СОЕДИНЕНИЕ НА ОСНОВЕ СУЛЬТАМА И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК C07D275/03 C07D417/04 C07D417/14 A61K31/425 A61K31/433 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка испрашивает приоритет заявки на патент Китая № 201610165138.6, поданной в Государственное ведомство по интеллектуальной собственности Китайской Народной Республики 22 марта 2016 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящая заявка относится к соединению на основе сультама для лечения видов рака и к способу его применения.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Будучи наиболее важным ключевым ферментом внутриклеточного цикла трикарбоновых кислот, IDH (полное название: изоцитратдегидрогеназа) способен катализировать окислительное декарбоксилирование изолимонной кислоты с получением 2-оксоглутарата (т. е. α-кетоглутаровой кислоты). Существует два разных подтипа IDH — один, использующий NAD(+) в качестве акцептора электронов, и другой, использующий NADP(+) в качестве акцептора электронов. Было обнаружено пять типов IDH, три из которых являются NAD(+)-зависимыми изоцитратдегидрогеназами, находящимися в митохондриальном матриксе; и остальные два из которых являются NADP(+)-зависимыми изоцитратдегидрогеназами, при этом один находится в митохондриях, а другой находится в цитоплазме.

Исследования показали, что множество опухолей (таких как нейроглиома, саркома и острый миелоцитарный лейкоз) характеризуются наличием мутации в отношение аргининового остатка в каталитическом центре IDH (IDH1/R132H, IDH/R140Q и IDH2/R172K). В 2009 г. Bleeker et al. обнаружили наличие мутаций IDH1 в 672 образцах опухолей, полученных из разных источников, и в 84 клеточных линиях из опухолей разного происхождения и обнаружили, что такие мутации конкретно и главным образом встречались в глиомах (Bleeker et al., 2009. IDH1 mutations at residue p.R132(IDH1(R132)) occur frequently in high-grade gliomas but not in other solid tumors. Hum Mutat. 30: 7-11). Однако, согласно последним сообщениям из литературы показано, что мутации IDH1 также присутствуют при остром миелоидном лейкозе, раке предстательной железы и параганглиоме и т. п. (Green et al., 2010, Somatic mutations of IDH1 and IDH2 in the leukemic transformation of myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 362: 369-370). Bleeker et al. обнаружили, что в случаях мутации IDH1, на долю R132H приходится 86,9% случаев, а на долю других типов, таких как R132C, R132G, R132L, R132V и R132S приходится остальное небольшое количество случаев (Bleeker et al., 2009). Мутантный IDH приобретает новую способность катализировать превращение α-кетоглутаровой кислоты (α-KG) в 2-гидроксиглутаровую кислоту (2-HG). Исследования показали, что структура α-кетоглутаровой кислоты является схожей со структурой 2-гидроксиглутаровой кислоты, и 2-HG конкурирует с α-KG и, тем самым, снижает активность зависимых от α-KG ферментов и приводит к повышенному уровню метилирования хроматина. Считается, что такое повышенное метилирование негативно воздействует на нормальную клеточную дифференциацию и приводит к избыточной пролиферации незрелых клеток, что, тем самым, обуславливает развитие видов рака.

AG-120 (т. е. ивосидениб), являющийся ингибитором IDH1m, разработанный Agios Pharmaceuticals, обладает значительной эффективностью при остром миелоидном эритролейкозе, а также проводятся исследования в направлении других злокачественных солидных опухолей, таких как рак желчных протоков, хондросаркома, нейроглиома.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте в настоящей заявке предусмотрено соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат,

;

где

X выбран из CH₂ или NR⁵;

R¹ выбран из C_3-6циклоалкила или C_3-6гетероциклоалкила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶;

R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷;

R³ выбран из фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, фенил-CH₂- или 5-6-членного гетероарил-CH₂-, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸;

R⁴ выбран из галогена, амино, гидроксила, C_1-3галогеналкила или C_1-6алкила;

R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила;

R⁶ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила;

R⁷ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, оксо, , C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила;

R⁸ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила или C_2-6алкинила;

R⁹ выбран из H, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_3-6гетероциклоалкила, фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰;

R¹⁰ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила;

m равняется 0 или 1.

В качестве предпочтительного варианта осуществления настоящей заявки, заместители в соединении, представленном формулой I, или в его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или гидрате определены следующим образом:

X выбран из CH₂ или NR⁵;

R¹ выбран из C_3-6циклоалкила или C_3-6гетероциклоалкила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶;

R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷;

R³ выбран из фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, фенил-CH₂- или 5-6-членного гетероарил-CH₂-, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸;

R⁴ выбран из галогена, амино, гидроксила, C_1-3галогеналкила или C_1-6алкила;

R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила;

R⁶ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила;

R⁷ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, аминосульфонила, N-замещенного аминосульфонила, C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила;

R⁸ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила или C_2-6алкинила;

m равняется 0 или 1.

В одном варианте осуществления соединения формулы I в настоящей заявке R⁴ выбран из F, Cl, Br или трифторметила.

В другом аспекте в настоящей заявке предусмотрено соединение, представленное формулой I-1, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:

;

где заместители определены, как описано для соединения формулы I.

В другом аспекте в настоящей заявке предусмотрено соединение, представленное формулой I-2, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:

;

где заместители определены, как описано для соединения формулы I.

В качестве одного варианта осуществления настоящей заявки предусмотрено соединение, представленное формулой II, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:

;

где

X выбран из CH₂ или NR⁵;

R¹ выбран из C_3-6циклоалкила или C_3-6гетероциклоалкила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶;

R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷;

R³ выбран из фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, фенил-CH₂- или 5-6-членного гетероарил-CH₂-, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸;

R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила;

R⁶ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила;

R⁷ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, оксо, , C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила;

R⁸ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила или C_2-6алкинила;

R⁹ выбран из H, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_3-6гетероциклоалкила, фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰;

R¹⁰ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила.

В качестве предпочтительного варианта осуществления настоящей заявки заместители в соединении, представленном формулой II, или в его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или гидрате определены следующим образом:

X выбран из CH₂ или NR⁵;

R¹ выбран из C_3-6циклоалкила или C_3-6гетероциклоалкила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶;

R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, O или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷;

R³ выбран из фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, фенил-CH₂- или 5-6-членного гетероарил-CH₂-, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, или O, или S, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸;

R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила;

R⁶ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила;

R⁷ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, аминосульфонила, N-замещенного аминосульфонила, C_1-6алкила или C_3-6циклоалкила;

R⁸ выбран из галогена, амино, гидроксила, циано, C_1-3галогеналкила, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, C_2-6алкенила или C_2-6алкинила.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке X выбран из CH₂, NH или N(CH₃).

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R⁵ выбран из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила или трет-бутила.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R⁵ выбран из водорода или метила.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R¹ выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила или пиперидила, которые могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из R⁶.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R¹ выбран из циклобутила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила или пиперидила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶; при этом R⁶выбран из F, Cl или Br.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R⁶ выбран из F, Cl или Br.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R¹ выбран из циклобутила или циклогексила, который может быть необязательно замещен одним или двумя F.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R¹ выбран из , или .

В качестве одного предпочтительного конкретного варианта осуществления настоящей заявки в соединении, представленном формулой II, или в его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или гидрате R² выбран из фенила, фурила (фуранила), тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, тетразолила или триазинила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷; при этом R⁷ выбран из F, Cl, Br, циано, монофторметила, дифторметила, трифторметила, монофторэтила, дифторэтила, трифторэтила, тетрафторэтила, пентафторэтила, монохлорметила, дихлорметила, трихлорметила, аминосульфонила или N-замещенного аминосульфонила. Кроме того, R² выбран из фенила или пиридила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷; при этом R⁷ выбран из F, циано, трифторметила, -SO₂NH₂ или 4-цианопиридин-2-аминосульфонила.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R² выбран из фенила, фурила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, тетразолила или триазинила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R² выбран из фенила или пиридила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R⁷ выбран из F, Cl, Br, циано, монофторметила, дифторметила, трифторметила, монофторэтила, дифторэтила, трифторэтила, тетрафторэтила, пентафторэтила, монохлорметила, дихлорметила, трихлорметила, оксо или .

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R⁷ выбран из F, циано, трихлорметила, оксо, или .

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R⁹ выбран из H, фурила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, тетразолила или триазинила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R⁹ выбран из пиридила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R¹⁰ выбран из циано.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке выбран из или .

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R² выбран из , , , , , , , или .

В качестве одного предпочтительного конкретного варианта осуществления настоящего изобретения в соединении, представленном формулой II, или в его фармацевтически приемлемой соли, сольвате или гидрате R³ выбран из фенила, фурила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, тетразолила, триазинила, бензила, фуранилметилена, тиенилметилена, пирролилметилена, пиразолилметилена, имидазолилметилена, пиридилметилена, пиримидинилметилена, пиридазинилметилена, пиразинилметилена, тиазолилметилена, изотиазолилметилена, оксазолилметилена, изоксазолилметилена, тетразолилметилена или триазинилметилена, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸; при этом R⁸ выбран из водорода, F, Cl, Br, циано, этинила, 1-пропинила или 1-бутинила. Кроме того, R³ выбран из пиридила, пиримидила или бензила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸; при этом R⁸ выбран из F, циано или этинила.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R³ выбран из фенила, фурила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, тетразолила, триазинила, бензила, фуранилметилена, тиенилметилена, пирролилметилена, пиразолилметилена, имидазолилметилена, пиридилметилена, пиримидинилметилена, пиридазинилметилена, пиразинилметилена, тиазолилметилена, изотиазолилметилена, оксазолилметилена, изоксазолилметилена, тетразолилметилена или триазинилметилена, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R³ выбран из пиридила, пиримидила или бензила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R⁸ выбран из F, Cl, Br, циано, этинила, 1-пропинила или 1-бутинила.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R⁸ выбран из F, циано или этинила.

В одном варианте осуществления соединения формулы II в настоящей заявке R³ выбран из , , , или .

В качестве одного варианта осуществления настоящей заявки предусмотрено соединение, представленное формулой II-1, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:

;

где заместители определены, как описано для соединения формулы II.

В качестве одного варианта осуществления настоящей заявки предусмотрено соединение, представленное формулой II-2, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат:

;

где заместители определены, как описано для соединения формулы II.

Следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты являются предпочтительными в настоящей заявке:

.

В другом аспекте настоящей заявки предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата и одно или более из фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящей заявкой может дополнительно содержать одно или более дополнительных терапевтических средств.

В другом аспект настоящей заявки предусмотрен способ лечения видов рака, вызванных мутацией IDH1, где мутация IDH1 представляет собой мутацию R132X. В некоторых вариантах осуществления мутация R132X выбрана из R132H, R132C, R132L, R132V, R132S и R132G. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления мутация R132X выбрана из R132H и R132C. Способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, или фармацевтической композиции на их основе пациенту, нуждающемуся в этом.

В другом аспекте настоящей заявки предусмотрено применение соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, или фармацевтической композиции, включающей их, в изготовлении лекарственного препарата для лечения видов рака, вызванных мутацией IDH1.

В другом аспекте настоящей заявки предусмотрено соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, или фармацевтическую композицию, включающую их, для лечения видов рака, вызванных мутацией IDH1.

В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки виды рака, вызванные мутацией IDH1, выбраны из: глиобластомы (нейроглиомы), миелодиспластического синдрома (MDS), миелопролиферативной неоплазии (MPN), острого миелогенного лейкоза (AML), саркомы (предпочтительно хондросаркомы, фибросаркомы), меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака желчных протоков или ангиоиммунобластной неходжкинской лимфомы (NHL). В более конкретных вариантах осуществления подлежащими лечению видами рака являются нейроглиома, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативная неоплазия (MPN), острый миелогенный лейкоз (AML), рак желчных протоков, хондросаркома или ангиоиммунобластная неходжкинская лимфома (NHL) и т. д., в том числе предпочтительно острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром (MDS), нейроглиома, рак желчных протоков или хондросаркома.

Предусмотренное в данном документе соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат, демонстрирует очень высокую ингибирующую активность в отношении IDH1, которая сравнима с активностью AG-120 или превосходит ее, и обладает очень высоким уровнем метаболизма in vivo и очень большим периодом полувыведения in vivo, и имеет потенциал стать более пригодным лекарственным средством для лечения видов рака, вызванных мутацией IDH1.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящей заявкой может быть получена путем объединения соединения в соответствии с данной заявкой или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата c подходящими фармацевтически приемлемыми носителями. Например, ее можно составлять в виде твердых, полутвердых, жидких или газообразных препаратов, такие как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, мази, эмульсии, суспензии, растворы, суппозитории, инъекции, средства для ингаляции, гели, микросферы и аэрозоли и т. п.

Типичные пути введения соединений в соответствии с настоящей заявкой или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов, или фармацевтических композиций, включающих их, включают без ограничения пероральный, ректальный, трансмукозальный, интестинальный пути введения или местный, трансдермальный, ингаляционный, парентеральный, сублингвальный, интравагинальный, интраназальный, интраокулярный, интраперитонеальный, подкожный, внутривенный пути введения.

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящей заявкой может быть изготовлена с помощью хорошо известных в уровне техники способов, таких как традиционный способ смешивания, способ растворения, способ грануляции, способ получения пилюль, покрытых сахаром, способ измельчения, способ эмульгирования, способ сублимирования и т. п.

В случае перорального введения, фармацевтическая композиция может быть составлена путем смешивания активного соединения с фармацевтически приемлемым носителем, хорошо известным в данной области техники. Такие носители могут обеспечивать возможность составления соединений в соответствии с настоящей заявкой в виде таблеток, пилюль, пастилок, драже, капсул, жидкостей, гелей, паст, суспензий и т. п. для перорального введения пациентам.

Твердая композиция для перорального ведения может быть получена с помощью традиционного способа смешивания, наполнения или таблетирования. Например, ее можно получать с помощью следующего способа: смешивание активного соединения с твердыми вспомогательными веществами, необязательное размалывание полученной смеси, добавление других подходящих вспомогательных средств при необходимости и затем формирование смеси в гранулы с получением ядер таблеток или ядер драже. Подходящие вспомогательные средства включают без ограничения адгезивы, разбавители, разрыхлители, смазывающие средства, вещества, способствующие скольжению, подсластители, ароматизирующие средства и т. п. Вспомогательными средствами могут являться такие как микрокристаллическая целлюлоза, раствор глюкозы, аравийская камедь, раствор желатина, паста на основе сахарозы и крахмала; тальк, крахмал, стеарат магния, стеарат кальция или стеариновая кислота; лактоза, сахароза, крахмал, маннит, сорбит или фосфат дикальция; диоксид кремния; кроскармеллоза натрия, прежелатинизированный крахмал, крахмалгликолят натрия, альгиновая кислота, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, метилцеллюлоза, агар, карбоксиметилцеллюлоза, сшитый поливинилпирролидон и т. п. Ядро драже может быть необязательно покрыто, в частности, энтеросолюбильным покрытием, в соответствии со способами, принятыми в общей фармацевтической практике.

Фармацевтическая композиция может также быть пригодной для парентерального введения, например, в виде стерильных растворов, суспензий или сублимированных продуктов в подходящей единичной лекарственной форме. Можно применять подходящее вспомогательное вещество, такое как наполнитель, буферное средство или поверхностно-активное вещество.

Соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат, описанные в данном документе, можно вводить любыми подходящими путями и способами, например, вводить перорально или парентерально (например, внутривенно) . Терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II находится в диапазоне от приблизительно 0,0001 мг/кг веса тела до 20 мг/кг веса тела в сутки, например, от 0,001 мг/кг веса тела до 10 мг/кг веса тела в сутки.

Частота приема соединения формулы I зависит от потребностей отдельных пациентов, например, составляет один, или два, или более раз ежедневно. Введение может быть периодическим, например, в течение периода продолжительностью несколько дней пациенты получают суточную дозу соединения формулы I или II и в течение периода следующих нескольких или более дней они не получают суточную дозу соединения формулы I или II.

Сопутствующие определения

Если не указано иное, следующие термины и выражения, используемые в данном документе, имеют следующие значения. Конкретный термин или выражение не следует считать неопределенным или неясным в случае отсутствия конкретного определения, а следует понимать в соответствии с его общепринятым значением. Предполагается, что при упоминании в данном документе торгового названия, оно означает соответствующий товар или его активный ингредиент.

Термин “необязательный” или “необязательно” означает, что далее описанное событие или ситуация могут происходить или не происходить, и описание включает случаи, в которых событие или ситуация происходят и в которых не происходят. Например, фраза, что этил “необязательно” замещен галогеном, означает, что этил может быть незамещенным (CH₂CH₃), монозамещенным (например, CH₂CH₂F), полизамещенным (например, CHFCH₂F, CH₂CHF₂ и т. д.) или полностью замещенным (CF₂CF₃). Специалисту в данной области техники будет понятно, что в случае любых групп, содержащих один или более заместителей, любые замещения или схемы замещения, которые не могут пространственно существовать и/или не могут быть синтезированы, не будут введены.

Обозначение C_m-n, используемое в данном документе, означает, что данный фрагмент имеет от m до n атомов углерода. Например, “C_3-10циклоалкил” означает, что указанный циклоалкил имеет от 3 до 10 атомов углерода. “C_0-6алкилен” означает, что указанный алкилен имеет от 0 до 6 атомов углерода, и указанный алкилен представляет собой связь, если данная группа имеет 0 атомов углерода.

Числовой диапазон в данном документе относится к каждому целому числу в указанном диапазоне. Например, “C_1-10” означает, что группа может иметь 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода, 6 атомов углерода, 7 атомов углерода, 8 атомов углерода, 9 атомов углерода или 10 атомов углерода.

Термин “замещенный” означает, что любой один или более атомов водорода при конкретном атоме замещены заместителем, или означает, что, если конкретный атом отдает или принимает пару электронов и образует координационную связь с другим атомом, то конкретный атом рассматривается как замещенный другим атомом, при условии, что валентное состояние конкретного атома является нормальным и замещенное соединение является устойчивым. Если заместитель представляет собой кетонную группу (т. е. =O), это означает, что два атома водорода замещены, и кетозамещение не будет происходить при ароматической группе.

Если любая переменная (например R) встречается более одного раза в композиции или структуре соединения, ее определение в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то данная группа необязательно может быть замещена не более чем двумя R, и R в каждом случае имеет независимые параметры. Кроме того, комбинация заместителей и/или их вариантов допускается, только если такая комбинация приводит к образованию устойчивых соединений.

Если не указано иное, термин “гетеро” означает гетероатом или гетероатомную группу (т. е. группу, содержащую гетероатом), т. е. атомы кроме атомов углерода и водорода или атомную группу, содержащую такие атомы. Гетероатом независимо выбран из кислорода, азота, серы, фосфора, кремния, германия, алюминия и бора. В одном варианте осуществления, если вовлечены два или более гетероатомов, два или более гетероатомов могут быть идентичными, либо часть или все из двух или более гетероатомов могут быть различными.

Термин “галоген” или “галогено/галогенированный” означает любую группу из фтора, хлора, брома или йода.

Термин “гидроксил” означает -OH.

Термин “циано” означает -CN.

Термин “амино” означает -NH₂, -NH(алкил) и -N(алкил)₂, и конкретные примеры амино включают без ограничения -NH₂, -NHCH₃, -NHCH(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -NHC₂H₅, -N(CH₃)C₂H₅ и т. п.

Термин “оксо” означает, что заместитель при C-атоме представляет собой кетонную группу (т. е. =O), или заместитель при N-атоме представляет собой O (т. е. N→O).

Термин “алкил” означает группу, представляющую собой прямой или разветвленный насыщенный алифатический углеводород, состоящий из атомов углерода и водорода, такую как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т. п. Конкретный алкил включает все его изомеры. Например, пропил включает -CH₂CH₂CH₃ и -CH(CH₃)₂. Например, бутил включает -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -C(CH₃)₃ и -CH₂CH(CH₃)₂. Термин “C_1-6алкил” означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода. Термин “C_1-4алкил” означает алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Термин “C_1-3алкил” означает алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода. “Алкил”, “C_1-8алкил”, “C_1-6алкил” или “C_1-3алкил” могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из гидроксила, галогена или амино.

Предполагается, что термин “галогеналкил/галогенированный алкил” включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, предполагается, что термин “C_1-3галогеналкил” включает без ограничения трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3-бромпропил и т. п. Примеры галогеналкила включают без ограничения трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.

Термин “алкенил” означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и имеющую одну или более двойных связей. Примеры алкенила включают без ограничения аллил, пропенил, 2-бутенил и 3-гексенил. Один из атомов углерода, соединенных двойной связью, может необязательно являться местом присоединения алкенильного заместителя.

Термин “алкинил” означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, и которая характеризуется наличием одной или более тройных связей. Примеры алкинила включают без ограничения этинил, пропинил, пропаргил и 3-гексинил. Один из атомов углерода, соединенных тройной связью, может необязательно являться местом присоединения алкинильного заместителя.

Термин “циклоалкил” означает группу, представляющую собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий только атомы углерода, состоящий из атомов углерода и водорода, такой как C_3-20циклоалкил, предпочтительно C_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. п. Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным, и заместитель включает без ограничения алкил, алкокси, циано, карбоксил, арил, гетероарил, амино, галоген, сульфонил, сульфинил, фосфорил и гидроксил.

Термин “арил” означает моноциклическую или конденсированную полициклическую ароматическую кольцевую группу, содержащую только атомы углерода, имеющую сопряженную π-электронную систему, предпочтительно имеющую от 6 до 14 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 12 атомов углерода и наиболее предпочтительно 6 атомов углерода. Например, моноциклическая ароматическая кольцевая группа выбрана из такой, как фенил; бициклическая конденсированная ароматическая кольцевая группа состоит из фенила, сочлененного с 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом, включая нафтил.

Термин “гетероароматическое кольцо” означает одиночное или конденсированное кольцо, имеющее от 5 до 12 кольцевых атомов, например, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома выбраны из N, O и S, и оставшийся(оставшиеся) кольцевой(кольцевые) атом(атомы) является(являются) атомом(атомами) углерода, и кольцо характеризуется полностью сопряженной π-электронной системой.

Термин “гетероарил” означает остаток, образованный после удаления одного атома водорода из молекулы “гетероароматического кольца”. Гетероарил может быть незамещенным или замещенным, и заместитель включает без ограничения алкил, алкокси, арил, аралкил, амино, галоген, гидроксил, циано, нитро, карбонил и гетероалкил. Неограничивающие примеры незамещенного гетероарила включают без ограничения пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, триазинил.

Термин “гетероалициклическое кольцо” означает одиночное или конденсированное кольцо, имеющее 3-12 кольцевых атомов, например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 кольцевых атомов, в которых 1 или 2 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из N, O, S и S(O)_n (где n равняется 0, 1 или 2), и оставшийся(оставшиеся) кольцевой(кольцевые) атом(атомы) представляет(представляют) собой C. Такое кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным (например, может иметь одну или более двойных связей), но оно не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Примеры 3-членного насыщенного гетероалициклического кольца включают без ограничения , , . Примеры 4-членного насыщенного гетероалициклического кольца включают без ограничения , , . Примеры 5-членного насыщенного гетероалициклического кольца включают без ограничения , , , , , , , , . Примеры 6-членного насыщенного гетероалициклического кольца включают без ограничения , , , , , , , , . Примеры 7-членного насыщенного гетероалициклического кольца включают без ограничения , , , , , , , , . Примеры 5-членного ненасыщенного гетероалициклического кольца включают без ограничения , , , , , , . Примеры 6-членного ненасыщенного гетероалициклического кольца включают без ограничения , , , , , , , , , .

Термин “гетероциклоалкил” означает остаток, образованный после удаления одного атома водорода из молекулы “гетероалициклического кольца”. Гетероциклоалкил может быть незамещенным, или атом водорода в нем необязательно замещен заместителем, и заместитель включает без ограничения алкил, алкокси, , арил, аралкил, -COOH, -CN, амино, галоген или гидроксил.

“DMF” означает N,N-диметилформамид.

“DIAD” означает диизопропилазодикарбоксилат.

“Boc-” означает трет-бутоксикарбонил.

“TFA” означает трифторуксусную кислоту.

“DCM” означает дихлорметан.

“PE” означает петролейный эфир.

“EA” означает этилацетат.

“DCM” означает дихлорметан.

“0,5% MC” означает 0,5% метилцеллюлозу, содержащуюся в составе препаратов.

“0,2% Tween 80” означает 0,2% полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 80, содержащийся в составе препаратов.

“Pd₂(dba)₃” означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий.

“Xantphos” означает 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.

Термин “реакция Уги” означает многокомпонентную реакцию, в которой молекулу кетона или альдегида, молекулу амина, молекулу изонитрила и молекулу карбоновой кислоты конденсируют с получением α-амидоамида.

Термин “реакция сочетания Голдберг” означает катализируемую медью реакцию, в которой атом C арильной группы образует связь с атомами N, O или C.

Термин “реакция Мицунобу” означает реакцию, в которой спиртовой гидроксил замещают нуклеофильным реагентом под воздействием диэтилазокарбоксилата (DEAD) и трифенилфосфина, и в то же время происходит инверсия конфигурации атома углерода, связанного с гидроксильной группой; где нуклеофильный реагент представляет собой донор пары электронов (т. е. основание Льюиса).

Термин “фармацевтически приемлемый” означает нижеследующие соединения, материалы, композиции и/или лекарственные формы, которые, в пределах объема тщательной медицинской оценки, являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск.

В качестве фармацевтически приемлемой соли можно указать, например, соль металла, соль аммония, соль, образованную с органическим основанием, соль, образованную с неорганической кислотой, соль, образованную с органической кислотой, соль, образованную с основной или кислотной аминокислотой и т. д.

Фармацевтически приемлемая соль в соответствии с настоящей заявкой может быть синтезирована из исходного соединения, содержащего кислотный радикал или основную группу, с помощью традиционных химических способов. В целом, такую соль получают с помощью способа, предусматривающего обеспечение реакции данных соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. В общем, предпочтительной является безводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил и т. п.

Некоторые соединения в соответствии с настоящей заявкой могут находиться в несольватированной или сольватированной форме, в том числе в форме гидрата. В целом, сольватированная форма является эквивалентной несольватированной форме, обе из которых охватываются объемом настоящей заявки. Некоторые соединения в соответствии с настоящей заявкой могут находиться в полиморфной или аморфной форме.

Некоторые соединения в соответствии с настоящей заявкой могут содержать асимметричный атом углерода (оптический центр) или двойную связь. Все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры охватываются объемом настоящей заявки.

Графические представления рацемических, амбискалемических и скалемических, или энантиомерно чистых, соединений в данном документе взяты из Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереоцентра представлена посредством сплошных и пунктирных клиньев. Если соединения, описанные в данном документе, содержат олефиновые двойные связи или другие геометрические асимметричные центры, то, если не указано иное, они включают геометрические изомеры E, Z. Подобным образом, все таутомерные формы включены в объем настоящего изобретения.

Соединение в соответствии с настоящей заявкой может существовать в конкретных геометрических или стереоизомерных формах. Все такие соединения, предусмотренные в настоящей заявке, включают цис- и транс-изомеры, (−)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры, и их рацемические и другие смеси, такие как обогащенные энантиомерами или диастереомерами смеси, все из которых находятся в пределах объема настоящей заявки. Другие асимметричные атомы углерода могут присутствовать в составе заместителей, таких как алкил. Все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящей заявки.

Оптически активные (R)- и (S)-изомеры, а также D- и L-изомеры могут быть получены путем хирального синтеза, или с помощью хиральных реагентов, или посредством других традиционных методик. Если необходим энантиомер определенного соединения по настоящему изобретению, он может быть получен посредством асимметричного синтеза, или посредством дериватизации с помощью хирального вспомогательного средства, где полученную в результате диастереомерную смесь разделяют и вспомогательную группу отщепляют с получением чистых необходимых энантиомеров. В качестве альтернативы, если молекула содержит основную функциональную группу (такую как амино) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксил), она образует диастереомерную соль с подходящей оптически активной кислотой или основанием, после чего проводят разделение диастереомеров посредством фракционной кристаллизации или хроматографии, хорошо известных в данной области техники, с последующим извлечением с получением чистых энантиомеров. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров в целом выполняют путем применения хроматографии, в которой используется хиральная неподвижная фаза, и необязательно в комбинации со способом химической дериватизации (например, путем образования карбаматов из аминов).

Соединение в соответствии с настоящей заявкой может содержать не встречающиеся в природе пропорции атомных изотопов одного или более атомов, которые образуют соединение. Например, соединение может быть меченным с помощью радиоактивного изотопа, такого как тритий (³H), йод-125 (¹²⁵I) или C-14 (¹⁴C). Любые изменения изотопного состава соединения в соответствии с настоящей заявкой, являются они радиоактивными или нет, включены в объем настоящей заявки.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель” означает носитель, который не вызывает значительного раздражения в организме принимающего данный носитель и не ухудшает биологическую активность и свойства активного соединения. “Фармацевтически приемлемый носитель” означает инертный материал, который вводят вместе с активным ингредиентом, и который облегчает введение активного ингредиента, в том числе без ограничения любые вещества, способствующие скольжению, подсластители, разбавители, консерванты, красители/красящие средства, усилители вкуса и запаха, поверхностно-активные вещества, смачивающие средства, диспергирующие вещества, разрыхлители, суспендирующие средства, стабилизаторы, изотонические средства, растворитель или эмульгатор, которые являются приемлемыми для человека или животного (например, домашнего скота) и одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами Китая. Неограничивающие примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные углеводы и различные виды крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоль и т. п. За другой информацией о носителях можно обратиться к Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.

Термин «вспомогательное вещество» в целом означает носитель, разбавитель и/или среду, необходимые для составления эффективной фармацевтической композиции.

Для лекарственных средств или фармакологически активных средств термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означает достаточное количество лекарственного средства или средства, которое не является токсичным, но может обеспечивать необходимый эффект. В случае лекарственной формы для перорального применения в соответствии с настоящей заявкой “эффективное количество” одного активного вещества в композиции означает количество, нужное для достижения необходимого эффекта, если его применяют в комбинации с другим активным веществом в композиции. Определение эффективного количества различается для каждого индивидуума в зависимости от возраста и общего состояния субъекта, а также конкретного активного вещества. Подходящее эффективное количество в каждом случае может быть определено специалистом в данной области техники путем проведения обычного эксперимента.

Термины «активный ингредиент», «терапевтическое средство», «активное вещество» или «активное средство» означают химическое соединение, которое может эффективно лечить целевые нарушения, заболевания или состояния.

Соединение в соответствии с настоящей заявкой можно получать с помощью разнообразных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, в том числе с помощью следующих приведенных в качестве примера вариантов осуществления, вариантов осуществления, образованных посредством их объединения с другими химическими способами синтеза, и эквивалентных альтернатив, известных специалисту в данной области техники. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения примеры из настоящей заявки.

Химические реакции в конкретных вариантах осуществления в настоящей заявке проводят в соответствующих растворителях, которые должны быть совместимыми с химическими превращениями в соответствии с настоящей заявкой, а также с необходимыми для них реагентами и материалами. Для получения соединений в соответствии с настоящей заявкой специалисту в данной области техники иногда необходимо выполнить модификации или альтернативные варианты стадий синтеза или способов проведения реакции на основе существующих вариантов осуществления.

Соединение формулы II в настоящей заявке может быть получено специалистом в области органического синтеза путем применения стандартного в данной области техники способа по следующему пути:

где определения X, R¹, R² и R³ являются идентичными вышеуказанным определениям относительно соединения формулы II.

Соединение 1 на основе изонитрила, o-хлорбензальдегид 2, аминосоединение 3 и сультамкарбоновую кислоту 4 непосредственно подвергают реакции Уги в подходящем растворителе (таком как метанол и т. п.) с получением, таким образом, соединения формулы II.

Соединение формулы II в настоящей заявке также может быть получено специалистом в области органического синтеза путем применения стандартного в данной области техники способа по следующему пути:

Если R³ представляет собой H, соединение 5 может быть получено посредством вышеупомянутой реакции Уги. Соединение 5 подвергают реакции с галогенированным соединением 6 посредством реакции сочетания Голдберг с получением соединения формулы II при следующих условиях реакции: в качестве катализатора применяют подходящую соль меди (такую как CuI и т. п.), к ней добавляют подходящий лиганд (такой как N,N’-диметилэтилендиамин и т. п.) и щелочь (такую как карбонат цезия и т. п.), и их нагревают для проведения реакции в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и т. п.). Соединение 5 можно также подвергать реакции с галогенированным соединением 6 посредством катализируемой Pd реакции ариламидирования с получением соединения формулы II при следующих условиях реакции: в качестве катализатора применяют подходящее соединение палладия (такое как Pd₂(dba)₃), к нему добавляют подходящий лиганд (такой как Xantphos и т. п.) и щелочь (такую как карбонат цезия и т. п.) и их нагревают для проведения реакции в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и т. п.).

Промежуточные соединения 1-6 и 1-7 в соответствии с настоящей заявкой могут быть получены специалистом в области органического синтеза путем применения стандартного в данной области техники способа по следующему пути:

В растворе метанола L-гомоцистеин 1-1 подвергают реакции с тионилхлоридом с получением диметил-L-гомоцистеината дигидрохлорида 1-2; обеспечивают приток газообразного хлора к 1-2 с получением метил-(S)-2-амино-4-хлорсульфонилбутаноата гидрохлорида 1-3; 1-3 образует кольцо под воздействием триэтиламина с получением метил-(S)-изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксида 1-4; 1-4 гидролизуют с получением промежуточного соединения, представляющего собой (S)-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид 1-7. 1-4 подвергают реакции сочетания с 2-бром-4-цианопиридином, катализируемой с помощью CuI или Pd₂(dba)₃, с получением соединения 1-5; 1-5 гидролизуют с получением промежуточного соединения 1-6.

Промежуточные соединения 2-6 и 2-10 в соответствии с настоящей заявкой могут быть получены специалистом в области органического синтеза путем применения стандартного в данной области техники способа по следующему пути:

Гидрохлорид сложного метилового эфира L-серина 2-1 подвергают реакции восстановительного аминирования с получением защищенного бензиловой группой соединения 2-2; 2-2 сульфонилируют с получением соединения 2-3; 2-3 подвергают внутримолекулярной циклизации посредством реакции Мицунобу с получением соединения 2-4; 2-4 дебензилируют путем гидрирования с получением соединения 2-5; 2-5 подвергают гидролизу с получением промежуточного соединения 2-6. Защитную группу Boc удаляют из 2-4 с получением соединения 2-7; 2-7 подвергают реакции N-метилирования с получением соединения 2-8; 2-8 дебензилируют путем гидрирования с получением соединения 2-9; 2-9 подвергают гидролизу с получением промежуточного соединения 2-10.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1 показаны результаты ингибирующей активности соединения из примера 2 и контрольного соединения AG-120, направленной на 2-HG, находящейся в мутантных по IDH1 клетках HT-1080.

На фиг. 2 показаны результаты ингибирующей активности соединения из примера 2 и контрольного соединения AG-120, направленной на 2-HG, находящейся за пределами мутантных по IDH1 клеток HT-1080.

На фиг. 3 показаны результаты ингибирующей активности соединения из примера 2 и контрольного соединения AG-120, направленной на 2-HG, находящейся в мутантных по IDH1 клетках U87.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Следующие конкретные примеры предоставлены для того, чтобы позволить специалистам в данной области техники более четко понять и освоить на практике изложенное в данной заявке. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем данной заявки, а лишь как иллюстративные и типичные варианты реализации изложенного в данной заявке. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что существуют другие пути синтеза для получения соединений в соответствии с настоящей заявкой, и представленные ниже являются неограничивающими примерами.

Если не указано иное, температура представляет собой температуру по Цельсию. Реагенты приобретали у коммерческих поставщиков, таких как Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co., Ltd., Alfa Aesar или Beijing J&K Scientific Co., Ltd. и т. п., и такие реагенты можно непосредственно применять без дополнительный очистки, если не указано иное.

Если не указано иное, следующие реакции проводили в безводном растворителе, при избыточном давлении газообразного азота или аргона или с применением осушительной трубки. Реакционные колбы оснащали резиновой мембраной для того, чтобы добавлять субстраты и реагенты с помощью шприца. Лабораторную посуду высушивали в печи и/или высушивали путем нагревания.

Если не указано иное, очистку с помощью колоночной хроматографии проводили на силикагеле (200-300 меш), изготовленном Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. Разделение с помощью препаративной тонкослойной хроматографии проводили с применением предварительно изготовленных покрытых силикагелем пластинок для тонкослойной хроматографии (HSGF254), изготовленных Yantai Chemical Industry Research Institute. MS измеряли с применением жидкостного хромато-масс-спектрометра типа Thermo LCQ Fleet (ESI). Величину оптического вращения измеряли с применением автоматического поляриметра SWG-3 от Shanghai Shenguang Instrument Co., Ltd.

Если не указано иное, данные ЯМР (¹H-ЯМР) получали при 400 Гц с применением оборудования от Varian. Растворители, применяемые для ЯМР, включают CDCl₃, CD₃OD, D₂O, DMSO-d₆ и т. п., и в качестве исходного уровня применяли тетраметилсилан (0,00 ppm), или в качестве исходного уровня применяли остаточный растворитель (CDCl₃: 7,26 ppm; CD₃OD: 3,31 ppm; D₂O: 4,79 ppm; DMSO-d₆: 2,50 ppm). При указании разновидности формы пика используются следующие сокращения для обозначения разных форм пиков: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (уширенный), dd (двойной дублет), dt (двойной триплет). Если приводится константа взаимодействия, ее единицей измерения является герц (Гц).

Если не указано иное, абсолютная конфигурация хирального центра не приведена для указанных в заголовке соединений в некоторых примерах в настоящей заявке, и при получении таких соединений получали смесь всех энантиомеров. Хотя энантиомеры не могут быть разделены с помощью обычной колоночной хроматографии, это не означает, что для таких соединений не существует энантиомеров.

Пример 1: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: диметил-L-гомоцистеината дигидрохлорид

При перемешивании на ледяной бане добавляли по каплям тионилхлорид (10,64 г, 89,4 ммоль) в суспензию L-гомоцистеина (8,0 г, 29,8 ммоль) в метаноле. Раствор постепенно становился прозрачным. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 10 мин, после чего ледяную баню убирали и снова перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли с получением, таким образом, диметил-L-гомоцистеината дигидрохлорида (10,6 г, выход 100%).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ = 8,79 (s, 6H), 3,75 (s, 6H), 2,95-2,80 (m, 4H), 2,52-2,47 (m, 2H), 2,20-2,10 (m, 4H).

Стадия B: метил-(S)-2-амино-4-хлорсульфонилбутирата гидрохлорид

При перемешивании на ледяной бане вводили газообразный хлор в смешанный раствор диметил-L-гомоцистеината дигидрохлорида (10,6 г, 29,8 ммоль) в этаноле (40 мл) и хлороформе (80 мл) в течение 20 минут с получением белого твердого вещества. Реакционный раствор фильтровали и промывали хлороформом с получением метил-(S)-2-амино-4-хлорсульфонилбутирата гидрохлорида (7,5 г, выход 100%).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ = 13,46 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,18-2,95 (m, 2H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,22-1,97 (m, 2H).

Стадия C: метил-(S)-изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид

При перемешивании на бане с льдом и солью добавляли по каплям раствор триэтиламина в хлороформе в суспензию метил-(S)-2-амино-4-хлорсульфонилбутирата гидрохлорида (4,5 г, 17,85 ммоль) в хлороформе. После завершения добавления раствора триэтиламина в хлороформе баню со льдом и солью убирали. Полученное перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и растворитель удаляли. Затем ее фильтровали с помощью диатомовой земли и промывали этилацетатом. Растворитель удаляли с получением светло-желтого масла, а именно метил-(S)-изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксида (3,2 г, выход 100%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 4,98 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 8,3, 4,6 Гц, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,30–3,11 (m, 1H), 3,09–2,90 (m, 1H), 2,90–2,73 (m, 1H), 2,60 (ddd, J = 18,4, 8,9, 4,7 Гц, 1H).

Стадия D: (S)-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид

При перемешивании на ледяной бане добавляли по каплям суспензию гидроксида лития в раствор метил-(S)-изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксида (2,4 г, 13,4 ммоль) в метаноле-тетрагидрофуране с обеспечением протекания реакции в течение ночи, после чего к полученному добавляли по каплям 1 н. хлористоводородную кислоту с получением значения pH менее 5. Растворитель удаляли. Остаток фильтровали и промывали метанолом. Растворитель удаляли с получением (S)-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксида (2,2 г, выход 100%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 3,85-3,75 (m, 1H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,55-2,30 (m, 2H).

Стадия E: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

При комнатной температуре растворяли 3-амино-5-фторпиридин (57 мг, 0,508 ммоль) и о-хлорбензальдегид (72 мг, 0,512 ммоль) в метаноле и перемешивали в течение 30 мин. Затем в смешанный раствор добавляли (S)-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид (84 мг, 0,508 ммоль), перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли 1,1-дифтор-3-изоцианоциклобутан (получен в соответствии со способом, описанным в патенте CN103097340, 60 мг, 0,508 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток отделяли посредством колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 1:1) с получением необходимого продукта (60 мг, выход 22%).

Масса/заряд = 517 [M+H]⁺.

Стадия F: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Добавляли (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (60 мг, 0,116 ммоль), 2-бром-4-цианопиридин (22 мг, 0,139 ммоль), йодид одновалентной меди (28 мг, 0,147 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (13 мг, 0,147 ммоль) и карбонат цезия (95 мг, 0,29 ммоль) в реактор, представляющий собой закрытую пробирку, к ним добавляли диоксан (8 мл), туда вводили газообразный азот в течение 5 мин и пробирку закрывали. Их подвергали реакции в течение ночи при 80°C. После того, как исходные материалы были израсходованы, растворитель удаляли и затем проводили колоночную хроматографию (PE: EA = 1:1) с получением рацемического продукта, который затем подвергали тонкослойной хроматографии (DCM: EA = 8:1). Получали (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (7 мг, выход 10%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,56 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,30-7,05 (m, 6H), 6,35 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,65-4,55 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,35-2,15 (m, 2H).

Масса/заряд = 619 [M+H]⁺.

Условия HPLC: хиральная колонка: колонка IC-3 CHIRALPAK^® (25 см); подвижная фаза: н-гексан/этанол = 85/15; расход: 0,8 мл/мин; температура колонки: 40°C; длина волны / время: 210 нм, 20 мин; время удерживания: для указанного в заголовке соединения в примере 1 составляет 17,60 мин.

Пример 2: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии F примера 1 выделяли (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид с помощью тонкослойной хроматографии.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,47 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30-6,75 (m, 6H), 6,56 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,80-4,70 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 4H).

Масса/заряд = 619 [M+H]⁺.

Условия HPLC: хиральная колонка: колонка IC-3 CHIRALPAK^® (25 см); подвижная фаза: н-гексан/этанол = 85/15; расход: 0,8 мл/мин; температура колонки: 40°C; длина волны / время: 210 нм, 20 мин; время удерживания: для указанного в заголовке соединения в примере 2 составляет 17,91 мин.

Пример 3: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3,5-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3,5-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией E в примере 1, заменяли реакционный материал, представляющий собой 3-амино-5-фторпиридин, на 3,5-дифторанилин с получением требуемого продукта, представляющего собой (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3,5-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (выход 13%).

Масса/заряд = 534 [M+H]⁺.

Стадия B: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3,5-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией F в примере 1, получали (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3,5-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид с выходом, составляющим 35%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,54 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43-6,76 (m, 8H), 6,11 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 4,16-4,2 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 1H), 2,80-2,98 (m, 2H), 2,58-2,54 (m, 2H), 2,28-2,30 (m, 2H).

Масса/заряд = 636 [M+H]⁺.

Пример 4: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3,5-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии B примера 3 выделяли указанное в заголовке соединение с помощью тонкослойной хроматографии с выходом, составляющим 40%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,45 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35-6,66 (m, 8H), 6,46 (s, 1H), 5,93 (d, J = 6,8, 1H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,40-4,23 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,60-2,20 (m, 4H).

Масса/заряд = 636 [M+H]⁺.

Пример 5: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-трифторметилфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-трифторметилфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией E в примере 1, заменяли реакционный материал, представляющий собой 3-амино-5-фторпиридин, на 3-трифторметиланилин с получением целевого продукта, представляющего собой (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-трифторметилфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид, с выходом, составляющим 50%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,10 и 8,00 (s, 0,5 и 0,5H), 7,58-6,60 (m, 7H), 6,55 и 6,39 (s, 0,5 и 0,5H), 5,90 (s, 1H), 5,23 и 5,18 (d, J = 7,2, 0,5 и 0,5H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,11-2,96 (m, 4H), 2,59-2,26 (m, 4H).

Масса/заряд = 566 [M+H]⁺.

Стадия B: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-трифторметилфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией F в примере 1, получали (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-трифторметилфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид с выходом, составляющим 16%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,54 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 8,40 (brs, 1H), 7,64-7,05 (m, 9H), 6,32 (m, 2H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,22-4,04 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,34-3,28 (m, 1H), 2,98-2,65 (m, 2H), 2,60-2,43 (m, 2H), 2,38-2,15 (m, 2H).

Масса/заряд = 668 [M+H]⁺.

Пример 6: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-трифторметилфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии B примера 5 выделяли (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-трифторметилфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид с помощью тонкослойной хроматографии с выходом, составляющим 23%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,46 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,69-6,81 (m, 9H), 6,45 (s, 1H), 5,88-5,80 (m, 1H), 4,80-4,65 (m, 1H), 4,40-4,25 (m, 1H), 3,82-3,65 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,70-2,40 (m, 4H).

Масса/заряд = 668 [M+H]⁺.

Пример 7: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-циано-5-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-циано-5-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией E в примере 1, заменяли исходный материал, представляющий собой 3-амино-5-фторпиридин, на 3-фтор-5-цианоанилин с получением целевого продукта с выходом, составляющим 17%.

Масса/заряд = 541 [M+H]⁺.

Стадия B: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-циано-5-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией F в примере 1, получали (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-циано-5-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид с выходом, составляющим 15%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,83 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 8,57 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,66-7,12 (m, 8H), 6,29 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,63-4,61 (m, 1H), 4,21-4,10 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 1H), 3,30-2,82 (m, 2H), 2,61-2,42 (m, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H).

Масса/заряд = 643 [M+H]⁺.

Пример 8: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-циано-5-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии B примера 7 выделяли указанное в заголовке соединение с помощью тонкослойной хроматографии с выходом, составляющим 20%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,47-6,85 (m, 10H), 6,50 (d, J = 9,77 Гц, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,75-4,73 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 3,42-3,27 (m, 1H), 3,15-2,30 (m, 6H).

Масса/заряд = 643 [M+H]⁺.

Пример 9: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3,4-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3,4-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией E примера 1, заменяли исходный материал, представляющий собой 3-амино-5-фторпиридин на 3,4-дифторанилин с получением целевого продукта с выходом, составляющим 18%.

Масса/заряд = 534 [M+H]⁺.

Стадия B: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3,4-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией F примера 1, получали (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3,4-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид с выходом, составляющим 30%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,55 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 8H), 6,43 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,70-4,68 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,89-2,69 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H), 2,28-2,11 (m, 2H).

Масса/заряд = 636 [M+H]⁺.

Пример 10: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3,4-дифторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии B примера 9 выделяли указанное в заголовке соединение с помощью тонкослойной хроматографии с выходом, составляющим 35%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,47-8,43 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,35-6,82 (m, 8H), 6,44 (d, J = 5,78, 1H), 5,97 (d, J = 6,57, 1H), 4,81-4,79 (m, 1H), 4,33-4,32 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,61-2,40 (m, 4H).

Масса/заряд = 636 [M+H]⁺.

Пример 11: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: метил-(S)-2-(4-цианопиридин-2-ил)изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид

Добавляли метил-(S)-изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид (получен на стадии C примера 1, 200 мг, 1,11 ммоль), 2-бром-4-цианопиридин (204 мг, 1,11 ммоль), йодид одновалентной меди (105 мг, 0,55 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (98 мг, 1,11 ммоль) и карбонат цезия (723 мг, 2,22 ммоль) в реактор, представляющий собой закрытую пробирку, к ним добавляли диоксан (8 мл), туда вводили газообразный азот в течение 5 мин и пробирку закрывали. Их подвергали реакции в течение ночи при 80°C. После того, как исходные материалы были израсходованы, растворитель удаляли и затем проводили разделение с помощью колоночной хроматографии (PE: EA = 1:1). Получали целевой продукт, представляющий собой метил-(S)-2-(4-цианопиридин-2-ил)изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид (230 мг, выход 74%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,40 (dd, J = 5,2, 0,8 Гц, 1H), 7,69 (t, J = 1,0 Гц, 1H), 7,19 (dd, J = 5,2, 1,0 Гц, 1H), 5,01 (dd, J = 8,0, 3,6 Гц, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,65-2,52 (m, 1H).

Стадия B: (S)-2-(4-цианопиридин-2-ил)изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид

При перемешивании на ледяной бане суспензию гидроксида лития добавляли по каплям в раствор метил-(S)-2-(4-цианопиридин-2-ил)изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксида (116 мг, 0,41 ммоль) в метаноле-тетрагидрофуране с обеспечением протекания реакции в течение ночи. После завершения реакции полученное разбавляли с помощью 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом с удалением примесей. В водную фазу добавляли по каплям 1 н. хлористоводородную кислоту до достижения ее значения pH менее 5 и затем экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли с получением (S)-2-(4-цианопиридин-2-ил)изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксида (103 мг, выход 94%).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆): δ = 13,5 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,0, 1H), 7,51 (dd, J = 3,74, 4,76 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H).

Стадия C: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией E в примере 1, заменяли исходный материал, представляющий собой (S)-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид на (S)-2-(4-цианопиридин-2-ил)изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид с получением целевого продукта, представляющего собой (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид, с выходом, составляющим 30%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,56 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,21-6,99 (m, 8H), 6,43 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,73 (dd, J = 6,5, 3,1 Гц, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 20,0, 11,9 Гц, 1H), 3,27 (dd, J = 11,9, 3,5 Гц, 1H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,55 (dd, J = 14,9, 9,3 Гц, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H).

Масса/заряд = 618 [M+H]⁺.

Пример 12: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии C примера 11 выделяли указанное в заголовке соединение с помощью тонкослойной хроматографии с выходом, составляющим 33%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,46 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,22-6,84 (m, 8H), 6,47 (d, J = 3,6, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,82 (d, J = 6,1 Гц, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,68-2,38 (m, 4H).

Масса/заряд = 618 [M+H]⁺.

Пример 13: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией E в примере 1, заменяли реакционные материалы, представляющие собой 2,2-дифторциклобутилизоцианид и 3-амино-5-фторпиридин, на циклогексилизоцианид и 3-фторанилин. Целевой продукт получали с выходом, составляющим 81%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,70-6,86 (m, 8H), 6,50-6,25 (m, 1H), 5,41-5,35 (m, 1H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,05-4,95 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,12-2,90 (m, 2H), 2,65-1,00 (m, 12H).

Масса/заряд = 508 [M+H]⁺.

Стадия B: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией F в примере 1, получали (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид с выходом, составляющим 26%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,61 (d, J = 4,9 Гц, 2H), 7,75 (brs, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,01-7,07 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,85 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,71 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,75 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,76-3,68 (m, 2H), 3,34-3,30 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 4H), 1,24-1,30 (m, 2H), 1,12-0,73 (m, 2H).

Масса/заряд = 586 [M+H]⁺.

Пример 14: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(пиримидин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии B примера 13 выделяли указанное в заголовке соединение с помощью тонкослойной хроматографии с выходом, составляющим 30%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,57 (d, J = 4,9 Гц, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,43-6,88 (m, 7H), 6,49 (s, 1H), 5,40 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,84-3,75 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 1H), 2,62-2,37 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,52-1,62 (m, 4H), 1,24-1,30 (m, 2H), 1,12-0,73 (m, 2H).

Масса/заряд = 586 [M+H]⁺.

Пример 15: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией F в примере 1, целевой продукт получали из (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксида (получен на стадии A примера 13) с выходом, составляющим 39%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,56 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35-6,99 (m, 8H), 6,12 (s, 1H), 5,70 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 4,75-4,74 (m, 1H), 3,76-3,56 (m, 2H), 3,34-3,36 (m, 1H), 2,66-2,43 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 4H), 1,28-1,24 (m, 2H), 1,12-0,85 (m, 2H).

Масса/заряд = 610 [M+H]⁺.

Пример 16: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии B примера 15 выделяли указанное в заголовке соединение с помощью тонкослойной хроматографии с выходом, составляющим 39%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,46 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 7,75-6,88 (m, 10H), 6,45 (s, 1H), 5,36-5,30 (m, 1H), 4,82-4,81 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 1H), 2,67-2,65 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 4H), 1,38-1,24 (m, 2H), 1,17-1,01 (m, 2H).

Масса/заряд = 610 [M+H]⁺.

Пример 17: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(4-фторпиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией F в примере 1, подвергали (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (получен на стадии A примера 13) реакции сочетания с 2-бром-4-фторпиридином с получением целевого продукта с выходом, составляющим 25%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,32 (dd, J = 8,4, 5,9 Гц, 1H), 7,45-6,73 (m, 10H), 6,03 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,88-4,68 (m, 1H), 3,76-3,62 (m, 2H), 3,29 (ddd, J = 12,0, 6,7, 2,6 Гц, 1H), 2,67-2,39 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 3H), 1,05-0,91 (m, 3H).

Масса/заряд = 603 [M+H]⁺.

Пример 18: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(4-фторпиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии B примера 17 выделяли указанное в заголовке соединение с помощью тонкослойной хроматографии с выходом, составляющим 25%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,26 (s, 1H), 7,37-6,72 (m, 10H), 6,45 (s, 1H), 5,37 (d, J = 8,1, 1H), 4,83 (d, J = 7,7, 1H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,29 (ddd, J = 12,0, 6,7, 2,6 Гц, 1H), 2,65-2,62 (m, 1H), 2,42-2,25 (m, 1H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 3H), 1,05-0,91 (m, 3H).

Масса/заряд = 603 [M+H]⁺.

Пример 19: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)-2-(4-этинилпиридин-2-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: 2-бром-4-(2,2-дибромвинил)пиридин

При 0°C добавляли трифенилфосфин (4,23 г, 16,13 ммоль) в раствор тетрабромида углерода (2,68 г, 8,08 ммоль) в дихлорметане, полученное перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли 2-бром-4-альдегидпиридин (0,50 г, 2,69 ммоль) в метаноле, при этом его нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение дополнительно 30 мин. После завершения реакцию останавливали путем добавления воды. Полученное экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия. Продукт (140 мг, выход 15%) получали путем выделения с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 10:1).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,39-8,38 (m, 1H), 7,63-7,62 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H).

Стадия B: 2-бром-4-((триметилсилил)этинил)пиридин

При −78°C добавляли по каплям 2,4 М н-бутиллитий (358 мкл, 0,86 ммоль) в раствор 2-бром-4-(2,2-дибромвинил)пиридина (140 мг, 0,41 ммоль) в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 30 мин к полученному дополнительно добавляли триметилхлорсилан (53 мкл, 0,61 ммоль). Их перемешивали при −78°C в течение 1 ч., затем подогревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакцию останавливали путем добавления воды. Полученное экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3) и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия. Продукт (30 мг, выход 29%) получали путем выделения с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 20:1).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,32-8,30 (m, 1H), 7,52-7,51 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 0,28-0,25 (m, 9H).

Стадия C: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)-2-(4-этинилпиридин-2-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

При 80°C в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (получен на стадии A примера 13, 60 мг, 0,12 ммоль), 2-бром-4-[(триметилсилил)этинил]пиридин (30 мг, 0,12 ммоль), йодид одновалентной меди (12 мг, 0,06 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (13 мкл, 0,12 ммоль) и карбонат цезия (77 мг, 0,24 ммоль) в течение ночи. После завершения реакции смесь фильтровали и исходный раствор концентрировали. Указанное в заголовке соединение (5 мг, выход 7%) получали путем выделения с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE: EA = 1:1).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,36-8,30 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,46-7,30 (m, 2H), 7,24-6,88 (m, 6H), 6,46 и 6,03 (s, 1H), 5,74 и 5,39 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,80 и 4,75 (m, 1H), 3,81-3,66 (m, 3H), 3,31-3,28 (m, 1H), 2,62-2,49 (m, 2H), 2,05-1,55 (m, 6H), 1,15-0,84 (m, 4H).

Масса/заряд = 609 [M+H]⁺.

Пример 20: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-(N-(4-цианопиридин-2-ил)аминосульфонил)фенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-N-(3-аминосульфонил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией E в примере 1, заменяли исходный материал, представляющий собой 3-фтор-5-аминопиридин, на 3-аминобензолсульфонамид с получением, таким образом, целевого продукта с выходом, составляющим 53%.

Масса/заряд = 569 [M+H]⁺.

Стадия B: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-(N-(4-цианопиридин-2-ил)аминосульфонил)фенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией F примера 1, указанное в заголовке соединение получали с выходом, составляющим 25%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,60-6,60 (m, 14H), 6,41-6,39 (s, 1H), 6,18-5,56 (s, 1H), 5,44-5,36 (m, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 3,90-3,61 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,60-2,24 (m, 2H), 2,00-0,80 (m, 10H).

Масса/заряд = 773 [M+H]⁺.

Пример 21: (S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(3-цианофенилэтил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: метил-(S)-2-(3-цианофенилэтил-2-ил)изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид

Растворяли метил-(S)-изотиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид (179 мг, 1,0 ммоль), 3-цианобензилбромид (392 мг, 2,0 ммоль), йодид тетрабутиламмония (37 мг, 0,1 ммоль) в DMF (3 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли путем добавления воды, экстрагировали этилацетатом, высушивали, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт получали путем выделения с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта (260 мг, выход 88%)

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,66 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,47 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 4,41 (q, J = 15,6 Гц, 2H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,63 (s, 3H) 3,40-3,25 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 2,66-2,42 (m, 2H).

Стадия B: (S)-метил-2-(3-цианофенилэтил-2-ил)изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид

В соответствии со стадией B в примере 11, целевой продукт получали с выходом, составляющим 75%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,81 (s, 1H), 7,77-7,54 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 3,98-3,96 (m, 1H), 3,38-3,26 (m, 2H), 2,66-2,50 (m, 1H), 2,49-2,26 (m, 1H).

Стадия C: (S)-N-1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил}-2-(3-цианофенилэтил)-N-(3-фторфенил)-изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией E в примере 1, указанное в заголовке соединение получали с выходом, составляющим 79%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,80-6,75 (m, 12H), 6,41 и 6,37 (s, 0,5 и 0,5H), 5,41 и 5,35 (m, 0,5 и 0,5H), 4,62 и 4,53 (d, J = 16, 0,5 и 0,5H), 4,15 и 4,04 (d, J = 15,2, 16, 0,5 и 0,5H), 3,96-3,78 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,02-1,80 (m, 2H), 1,79-1,45 (m, 4H), 1,40-1,02 (m, 4H).

Масса/заряд = 623 [M+H]⁺.

Пример 22: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((4,4-дифторциклогексил)амино))-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((4,4-дифторциклогексил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

При перемешивании при комнатной температуре в MeOH (6,0 мл) смешивали 2-хлорбензальдегид (85 мг, 0,605 ммоль) и 3-фторанилин (67 мг, 0,605 ммоль) в течение 30 мин. Добавляли (S)-изотиазолинон-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид (150 мг, 0,908 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли 1,1-дифтор-4-изоцианоциклогексан (88 мг, 0,605 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом. Получали (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((4,4-дифторциклогексил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (114 мг, выход 34,7%), который непосредственно применяли на следующей стадии, путем выделения с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

Масса/заряд = 544 [M+H]⁺.

Стадия B: (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((4,4-дифторциклогексил)амино))-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Добавляли (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((4,4-дифторциклогексил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (114 мг, 0,210 ммоль), 2-бром-4-цианопиридин (47 мг, 0,252 ммоль), йодид одновалентной меди (21 мг, 0,11 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (19 мг, 0,21 ммоль) и карбонат цезия (206 мг, 0,63 ммоль) в реактор, представляющий собой закрытую пробирку, к ним добавляли диоксан (8 мл), туда вводили газообразный азот в течение 5 мин, пробирку закрывали и реакцию проводили при 80°C в течение ночи. После удаления растворителя проводили колоночную хроматографию (PE: EA = 1:1) с получением рацемического продукта, который затем подвергали тонкослойной хроматографии (DCM: EA = 8: 1) с получением, таким образом, чистого хирального соединения, представляющего собой (S)-N-((R)-1-(2-хлорфенил)-2-((4,4-дифторциклогексил)амино))-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксида (39 мг, выход 28,7%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,55 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,7 Гц, 1H), 7,33-7,18 (m, 5H), 7,07 (dd, J = 24,5, 16,7 Гц, 2H), 6,95-6,69 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,70 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,76 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 3,72-3,70 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 2H), 2,07-1,64 (m, 5H), 1,41-1,17 (m, 3H).

Масса/заряд = 646 [M+H]⁺.

Пример 23: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((4,4-дифторциклогексил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

На стадии B примера 22 получали (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((4,4-дифторциклогексил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (40 мг, выход 29,4%) путем выделения с помощью тонкослойной хроматографии.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,46 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 2H), 7,33 (d, J = 13,3 Гц, 1H), 7,08-7,01 (m, 6H), 6,45 (s, 1H), 5,43 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 4,81 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,46 (s, 1H), 2,11-2,05 (m, 4H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,63-1,35 (m, 2H), 0,88 (s, 1H).

Масса/заряд = 646 [M+H]⁺.

Пример 24: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: метил-(S)-2-(бензиламино)-3-гидроксипропионат

При перемешивании при комнатной температуре добавляли бензальдегид (13,6 г, 128,6 ммоль) и безводный сульфат натрия (6,0 г) в круглодонную колбу объемом 500 мл, в которой содержался раствор смеси гидрохлорида метилового сложного эфира L-серина (20 г, 128,6 ммоль) и триэтиламина (13 г, 128,6 ммоль) в дихлорметане. Их перемешивали с осуществлением реакции в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции полученное фильтровали и концентрировали. Концентрированный остаток растворяли путем добавления метанола и осторожно порциями добавляли борогидрид натрия (4,86 г, 128,6 ммоль) на ледяной бане. Их подвергали реакции в течение 1 часа при комнатной температуре. Метанол удаляли, и полученное разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получали метил-(S)-2-(бензиламино)-3-гидроксипропионат (20,6 г, выход 77%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,38–7,26 (m, 5H), 4,48 (d, J = 12,8 Гц, 1H), 3,8-3,72 (m, 6H), 3,61 (dd, J = 10,8, 10,8 Гц, 1H), 3,54 (dd, J = 6,8, 6,4 Гц, 1H).

Стадия B: метил-(S)-2-(бензил(N-(трет-бутоксикарбонил)сульфонил)амино)-3-гидроксипропионат

При перемешивании на ледяной бане добавляли триэтиламин (7,25 г, 71,69 ммоль) и трет-бутилхлорсульфонилкарбамат (10,3 г, 47,79 ммоль) в раствор метил-(S)-2-(бензиламино)-3-гидроксипропионата (10,0 г, 47,79 ммоль) в дихлорметане. Их подвергали реакции при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции полученное разбавляли путем добавления дихлорметана, гасили путем добавления воды, три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получали метил-(S)-2-(бензил-(N-(трет-бутоксикарбонил)сульфонил)амино)-3-гидроксипропионат (6,43 г, выход 35%) путем выделения с помощью колоночной хроматографии.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,44-7,28 (m, 6H), 4,67 (dd, J = 14,3, 6,1 Гц, 2H), 4,56 (d, J = 15,6 Гц, 1H), 4,00 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).

Стадия C: (S)-2-трет-бутил-4-метил-5-бензил-1,2,5-тиадиазолидин-2,4-дикарбоксилата 1,1-диоксид

При перемешивании на ледяной бане добавляли DIAD (4,0 г, 19,84 ммоль) в раствор метил-(S)-2-(бензил-(N-(трет-бутоксикарбонил)сульфонил)амино)-3-гидроксипропионата (6,42 г, 16,54 ммоль) и трифенилфосфина (5,2 г, 19,84 ммоль) в дихлорметане добавляли. Их подвергали реакции в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции полученное разбавляли дихлорметаном, гасили водой, три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Целевое соединение (5,77 г, выход 94,3%) получали путем выделения с помощью колоночной хроматографии.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,43-7,28 (m, 5H), 4,54 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 4,44 (d, J = 14,4 Гц, 1H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,89 (t, J = 2,9 Гц, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,55 (s, 9H).

Стадия D: (S)-2-трет-бутил-4-метил-1,2,5-тиадиазолидин-2,4-дикарбоксилата 1,1-диоксид

При перемешивании при комнатной температуре добавляли 10 вес. % палладий на угле (10 г) в раствору (S)-2-трет-бутил-4-метил-5-бензил-1,2,5-тиадиазолидин-2,4-дикарбоксилата 1,1-диоксида в дихлорметане (2,97 г, 8,02 ммоль). Атмосферу газа заменяли 10 раз с помощью циркуляционного водяного насоса. Их подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре в защитной атмосфере газообразного водорода. После завершения реакции полученное фильтровали и концентрировали. Получали (S)-2-трет-бутил-4-метил-1,2,5-тиадиазолидин-2,4-дикарбоксилата 1,1-диоксид (1,49 г, выход 66%) посредством выделения с помощью колоночной хроматографии.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 5,17 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,39 (dd, J = 16, 7,6 Гц, 1H), 4,18 (dd, J = 10,0, 2,4 Гц, 1H), 3,88-3,83 (m, 4H), 1,52 (s, 9H).

Стадия E: (S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид

При перемешивании на ледяной бане добавляли моногидрат гидроксида лития (342 мг, 14,27 ммоль) в раствор (S)-2-трет-бутил-4-метил-1,2,5-тиадиазолидин-2,4-дикарбоксилата 1,1-диоксида (800 мг, 2,854 ммоль) в 10 мл метанола/воды (в объемном соотношении 5/1). Их подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции метанол удаляли посредством ротационного выпаривания. Регулировали значение pH системы до менее 3 с помощью 4 н. HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получали (S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид (759 мг, выход 100%) путем выделения с помощью колоночной хроматографии.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 5,39-5,33 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,23 (dd, J = 10, 5,6 Гц, 1H), 3,98 (dd, J = 9,6, 7,6 Гц, 1H), 1,50 (s, 9H).

Стадия F: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)-5-трет-бутоксикарбонил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

При перемешивании при комнатной температуре в MeOH (6,0 мл) смешивали 2-хлорбензальдегид (400 мг, 2,85 ммоль) и 3-фторанилин (317 мг, 2,85 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К полученному добавляли (S)-5-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид (759 мг, 2,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем к полученному добавляли 1,1-дифтор-4-изоцианоциклобутан (333 мг, 2,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом. Получали (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)-5-трет-бутоксикарбонил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (578 мг, выход 32,9%) путем выделения с помощью колоночной хроматографии.

Масса/заряд = 617 [M+H]⁺.

Стадия G: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-5-трет-бутоксикарбонил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Добавляли (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил)-5-трет-бутоксикарбонил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (570 мг, 0,924 ммоль), 2-бром-4-цианопиридин (186 мг, 1,10 ммоль), йодид одновалентной меди (88 мг, 0,462 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (82 мг, 0,924 ммоль) и карбонат цезия (903 мг, 2,772 ммоль) в реактор, представляющий собой закрытую пробирку, к ним добавляли диоксан (8 мл), туда вводили газообразный азот в течение 5 мин и пробирку закрывали с обеспечением протекания реакции в течение ночи при 80ºC. Растворитель удаляли. Получали (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-5-трет-бутоксикарбонил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (190 мг, выход 28,6%) с помощью колоночной хроматографии (PE: EA = 1:1).

Масса/заряд = 719 [M+H]⁺.

Стадия H: (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

При перемешивании на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) в раствор (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-5-трет-бутоксикарбонил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксида (190 мг, 0,264 ммоль) в дихлорметане. Их подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре в защитной атмосфере газообразного азота. После завершения реакции полученное концентрировали. Получали (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (7 мг, выход 4,3%) путем выделения с помощью колоночной хроматографии.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,43 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40-7,27 (m, 2H), 7,18 (d, J = 6,1 Гц, 2H), 7,10-6,83 (m, 4H), 6,47 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 6,04 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 5,74 (d, J = 28,7 Гц, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,25 (d, J = 39,4 Гц, 1H), 3,77 (d, J = 9,7 Гц, 1H), 3,68-3,46 (m, 1H), 3,17-2,90 (m, 2H), 2,45 (m, 2H).

Масса/заряд = 619 [M+H]⁺.

Пример 25: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Стадия A: метил-(S)-2-бензил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид

При перемешивании на ледяной бане добавляли трифторуксусную кислоту (15,0 мл) в раствор (S)-2-трет-бутил-4-метил-5-бензил-1,2,5-тиадиазолидин-2,4-дикарбоксилата 1,1-диоксида (2,8 г, 7,559 ммоль) в дихлорметане. Их подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре в защитной атмосфере газообразного азота. После завершения реакции полученное концентрировали. Получали метил-(S)-2-бензил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид (1,54 г, выход 75,5%) путем выделения с помощью колоночной хроматографии.

Стадия B: метил-(S)-2-бензил-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид

При перемешивании при комнатной температуре добавляли метилйодид (629 мг, 4,44 ммоль) в раствор метил-(S)-2-бензил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксида (600 мг, 2,22 ммоль) и карбоната калия (920 мг, 6,66 ммоль) в DMF (6 мл). Их подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре в защитной атмосфере газообразного азота. После завершения реакции полученное разбавляли этилацетатом, гасили путем добавления воды и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получали метил-(S)-2-бензил-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид (616 мг, выход 97,6%) путем выделения с помощью колоночной хроматографии.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,40-7,31 (m, 5H), 4,48 (d, J = 1,2 Гц, 2H), 3,86 (dd, J = 8, 7,6 Гц, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (dd, J = 10, 9,6 Гц, 1H), 3,35 (dd, J = 10, 10 Гц, 1H), 2,77 (s, 3H).

Стадия C: метил-(S)-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид

При перемешивании при комнатной температуре добавляли 10 вес. % палладий на угле (300 мг) в раствор метил-(S)-2-бензил-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксида (616 мг, 2,166 ммоль) в дихлорметане. Атмосферу газа заменяли 10 раз с помощью циркуляционного водяного насоса. Их подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре в защитной атмосфере газообразного водорода. После завершения реакции полученное фильтровали и концентрировали. Получали метил-(S)-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксид (342 мг, выход 81,4%) путем выделения с помощью колоночной хроматографии.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 5,19-5,13 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 10,4, 10,0 Гц, 1H), 3,55 (dd, J = 10,0, 10,0 Гц, 1H), 2,72 (s, 3H).

Стадия D: (S)-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид

При перемешивании на ледяной бане добавляли моногидрат гидроксида лития (210 мг, 8,755 ммоль) в раствор метил-(S)-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксилата 1,1-диоксида (340 мг, 1,751 ммоль) в 10 мл метанола/воды (в объемном соотношении 5/1). Их подвергали реакции в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции метанол удаляли посредством ротационного выпаривания. Регулировали значение pH системы до менее 3 с помощью 4 н. HCl и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Получали (S)-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид (315 мг, выход 100%) путем выделения с помощью колоночной хроматографии.

Стадия E: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил))-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

При перемешивании при комнатной температуре смешивали 2-хлорбензальдегид (156 мг, 1,11 ммоль) и 3-фторанилин (124 мг, 1,11 ммоль) в MeOH (6,0 мл) в течение 30 мин. К полученному добавляли (S)-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид (200 мг, 1,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем к полученному добавляли 1,1-дифтор-4-изоцианоциклобутан (130 мг, 1,11 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли под вакуумом. Получали (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил))-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (240 мг, выход 41,0%) путем выделения с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,63-7,57 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Гц, 0,5H), 7,32 (d, J =7,6 Гц, 0,5H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,14-6,92 (m, 4H), 6,78-6,6 (m, 1H), 6,55 (s, 0,5H), 6,34 (s, 0,5H), 6,14 (d, J = 6,4 Гц, 0,5H), 6,01 (d, J = 6,4 Гц, 0,5H), 5,72-5,52 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,56-3,41 (m, 1H), 3,09-2,80 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,61-2,31 (m, 2H).

Масса/заряд = 531 [M+H]⁺.

Стадия F: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

Добавляли (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-N-(3-фторфенил))-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (140 мг, 0,264 ммоль), 2-бром-4-цианопиридин (91 мг, 0,291 ммоль), йодид одновалентной меди (50 мг, 0,132 ммоль), N,N’-диметилэтилендиамин (42 мг, 0,264 ммоль) и карбонат цезия (441 мг, 0,792 ммоль) в реактор, представляющий собой закрытую пробирку, к ним добавляли диоксан (8 мл), туда вводили газообразный азот в течение 5 мин и пробирку закрывали с обеспечением протекания реакции в течение ночи при 80ºC. Растворитель удаляли. Получали (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-фторфенил)-5-метил-1,2,5-тиадиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (81 мг, выход 48,5%) с помощью колоночной хроматографии (PE: EA = 1:1).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,55-8,47 (m, 1H), 7,90-7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J = 5,2 Гц, 0,5H), 7,34 (d, J = 6,4 Гц, 0,5H), 7,29-7,16 (m, 4H), 7,14 (m, 4H), 6,75-6,70 (m, 1H), 6,55 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 6,16 (d, J = 12 Гц, 1H), 4,95-4,73 (m, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 1H), 3,34 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 3,0-2,81 (m, 4H), 2,41-2,31 (m, 2H).

Масса/заряд = 633 [M+H]⁺.

Пример 26: (3S)-N-(1-(2-хлорфенил)-2-(циклогексиламино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(3-аминосульфонилфенил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид

В соответствии со стадией E в примере 1, заменяли реакционные материалы, представляющие собой 2,2-дифторциклобутилизоцианид, 3-амино-5-фторпиридин и (S)-изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид, на соответственно циклогексилизоцианид, 3-аминобензолсульфонамид и (S)-2-(4-цианопиридин-2-ил)изотиазолидин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксид (получен на стадии B примера 11). Указанное в заголовке соединение получали с выходом, составляющим 36%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,58 (d, J = 5,0 Гц, 1H), 8,14-6,84 (m, 12H), 6,52 (s, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 4H), 1,38-1,24 (m, 2H), 1,17-0,94 (m, 2H).

Масса/заряд = 671 [M+H]⁺.

Пример 27: 3-((S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-1,1-диоксоизотиазолидин-3-карбоксамид)-5-фторпиридин-1-оксид

Добавляли (S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-N-(5-фторпиридин-3-ил)изотиазолидин-3-карбоксамида 1,1-диоксид (50 мг, 0,081 ммоль, получен в примере 2) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (28 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметан (10 мл) и их перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли путем концентрирования под вакуумом и остаток выделяли с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (EA) с получением 3-((S)-N-((S)-1-(2-хлорфенил)-2-((3,3-дифторциклобутил)амино)-2-оксоэтил)-2-(4-цианопиридин-2-ил)-1,1-диоксоизотиазолидин-3-карбоксамид)-5-фторпиридин-1-оксида (22 мг, выход 43%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,72 (s, 0,5H), 8,13 (s, 0,5H), 8,48-8,41 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80-7,68 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,26-7,15 (m, 4H), 7,05-6,95 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,01 (s, 0,5H), 5,90 (s, 0,5H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,61-2,38 (m, 4H).

Масса/заряд = 635 [M+H]⁺.

Эксперименты по биологической активности

Ферментный анализ

Резазурин представляет собой общепринятый окислительно-восстановительный краситель, который после окислительно-восстановительной реакции может восстанавливаться из синего резазурина без флуоресценции в розовое флуоресцентное вещество, резоруфин, который можно измерять и количественно определять с помощью относительной единицы флуоресценции(RFU) флуорофотометра (E_x = 530-570 нм, Em = 590-620 нм). В настоящее время резазурин широко применяется для определения жизнеспособности бактерий, клеток и т. д. и обнаружения ферментативной активности оксидоредуктазы. Авторы выявляли снижение кофактора NADPH для определения ингибирующей активности соединения в отношении IDH1m и выявляли образование кофактора NADPH для определения ингибирующей активности соединения в отношении IDH WT. Соединение предварительно инкубировали с IDH1m и NADPH, а затем инициировали реакцию путем добавления α-KG и проводили ее в течение некоторого времени в линейном режиме. Затем к полученному для обнаружения добавляли диафоразу (липоамиддегидрогеназу) и соответствующий субстрат, представляющий собой резазурин. Липоамиддегидрогеназа останавливала реакцию IDH1m путем снижения содержания доступного кофактора NADPH, который окислял NADPH до NADP и восстанавливал резазурин до высокофлуоресцентного резоруфина. Количество оставшегося кофактора NADPH после конкретного времени реакции количественно определяли с помощью легко выявляемого флуофора.

Соединение предварительно инкубировали с IDH-WT и NADP, а затем инициировали реакцию с помощью добавления изолимонной кислоты, диафоразы (липоамиддегидрогеназы) и соответствующего субстрата, представляющего собой резазурин, и проводили ее в течение некоторого времени в линейном режиме, и после чего выявляли количество флуоресцентного вещества. В данном эксперименте NADP восстанавливался до NADPH, и последний восстанавливал резазурин до высокофлуоресцентного резоруфина под воздействием липоамиддегидрогеназы. Количество образовавшегося кофактора NADPH через конкретное время реакции количественно определяли посредством выявляемого флуофора, чтобы рассчитать ингибирующий эффект соединения на IDH-WT.

Конкретную операцию проводили следующим образом: 2,5 мкл соединения, разбавленного в 3-кратном градиенте, добавляли в 384-луночный планшет, после чего добавляли 5 мкл реакционного буфера (20 мМ Трис-HCl, pH 7,5; 150 мМ NaCl; 10 мМ MgCl₂; 0,4 мг/мл BSA (альбумин бычьей сыворотки) и 2 мМ DTT (дитиотреитол)), содержащего 40 нМ IDH1 (R132H/R132C) и 20 мкМ NADPH. Затем вышеуказанную тестовую смесь инкубировали при 23°C в течение 16 часов и затем добавляли 2,5 мкл реакционного буфера, содержащего 4 мМ α-KG, для инициирования реакции. После инкубирования полученного в течение 60 минут при комнатной температуре добавляли 5 мкл смеси для прекращения реакции (0,4 ед./мл диафоразы и 20 мкМ резазурина), составленной с реакционным буфером, для превращения резазурина в резоруфин для измерения количества оставшегося NADPH. После инкубирования при 23°C в течение 10 минут определяли значения флуоресценции с помощью Flexstation 3 при Ex535/Em595. Ферментативную активность каждого соединения соответственно определяли при 12 концентрациях и данные рассчитывали с применением программного обеспечения GraFit6.0 (Erithacus Software) с получением значения IC₅₀ для каждого соединения.

Определение 2-HG

В присутствии 2-HG фосфоглицератдегидрогеназа PHGDH может восстанавливать NAD до NADPH, и последний может быть количественно определен с помощью липоамиддегидрогеназы и ее субстрата, представляющего собой резазурин.

Клетка HT-1080 представляет собой клеточную линию фибросаркомы человека с мутацией IDH1 (R132C). Клетка U87 представляет собой клеточную линию глиобластомы человека с мутацией IDH1 (R132H). Их культивировали в среде RPMI-1640, дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 единиц/мл пенициллина и 0,1 мг/мл стрептомицина.

Клетки расщепляли трипсином и инокулировали в 6-луночный планшет с плотностью 5 × 10⁵ и культивировали в течение ночи в инкубаторе при 37°C. На следующий день к полученному добавляли тестовое соединение (конечная концентрация DMSO составляла 0,1%) и культивировали в течение еще 24 часов. Культуральную среду из каждого образца отсасывали и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 10 мин. Надосадочную жидкость отсасывали для определения в ней содержания 2-HG. Дополнительно клетки промывали с помощью PBS (фосфатно-солевой буфер), расщепляли трипсином и собирали. После того, как собранные клетки один раз промывали с помощью PBS, определяли внутриклеточное содержание 2-HG.

Способ для определения внутриклеточного 2-HG являлся следующим: клетки повторно суспендировали с помощью 300 мкл реакционного буфера (40 мМ Трис-HCl, pH 8,5; 150 мМ NaCl) и разрушали путем обработки ультразвуком. Их центрифугировали в течение 10 мин при 12000 об/мин и 4°C для удаления нерастворимых веществ. Отсасывали 25 мкл надосадочной жидкости для определения концентрации белка с помощью набора BCA. Еще 200 мкл надосадочной жидкости переносили в новую группу пробирок для центрифугирования, в каждую из которых добавляли 4 мкл 3 М HCl, оставляли при комнатной температуре на 5 мин и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 5 мин при комнатной температуре. Отсасывали 100 мкл надосадочной жидкости и переносили в 96-луночный планшет с “V”-образным дном и добавляли в каждую лунку 3,6 мкл 2 М Трис-основания (трометамина), смесь оставляли при комнатной температуре на 5 мин и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 2 мин. Значение pH являлось примерно равным 8,0, что определяли с помощью pH-индикаторной бумаги.

Получение стандартной кривой 2-HG: Маточный раствор 2-HG разбавляли до 500 мкМ с помощью реакционного буфера и затем из него отбирали 200 мкл для 2-кратного градиентного разбавления, всего 10 концентраций. Следующие операции являлись теми же, как описанные выше, в том числе стадии обработки кислотой и нейтрализации щелочью.

Вышеупомянутые образцы, тестовые клеточные образцы или стандартные образцы разбавляли в 5 раз и затем из полученного отбирали по 5 мкл каждого образца и добавляли в 384-луночный планшет. Добавляли в каждую лунку 10 мкл смеси для обнаружения (8 мкМ PHGDH (фосфоглицератдегидрогеназа); 0,5 мМ NAD; 0,1 ед./мл диафоразы и 10 мкМ резазурина) и их подвергали реакции в течение 60 мин при 23°C. Значения флуоресценции определяли с помощью Flexstation 3 при Ex535/Em595.

Измеренные значения флуоресценции сравнивали, после того, как их корректировали, с концентрациями белка соответствующих образцов.

Способ определения внеклеточного 2-HG являлся следующим. Отбирали 500 мкл надосадочной жидкости из каждой культуральной среды. Добавляли в каждую пробирку 10 мкл 3 М HCl и оставляли на 5 мин при комнатной температуре. Затем в каждую пробирку добавляли 18 мкл 2 М Трис-основания и оставляли на 5 мин при комнатной температуре. Смесь центрифугировали при 12000 об/мин в течение 2 мин. Значение pH являлось примерно равным 8,0, что определяли с помощью pH-индикаторной бумаги. Получение стандартной кривой 2-HG: Маточный раствор 2-HG разбавляли до 500 мкМ с помощью полной среды и затем из него отбирали 500 мкл для 2-кратного градиентного разбавления, всего 10 концентраций. Следующие операции являлись теми же, как описанные выше, в том числе стадии обработки кислотой и нейтрализации щелочью. Вышеупомянутые образцы, тестовые образцы надосадочной жидкости из культуры или стандартные образцы разбавляли в 5 раз и затем из полученного отбирали по 5 мкл и добавляли в 384-луночный планшет. Добавляли в каждую лунку 10 мкл смеси для обнаружения (8 мкМ PHGDH; 0,5 мМ NAD; 0,1 ед./мл диафоразы и 10 мкМ резазурина) и их подвергали реакции в течение 60 мин при 23°C. Значения флуоресценции определяли с помощью Flexstation 3 при Ex535/Em595.

Выбранные соединения, полученные, как описано выше, анализировали в соответствии с биологическими способами в данном документе, и результаты представляют собой следующее.

1. Параметры ингибирующей активности (IC₅₀) соединений в отношении мутантов IDH1 (R132H и R132C) показаны в таблице 1.

Таблица 1

Примечание: -- означает "не определено".

2. Результаты ингибирующей активности соединения в примере 2 в отношении 2-HG в мутантных по IDH1 клетках HT-1080 показаны на фиг. 1. Результаты ингибирующей активности соединения в примере 2 в отношении 2-HG вне мутантных по IDH1 клеток HT-1080 показаны на фиг. 2.

3. Результаты ингибирующей активности соединения в примере 2 в отношении 2-HG в мутантных по IDH1 клетках U87 показаны на фиг. 3.

4. Параметры ингибирующей активности (IC₅₀) соединения в примере 2 в мутантных по IDH1 клетках U87 показаны в таблице 2 ниже.

Таблица 2

Фармакокинетические эксперименты

Самцы крыс SD были получены от Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., и их разделяли на группы (по 3 крысы на группу). Крысам внутрижелудочно вводили суспензию тестового образца (5 мг/кг) посредством однократного перорального введения соответственно. Животных подвергали голоданию в течение ночи перед данным исследованием. Период времени голодания длился от 10 часов до введения до 4 часов после введения. Образцы крови отбирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения. Затем крыс анестезировали с помощью изофлурана с применением аппарата для проведения анестезии мелких животных и потом отбирали образцы цельной крови объемом 0,3 мл из венозного сплетения глазного дна. Образцы крови помещали в пробирки с антикоагулянтом гепарином и центрифугировали в течение 5 мин при 4°C и 4000 об/мин Плазму переносили в пробирки для центрифугирования и хранили при −80°C до проведения анализа. Образцы в плазме экстрагировали путем осаждения белка. Жидкий экстракт анализировали с помощью LC-MS/MS, где условия HPLC являлись следующими: скорость потока 0,4 мл/мин; подвижная фаза A: вода/муравьиная кислота (99,9/0,1, об./об.); подвижная фаза B: ацетонитрил/муравьиная кислота (99,9/0,1, об./об.); объем введения: 5 мкл; температура колонки: к. т.; температура автоматического дозатора: к. т.; время анализа: 2,5 мин.

PK-данные соединения в примере 12 и AG-120 показаны в таблице 3.

Таблица 3

Из PK-данных можно узнать, что соединение в примере 12 характеризовалось намного большим лекарственным воздействием в плазме, чем таковое у AG-120 при одной и той же пероральной дозе. Время полувыведения соединения в примере 12 составляло не более 10,7 часа, и его фармакокинетические свойства в значительной степени превышали таковые у AG-120.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулами I и II, или их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение в изготовлении лекарственного препарата для лечения видов рака, вызванных мутацией IDH1. В формуле (I) X выбран из CH₂ или NR⁵; R¹ представляет собой C_3-6циклоалкил, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶; R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷; R³ выбран из 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, или фенил-CH₂-, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸; R⁴ представляет собой галоген; R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила; R⁶ представляет собой галоген; R⁷ выбран из галогена, циано, C_1-3галогеналкила, оксо или ; R⁸ выбран из галогена, циано или C_2-6алкинила; R⁹ выбран из H или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰; R¹⁰ представляет собой циано; m равняется 1. В формуле (II) X выбран из CH₂ или NR⁵; R¹ представляет собой C_3-6циклоалкил, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶; R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷; R³ выбран из 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, или фенил-CH₂-, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸; R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила; R⁶ представляет собой галоген; R⁷ выбран из галогена, циано, C_1-3галогеналкила, оксо или ; R⁸ выбран из галогена, циано или C_2-6алкинила; R⁹ выбран из H или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰; R¹⁰ представляет собой циано. Изобретение относится также к способу лечения видов рака, вызванных мутацией IDH1, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в нем пациенту, и к фармацевтической композиции для ингибирования мутации изоцитратдегидрогеназы IDH1, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 27 пр.

1. Соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль,

,

где X выбран из CH₂ или NR⁵;

R¹ представляет собой C_3-6циклоалкил, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶;

R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷;

R³ выбран из 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, или фенил-CH₂-, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸;

R⁴ представляет собой галоген;

R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила;

R⁶ представляет собой галоген;

R⁷ выбран из галогена, циано, C_1-3галогеналкила, оксо или ;

R⁸ выбран из галогена, циано или C_2-6алкинила;

R⁹ выбран из H или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой циано;

m равняется 1.

2. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

X выбран из CH₂ или NR⁵;

R¹ представляет собой C_3-6циклоалкил, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶;

R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷;

R³ выбран из 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, или фенил-CH₂-, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸;

R⁴ представляет собой галоген;

R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила;

R⁶ представляет собой галоген;

R⁷ выбран из галогена, циано, C_1-3галогеналкила, аминосульфонила или N-замещенного аминосульфонила;

R⁸ выбран из галогена, циано или C_2-6алкинила;

m равняется 1.

3. Соединение, представленное формулой II, или его фармацевтически приемлемая соль,

,

где X выбран из CH₂ или NR⁵;

R¹ представляет собой C_3-6циклоалкил, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶;

R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷;

R³ выбран из 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, или фенил-CH₂-, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸;

R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила;

R⁶ представляет собой галоген;

R⁷ выбран из галогена, циано, C_1-3галогеналкила, оксо или ;

R⁸ выбран из галогена, циано или C_2-6алкинила;

R⁹ выбран из H или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰;

R¹⁰ представляет собой циано.

4. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где

X выбран из CH₂ или NR⁵;

R¹ представляет собой C_3-6циклоалкил, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶;

R² выбран из фенила или 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷;

R³ выбран из 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов N, или фенил-CH₂-, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁸;

R⁵ выбран из водорода или C_1-6алкила;

R⁶ представляет собой галоген;

R⁷ выбран из галогена, циано, C_1-3галогеналкила, аминосульфонила или N-замещенного аминосульфонила;

R⁸ выбран из галогена, циано или C_2-6алкинила.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где X выбран из CH₂, NH или N(CH₃).

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где R⁵ выбран из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила или трет-бутила.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где R¹ выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁶; предпочтительно R¹ выбран из циклобутила или циклогексила, который может быть необязательно замещен 1 или 2 F; более предпочтительно R¹ выбран из , или .

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R⁶ выбран из F, Cl или Br.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где R² выбран из фенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидила, пиридазинила или пиразинила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷; предпочтительно R² выбран из фенила или пиридила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷; более предпочтительно R² выбран из, , , , , , , или .

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-9, где R² выбран из фенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидила, пиридазинила или пиразинила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷; при этом R⁷ выбран из F, Cl, Br, циано, монофторметила, дифторметила, трифторметила, монофторэтила, дифторэтила, трифторэтила, тетрафторэтила, пентафторэтила, монохлорметила, дихлорметила, трихлорметила, аминосульфонила или N-замещенного аминосульфонила; кроме того, R² выбран из фенила или пиридила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R⁷; при этом R⁷ выбран из F, циано, трифторметила, -SO₂NH₂ или 4-цианопиридин-2-аминосульфонила.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, где R⁷ выбран из F, Cl, Br, циано, монофторметила, дифторметила, трифторметила, монофторэтила, дифторэтила, трифторэтила, тетрафторэтила, пентафторэтила, монохлорметила, дихлорметила, трихлорметила, оксо или ; предпочтительно R⁷ выбран из фтора, циано, трихлорметила, оксо, или .

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11, где R⁹ выбран из H, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидила, пиридазинила или пиразинила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰; предпочтительно R⁹ выбран из пиридила, который может быть необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из R¹⁰.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12, где R¹⁰ выбран из циано.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13, где выбран из или .

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14, где R³ выбран из пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидила, пиридазинила, пиразинила или бензила, которые могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из R⁸; предпочтительно R³ выбран из пиридила, пиримидила или бензила, которые могут быть необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из R⁸; более предпочтительно R³ выбран из , , , или .

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15, где R⁸ выбран из F, Cl, Br, циано, этинила, 1-пропинила или 1-бутинила; предпочтительно R⁸ выбран из F, циано или этинила.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-16, где соединение предпочтительно представляет собой следующее:

.

18. Способ лечения видов рака, вызванных мутацией IDH1, с применением соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-17, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в нем пациенту; где мутация IDH1 представляет собой мутацию R132X.

19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-17 в изготовлении лекарственного препарата для лечения видов рака, вызванных мутацией IDH1.

20. Применение по п. 19, где виды рака, вызванные мутацией IDH1, выбраны из глиобластомы, миелодиспластического синдрома, миелопролиферативной неоплазии, острого миелогенного лейкоза, саркомы (предпочтительно хондросаркомы, фибросаркомы), меланомы, немелкоклеточного рака легкого, рака желчных протоков или ангиоиммунобластной неходжкинской лимфомы.

21. Фармацевтическая композиция для ингибирования мутации изоцитратдегидрогеназы IDH1, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I или II или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-17 и одно или более из фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.