодуляторы
циклоспорин, такролимус, гусперимус, азатиоприн, антилимфоцитарная сыворотка, лиофилизированный сульфированный нормальный иммуноглобулин, эритропоэтин, колониестимулирующий фактор, интерлейкин, интерферон и т.д.
[0218]
(10) Противопротозойные лекарственные средства
метронидазол, тинидазол, диэтилкарбамазина цитрат, хинина гидрохлорид, хинина сульфат и т.д.
[0219]
(11) Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства
эфедрина гидрохлорид, оскапина гидрохлорид, кодеина фосфат, дигидрокодеина фосфат, изопротеренола гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид, метилэфедрина гидрохлорид, носкапина гидрохлорид, аллокламид, клофедианол, пикоперидамин, клоперастин, протокилол, изопротеренол, сальбутамол, тербуталин, оксиметебанол, морфина гидрохлорид, декстропеторфана гидробромид, оксикодона гидрохлорид, диморфана фосфат, типепидина хибензат, пентоксиверина цитрат, клофеданола гидрохлорид, бензонатат, гвайфенезин, бромгексина гидрохлорид, амброксола гидрохлорид, ацетилцистеин, этилцистеина гидрохлорид, карбоцистеин и т.д.
[0220]
(12) Седативные средства
хлорпромазина гидрохлорид, атропина сульфат, фенобарбитал, барбитал, амобарбитал, пентобарбитал, тиопентал натрия, тиамилал натрия, нитразепам, эстазолам, флуразепам, галоксазолам, триазолам, флунитразепам, бромвалерилмочевина, хлоралгидрат, триклофос натрия и т.д.
[0221]
(13) Анестетики
(13-1) Местные анестетики
кокаина гидрохлорид, прокаина гидрохлорид, лидокаин, дибукаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид, мепивакаина гидрохлорид, бупивакаина гидрохлорид, оксибупрокаина гидрохлорид, этиламинобензоат, оксетазаин и т.д.
(13-2) Общие анестетики
(i) Ингаляционные анестетики (например, эфир, галотан, закись азота, изофлуран, энфлуран),
(ii) Внутривенные анестетики (например, кетамина гидрохлорид, дроперидол, тиопентал натрия, тиамилал натрия, пентобарбитал) и т.д.
[0222]
(14) Наркотические антагонисты
леваллорфан, налорфин, налоксон или их соль и т.д.
[0223]
(15) Противоязвенные лекарственные средства
метоклопрамид, гистидина гидрохлорид, лансопразол, метоклопрамид, пирензепин, циметидин, ранитидин, фамотидин, урогастрон, оксетазаин, проглумид, омепразол, сукральфат, сульпирид, цетраксат, гефарнат, альдиокса, тепренон, простагландин и т.д.
[0224]
(16) Витаминные лекарственные средства
(i) Витамин A: витамин A1, витамин A2 и ретинол пальмитат
(ii) Витамин D: Витамин D1, D2, D3, D4 и D5
(iii) Витамин E: α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол, δ-токоферол, dl-α-токоферол никотинат
(iv) Витамин K: витамин K1, K2, K3 и K4
(v) Фолиевая кислота (витамин M)
(vi) Витамин B: витамин B1, витамин B2, витамин B3, витамин B5, витамин B6 и витамин B12
(vii) Биотин (витамин H) и т.д.
[0225]
(17) Производные витаминов
различные производные витаминов, например, аскорбиновая кислота, производные витамина D3, такие как 5,6-транс-холекальциферол, 2,5-гидроксихолекальциферол, 1-α-гидроксихолекальциферол и т.д., производные витамина D2, такие как 5,6-транс-эргокальциферол и т.д., и т.д.
[0226]
(18) Противоаллергические лекарственные средства
дифенгидрамин, хлорфенирамин, трипеленнамин, клемизол, дифенилпиралин, метоксифенамин, кромогликат натрия, траниласт, репиринаст, амлексанокс, ибудиласт, кетотифен, терфенадин, меквитазин, азеластин, эпинастин, озагрел гидрохлорид, пранлукаст гидрат, сератродаст и т.д.
[0227]
(19) Противоастматические лекарственные средства
изопреналина гидрохлорид, сальбутамола сульфат, прокатерола гидрохлорид, тербуталина сульфат, триметохинола гидрохлорид, тулобутерола гидрохлорид, орципреналин сульфат, фенотерола гидробромид, эфедрина гидрохлорид, ипратропия бромид, окситропия бромид, флутропия бромид, теофиллин, аминофиллин, кромогликат натрия, траниласт, репиринаст, ибудиласт, кетотифен, терфенадин, мекитазин, азеластин, эпинастин, озагрела гидрохлорид, пранлукаста гидрат, сератродаст, дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон, беклометазона пропионат и т.д.
[0228]
(20) Терапевтические лекарственные средства от атопического дерматита
кромогликат натрия и т.д.
[0229]
(21) Противорвотные средства
производные фенотиазина, антагонисты 5-HT3 рецепторов и т.д.
[0230]
(22) Ингибиторы повышения метгемоглобина
метиленовый синий, аскорбиновая кислота и т.д.
[0231]
(23) Ингибиторы интегрина
натализумаб, ведолизумаб, AJM300, TRK-170, E-6007 и т.д.
[0232]
(24) Антифибротические лекарственные средства
пирфенидон нинтеданиб β-аминопропионитрил (BAPN), урсодезоксихолевая кислота и т.д.
[0233]
(25) Другие средства
гидроксикам, диацереин, мегестрола ацетат, ницерголин, простагландины и т.д.
[0234]
Комбинируя соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство, можно получить превосходный эффект, такой как (1) доза соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства может быть уменьшена по сравнению со случаем, когда соединение вводят отдельно, (2) лекарственное средство, используемое в комбинации с соединением по настоящему изобретению, может быть выбрано в зависимости от состояния пациента (легкий случай, тяжелый случай и т.д.), (3) период лечения может быть увеличен, (4) ожидается терапевтический эффект, сохраняющийся в течение более длительного периода времени, и (5) при использовании соединения по настоящему изобретению в комбинации с сопутствующим лекарственным средством может быть получен синергетический эффект.
[0235]
В дальнейшем, когда соединение по настоящему изобретению используется в комбинации с сопутствующим лекарственным средством, оно будет называться “комбинированным лекарственным средством по настоящему изобретению”.
При использовании комбинированного лекарственного средства по настоящему изобретению время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить одновременно субъекту, которому требуется введение, или с временным интервалом. Когда введение осуществляют с временным интервалом, временной интервал варьируется в зависимости от эффективного ингредиента, который будет вводиться, лекарственной формы и способа введения, и, например, когда сопутствующее лекарственное средство вводят первым, соединение по настоящему изобретению можно вводить с интервалом от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно от 15 минут до 1 часа после введения сопутствующего лекарственного средства. Когда соединение по настоящему изобретению вводят первым, сопутствующее лекарственное средство можно вводить с интервалом в пределах от 1 минуты до 1 дня, предпочтительно в пределах от 10 минут до 6 часов, более предпочтительно в пределах от 15 минут до 1 часа после введения соединения по настоящему изобретению. Дозировка сопутствующего лекарственного средства может соответствовать клинически применяемой дозе и может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания, комбинации и т.п.
[0236]
Примеры режима введения, когда соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство используют одновременно, включают (1) введение одного препарата, полученного путем одновременного получения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (2) одновременное введение одним и тем же путем введения двух препаратов, полученных путем раздельного получения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (3) введение с временным интервалом одним и тем же путем введения двух препаратов, полученных путем раздельного получения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, (4) одновременное введение разными путями введения двух препаратов, полученных путем раздельного получения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, и (5) введение с временным интервалом разными путями введения двух препаратов, полученных путем раздельного получения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства (например, введение по порядку соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства или введение в обратном порядке).
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определена на основе клинически применяемой дозы. Соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определено в зависимости от субъекта введения, пути введения, целевого заболевания, симптома, комбинации и т.п. Например, когда субъектом введения является человек, сопутствующее лекарственное средство можно использовать в количестве от 0,01 до 100 частей по массе на 1 часть по массе соединения по настоящему изобретению.
[0237]
Кроме того, соединение по настоящему изобретению или комбинированное лекарственное средство по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с немедикаментозной терапией. В частности, соединение по настоящему изобретению или комбинированное лекарственное средство по настоящему изобретению можно комбинировать с немедикаментозной терапией, такой как (1) хирургическое вмешательство, (2) гипертензивная химиотерапия с использованием ангиотензина II и т.п., (3) генная терапия, (4) термотерапия, (5) криотерапия, (6) лазерное прижигание и (7) лучевая терапия.
[0238]
Например, при использовании соединения по настоящему изобретению или комбинированного лекарственного средства по настоящему изобретению до или после вышеуказанного хирургического вмешательства и т.п., или используя соединение или лекарственное средство до или после комбинированного лечения двух или трех их видов, могут быть получены такие эффекты, как предотвращение появления резистентности, продление безрецидивной выживаемости, подавление метастазирования или рецидива рака, продление жизни и т.п.
[0239]
Кроме того, можно комбинировать лечение соединением по настоящему изобретению или комбинированным лекарственным средством по настоящему изобретению с поддерживающей терапией [(i) введением антибиотиков (например, β-лактамного типа, такого как панспорин и т.п., макролидного типа, такого как кларитромицин и т.п.) от осложнений с различными инфекционными заболеваниями, (ii) введением высококалорийной трансфузии, аминокислотного препарата или поливитаминного препарата для улучшения неполноценного питания, (iii) введением морфина для облегчения боли, (iv) введением лекарственного средства для облегчения побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, анорексия, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина, выпадение волос, повреждение печени, повреждение почек, ДВС-синдром, лихорадка и т.п., и (v) введением лекарственного средства для подавления множественной лекарственной резистентности рака и т.д.
[ПРИМЕРЫ]
[0240]
Далее настоящее изобретение подробно объясняется со ссылкой на следующие Ссылочные документы, Примеры, Экспериментальные Примеры и Примеры композиций, которые не следует рассматривать как ограничивающие, и раскрытие может быть изменено в пределах объема настоящего изобретения.
В следующих Примерах "комнатная температура" обычно означает от около 10°C до около 35°C. Отношения, указанные для смешанных растворителей, представляют собой объемные отношения при смешивании, если не указано иное. “%” означает “% масс.”, если не указано иное.
В колоночной хроматографии на силикагеле "NH" означает использование силикагеля, связанного с аминопропилсиланом, и "C18" означает использование октадецил-связанного силикагеля. В ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии), "C18" означает использование октадецил-связанного силикагеля. Соотношения растворителей для элюирования представляют собой объемные соотношения при смешивании, если не указано иное.
В примерах используют следующие сокращения.
МС: масс-спектр.
M: мольная концентрация
DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
1H ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс
ЖХ/МС: жидкостный хроматограф, масс-спектрометр
ESI: ионизация электрораспылением
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
DCM: дихлорметан
DIEA: диизопропилэтиламин
DMAP: 4-диметиламинопиридин
DMF: N, N-диметилформамид
HATU: 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
TEA: триэтиламин
THF: тетрагидрофуран
TFA: трифторацетат
[0241]
1H ЯМР измеряли при помощи ЯМР с преобразованием Фурье. Для анализа использовали ACD/SpecManager (торговое наименование) или MestreNova (торговое наименование) и т.п. Пики с очень слабыми протонами, такими как гидроксильная группа, аминогруппа и т.п., не описаны.
МС измеряли при помощи ЖХ/МС. В качестве метода ионизации использовался метод ESI или метод APCI. Данные указывают фактическое измеренное значение (найдено). Обычно наблюдается пик молекулярного иона ([M+H]+,[M-H]- и т.д.). В случае соединения, имеющего трет-бутоксикарбонильную группу, пик после удаления трет-бутоксикарбонильной (Boc) группы или трет-бутильной (tBu) группы может наблюдаться как фрагментный ион. В случае соединения, имеющего карбоксильную группу, может наблюдаться пик его натриевого аддукта. В случае соединения, имеющего гидроксигруппу, пик после удаления воды может наблюдаться как фрагментный ион. В случае соли обычно наблюдается пик молекулярного иона или пик фрагментного иона в свободной форме.
Концентрация образца (c), используемая при оптическом вращении ([α]D), составляет г/100 мл.
Значение элементного анализа (анал.) указывает как расчетное значение (рассчитано), так и измеренное значение (найдено).
[0242]
Пример 1
2-(4-((S)-2-Циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-N,1-диметил-N-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид гидрохлорид
[0243]
A) 7-(Пиперидин-4-илокси)тиено[3,2-b]пиридин дигидрохлорид
К смеси трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (14,9 г) и DMF (100 мл) добавляли гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине, 3,0 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, к ней добавляли 7-хлортиено[3,2-b]пиридин (10,4 г) и перемешивали при 60°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученной таким образом смеси трет-бутил 4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-карбоксилата и этилацетата (100 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к ней добавляли диизопропиловый эфир (70 мл) и осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (16,8 г).
МС:[M+H]+ 235,2.
[0244]
B) Метил 3-(аллилокси)изоксазол-5-карбоксилат
К смеси метил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилата (15,0 г), карбоната калия (17,4 г) и DMF (200 мл) добавляли 3-бромпроп-1-ен (13,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г).
МС:[M+H]+ 184,3.
[0245]
C) (3-(Аллилокси)изоксазол-5-ил)метанол
К смеси метил 3-(аллилокси)изоксазол-5-карбоксилата (16,6 г) и метанола (300 мл) добавляли боргидрид натрия (4,80 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (13,2 г).
МС:[M+H]+ 156,3.
[0246]
D) (3-(Аллилокси)изоксазол-5-ил)метил метансульфонат
К смеси (3-(аллилокси)изоксазол-5-ил)метанола (13,2 г), TEA (24 мл) и THF (200 мл) добавляли метансульфонилхлорид (9,94 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18,9 г).
МС:[M+H]+ 234,2.
[0247]
E) 3-(Аллилокси)-5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол
Смесь 7-(пиперидин-4-илокси)тиено[3,2-b]пиридин дигидрохлорида (6,16 г), (3-(аллилокси)изоксазол-5-ил)метил метансульфоната (5,14 г), тетрабутиламмоний йодида (4,44 г), карбоната калия (9,70 г) и DMF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6,25 г).
МС:[M+H]+ 372,2.
[0248]
F) Бензил (S)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты (2,5 г), бензил пиперазин-1-карбоксилата (2,14 г), DIEA (5,09 мл) и DMF (48,6 мл) добавляли HATU (5,54 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,34 г).
МС:[M+H]+ 460,2.
[0249]
G) Бензил (S)-4-(2-амино-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбоксилат гидрохлорид
К смеси бензил (S)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбоксилата (4,34 г) и этилацетата (18,9 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (18,9 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,96 г).
МС:[M+H]+ 360,2.
[0250]
H) Бензил 4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропановой кислоты (1,63 г), гидрохлорида бензил (S)-4-(2-амино-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбоксилата (2,96 г), DIEA (5,22 мл) и DMF (37,4 мл) добавляли HATU (4,26 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,62 г).
МС:[M+H]+ 545,4.
[0251]
I) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
Смесь бензил 4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбоксилата (3,62 г), 10% палладия на угле (362 мг) и этилацетата (67 мл) перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализаторы отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г).
МС:[M+H]+ 411,3.
[0252]
J) Метил 5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси 5,6-дифтор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (20 г) и DMF (200 мл) добавляли карбонат калия (42,0 г) и йодметан (18,9 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов и затем перемешивали при 40°C в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли воду и осадки собирали фильтрованием и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (20 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,85 (3H, с), 3,99 (3H, с), 7,26 (1H, с), 7,70 (1H, дд, J=8,24 Гц, 10,84 Гц), 7,78 (1H, дд, J=6,96 Гц, 11,68 Гц).
[0253]
K) Метил 5,6-дифтор-3-формил-1-метил-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси метил 5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (2 г) и DCM (20 мл) добавляли 1M раствор тетрахлорида титана в DCM (17,8 мл) и смесь дихлорметилметилового эфира (1,7 мл) и DCM (2 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Осадки отфильтровывали через Celite® и фильтрат экстрагировали при помощи DCM. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,99 (3H, с), 4,02 (3H, с), 8,0 (1H, дд, J=6,92 Гц, 11,4 Гц), 8,12 (1H, дд, J=8,24 Гц, 10,76 Гц), 10,34 (1H, с).
[0254]
L) 5,6-Дифтор-3-формил-1-метил-1H-индол-2-карбоновая кислота
К смеси метил 5,6-дифтор-3-формил-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (15 г), THF (225 мл), метанола (75 мл) и воды (75 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (3,73 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли водным гидросульфатом калия. Осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (13 г).
МС:[M+H]+ 240,1.
[0255]
M) 2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-3-карбоновая кислота
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (4,63 г), 5,6-дифтор-3-формил-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты (2,45 г), DIEA (2,7 мл) и DMF (50 мл) добавляли HATU (4,67 г). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 0,1M хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, соответственно, и затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан).
К полученной таким образом смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-3-формил-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата, дигидрофосфата натрия (4,90 г), 2-метилбут-2-ена (3,58 г), трет-бутанола (90 мл) и воды (30 мл) добавляли хлорит натрия (2,24 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к ней добавляли водный раствор тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,46 г).
МС:[M+H]+ 648,5.
[0256]
N) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-3-((2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)(метил)карбамоил)-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси 2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты (5,46 г), 2-(2-(2-(метиламино)этокси)этокси)этан-1-ола (1,65 г), DIEA (2,26 мл) и DMF (8 мл) добавляли HATU (3,85 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,10 г).
МС:[M+H]+ 793,5.
[0257]
O) 5-((4-(Тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ол
К смеси 3-(аллилокси)-5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазола (5,68 г), триэтилсилана (7,3 мл) и THF (100 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (884 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол) и полученное таким образом соединение промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,68-1,84 (2H, м), 1,95-2,09 (2H, м), 2,35-2,49 (2H, м), 2,63-2,75 (2H, м), 3,58 (2H, с), 4,74-4,87 (1H, м), 5,93 (1H, с), 7,07 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,04 (1H, д, J=5,4 Гц), 8,50 (1H, д, J=5,4 Гц), 11,16 (1H, с).
[0258]
P) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-3-(метил(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)карбамоил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси 5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола (1,50 г), трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-3-((2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)(метил)карбамоил)-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (3,59 г), трифенилфосфина (5,94 г) и толуола (25 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (3,13 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (C18, ацетонитрил/5 мМ водный раствор ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г).
МС:[M+H]+ 1106,6.
[0259]
Q) 2-(4-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-N,1-диметил-N-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид гидрохлорид
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-3-(метил(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)карбамоил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (2,37 г) и этилацетата (10 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (16,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,72-1,26 (7H, м), 1,35 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,50-1,83 (7H, м), 2,11-2,48 (7H, м), 2,97 (3H, с), 3,20-3,97 (21H, м), 4,13-4,37 (2H, м), 4,39-4,82 (3H, м), 4,90-5,59 (2H, м), 6,65 (1H, с), 7,46 (1H, дд, J=10,9, 7,9 Гц), 7,54-7,96 (4H, м), 8,53 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,66-9,12 (2H, м), 9,27-9,65 (1H, м), 11,79-12,71 (1H, м).
[0260]
Пример 2
2-(4-((S)-2-Циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-6-метокси-1-метил-N-(2-(2-(2-(4-((4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид
[0261]
A) Метил 6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси метил 6-метокси-1H-индол-2-карбоксилата (11,6 г) и DMF (100 мл) добавляли гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине, 2,93 г) при охлаждении льдом. Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут, к реакционной смеси добавляли йодметан (3,88 мл) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл) и раствор 1M хлористоводородной кислоты (250 мл) при охлаждении льдом и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (11,4 г). МС:[M+H]+ 220,0.
[0262]
B) 6-Метокси-1-метил-1H-индол-2-карбоновая кислота
К смеси метил 6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (11,4 г) и метанола (100 мл) при комнатной температуре добавляли 2M водный раствор гидроксида натрия (52,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовали раствором 1M хлористоводородной кислоты (110 мл) и осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (9,87 г).
МС:[M+H]+ 206,0.
[0263]
C) трет-Бутил 4-(6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси 6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты (9,87 г), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (9,41 г), 1-гидрокси-1H-бензотриазола моногидрата (8,10 г) и DMF (150 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (10,14 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, к ней добавляли воду и осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (16,8 г).
МС:[M+H]+ 374,1.
[0264]
D) трет-Бутил 4-(3-формил-6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил 4-(6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (10,4 г) и DMF (100 мл) добавляли (хлорметилен)диметиламмоний хлорид (7,13 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г).
МС:[M+H]+ 402,1.
[0265]
E) 6-Метокси-1-метил-2-(пиперазин-1-карбонил)-1H-индол-3-карбальдегид гидрохлорид
К смеси трет-бутил 4-(3-формил-6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (10,6 г), диметилсульфида (25 мл) и этилацетата (100 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (198 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли диизопропиловый эфир и осадки собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (8,1 г).
МС:[M+H]+ 302,0.
[0266]
F) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(3-формил-6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты (1,96 г), 6-метокси-1-метил-2-(пиперазин-1-карбонил)-1H-индол-3-карбальдегид гидрохлорида (2,57 г), DIEA (2,66 мл) и DMF (38 мл) добавляли HATU (3,47 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). К смеси полученного таким образом продукта и этилацетата (38 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (38 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученной таким образом смеси (S)-2-(4-(2-амино-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-6-метокси-1-метил-1H-индол-3-карбальдегида (3,35 г), (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропановой кислоты (1,55 г), DIEA (6,65 мл) и DMF (38,1 мл) добавляли HATU (4,34 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,12 г).
МС:[M+H]+ 626,3.
[0267]
G) 2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-6-метокси-1-метил-1H-индол-3-карбоновая кислота
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(3-формил-6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (2,30 г), дигидрофосфата натрия (1,76 г), 2-метилбут-2-ена (1,95 мл), трет-бутилового спирта (29,4 мл) и воды (7,4 мл) добавляли хлорит натрия (665 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором тиосульфатом натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (770 мг).
МС:[M+H]+ 642,4.
[0268]
H) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(3-((2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)карбамоил)-6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
Смесь 2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-6-метокси-1-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты (147 мг), триэтиленгликольмоноамина (41,0 мг), DIEA (120 мкл), HATU (131 мг) и DMF (1,15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (C18, ацетонитрил/5 мМ водный раствор ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (133 мг).
МС:[M+H]+ 773,5.
[0269]
I) трет-Бутил 4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,42 г) и DMF (60,1 мл) добавляли гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине, 0,577 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, к ней добавляли 4-хлортиено[3,2-d]пиримидин (2,05 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли этилацетатом и водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,75 г). МС:[M+H]+ 336,0.
[0270]
J) 4-(Пиперидин-4-илокси)тиено[3,2-d]пиримидин гидрохлорид
К смеси трет-бутил 4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилата (3,75 г) и этилацетата (22,4 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (55,9 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (3,25 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,00-2,12 (2H, м), 2,17-2,33 (2H, м), 3,02-3,37 (4H, м), 5,52-5,67 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=5,29 Гц), 8,40 (1H, д, J=5,29 Гц), 8,79 (1H, с), 8,98-9,34 (2H, м).
K) 4-((4-(Тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенол
К смеси 4-(пиперидин-4-илокси)тиено[3,2-d]пиримидин гидрохлорида (215 мг) и пиридина (2,64 мл) добавляли 4-гидроксибензол-1-сульфонилхлорид (152 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (C18, ацетонитрил/5 мМ водный раствор ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (43,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,75-1,95 (2H, м), 2,00-2,19 (2H, м), 2,83-3,01 (2H, м), 3,05-3,21 (2H, м), 5,15-5,51 (1H, м), 6,96 (2H, д, J=8,69 Гц), 7,46-7,72 (3H, м), 8,32 (1H, д, J=5,29 Гц), 8,70 (1H, с), 10,10-11,07 (1H, м).
[0272]
L) 2-(4-((S)-2-Циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-6-метокси-1-метил-N-(2-(2-(2-(4-((4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид
К смеси 4-((4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенола (35,5 мг), трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(3-((2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил)карбамоил)-6-метокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (70,0 мг), трифенилфосфина (119 мг) и толуола (0,45 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (62,6 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (C18, ацетонитрил/5 мМ водный раствор ацетата аммония). К полученному таким образом продукту добавляли этилацетат (0,2 мл), затем добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (679 мкл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (C18, ацетонитрил/5 мМ водный раствор ацетата аммония). Полученной таким образом продукт растворяли в метаноле, обессоливали при помощи Amberlyst A21 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19,5 мг)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,63-4,78 (54H, м) 5,26-5,43 (1H, м) 6,75-6,95 (1H, м) 7,05-7,20 (3H, м) 7,37-7,51 (1H, м) 7,55 (1H, д, J=5,29 Гц) 7,65 (2H, д, J=9,06 Гц) 7,75-7,85 (1H, м) 7,88-7,99 (1H, м) 8,30 (1H, д, J=5,29 Гц) 8,69 (1H, с).
[0273]
Пример 3
1-((R)-4-(5,6-Дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-((2R,5R)-5-метил-2-((2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)метил)пиперазин-1-ил)этан-1-он гидрохлорид
[0274]
A) 5,6-Дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбоновая кислота
К смеси метил 5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (2 г), THF (14 мл), метанола (7 мл) и воды (7 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (1,1 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде, подкисляли добавлением водного гидросульфата калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г).
МС:[M-H]- 210,0.
[0275]
B) (R)-(5,6-Дифтор-1-метил-1H-индол-2-ил)(3-метилпиперазин-1-ил)метанон
К смеси 5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,8 г) и DMF (45 мл) добавляли DIEA (4,4 мл), (R)-2-метилпиперазин (1,02 г) и HATU (4,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г).
МС:[M+H]+ 294,4.
[0276]
C) (R)-2-Хлор-1-(4-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)этан-1-он
К смеси (R)-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-ил)(3-метилпиперазин-1-ил)метанона (1,9 г) и DCM (25 мл) добавляли TEA (1,35 мл) и хлорацетилхлорид (0,6 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли при помощи DCM и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г).
МС:[M+H]+ 370,2.
[0277]
D) 2-(2-(2-(Бензилокси)этокси)этокси)этилметансульфонат
К смеси 2-(2-(2-бензилоксиэтокси)этокси)этанола (2 г) и DCM (15 мл) добавляли TEA (1,7 мл) и метансульфонилхлорид (0,77 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, разбавляли при помощи DCM, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,02-3,05 (3H, м), 3,61-3,65 (8H, м), 3,74-3,76 (2H, м), 4,34-4,36 (2H, м), 4,54 (2H, с), 7,27-7,33 (5H, м).
[0278]
E) трет-Бутил (2R,5R)-4-бензил-2-метил-5-(12-фенил-2,5,8,11-тетраоксадодецил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил (2R,5R)-4-бензил-5-гидроксиметил-2-метил-пиперазин-1-карбоксилата (700 мг) и DMF (10 мл) добавляли гидрид натрия (60%, дисперсия в жидком парафине, 105 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, к ней добавляли 2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этил метансульфонат (695 мг) и дополнительно перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли 2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этилметансульфонат (556 мг) и дополнительно перемешивали при 60°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (900 мг).
МС:[M+H]+ 543,2.
[0279]
F) трет-Бутил (2R,5R)-5-((2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)метил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил (2R,5R)-4-бензил-2-метил-5-(12-фенил-2,5,8,11-тетраоксадодецил)пиперазин-1-карбоксилата (900 мг), уксусной кислоты (0,1 мл) и этанола (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (200 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении при комнатной температуре в течение 16 часов и фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь 10% метанол/DCM и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (600 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,12 (3H, д, J=6,72 Гц), 1,39 (9H, с), 2,41 (1H, дд, J=2,74, 12,5 Гц), 2,88-2,94 (2H, м), 3,07 (1H, дд, J=4,16, 13,5 Гц), 3,31-3,52 (15H, м), 3,60-3,62 (1H, м), 3,98 (1H, шир.с).
[0280]
G) трет-Бутил (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-((2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)метил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил (2R,5R)-5-((2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)метил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (592 мг) и THF (15 мл) добавляли TEA (0,3 мл), (R)-2-хлор-1-(4-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)этан-1-он (550 мг) и тетрабутиламмоний йодид (549 мг) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат, промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (740 мг).
МС:[M+H]+ 696,5.
[0281]
H) трет-Бутил (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-метил-5-((2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)метил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-5-((2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)метил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (30 мг), 5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола (17,1 мг), трифенилфосфина (56,5 мг) и толуола (2 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (29,7 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (26 мг).
МС:[M+H]+ 1008,8.
[0282]
I) 1-((R)-4-(5,6-Дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-((2R,5R)-5-метил-2-((2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)метил)пиперазин-1-ил)этан-1-он гидрохлорид
К смеси трет-бутил (2R,5R)-4-(2-((R)-4-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-метил-5-((2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)метил)пиперазин-1-карбоксилата (25 мг) и DCM (1 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (0,3 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (19 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 100°C) δ 1,15-1,28 (6H, м), 2,19-2,36 (4H, м), 2,76-2,98 (3H, м), 3,20-4,36 (36H, м), 5,15 (1H, м), 5,66 (1H, с), 6,56 (1H, с), 7,30 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,53-7,59 (2H, м), 7,63 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,22 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,68 (1H, д, J=8,0 Гц), 9,01-9,40 (1H, м).
[0283]
Пример 4
(S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-3-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид гидрохлорид
[0284]
A) Метил 5,6-дифтор-3-гидрокси-1-метил-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси метил 5,6-дифтор-3-формил-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (3,5 г) и хлороформа (50 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,88 г) и п-толуолсульфоновую кислоту (3,15 г) при температуре 5-10°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 2M раствор аммиака в метаноле (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой промывали 10% водным тиосульфата натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,81 (3H, с), 3,82 (3H, с), 7,56-7,69 (2H, м), 9,36 (1H, с).
[0285]
B) трет-Бутил 4-(5,6-дифтор-3-гидрокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси метил 5,6-дифтор-3-гидрокси-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (4,4 г), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (5,1 г) и толуола (45 мл) добавляли 2M раствор триметилалюминия в толуоле (18,2 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, осадки отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3 г).
МС:[M+H]+ 393,8.
[0286]
C) 2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этил 4-метилбензолсульфонат
К смеси 2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этан-1-ола (5 г) и DCM (100 мл) добавляли TEA (4,4 мл), DMAP (1,27 г) и п-толуолсульфонилхлорид (4,8 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г).
МС:[M+H]+ 395,0.
[0287]
D) трет-Бутил 4-(3-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил 4-(5,6-дифтор-3-гидрокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г) и DMF (10 мл) добавляли карбонат цезия (2,06 г) и 2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этил 4-метилбензолсульфонат (1,49 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г).
МС:[M+H]+ 618,0.
[0288]
E) (3-(2-(2-(2-(Бензилокси)этокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-ил)(пиперазин-1-ил)метанон гидрохлорид
К смеси трет-бутил 4-(3-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г) и DCM (12 мл) при охлаждении льдом добавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1 г).
МС:[M+H]+ 517,9.
[0289]
F) трет-Бутил (S)-(2-(4-(3-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)карбамат
К смеси (3-(2-(2-(2-бензилоксиэтокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-ил)пиперазин-1-ил-метанон гидрохлорида (1,1 г) и DMF (10 мл) добавляли DIEA (0,694 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и затем к этой смеси добавляли (S)-трет-бутоксикарбониламиноциклогексилуксусную кислоту (0,512 г), 1-гидроксибензотриазол (366 мг) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (458 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
МС:[M+H]+ 757,0.
[0290]
G) (S)-2-Амино-1-(4-(3-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-циклогексилэтан-1-он гидрохлорид
К смеси трет-бутил (S)-(2-(4-(3-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)карбамата (1,1 г) и DCM (10 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (10 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
МС:[M+H]+ 657,2.
[0291]
H) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси (S)-2-амино-1-(4-(3-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-циклогексилэтан-1-он гидрохлорида (1,1 г) и DMF (10 мл) добавляли DIEA (0,83 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут, к этой смеси добавляли (S)-2-(трет-бутоксикарбонил-метил-амино)-пропионовую кислоту (0,323 г) и HATU (0,905 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (850 мг).
МС:[M+H]+ 842,1.
[0292]
I) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-3-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (850 мг) и этанола (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (200 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite®, промывали этанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (740 мг).
МС:[M+H]+ 752,6.
[0293]
J) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-3-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-3-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (40 мг), 5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола (21,1 мг), трифенилфосфина (69,7 мг) и толуола (1,5 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (36,7 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (36 мг).
МС:[M+H]+ 1064,8.
[0294]
K) (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-3-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид гидрохлорид
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-3-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (36 мг) и DCM (1 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (0,3 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали диэтиловым эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (24 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,03-1,23 (5H, м), 1,33 (3H, д, J=6,76 Гц), 1,60-1,68 (4H, м), 2,16 (2H, м), 2,32 (2H, м), 3,12-3,20 (3H, м), 3,47-3,50 (8H, м), 3,57-3,74 (15H, м), 3,85-3,86 (2H, м), 4,14 (2H, с), 4,31 (2H, с), 4,54-4,64 (3H, м), 5,08-5,29 (2H, м), 6,63 (1H, с), 7,46 (1H, м), 7,65-7,69 (2H, м), 8,35 (1H, м), 8,79-8,80 (2H, м), 9,14 (1H, с), 11,7 (1H, шир.с ).
[0295]
Пример 5
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(3-метил-2-оксо-14-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)-6,9,12-триокса-3-азатетрадецил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид гидрохлорид
[0296]
A) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (2,29 г), 5,6-дифтор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,00 г), DIEA (2,72 мл) и DMF (20 мл) добавляли HATU (2,89 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г).
МС:[M+H]+ 490,3.
[0297]
B) Метил 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)ацетат
Смесь трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (2,64 г), карбоната калия (681 мг), метил 2-бромацетата (753 мг) и DMF (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,96 г).
МС:[M+H]+ 662,4.
[0298]
C) 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)уксусная кислота
К смеси метил 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)ацетата (2,76 г) и метанола (20 мл) добавляли 2M водный раствор гидроксида натрия (10,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, подкисляли раствором 1M хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г).
МС:[M+H]+ 648,4.
[0299]
D) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(14-гидрокси-3-метил-2-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадецил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)уксусной кислоты (1,20 г), 5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-ола (422 мг), DIEA (0,65 мл) и DMF (9,3 мл) добавляли HATU (986 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (695 мг).
МС:[M+H]+ 837,5.
[0300]
E) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(3-метил-2-оксо-14-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)-6,9,12-триокса-3-азатетрадецил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси 5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола (265 мг), трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(14-гидрокси-3-метил-2-оксо-6,9,12-триокса-3-азатетрадецил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (670 мг), трифенилфосфина (1,05 г) и толуола (8 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (553 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (C18, ацетонитрил/5 мМ водный раствор ацетата аммония) с получением указанного в заголовке соединения (575 мг).
МС:[M+H]+ 1150,4.
[0301]
F) (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(3-метил-2-оксо-14-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)-6,9,12-триокса-3-азатетрадецил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид гидрохлорид
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(3-метил-2-оксо-14-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)-6,9,12-триокса-3-азатетрадецил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (575 мг) и этилацетата (1 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (549 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 100°C) δ 0,95-1,32 (5H, м), 1,35-1,40 (3H, м), 1,57-1,78 (6H, м), 1,94-2,08 (2H, м), 2,18-2,27 (2H, м), 3,05-3,78 (32H, м), 3,84-3,95 (1H, м), 3,99-4,21 (2H, м), 4,28-4,33 (2H, м), 4,63-4,70 (1H, м), 4,93-5,03 (1H, м), 5,17-5,26 (2H, м), 6,32-6,40 (1H, м), 6,72 (1H, с), 7,07-7,17 (1H, м), 7,47-7,59 (3H, м), 8,08-8,13 (1H, м), 8,39-8,48 (1H, м), 8,53-8,62 (1H, м), 8,63-8,93 (2H, м).
[0302]
Пример 6
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид гидрохлорид
[0303]
A) (S)-3-(Пирролидин-2-илметокси)-5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол
К смеси 5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола (398,8 мг), (9H-флуорен-9-ил)метил (S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (389,2 мг), трифенилфосфина (378,8 мг) и толуола (5 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (332,5 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMF (4 мл) и тетрабутиламмоний фториде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут и концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли TFA (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, разбавляли водой и промывали этилацетатом. Водный слой подщелачивали 2 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (199,4 мг).
МС:[M+H]+ 415,2.
[0304]
B) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)уксусной кислоты (199,8 мг), (S)-3-(пирролидин-2-илметокси)-5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазола (140,7 мг), DIEA (107 мкл), 1-гидроксибензотриазола (83,37 мг) и DMF (3 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (118,3 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к ней добавляли воду и осадки собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (320,8 мг).
МС:[M+H]+ 1044,3.
[0305]
C) (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид гидрохлорид
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (380,2 мг) и этилацетата (1,5 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и к ней добавляли диизопропиловый эфир. Осадки собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (280,3 мг). МС:[M+H]+ 944,2.
Указанное в заголовке соединение нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и осадки собирали фильтрованием в виде свободного основания, которое подвергали измерению методом 1H ЯМР.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,78-1,27 (7H, м), 1,45-2,21 (19H, м), 2,41 (3H, с), 2,58-2,78 (2H, м), 2,86-3,03 (1H, м), 3,18-3,85 (10H, м), 4,02-4,31 (3H, м), 4,53-4,87 (3H, м), 5,04-5,38 (2H, м), 6,10-6,39 (1H, м), 6,76 (1H, с), 7,05 (1H, дд, J=5,6, 2,7 Гц), 7,49 (1H, дд, J=5,5, 2,1 Гц), 7,62 (1H, дд, J=10,9, 8,0 Гц), 7,66-7,84 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,02 (1H, дд, J=5,4, 3,3 Гц), 8,49 (1H, д, J=5,4 Гц).
[0306]
Пример 7
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-(4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид
[0307]
A) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5-фтор-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (7 г) и DMF (60 мл) добавляли 5-фтор-1H-индол-2-карбоновую кислоту (3,36 г), 1-гидроксибензотриазол (3,00 г), DIEA (11,9 мл) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (4,25 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,5 г).
МС:[M+H]+ 572,0.
[0308]
B) Метил 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5-фтор-1H-индол-1-ил)ацетат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5-фтор-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (9,5 г) и DMF (50 мл) добавляли карбонат калия (6,89 г) и метилбромацетат (4,59 мл) при охлаждении льдом, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,6 г).
МС:[M+H]+ 644,1.
[0309]
C) 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5-фтор-1H-индол-1-ил)уксусная кислота
К смеси метил 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5-фтор-1H-индол-1-ил)ацетата (8,6 г) и метанола (25 мл) добавляли водный 2M раствор гидроксида натрия (13,4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Органический слой экстрагировали водным 0,01M раствором гидроксида натрия. Водный слой подкисляли раствором 6M хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,1 г).
МС:[M+H]+ 630,2.
[0310]
D) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси 2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)пиперазин-1-карбонил)-5-фтор-1H-индол-1-ил)уксусной кислоты (700 мг) и DMF (10 мл) добавляли (S)-3-(пирролидин-2-илметокси)-5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол (506,8 мг), DIEA (0,78 мл) и HATU (507,8 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (950 мг).
МС:[M+H]+ 1025,8.
[0311]
E) (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (60 мг) и этилацетата (0,2 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (0,043 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадки собирали фильтрованием. К полученной таким образом смеси (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)-1,2-оксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид гидрохлорида и воды (0,2 мл) добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,043 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6, 100°C) δ 1,07-1,25 (м, 6H), 1,55-1,76 (м, 6H), 1,76-1,88 (м, 2H), 1,88-2,12 (м, 7H), 2,24 (с, 3H), 2,32 (с, 2H), 2,70-2,79 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 2H), 3,57-3,72 (м, 12H), 4,09-4,40 (м, 3H), 4,65 (с, 1H), 4,79 (с, 1H), 5,17-5,23 (м, 2H), 5,99-6,29 (м, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,98 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 7,12-7,21 (м, 1H), 7,20-7,29 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,42-7,55 (м, 2H), 7,67 (с, 1H), 7,95 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,49 (д, J=5,2 Гц, 1H).
[0312]
Пример 8
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-((S)-4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид
[0313]
A) (S)-3-(Пирролидин-2-илметокси)-5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол тригидрохлорид
Смесь метил 3-гидроксиизоксазол-5-карбоксилата (3,79 г), трет-бутил (S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (4,84 г) и трифенилфосфина (6,94 г) подвергали азеотропной перегонке с толуолом. К смеси остатка и толуола (50 мл) добавляли 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (14 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель выпаривали до половины объема при пониженном давлении и реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). К полученной таким образом смеси метил (S)-3-((1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)метокси)изоксазол-5-карбоксилата и метанола (100 мл) добавляли боргидрид натрия (1,18 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, к ней добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученной таким образом смеси трет-бутил (S)-2-(((5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата и THF (100 мл) добавляли метансульфонилхлорид (2,10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к ней добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученную таким образом смесь трет-бутил (S)-2-(((5-(((метилсульфонил)окси)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата, 7-(пиперидин-4-илокси)тиено[3,2-b]пиридин дигидрохлорида (8,85 г), карбоната калия (19,9 г), тетрабутиламмоний йодида (5,32 г) и DMF (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан). К полученной таким образом смеси трет-бутил (S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата и этилацетата (20 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,03 г).
МС:[M+H]+ 415,2.
[0314]
B) трет-Бутил (S)-4-(5,6-дифтор-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат
К смеси трет-бутил (S)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,12 г), 5,6-дифтор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,00 г), DIEA (2,72 мл) и DMF (20 мл) добавляли HATU (2,89 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г).
МС:[M+H-tBu]+ 324,2.
[0315]
C) Метил 2-(2-((S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)ацетат
Смесь трет-бутил (S)-4-(5,6-дифтор-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,61 г), карбоната калия (762 мг), метил 2-бромацетата (0,629 мл) и DMF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). К полученной таким образом смеси трет-бутил (S)-4-(5,6-дифтор-1-(2-метокси-2-оксоэтил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата и этилацетата (10 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (21,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученной таким образом смеси гидрохлорида метил (S)-2-(5,6-дифтор-2-(2-метилпиперазин-1-карбонил)-1H-индол-1-ил)ацетата, (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты (1,20 г), DIEA (3,0 мл) и DMF (20 мл) добавляли HATU (3,22 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к этой смеси добавляли воду и этилацетат и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (639 мг).
МС:[M+H]+ 591,5.
[0316]
D) Метил 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)ацетат
К смеси метил 2-(2-((S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)ацетата (639 мг) и этилацетата (3 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и растворитель удаляли при пониженном давлении. К полученной таким образом смеси метил 2-(2-((S)-4-((S)-2-амино-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)ацетат гидрохлорида, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-1-аланина (329 мг), DIEA (0,85 мл) и DMF (5 мл) добавляли HATU (616 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, к этой смеси добавляли воду и этилацетат и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (450 мг).
МС:[M+H]+ 676,5.
[0317]
E) 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)уксусная кислота
К смеси метил 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)ацетата (225 мг) и метанола (1,6 мл) добавляли 2M водный раствор гидроксида натрия (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, подкисляли раствором 1M хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (221 мг).
МС:[M+H]+ 662,4.
[0318]
F) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-1H-индол-1-ил)уксусной кислоты (336 мг), (S)-3-(пирролидин-2-илметокси)-5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол тригидрохлорида (319 мг), DIEA (0,53 мл) и DMF (3 мл) добавляли HATU (386 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к ней добавляли воду и осадки собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (C18, ацетонитрил/5 мМ водный раствор ацетата аммония). К полученному таким образом продукту добавляли этилацетат и насыщенный водный бикарбонат натрия, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).
МС:[M+H]+ 1058,5.
[0319]
G) (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-((S)-4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (320 мг) и этилацетата (2 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (216 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,77-1,33 (10H, м), 1,40-2,24 (19H, м), 2,31-2,46 (2H, м), 2,58-3,49 (8H, м), 3,53-3,70 (3H, м), 3,82-4,86 (8H, м), 5,01-5,48 (2H, м), 6,07-6,39 (1H, м), 6,67-6,81 (1H, м), 7,05 (1H, дд, J=5,6, 1,9 Гц), 7,49 (1H, дд, J=5,6, 3,0 Гц), 7,62 (1H, дд, J=10,9, 8,1 Гц), 7,68-7,83 (1H, м), 7,89 (1H, т, J=9,4 Гц), 7,97-8,07 (1H, м), 8,49 (1H, д, J=5,7 Гц).
[0320]
Пример 9
(S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид
[0321]
A) Бензил (S)-4-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
К смеси (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-циклогексилуксусной кислоты (5 г), бензил (S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат гидрохлорида (5,26 г), 1-гидроксибензотриазола (3,4 г), DIEA (10,2 мл) и DMF (50 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (4,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли к ней ледяную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,7 г).
МС:[M+H]+ 474,2.
[0322]
B) Бензил (S)-4-((S)-2-амино-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат гидрохлорид
К смеси бензил (S)-4-((S)-2-(((трет-бутокси)карбонил)амино)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (6,7 г) и DCM (60 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали при помощи DCM с получением указанного в заголовке соединения (6 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,01-1,25 (8H, м), 1,59-1,70 (6H, м), 2,85-3,18 (3H, м), 3,77-4,28 (5H, м), 5,10 (2H, с), 7,33-7,37 (5H, м), 8,06-8,04 (3H, м).
[0323]
C) Бензил (S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
К смеси N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метил-1-аланина (3 г) и DMF (30 мл) добавляли бензил (S)-4-((S)-2-амино-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат гидрохлорид (6 г), DIEA (10,3 мл) и HATU (7,3 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, добавляли к ней ледяную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (6 г).
МС:[M+H]+ 559,1.
[0324]
D) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси бензил (S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (3,8 г) и этанола (50 мл) добавляли 10% палладий на угле (1 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении при комнатной температуре в течение 16 часов и фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г).
МС:[M+H]+ 425,2.
[0325]
E) Метил 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5-фтор-1H-индол-1-ил)ацетат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (901 мг), 5-фтор-1H-индол-2-карбоновой кислоты (380 мг), DIEA (1,14 мл) и DMF (12 мл) добавляли HATU (1,21 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и выливали в воду и осадки собирали фильтрованием и подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Полученную таким образом смесь трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5-фтор-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата, карбоната калия (322 мг), метил 2-бромацетата (356 мг) и DMF (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (979 мг).
МС:[M+H]+ 658,4.
[0326]
F) 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5-фтор-1H-индол-1-ил)уксусная кислота
К смеси метил 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5-фтор-1H-индол-1-ил)ацетата (979 мг) и метанола (8 мл) добавляли 2M водный раствор гидроксида натрия (3,72 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, подкисляли раствором 1M хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (915 мг).
МС:[M+H]+ 644,4.
[0327]
G) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси 2-(2-((S)-4-((S)-2-((S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропанамидо)-2-циклогексилацетил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-5-фтор-1H-индол-1-ил)уксусной кислоты (621 мг), (S)-3-(пирролидин-2-илметокси)-5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол тригидрохлорида (606 мг), DIEA (1,0 мл) и DMF (5 мл) добавляли HATU (734 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к ней добавляли воду и осадки собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (C18, ацетонитрил/5 мМ водный раствор ацетата аммония). Полученный таким образом продукт разбавляли этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (367 мг).
МС:[M+H]+ 1040,5.
[0328]
H) (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (367 мг) и этилацетата (2 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в этилацетате (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (249 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,74-1,34 (10H, м), 1,38-2,25 (19H, м), 2,33-2,46 (2H, м), 2,60-3,50 (8H, м), 3,55-3,71 (3H, м), 3,79-4,94 (8H, м), 5,00-5,50 (2H, м), 6,03-6,43 (1H, м), 6,61-6,82 (1H, м), 6,98-7,19 (2H, м), 7,26-7,71 (3H, м), 7,89 (1H, т, J=9,7 Гц), 7,98-8,13 (1H, м), 8,49 (1H, д, J=5,5 Гц).
[0329]
Пример 10
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид гидрохлорид
[0330]
A) 2-(Бензилокси)-3,4-дифторбензальдегид
К смеси 3,4-дифтор-2-гидрокси-бензальдегида (5 г) и ацетонитрила (50 мл) добавляли карбонат калия (6,56 г), бензилбромид (4,51 мл) и йодид натрия (2,37 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов, фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 5,33 (2H, с), 7,30-7,42 (4H, м), 7,45-7,47 (2H, м), 7,55-7,59 (1H, м), 10,04 (1H, с).
[0331]
B) Метил (Z)-2-азидо-3-(2-(бензилокси)-3,4-дифторфенил)акрилат
К смеси метилазидоацетата (3,15 мл), 2-(бензилокси)-3,4-дифторбензальдегида (2,0 г) и метанола (10 мл) по каплям добавляли смесь метоксида натрия (1,74 г) и метанола (10 мл) при -10°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов и перемешивали при 4°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,83 (3H, с), 5,14 (2H, с), 6,94 (1H, с), 7,26 (1H, м), 7,38-7,40 (5H, м), 7,97 (1H, т, J=6,9 Гц).
[0332]
C) Метил 4-(бензилокси)-5,6-дифтор-1H-индол-2-карбоксилат
Смесь метил (Z)-2-азидо-3-(2-(бензилокси)-3,4-дифторфенил)акрилата (2,0 г) и ксилола (30 мл) перемешивали при 140°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и осадки собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (700 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 3,87 (3H, с), 5,41 (2H, с), 7,05 (1H, м), 7,26 (1H, с), 7,32-7,41 (3H, м), 7,47-7,49 (2H, м), 12,19 (1H, с).
[0333]
D) Метил 4-(бензилокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбоксилат
К смеси метил 4-(бензилокси)-5,6-дифтор-1H-индол-2-карбоксилата (1,7 г) и DMF (20 мл) добавляли карбонат калия (1,1 г) и йодметан (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли к ней ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г).
МС:[M+H]+ 332,1.
[0334]
E) 4-(Бензилокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбоновая кислота
К смеси метил 4-(бензилокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбоксилата (1,5 г) и THF (30 мл) добавляли воду (6,0 мл) и моногидрат гидроксида лития (0,285 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток подкисляли раствором 1M хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г).
МС:[M+H]+ 318,1.
[0335]
F) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-2-(4-(4-(бензилокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси 4-(бензилокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1,4 г) и DMF (20 мл) добавляли трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат (1,81 г), HATU (2,52 г) и DIEA (1,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли к ней ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г).
МС:[M+H]+ 710,1.
[0336]
G) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-4-гидрокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-2-(4-(4-(бензилокси)-5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (2,1 г) и этанола (50 мл) добавляли палладий на угле (400 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).
МС:[M+H]+ 620,4.
[0337]
H) 2-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)этил 4-метилбензолсульфонат
К смеси 2-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)этанола (15 г) и DCM (250 мл) добавляли TEA (11,03 мл), DMAP (3,22 г) и п-толуолсульфонилхлорид (12,07 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (14 г).
МС:[M+H]+ 439,2.
[0338]
I) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-4-((1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)окси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-4-гидрокси-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (450 мг) и DMF (5 мл) добавляли карбонат цезия (591 мг) и 2-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)этил 4-метилбензолсульфонат (573 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, добавляли к ней ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (490 мг).
МС:[M+H]+ 886,4.
[0339]
J) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-4-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-4-((1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)окси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (490 мг) и этанола (15 мл) добавляли палладий на угле (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).
МС:[M+H]+ 796,2.
[0340]
K) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-4-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)-1-метил-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (20 мг), 5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола (12,4 мг), трифенилфосфина (32,9 мг) и толуола (2 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (17,3 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
МС:[M+H]+ 1109,8.
[0341]
L) (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид гидрохлорид
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (25 мг) и DCM (1 мл) добавляли 4M раствор хлористого водорода в диоксане (0,3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,83-1,34 (9H, м), 1,60-1,69 (5H, м), 2,07-2,18 (3H, м), 3,17 (3H, с), 3,44-3,74 (25H, м), 3,85-4,66 (9H, м), 5,01-5,27 (2H, м), 6,63 (1H, шир.с), 6,81 (1H, с), 7,36-7,44 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=5,32 Гц), 8,35-8,36 (1H, м), 8,74-8,80 (2H, м), 9,10-9,11 (1H, м), 11,36 (1H, шир.с).
[0342]
Пример 11
(S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-(4-(2-метил-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид
[0343]
A) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(2-метил-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (4 г) и DMF (70 мл) добавляли 2-метил-1H-индол-5-карбоновую кислоту (1,9 г), DIEA (6,8 мл) и HATU (4,45 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4 г).
МС:[M+H]+ 568,3.
[0344]
B) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(2-метил-1-(1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(2-метил-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (2 г) и DMF (30 мл) добавляли карбонат цезия (2,87 г), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, к ней добавляли 2-(2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)этокси)этил 4-метилбензолсульфонат (2,78 г) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).
МС:[M+H]+ 834,4.
[0345]
C) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)-2-метил-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(2-метил-1-(1-фенил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-ил)-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (1,3 г) и этанола (50 мл) добавляли 10% палладий на угле (250 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г).
МС:[M+H]+ 744,3.
[0346]
D) трет-Бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(2-метил-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамат
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)-2-метил-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (20 мг), 5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола (10,6 мг), трифенилфосфина (32,5 мг) и толуола (2 мл) добавляли ди-трет-бутилазодикарбоксилат (24,7 мг) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).
МС:[M+H]+ 1057,3.
[0347]
E) (S)-N-((S)-1-Циклогексил-2-(4-(2-метил-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид
К смеси трет-бутил ((S)-1-(((S)-1-циклогексил-2-(4-(2-метил-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)амино)-1-оксопропан-2-ил)(метил)карбамата (17 мг) и DCM (1 мл) добавляли TFA (0,01 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (C18, подвижная фаза: ацетонитрил/20 мМ водный бикарбонат аммония) с получением указанного в заголовке соединения (4 мг).
МС:[M+H]+ 957,8.
[0348]
Ниже показаны полученные соединения примеров 1-11. Для каждого соединения показаны название соединения, структурная формула, тип соли и значение MS (MS - это измеренное значение).
[0349]
Пример № 1 (соединение 1): 2-(4-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-N,1-диметил-N-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид,
[0350]
тип соли: HCl; значение MS: 1006,6
[0351]
Пример № 2 (соединение 2): 2-(4-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-6-метокси-1-метил-N-(2-(2-(2-(4-((4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид,
[0352]
тип соли: - ; значение MS: 1046,5
[0353]
Пример № 3 (соединение 3): 1-((R)-4-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-((2R,5R)-5-метил-2-((2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)метил)пиперазин-1-ил)этан-1-он,
[0354]
тип соли: HCl; значение MS: 909,7
[0355]
Пример № 4 (соединение 4): (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-3-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид,
[0356]
тип соли: HCl; значение MS: 966,4
[0357]
Пример № 5 (соединение 5): (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(3-метил-2-оксо-14-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)-6,9,12-триокса-3-азатетрадецил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид,
[0358]
тип соли: HCl; значение MS: 1050,3
[0359]
Пример № 6 (соединение 6): (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид,
[0360]
тип соли: HCl; значение MS: 944,2
[0361]
Пример № 7 (соединение 7): (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид,
[0362]
тип соли: - ; значение MS: 926,1
[0363]
Пример № 8 (соединение 8): (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид,
[0364]
тип соли: - ; значение MS: 958,4
[0365]
Пример № 9 (соединение 9): (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид,
[0366]
тип соли: - ; значение MS: 940,4
[0367]
Пример № 10 (соединение 10): (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид,
[0368]
тип соли: HCl; значение MS: 1009,7,
и
[0369]
Пример № 11 (соединение 11): (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(2-метил-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид,
[0370]
тип соли: - ; значение MS: 957,8
[0371]
Экспериментальный Пример 1: Измерение ингибирующей активности связывания XIAP
Ингибирующую активность связывания XIAP человека измеряли методом гомогенной флуоресценции с разрешением по времени (HTRF) с использованием коммерчески доступного очищенного белка с доменом XIAP_BIR3 человека (R&D) и в качестве лиганда N-концевого пептида Smac (AVPIAQK (SEQ ID NO: 1)) (в дальнейшем называемый "b-Smac"; Peptide Research Laboratories, Inc.), биотинилированного на С-конце обычным способом.
Метод HTRF будет подробно описан ниже.
Тестируемое соединение, разбавленное реакционным буфером (25 мМ буфер HEPES, содержащий 100 мМ NaCl, 0,1% BSA и 0,1% тритон X-100, pH 7,5), добавляли в 384-луночный белый неглубокий планшет (Greiner 784076) при 1 мкл/лунка и быстро центрифугировали в течение 30 секунд. Затем очищенный белок с доменом XIAP_BIR3 человека разбавляли реакционным буфером для получения 90 нМ разбавленного образца, и полученный разбавленный образец добавляли в вышеуказанный белый неглубокий планшет при 4,5 мкл/лунка и быстро центрифугировали в течение 30 секунд. Затем b-Smac, разбавленный до 90 нМ реакционным буфером, добавляли в вышеуказанный белый неглубокий планшет при 4,5 мкл/лунка и быстро центрифугировали в течение 30 секунд. Смешанный раствор анти-6 HIS-Криптат (Eu3+ Криптат-конъюгированное мышиное моноклональное антитела против 6-гистидина; cisbio) и Стрептавидин-XLent! (Highgrade XL665-конъюгированный стрептавидин; cisbio), оба разбавленные 100-кратно буфером для детекции HTRF (cisbio) при объемном соотношении 1:1, добавляли в вышеуказанный белый неглубокий планшет при 10 мкл/лунка. После быстрого центрифугирования белого неглубокого планшета в течение 30 секунд белый неглубокий планшет оставляли при комнатной температуре на 4 часа или более в темноте. После этого белый неглубокий планшет подвергали измерению интенсивности флуоресценции (длина волны возбуждения: 320 нм, длина волны флуоресценции: 665 нм и 615 нм) при помощи EnVision (Perkin Elmer).
Ингибирование связывания (%) рассчитывали на основании отношения HTRF в присутствии тестируемого соединения к отношению HTRF в отсутствие тестируемого соединения (интенсивность флуоресценции при 665 нм/интенсивность флуоресценции при 615 нм).
Оценивали ингибирование связывания XIAP (%) тестируемыми соединениями. В таблице ниже представлен показатель ингибирования связывания XIAP, описанный как A≥75%、75%>B≥50%、50%>C≥25%、D>25%, когда концентрация тестируемого соединения составляет 3 мкМ, или 50% ингибирующая концентрация (значение IC50), описываемая как A<0,3 мкМ, 0,3 мкМ≤B<3 мкМ, 3 мкМ≤C<30 мкМ.
[0372]
[0373]
Из приведенных выше результатов было показано, что соединения по настоящему изобретению обладают превосходной активностью связывания (ингибирования) IAP (в частности, XIAP).
[0374]
Экспериментальный Пример 2: Измерение ингибирующей активности связывания IRAK-M
Ингибирующую активность связывания IRAK-M оценивали с использованием активного сайт-зависимого конкурентного анализа KINOMEscan®, предоставленного Eurofins Discover X (Goldstein, D. M. et al. High-throughput kinase profiling as a platform for drug discovery. Nat. Rev. Drug Discovery. 7, 391-397 (2008)). Тестируемое соединение оценивали на ингибирующую активность связывания IRAK-M. В таблице ниже показан “%Ctrl”, когда концентрация тестируемого соединения составляет 1 мкМ, описанная как A<25%、50%>B≧25%、75%>C≥50%、D≥75%, или значение IC50 описанное как A<0,03 мкМ, 0,03 мкМ≤B<0,1 мкМ, 0,1 мкМ≤C<0,3 мкМ, 0,3 мкМ≤D<1 мкМ. “%Ctrl” рассчитывали по следующей формуле.
(сигнал тестируемого соединения - сигнал соединения положительного контроля) / (сигнал соединения отрицательного контроля - сигнал соединения положительного контроля) x 100
Соединение отрицательного контроля=DMSO (100% Ctrl)
Соединение положительного контроля=контрольное соединение (0% Ctrl)
[0375]
[0376]
Экспериментальный Пример 3: Измерение активности разрушения целевого белка in vitro
Значения активности разрушения целевого белка in vitro для соединений примеров оценивали с использованием иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием следующих стадий анализа. Клетки THP1 (ATCC, TIB-202) культивировали в RPMI-1640 с добавлением 10% FBS, 1x пирувата натрия, 1x HEPES, D-(+)- глюкозы и 1% пенициллина/стрептомицина. Клетки THP1 высевали при плотности 1×106 клеток/лунка в 24-луночный планшет и обрабатывали DMSO контролем или тестируемым соединением и затем инкубировали в течение 24 часов. Клетки собирали и лизировали на льду в течение 30 минут в буфере для лизиса (PBS, содержащем 0,1 мкл Triton X-100), содержащем коктейль ингибиторов протеаз (Roche, № по каталогу 11836170001). Лизаты обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд включения/30 секунд выключения в течение десяти циклов и центрифугировали в течение 10 минут при 13000 об/мин при 4°C. Концентрации белка определяли при помощи анализа BCA (Sigma, № по каталогу QPBCA-1KT). Анализ ELISA осуществляли с использованием набора Human IRAK3/IRAKM/IRAK-M ELISA (LifeSpan BioSciences, № по каталогу LS-F35271), и уровни белка IRAK-M оценивали в соответствии с протоколом набора. Что касается степени разрушения IRAK-M тестируемыми соединениями, степень разрушения белка (%), когда концентрация тестируемого соединения составляет 1 мкМ, описанная как A≥75%、50%≤B<75%、25%≤C<50%、D<25%, или 50% концентрация разрушения (значение DC50), описанная как A<0,03 мкМ 0,03 мкМ≤B<0,1 мкМ、0,1 мкМ ≤C<0,3 мкМ、0,3 мкМ ≤D<1 мкМ, показана в таблице ниже.
[0377]
[0378]
Экспериментальный пример 4: Противоопухолевый эффект на мышиной модели инокуляции клеток рака легкого Льюиса
Мышам C57BL/6 (Charles River Laboratories Japan, самцы, 7-8 недель) подкожно инокулировали 2×104 клеток/мышь мышиной карциномы легких Льюиса LL/2 (карцинома легких Льюиса, LLC) (ATCC, CRL-1642) вместе с матригелем в бок мыши. Размер опухоли измеряли электронным штангенциркулем через 7 дней после инокуляции и группы разделяли так, чтобы каждая группа имела эквивалентный размер, и введение соединения начинали через 8 дней. Размер опухоли рассчитывали по формуле: большой диаметр опухоли × малый диаметр × малый диаметр ÷ 2.
Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе или растворяли в физиологическом растворе и вводили подкожно 3 раза каждые 3 дня. Размер опухоли измеряли периодически вплоть до 16-18 дней после начала исследования, и в последний день исследования проводили двусторонний тест для определения размера опухоли в группе, обработанной тестируемым соединением, и в группе, обработанной растворителем.
Ежедневные изменения размера опухоли в каждой группе примеров соединений 1, 6, 7, 8 и 9 показаны на Фиг. 1. Каждое соединение использовали с солью, показанной на чертеже. На Фиг. показано среднее значение ± стандартная ошибка.
На основании приведенных выше результатов было показано, что эти соединения оказывают подавляющее действие на рост опухоли.
[0379]
Пример композиции 1
Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, можно получить, например, с использованием следующей композиции. 1. Капсула
После смешивания (1), (2), (3) и 1/2 объема (4) смесь гранулировали. К этому добавляли оставшееся количество (4), а затем все инкапсулировали в желатиновую капсулу.
[0380]
2. Таблетка
После смешивания (1), (2), (3) и 2/3 объема (4) и 1/2 объема (5) смесь гранулировали. Затем оставшееся количество (4) и (5) добавляли к гранулам и прессовали в таблетки.
[0381]
Пример композиции 2
После растворения 50 мг соединения, полученного в примере 1, в 50 мл дистиллированной воды для инъекций (категория Японской Фармакопеи) добавляли дистиллированную воду для инъекций для получения 100 мл. Раствор фильтровали в стерильных условиях, затем брали по 1 мл каждого этого раствора, в стерильных условиях разливали во флаконы для инъекций, лиофилизировали и герметично закрывали.
[0382]
Вышеизложенное просто иллюстрирует цели и объекты настоящего изобретения и не предназначено для ограничения прилагаемой формулы изобретения. Без отклонения от прилагаемой формулы изобретения, различные модификации и изменения описанных вариантов осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники с учетом идей, изложенных в настоящей заявке.
[Промышленная применимость]
[0383]
Соединения по настоящему изобретению способны разрушать белок IRAK-M в качестве мишени. Поэтому ожидают, что оно обеспечит эффективные лекарственные средства для профилактики или лечения рака и других заболеваний, связанных с IRAK-M.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОЙ ДЕГРАДАЦИИ ПОЛИПЕПТИДОВ БЫСТРО УСКОРЕННОЙ ФИБРОСАРКОМЫ | 2019 |
|
RU2830173C2 |
| PROTAC, ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННО ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ТАУ-БЕЛОК, И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2805523C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2805511C2 |
| АПОПТОЗ-ИНДУЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2009 |
|
RU2527450C2 |
| АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2003 |
|
RU2310651C2 |
| ИНДУЦИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ АГЕНТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2535203C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА И ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ АНТАГОНИСТОВ 5-НТ6 И/ИЛИ 5-НТ2А РЕЦЕПТОРОВ | 2006 |
|
RU2415138C2 |
| ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2008 |
|
RU2455994C2 |
| BCL-2-СЕЛЕКТИВНЫЕ АПОПТОЗ-ИНДУЦИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2542994C2 |
| АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ АГЕНТЫ | 2000 |
|
RU2269525C2 |
Изобретение относится к гетероциклическому соединению, которое обладает эффектом индуцирования разрушения белка киназы-M, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK-M), и, как ожидается, будет полезным для профилактики/лечения рака, фиброза, инфекционных и других заболеваний. Предложено соединение, представленное следующей формулой (I):
где связующее IRAK-M (M) представлено следующей формулой (III):
где Y, R01, A01, R11, линкер (L) и связующее E3 лигазы (E) определены в формуле изобретения. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 11 пр.
1. Соединение, представленное следующей формулой (I):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где связующее IRAK-M (M) представлено следующей формулой (III):
где Y представляет собой CH или N, R01 представляет собой H, A01 представляет собой *-CH2-* или *-SO2-*, R11 представляет собой группу, выбранную из следующих структурных формул:
где * представляет собой положение связывания с A01, а ** представляет собой положение связывания с линкером и стрелка обозначает связывание с линкером (L),
линкер (L) представлен следующей структурной формулой:
где * представляет собой связывание со связующим IRAK-M (M) или *-(CH2CH2O)n(CH2)m(NRCO)s(CH2)t-* (n представляет собой натуральное число от 1 до 5, m имеет значение 0, 1 или 2 и s имеет значение 0 или 1, t имеет значение 0 или 1 и R представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу),
связующее E3 лигазы (E) представлено следующей структурной формулой (IV):
где R01, R02, R03, R04, R05, R06, R07 и R08 - каждый независимо представляет собой атом водорода или метильную группу; D представляет собой следующую формулу (V-2):
или следующую формулу (VI-1):
где Q представляет собой связывание с линкером (L) и E представляет собой следующую формулу (VII):
где R21, R22 и R23 - каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, или C1-6 алкоксигруппу; R25 и R26 - каждый независимо представляет собой атом водорода или связывание с линкером (L); R24 представляет собой метильную группу или связывание с линкером (L), при условии, что связывание с линкером (L) представляет собой любой из R24, R25 или R26, либо D, либо E связывается с линкером (L).
2. Соединение по п. 1,
где связующее вещество IRAK-M (M) представляет собой одновалентную группу, полученную из
(5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ола) или
4-((4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-)илокси)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенола.
3. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из:
Соединения 1: 2-(4-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-5,6-дифтор-N,1-диметил-N-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид:
Соединения 2: 2-(4-((S)-2-циклогексил-2-((S)-2-(метиламино)пропанамидо)ацетил)пиперазин-1-карбонил)-6-метокси-1-метил-N-(2-(2-(2-(4-((4-(тиено[3,2-d]пиримидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)сульфонил)фенокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-3-карбоксамид:
Соединения 3: 1-((R)-4-(5,6-дифтор-1-метил-1H-индол-2-карбонил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-((2R,5R)-5-метил-2-((2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)метил)пиперазин-1-ил)этан-1-он:
Соединения 4: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-3-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
Соединения 5: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(3-метил-2-оксо-14-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)-6,9,12-триокса-3-азатетрадецил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
Соединения 6: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
Соединения 7: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
Соединения 8: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5,6-дифтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
Соединения 9: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-((S)-4-(5-фтор-1-(2-оксо-2-((S)-2-(((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)метил)пирролидин-1-ил)этил)-1H-индол-2-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
Соединения 10: (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(5,6-дифтор-1-метил-4-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этокси)-1H-индол-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
4. Соединение, представляющее собой (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-(4-(2-метил-1-(2-(2-(2-(2-((5-((4-(тиено[3,2-b]пиридин-7-илокси)пиперидин-1-ил)метил)изоксазол-3-ил)окси)этокси)этокси)этокси)этил)-1H-индол-5-карбонил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-(метиламино)пропанамид:
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Лекарственное средство, представляющее собой индуктор разрушения белка IRAK-M, содержащее эффективное количество соединения по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Лекарственное средство по п. 5, которое является профилактическим или терапевтическим средством от рака.
7. Лекарственное средство по п. 6, которое используют в комбинации с другим противораковым средством.
8. Способ индуцирования разрушения белка IRAK-M, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-4.
| WO 2017211924 A1, 14.12.2017 | |||
| WO 2019133531 A1, 04.07.2019 | |||
| СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ И ДРУГИХ ПОЛИПЕПТИДОВ С ПОМОЩЬЮ Е3 УБИКВИТИН ЛИГАЗЫ | 2013 |
|
RU2666530C2 |
