АМИДЫ АМИНОАЛКИЛЗАМЕЩЕННЫХ АЗЕТИДИНОВ, ПИРРОЛИДИНОВ, ПИПЕРИДИНОВ И АЗЕПАНОВ Российский патент 2009 года по МПК C07D207/06 C07D403/06 C07D401/06 C07D405/12 C07D409/14 C07D405/14 A61K31/40 A61K31/4025 A61P3/00 

Настоящее изобретение относится к новым амидам аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов, применению указанных соединений в виде фармацевтических композиций, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу лечения с применением указанных соединений и композиций. Соединения по настоящему изобретению обладают высоким и селективным сродством связывания к Н3-рецептору гистамина, что указывает на проявление ими антагонистической, инверсной агонистической или агонистической активности по отношению к Н3-рецептору гистамина. Таким образом, соединения по настоящему изобретению применимы для лечения заболеваний и расстройств, связанных с Н3-рецептором к гистамину.

Существование Н3-рецептора к гистамину известно в течение ряда лет, и указанный рецептор привлекает постоянный интерес с точки зрения разработки новых лекарственных средств. Недавно Н3-рецептор к гистамину человека был клонирован. Н3-рецептор к гистамину является пресинаптическим ауторецептором, расположенным как в центральной, так и в периферической нервной системе, коже и органах, таких как легкое, кишечник, вероятно, селезенка и желудочно-кишечный тракт. Последние сообщения свидетельствуют о том, что Н3-рецептору присуща конститутивная активность как in vitro, так и in vivo (т.е. он активен в отсутствие агониста). Соединения, которые действуют как инверсные агонисты, могут ингибировать эту активность. Было показано, что Н3-рецептор к гистамину регулирует высвобождение гистамина, а также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Следует поэтому ожидать, что антагонист или инверсный агонист Н3-рецептора к гистамину будет усиливать высвобождение указанных нейротрансмиттеров в мозгу. Напротив, агонист Н3-рецептора к гистамину вызывает ингибирование биосинтеза гистамина и ингибирование высвобождения гистамина, а также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Эти данные свидетельствуют о том, что агонисты, инверсные агонисты и антагонисты Н3-рецептора к гистамину, могут быть важными медиаторами нейронной активности. Таким образом, Н3-рецептор к гистамину является важным объектом при разработке новых терапевтических методов.

Соединения, аналогичные соединениям по настоящему изобретению, были получены ранее, и была изучена их биологическая активность, см., например, патентные заявки WO 00/59880, WO 00/39081. Однако в этих документах не раскрывается и не предполагается, что эти соединения могут обладать антагонистической или агонистической активностью по отношению к Н3-рецептору гистамина.

В нескольких публикациях описывается получение и использование агонистов и антагонистов Н3-рецептора к гистамину. Большинство из них является производными имидазола. Тем не менее, недавно были описаны некоторые не содержащие имидазол лиганды Н3-рецептора к гистамину (см., например, Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; Патент США № 6316475, патентные заявки WO 01/66534 и WO 01/74810). Однако указанные соединения структурно отличаются от соединений по настоящему изобретению.

Поскольку в данной области техники проявляется интерес к агонистам, инверсным агонистам и антагонистам Н3-рецептора к гистамину, то новые соединения, которые взаимодействуют с Н3-рецептором к гистамину, могли бы оказаться весьма полезными для данной области техники. Настоящее изобретение является с этой точки зрения полезным в данной области техники, поскольку оно основывается на обнаруженном авторами высоком и специфическом сродстве нового класса амидов аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов по отношению к Н3-рецептору гистамина.

Благодаря их взаимодействию с Н3-рецептором к гистамину, соединения по настоящему изобретению применимы при лечении широкого круга состояний и расстройств, для которых полезно взаимодействие с Н3-рецептором к гистамину. Таким образом, соединения могут найти применение, в частности, при лечении болезней центральной нервной системы, периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

В приведенной структурной формуле и далее по всему тексту настоящего описания следующие термины имеют указанное далее значение:

Термин “галоген” означает F, Cl, Br или I.

Термин “C_1-6-алкил” в тексте настоящего описания обозначает насыщенную, разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Типичные C_1-6-алкильные группы включают, однако не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.

Термин “C_2-6-алкенил” в тексте настоящего описания обозначает разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры подобных групп включают, однако не ограничиваются ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил и т.п.

Термин “C_2-6-алкинил” в тексте настоящего описания обозначает разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну тройную связь. Примеры подобных групп включают, однако не ограничиваются ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил и т.п.

Термин “C_3-6-алкилен” в тексте настоящего описания обозначает насыщенную двухвалентную, разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода. Типичные C_3-6-алкиленовые группы включают, однако не ограничиваются ими, 1,2-пропилен, 1,3-пропилен, бутилен, изобутилиден, пентилен, гексилен и т.п.

Термин “C_3-6-алкенилен” в тексте настоящего описания обозначает двухвалентную разветвленную или неразветвленную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Типичные C_3-6-алкениленовые группы включают, однако ими не ограничиваются, н-пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен и т.п.

Термин “C_1-6-алкокси” в тексте настоящего описания обозначает радикал -О-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и т.п.

Термин “C_1-6-алкилтио” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метилтио, этилтио, изопропилтио, н-пропилтио, бутилтио, пентилтио и т.п.

Термин “C_1-6-алкилсульфинил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S(=О)-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил, н-пропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил и т.п.

Термин “C_1-6-алкилсульфонил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S(=О)₂-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, н-пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил и т.п.

Термин “C_1-7-алканоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)Н или -С(=О)-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил и т.п.

Термин “C_1-6-алкилкарбамоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)NH-C_1-6-алкил, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Отдельными примерами являются метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, н-пропилкарбамоил, бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, гексилкарбамоил и т.п.

Термин “ди-C_1-6-алкилкарбамоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)N(C_1-6-алкил)₂, где значение C_1-6-алкил указано ранее. Следует понимать, что C_1-6-алкильные группы могут быть одинаковыми или различаться. Отдельными примерами являются диметилкарбамоил, метилэтилкарбамоил, диэтилкарбамоил, диизопропилкарбамоил, ди-н-пропилкарбамоил, дибутилкарбамоил, дипентилкарбамоил, дигексилкарбамоил и т.п.

Термин “C_3-8-циклоалкил” в тексте настоящего описания обозначает моноциклическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Отдельными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Термин “C_5-8-циклоалкенил” в тексте настоящего описания обозначает моноциклическую карбоциклическую, неароматическую группу, содержащую от 5 до 8 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Отдельными примерами являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и т.п.

Термин “C_3-8-циклоалканоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)-C_3-8-циклоалкил, где значение C_3-8-циклоалкил указано ранее. Отдельными примерами являются циклопропаноил, циклобутаноил, циклопентаноил, циклогексаноил, циклогептаноил, циклооктаноил и т.п.

Термин “C_3-8-циклоалкилкарбамоил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)NH-C_3-8-циклоалкил, где значение C_3-8-циклоалкил указано ранее. Отдельными примерами являются циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, циклогептилкарбамоил, циклооктилкарбамоил и т.п.

Термин “C_3-8-циклоалкилоксикарбонил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)-О-C_3-8-циклоалкил, где значение C_3-8-циклоалкил указано ранее. Отдельными примерами являются циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, циклогептилоксикарбонил, циклооктилоксикарбонил и т.п.

Термин “арил” в тексте настоящего описания включает карбоциклические ароматические кольцевые системы, такие как фенил, бифенилил, нафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил и т.п. Арил также включает частично гидрированные производные перечисленных выше карбоциклических систем. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами подобных частично гидрированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил и т.п.

Термин “арилокси” в тексте настоящего описания обозначает радикал -О-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются фенокси, нафтокси, антраценилокси, фенантренилокси, флуоренилокси, инденилокси и т.п.

Термин “ароил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются бензоил, нафтоил, антраценилкарбонил, фенантренилкарбонил, флуоренилкарбонил, инденилкарбонил и т.п.

Термин “арилтио” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются фенилтио, нафтилтио, антраценилтио, фенантренилтио, флуоренилтио, инденилтио и т.п.

Термин “арилсульфинил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S(=О)-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются фенилсульфинил, нафтилсульфинил, антраценилсульфинил, фенантренилсульфинил, флуоренилсульфинил, инденилсульфинил и т.п.

Термин “арилсульфонил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -S(=О)₂-арил, где значение арил указано ранее. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами являются фенилсульфонил, нафтилсульфонил, антраценилсульфонил, фенантренилсульфонил, флуоренилсульфонил, инденилсульфонил и т.п.

Термин “гетероарил” в тексте настоящего описания обозначает гетероциклические ароматические кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиазолил, 1,2,4-тиазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, тиадиазинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п. Гетероарил также включает частично гидрированные производные указанных выше гетероциклических систем. Не ограничивающими настоящее изобретение примерами подобных частично гидрированных производных являются 2,3-дигидробензофуранил, пирролинил, пиразолинил, инданил, индолинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазепинил и т.п.

Термин “гетероароил” в тексте настоящего описания обозначает радикал -С(=О)-гетероарил, где значение гетероарила указано ранее.

Термин “гетероарилокси” в тексте настоящего описания обозначает радикал -О-гетероарил, где значение гетероарила указано ранее.

Некоторые из указанных выше терминов могут встречаться в структурных формулах более чем один раз, и в этом случае каждый термин должен быть определен независимо от другого.

Термин “необязательно замещенный” в тексте настоящего описания означает, что соответствующие группы либо являются незамещенными либо могут содержать один или несколько указанных заместителей. В том случае, когда соответствующие группы содержат более чем один заместитель, такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

Термин “лечение” в тексте настоящего описания означает заботу и уход за пациентом с целью борьбы с болезнью, расстройством или состоянием. Этот термин также включает приостановку развития болезни, расстройства или состояния, облегчение или ослабление симптомов или осложнений и/или лечение с целью устранения болезни, расстройства или состояния. Пациентом, лечение которого проводят, преимущественно является млекопитающее, в частности человек.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I):

где

m обозначает 1, 2 или 3,

n обозначает 1, 2 или 3,

R¹ и R² независимо обозначают

водород,

С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила, С_5-8-циклоалкенила, галогена и гидроксила, или

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила,

или R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик или С_3-6-алкениленовый мостик, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,

R¹¹ и R¹² независимо обозначают

водород,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила, С_5-8-циклоалкенила, галогена и гидроксила, или

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,

X обозначает

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают

- водород, галоген, цианогруппу, -NR¹⁵R¹⁶, гидроксил, карбамоил, -CF₃, -OCF₃, карбоксил, амидиногруппу, гуанидиногруппу или нитрогруппу, или

- С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил, С_1-7-алканоил, С_1-6-алкилкарбамоил, ди-С_1-6-алкилкарбамоил, С_1-6-алкилоксикарбонил, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкилсульфинил, С_1-6-алкилсульфонил, арил, ароил, арилокси, арилоксикарбонил, арилтио, арилсульфинил или арилсульфонил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы и -NR¹⁵R¹⁶,

R¹⁵ и R¹⁶ независимо обозначают

водород или карбамоил,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы или

С_3-8-циклоалкил, С_5-8-циклоалкенил, С_1-6-алкилкарбамоил,

ди-С_1-6-алкилкарбамоил или С_1-6-алкилоксикарбонил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы, аминогруппы, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила или С_2-6-алкинила,

или R¹⁵ и R¹⁶ вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик или

С_3-6-алкениленовый мостик, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,

или же два или больше из R³ и R⁴, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁶ и R⁷, R⁷ и R⁸, R⁸ и R⁹, R⁹ и R⁶, R⁸ и R¹⁰ вместе образуют мостик, выбранный из -ОСН₂О-, -ОСН₂СН₂О-, -ОСН₂СН₂СН₂О- и С_3-5-алкилена,

или R¹¹ и R³, R¹¹ и R⁷, или R¹¹ и R¹⁰ вместе образуют мостик, выбранный из -O-, -S-, -CH₂-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR¹³-, -OCH₂- и -СН₂О-,

R¹³ обозначает

водород,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы,

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы, аминогруппы,

С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила,

-Y- обозначает -CH₂-, -C(=O)-, -NR¹⁴-, -O-, -S-, -СН₂О-, -OCH₂- или -CH(OH)-,

R¹⁴ обозначает

водород,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила цианогруппы и аминогруппы,

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы,

R¹⁷ обозначает водород, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо обозначают водород, галоген, гидроксил, аминогруппу, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил,

а также любому его диастереомеру или энантиомеру или любой его таутомерной форме, включая их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ все обозначают водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения m обозначает 1.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения n обозначает 1.

Наконец, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C_3-6-алкиленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C₄-алкиленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена или гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C₄-алкиленовый мостик.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает водород.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹² обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х обозначает

где значения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны ранее для формулы (I).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, -CF₃ и С_1-6-алкокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения четыре из заместителей R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ обозначают водород, а оставшийся заместитель выбирают из галогена, -CF₃ и С_1-6-алкокси.

Следует понимать, что когда n равно 2 или 3, то группы R¹⁹ могут быть одинаковыми или различными.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (II):

где

m обозначает 1, 2 или 3,

n обозначает 1, 2 или 3,

R¹ и R² независимо обозначают

водород,

С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила, С_5-8-циклоалкенила, галогена и гидроксила, или

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила,

или R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик или С_3-6-алкениленовый мостик, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,

R¹¹ и R¹² независимо обозначают

водород,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила,

С_5-8-циклоалкенила, галогена и гидроксила, или

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,

X обозначает

R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают

- водород, галоген, цианогруппу, -NR¹⁵R¹⁶, гидроксил, карбамоил, -CF₃, -OCF₃, карбоксил, амидиногруппу, гуанидиногруппу или нитрогруппу, или

- С_1-6-алкокси, С_1-6-алкил, С_1-7-алканоил, С_1-6-алкилкарбамоил, ди-С_1-6-алкилкарбамоил, С_1-6-алкилоксикарбонил, С_3-8-циклоалкил, С_3-8-циклоалканоил, С_3-8-циклоалкилкарбамоил, С_3-8-циклоалкилоксикарбонил, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкилсульфинил, С_1-6-алкилсульфонил, С_1-6-алкилсульфонил-О-, арил, ароил, арилокси, арилоксикарбонил, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарил, гетероароил или гетероарилокси, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы и -NR¹⁵R¹⁶,

R¹⁵ и R¹⁶ независимо обозначают

водород или карбамоил,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы, или

С_3-8-циклоалкил, С_5-8-циклоалкенил, С_1-6-алкилкарбамоил,

ди-С_1-6-алкилкарбамоил или С_1-6-алкилоксикарбонил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы, аминогруппы, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила или С_2-6-алкинила,

или R¹⁵ и R¹⁶ вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик или

С_3-6-алкениленовый мостик, который может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,

или же два или больше из R³ и R⁴, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁶ и R⁷, R⁷ и R⁸, R⁸ и R⁹, R⁹ и R⁶, R⁸ и R¹⁰ вместе образуют мостик, выбранный из -ОСН₂О-, -ОСН₂СН₂О-, -ОСН₂СН₂СН₂О- и С_3-5-алкилена,

или R¹¹ и R³, R¹¹ и R⁷, или R¹¹ и R¹⁰ вместе образуют мостик, выбранный из -O-, -S-, -CH₂-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -NR¹³-, -OCH₂- и -СН₂О-,

R¹³ обозначает

водород,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы,

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы, аминогруппы,

С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила и С_2-6-алкинила,

-Y- обозначает -CH₂-, -C(=O)-, -NR¹⁴-, -O-, -S-, -СН₂О-, -OCH₂- или -CH(OH)-,

R¹⁴ обозначает

водород,

С_1-6-алкил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила,

С_5-8-циклоалкенила, галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы,

С_3-8-циклоалкил или С_5-8-циклоалкенил, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы и аминогруппы,

R¹⁷ обозначает водород, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо обозначают водород, галоген, гидроксил, аминогруппу, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил,

а также любой их диастереомер или энантиомер или любая их таутомерная форма, включая их смеси, или их фармацевтически приемлемая соль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

водород,

С_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из С_3-8-циклоалкила, С_5-8-циклоалкенила, галогена или гидроксила, или

R¹ и R² вместе образуют C_3-6-алкиленовый мостик или C_3-6-алкениленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

С_1-6-алкил или

R¹ и R² вместе образуют C_3-6-алкиленовый мостик или C_3-6-алкениленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

С_1-8-алкил или

R¹ и R² вместе образуют C_3-6-алкиленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

С_1-8-алкил или

R¹ и R² вместе образуют C_4-5-алкиленовый мостик, который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и гидроксила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ обозначает

С_1-6-алкил или

R¹ и R² вместе образуют C_4-5-алкиленовый мостик.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C_4-5-алкиленовый мостик.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C₄-алкиленовый мостик.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² вместе образуют C₅-алкиленовый мостик.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения m равно 1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения n равно 1 или 2.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения n равно 1.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х обозначает

где значения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны ранее для формулы (I).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения -Y- обозначает -O- или -S-.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения -Y- обозначает -O-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х обозначает

где значения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ указаны ранее для формулы (I).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из

- водорода, галогена, цианогруппы, -NR¹⁵R¹⁶, -CF₃, -OCF₃ или нитрогруппы, где значения R¹⁵ и R¹⁶ указаны для формулы (I),

- С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкилкарбонил, арил, гетероарил, С_3-8-циклоалканоил, С_1-6-алкилсульфонил или С_1-6-алкилсульфонил-О-, который необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена,

или R⁴ и R⁵ вместе образуют мостик -ОСН₂О-,

или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -О- или

-S-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из

- водорода, галогена, цианогруппы, -CF₃ или -OCF₃,

- С_1-6-алкокси, 1,2,4-триазолила, циклопропаноила или С_1-6-алкилсульфонил-О-, которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена,

или R⁴ и R⁵ вместе образуют мостик -ОСН₂О-,

или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -О- или

-S-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из

- водорода, галогена, цианогруппы, -CF₃ или -OCF₃,

- -О-СН₃, 1,2,4-триазолила, -О-СН₂СН₃, или СН₃-сульфонил-О-, которые могут быть необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена,

или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -О- или

-S-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из

- водорода, галогена, цианогруппы, -CF₃ или -OCF₃,

- -О-СН₃, -О-СН₂СН₃, или СН₃-сульфонил-О-, или

СF₃-сульфонил-О-,

или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -О- или

-S-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹¹ обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹² обозначает водород или С_1-6-алкил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹² обозначает водород или метил.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹⁵ обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹⁶ обозначает водород.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения все R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ обозначают водород.

Соединения по настоящему изобретению могут быть хиральными, и предполагается, что любые энантиомеры, такие как разделенные, чистые или частично чистые энантиомеры или их рацемические смеси, входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Более того, если в молекуле имеется двойная связь, или полностью или частично насыщенная циклическая система, или более чем один центр асимметрии, или связь, вращение вокруг которой в молекуле ограничено, то могут быть получены диастереомеры. Предполагается, что любые диастереомеры, такие как разделенные, чистые или частично чистые диастереомеры или их смеси, входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Далее, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут находиться в различных таутомерных формах, и предполагается, что любые таутомерные формы, которые соединения способны образовать, входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению. Подобные соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, аммония или соли алкиламмония. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также соли органических кислот. Отдельные примеры подходящих неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, иодистоводородную, фосфорную, серную, азотную кислоту и т.д. Отдельные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, этилендиаминтетрауксусную, гликолевую, п-аминобензойную, глютаминовую кислоты, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и т.п. Другие примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислотно-аддитивных солей включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в публикации J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, которая приводится здесь для справки. Примеры солей с металлами включают соли лития, натрия, калия, магния и т.п. Примеры аммониевых и алкиламмониевых солей включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гидроксиэтиламмония, диэтиламмония, бутиламмония, тетраметиламмония и т.п.

В качестве фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей в настоящее изобретение включаются также гидраты, которые могут образовать соединения по настоящему изобретению.

Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в качестве продуктов непосредственно при синтезе соединений. В качестве альтернативы свободное основание можно растворить в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, а соль выделить путем испарения растворителя или же с помощью другого способа разделения соли и растворителя.

Из соединений по настоящему изобретению можно образовать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями, используя методы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Подобные сольваты также входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Изобретение также охватывает пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые после введения пациенту, прежде чем стать активными фармакологическими веществами, претерпевают химическое превращение в метаболических процессах. В общем случае подобные пролекарства являются функциональными производными соединений по настоящему изобретению, которые легко превращаются in vivo в требуемые соединения формулы (I). Обычные процедуры для выбора и получения подходящих производных пролекарства приводятся, например, в документе “Design of Prodrugs”, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985. Изобретение также охватывает активные метаболиты соединений по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению взаимодействуют с Н3-рецептором к гистамину и, следовательно, применимы для лечения широкого круга состояний и заболеваний, для которых благотворное влияние оказывают взаимодействия с Н3-рецептором к гистамину.

Таким образом, следующий аспект настоящего изобретения касается соединения общей формулы (I), а также любого его диастереомера или энантиомера или его таутомерной формы, включая их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли для использования в качестве фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или любой его диастереомер или энантиомер или его таутомерную форму, включая их смеси, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями.

Далее, настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), а также любого его диастереомера или энантиомера или его таутомерной формы, включая их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств и заболеваний, которые связаны с Н3-рецептором к гистамину.

Другой аспект настоящего изобретения касается способа лечения заболеваний и расстройств, связанных с Н3-рецептором к гистамину, при этом указанный способ заключается в назначении требующему лечения субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или любого его диастереомера или энантиомера или его таутомерной формы, включая их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей их фармацевтической композиции.

Один аспект настоящего изобретения касается соединений, которые обладают антагонистической активностью или инверсной агонистической активностью по отношению к Н3-рецептору гистамина и которые по этой причине могут быть использованы для лечения широкого круга состояний и заболеваний, для которых благотворным оказывается блокада Н3-рецептора к гистамину.

Другой аспект настоящего изобретения касается соединений, которые обладают агонистической активностью по отношению к Н3-рецептору гистамина и которые по этой причине могут быть использованы для лечения широкого круга состояний и заболеваний, для которых благотворным оказывается активация Н3-рецептора к гистамину.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению применяют с целью получения фармацевтической композиции для снижения веса.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению применяют с целью получения фармацевтической композиции для лечения избыточного веса или ожирения.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению применяют с целью получения фармацевтической композиции для подавления аппетита или с целью вызвать чувство насыщения.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению применяют с целью получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения расстройств и заболеваний, связанных с избыточным весом или ожирением, таких как атеросклероз, гипертония, ослабленная толерантность к глюкозе, диабет, особенно диабет 2 типа (инсулин-независимый сахарный диабет), дислипидемия, коронарное заболевание сердца, заболевание желчного пузыря, остеоартрит и различные типы рака, такие как рак матки, груди, простаты и толстой кишки.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению применяют с целью получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения расстройств питания, таких как булимия и синдром обжорства.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению применяют с целью получения фармацевтической композиции для лечения ослабленной толерантности к глюкозе.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению применяют с целью получения фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа. Подобное лечение включает среди прочих лечение с целью отсрочки или предотвращения прогрессирования ослабленной толерантности к глюкозе к диабету 2 типа, а также с целью отсрочки или предотвращения прогрессирования инсулиннезависимого диабета 2 типа к инсулин-зависимому диабету 2 типа.

Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как астма, в качестве средств против поноса и для модулирования секреции желудочной кислоты.

Далее, соединения по настоящему изобретению могут также использоваться для лечения заболеваний, связанных с регулированием сна и бодрствования, и для лечения нарколепсии и расстройств, связанных с синдромом нарушения внимания.

Более того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве стимуляторов центральной нервной системы или в качестве седативных средств.

Соединения по настоящему изобретению могут также применяться при лечении состояний, связанных с эпилепсией. Далее, соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении укачивания и головокружения. Более того, они могут применяться в качестве регуляторов гипоталамо-гипофизной секреции, антидепрессантов, модуляторов мозгового кровообращения и при лечении слизистого колита.

Далее, соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении слабоумия и болезни Альцгеймера.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении аллергического ринита, язвы или анорексии.

Соединения по настоящему изобретению могут также применяться при лечении мигрени, см. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1998), 43-50 и при лечении инфаркта миокарда, см. Mackins et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения лечение пациента с использованием соединений по настоящему изобретению объединяют с диетой и/или физической нагрузкой.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения соединения по настоящему изобретению назначают в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными веществами в любых подходящих соотношениях. Указанные дополнительные активные агенты могут быть выбраны из средств против ожирения, антидиабетических средств, антидислипидемических агентов, гипотензивных средств, агентов для лечения осложнений, вызванных или связанных с диабетом, и агентов для лечения осложнений или заболеваний, вызванных или связанных с ожирением.

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению назначают в комбинации с одним или несколькими средствами против ожирения или средствами регулирования аппетита.

Указанные агенты могут быть выбраны из группы, включающей CART (транскрипт, регулируемый амфетамином и кокаином) агонисты, NPY (нейропептид Y) антагонисты, МС4 (меланокортин 4) агонисты, МС3 (меланокортин 3) агонисты, антагонисты орексина, TNF (опухолевый некрозный фактор) агонисты, CRF (фактор, высвобождающий кортикотропин) агонисты, CRF BP (белок связывания фактора, высвобождающего кортикотропин) антагонисты, агонисты урокортина, β3 адренергические агонисты, такие как CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 или AZ-40140, MSH (гормон, стимулирующий меланоциты) агонисты, МСН (гормон, концентрирующий меланоциты) антагонисты, ССК (холецистокинин) агонисты, ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сероксат или циталопрам, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, смешанные серотониновые и норадренергические соединения, 5НТ (серотонин) агонисты, агонисты бомбезина, антагонисты галанина; гормоны роста, факторы роста, такие как пролактин или плацентный лактоген, соединения, высвобождающие гормон роста, TRH (гормон, высвобождающий тиреотропин) агонисты, UCP 2 или 3 (разобщающий белок 2 или 3) модуляторы, агонисты лептина, DA агонисты (бромокриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, PPAR (рецептор, активируемый пероксисомальным пролифератором) модуляторы, RXR (рецептор к ретиноиду Х) модуляторы, TR β агонисты, AGRP (белок, относящийся к гену агути) ингибиторы, опиоидные антагонисты (такие как налтрексон), эксендин-4, GLP-1 и нейротрофный фактор цилиарный.

В одном предпочтительном способе осуществления настоящего изобретения средством против ожирения является лептин.

В другом предпочтительном способе осуществления настоящего изобретения средством против ожирения является дексамфетамин или амфетамин.

В другом предпочтительном способе осуществления настоящего изобретения средством против ожирения является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

В еще одном предпочтительном способе осуществления настоящего изобретения средством против ожирения является сибутрамин.

В следующем предпочтительном способе осуществления настоящего изобретения средством против ожирения является орлистат.

В еще одном предпочтительном способе осуществления настоящего изобретения средством против ожирения является мазиндол или фентермин.

В другом предпочтительном способе осуществления настоящего изобретения средством против ожирения является фендиметразин, диэтилпропион, флуоксетин, бупропион, топирамат или экопипам.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с одним или несколькими антидиабетическими средствами.

Соответствующие антидиабетические средства включают инсулин, аналоги и производные инсулина, такие как приведенные в EP 0792290 (Novo Nordisk A/S), в частности инсулин человека N^B29-тетрадеканоил дес (В30), в EP 0214826 и EP 0705275 (Novo Nordisk A/S), в частности инсулин человека Asp^B28, в Патенте США № 5504188 (Eli Lilly), в частности инсулин человека Lys^B28Pro^B29, в EP 0368187 (Aventis), в частности Lantus®, которые все включены в настоящее описание для справки, производные GLP-1, такие как приведенные в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), которые включены в настоящее описание для справки, а также орально активные гипогликемические агенты.

Орально активные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы α-глюкозидазы, агенты, действующие на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, в частности вещества, открывающие калиевые каналы, такие как приведенные в WO 97/26265, WO 99/03861 и WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), которые включены в настоящее описание для справки, или митиглинид, или блокаторы калиевых каналов, такие как BTS-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, такие как приведенные в WO 99/01423 и WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), которые включены в настоящее описание для справки, GLP-1 агонисты, такие как приведенные в WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), которые включены в настоящее описание для справки, DPP-IV (дипептидилпептидаза-IV) ингибиторы, PTPase (протеин-тирозин-фосфатаза) ингибиторы, ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимулировании глюконеогенезиса и/или глюкогенолиза, модуляторы усвоения глюкозы, GSK-3 (гликоген-синтаза-киназа-3) ингибиторы, соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антилипидемические агенты, соединения, понижающие усвоение пищи, PPAR (рецептор, активируемый пероксисомальным пролифератором) и RXR (рецептор к ретиноиду Х) агонисты, такие как ALRT-268, LG-1268 или LG-1069.

В одном из способов осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с инсулином, или аналогом, или производным инсулина, таким как инсулин человека N^B29-тетрадеканоил дес (В30), инсулин человека Asp^B28, инсулин человека Lys^B28Pro^B29, Lantus®, или смешанным препаратом, содержащим одно или несколько из указанных соединений.

В еще одном способе осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с сульфонилмочевиной, в частности толбутамидом, хлорпропамидом, толазамидом, глибенкламидом, глипизидом, глимепиридом, гликазидом или глибуридом.

В еще одном способе осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с бигуанидом, в частности метформином.

В еще одном способе осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с меглитинидом, в частности репаглинидом или натеглинидом.

Наконец, в еще одном способе осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, в частности троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, CS-011/CI-1037 или Т 174, или соединениями, приведенными в WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 и WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), которые включены в настоящее описание для справки.

В еще одном способе осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с сенсибилизатором инсулина, в частности, таким как GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, или соединениями, приведенными в WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) и WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 и WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), которые включены в настоящее описание для справки.

В еще одном способе осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, в частности с воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.

В другом способе осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с агентом, действующим на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, в частности с толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, BTS-67582 или репаглинидом.

В еще одном способе осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с натеглинидом.

Наконец, в еще одном способе осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с антилипидемическим агентом, в частности с холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом или декстротироксином.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с одним или несколькими из вышеуказанных соединений, в частности с метформином и какой-нибудь сульфонилмочевиной, такой как глибурид; с какой-нибудь сульфонилмочевиной и акарбозой; с натеглинидом и метформином; с акарбозой и метформином; с какой-нибудь сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; с инсулином и какой-нибудь сульфонилмочевиной; с инсулином и метфомином; с инсулином, метформином и какой-нибудь сульфонилмочевиной; с инсулином и троглитазоном; с инсулином и ловастатином и т.д.

Далее, соединения по настоящему изобретению могут вводиться в комбинации с одним или несколькими гипотензивными средствами. Примерами гипотензивных средств являются β-блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимотол, пиндолол, пропранолол и метопролол, АСЕ (ангиотензин-превращающий фермент) ингибиторы, такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, нимодипин, дитиазем и верапамил, и α-блокаторы, такие как доксазозин, урадипил, празозин и теразозин. Дальнейшие ссылки можно найти в документе Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Следует понимать, что в объем притязаний по настоящему изобретению входят любые подходящие комбинации соединений по настоящему изобретению с диетой и/или физическими нагрузками или с одним или несколькими вышеуказанными соединениями и необязательно с одним или несколькими другими активными веществами.

Фармацевтические композиции

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться самостоятельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, как в виде однократной, так и в виде многократных доз. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными средствами и наполнителями в соответствии с известными методами, такими как приведенные в документе Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Фармацевтические композиции могут быть специально приготовлены для введения любым подходящим образом, таким как оральный, ректальный, интраназальный, внутрилегочный, местный (включая внутриротовой и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный), при этом оральный путь является предпочтительным. Следует понимать, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, лечение которого проводят, типа состояния, лечение которого проводят, и выбранного активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для орального введения включают твердые дозировочные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. Если требуется, они могут иметь покрытия, такие как энтеросолюбильные оболочки, или же они могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активных ингредиентов, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение активных ингредиентов, в соответствии с методами, хорошо известными из данной области техники.

Жидкие формы для орального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы для инъекций, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, которые перед использованием восстанавливают в пригодных для инъекций стерильных растворах или суспензиях. Составы для инъекций в виде депо также входят в объем притязаний по настоящему изобретению.

Другие подходящие формы для введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, составы для ингаляции, пластыри на кожу, имплантанты и т.д.

Типичные оральные дозировки составляют в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в день и еще более предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг веса тела в день, которые вводят в виде однократной дозы или в виде нескольких доз, таких как от 1 до 3 доз в день. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа назначения, пола, возраста, веса и общего состояния субъекта, лечение которого проводят, типа и тяжести состояния, лечение которого проводят, любых сопутствующих заболеваний, лечение которых проводят, и других факторов, очевидных для специалистов в данной области техники.

Составы удобно готовить в виде единичной дозированной формы, используя методы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Типичная единичная дозированная форма для орального введения один или несколько раз в день, например от 1 до 3 раз в день, может содержать от 0,05 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 мг и более предпочтительно от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 200 мг. Для парентерального введения, такого как внутривенное, интратекальное, внутримышечное и аналогичное введение, типичные дозы составляют приблизительно половину от дозы, которую применяют для орального введения. Соединения по настоящему изобретению в общем случае применяют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примером является кислотно-аддитивная соль соединения, которое имеет форму свободного основания. Если соединение формулы (I) содержит свободное основание, то подобные соли получают обычным способом обработкой раствора или суспензии свободного основания формулы (I) химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты, например неорганической и органической кислоты. Отдельные примеры указаны ранее. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как ион натрия или аммония.

Для парентерального введения могут быть использованы растворы новых соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля или кунжутном или арахисовом масле. Подобные растворы, если необходимо, должны быть забуферены, а жидкий разбавитель вначале делают изотоническим путем добавления достаточного количества соли или глюкозы. Водные растворы наиболее подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Применяемые стерильные водные среды могут быть легко получены с помощью стандартных методов, известных специалистам в данной области техники.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, белая глина, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния, стеариновая кислота или низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен или вода. Аналогично, носитель или разбавитель может содержать любой известный из области техники материал, способный замедлять выделение вещества, такой как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина, самостоятельно или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, полученные объединением новых соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых носителей затем без труда вводят в виде различных дозировочных форм, которые подходят для указанного пути введения. Составы удобно готовить в виде единичной дозированной формы, используя методы, хорошо известные в фармации.

Составы по настоящему изобретению, которые подходят для орального введения, могут находиться в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента и может включать подходящий наполнитель. Указанные составы могут быть в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или же в виде эмульсии масло в воде или вода в масле.

Если для орального введения применяют твердый носитель, то препарат может быть таблетизирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранулы или же в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя может варьироваться, но обычно составляет от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г. Если применяют жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Типичная таблетка, которую можно получить обычными способами таблетирования, может содержать:

Ядро:   Активное соединение (в виде свободного соединения или его соли) 5,0 мг Лактоза (Европейская фармация) 67,8 мг Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel) 31,4 мг Amberlite® IRP88* 1,0 мг Стеарат магния (Европейская фармация) в достаточном количестве Оболочка:   Гидроксипропилметилцеллюлоза приблизительно 9 мг Mywacett 9-40 T** приблизительно 0,9 мг

* Калиевая соль полакрилина NF, разрыхлитель для таблеток (Rohm and Haas).

** Ацилированный моноглицерид, применяемый в качестве пластификатора при изготовлении покрытий для таблеток.

Если необходимо, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать соединение формулы (I) в комбинации с другими фармакологически активными веществами, такими как указанные ранее.

ПРИМЕРЫ

Спектры ЯМР сняты на спектрометрах фирмы Bruker с рабочей частотой 300 МГц и 400 МГц. ВЭЖХ-масс-спектрометрия проводилась на приборе фирмы Perkin Elmer (API 100).

ВЭЖХ (метод А)

Анализ методом обращенной фазы проводили с помощью УФ-детекторов на длине волны 214 и 254 нм на колонке 218ТР54 4,6 мм х 150 мм С-18 с силикагелем, которую элюировали с расходом 1 мл/мин при температуре 42°С. Колонку уравнивали составом, содержащим 5% ацетонитрила, 85% воды и 10% 0,5%-ного раствора трифторуксусной кислоты в воде, и элюировали в течение 15 мин в линейном градиенте от 5% ацетонитрила, 85% воды и 10% 0,5%-ного раствора трифторуксусной кислоты до 90% ацетонитрила и 10% 0,5%-ного раствора трифторуксусной кислоты.

ВЭЖХ (метод В)

Анализ методом обращенной фазы проводили, используя систему Alliance Waters 2695, снабженную двухполосным детектором Waters 2487. УФ-активные фракции отбирали на колонке Symmetry C-18, 3,5 мкм, 3,0 мм х 100 мм. Элюировали в линейном градиенте 5-90% ацетонитрила, 90-0% воды и 5% трифторуксусной кислоты (1,0%) в воде в течение 8 мин с расходом 1,0 мл/мин.

Общая методика (А)

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены по общей методике (А):

Стадия А:

Соединения общей формулы (I) получают из N-защищенного аминоспирта общей формулы (II). Защитную группу можно выбрать из защитных групп, известных из области техники и приведенных в литературе (в частности, T.W.Greene, P.G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991). Аминоспирты общей формулы (II) окисляют с использованием подходящего метода, известного из области техники, в частности с помощью хлористого оксалила и диметилсульфоксида или с помощью дициклогексилкарбодиимида и диметилсульфоксида, и получают альдегид общей формулы (III).

Стадия В:

Альдегид общей формулы (III) взаимодействует с амином общей формулы (IV) в кислой или нейтральной среде с восстановителем, таким как, например, ацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, с образованием амина общей формулы (V).

Стадия С:

Защитную группу удаляют с использованием методов, известных из области техники и приведенных в литературе (например, T.W.Greene, P.G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991), и получают амин общей формулы (VI) либо в виде свободного основания, либо в виде соли.

Стадия D:

Амин общей формулы (VI) - либо в виде свободного основания, либо в виде соли - подвергают взаимодействию с кислотой формулы (VII) и реагентом реакции сочетания, таким как, например, комбинация 1-гидрокси-7-азабензотриазола и хлористоводородной соли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или комбинация 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она и хлористоводородной соли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, необязательно в присутствии аминового основания, такого как, например, триэтиламин или этилдиизопропиламин, или с активированным производным кислоты формулы (VII), таким как хлорангидрид кислоты, имидазолид кислоты или сложный эфир с фенолом, и получают соединение общей формулы (I).

Общая методика (В)

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть также получены по общей методике (В):

Стадия А:

Соединения общей формулы (I) синтезируют из N-защищенной аминокислоты общей формулы (VIII). Защитную группу можно выбрать из защитных групп, известных из области техники и приведенных в литературе (в частности, T.W.Greene, P.G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991). Амин общей формулы (IV) - либо в виде свободного основания, либо в виде соли - взаимодействует с N-защищенной аминокислотой общей формулы (VIII) и реагентом реакции сочетания, таким как, например, комбинация 1-гидрокси-7-азабензотриазола и хлористоводородной соли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или комбинация 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она и хлористоводородной соли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, необязательно в присутствии аминового основания, такого как, например, триэтиламин или этилдиизопропиламин, или с активированным производным кислоты формулы (VIII), таким как хлорангидрид кислоты, имидазолид кислоты и сложный эфир с фенолом, с образованием амида общей формулы (IX).

Стадия В:

Амид (IX) восстанавливают с помощью подходящего восстановителя, такого как, например, боран, комбинация боргидрида натрия и иода или комбинация боргидрида натрия и серной кислоты для получения амина общей формулы (V).

Стадия С и Стадия D:

Эти стадии идентичны стадиям С и D общей методики (А).

Общая методика (С)

Стадия А:

Эта стадия идентична стадии А общей методики (В).

Стадия В:

Защитную группу амина удаляют с использованием методов, известных из области техники (например, T.W.Greene, P.G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991), и получают амид общей формулы (X) либо в виде свободного основания, либо в виде соли.

Стадия С:

Амид (X) восстанавливают с помощью соответствующего восстановителя, такого как, например, алюмогидрид лития, и получают амин общей формулы (VI).

Стадия D:

Эта стадия идентична стадии D общей методики (А).

Общая методика (D)

Стадия А:

Путем металлирования присоединяют указанную группу (например, 2-тетрагидропиранильную группу) к фенолу типа (XI) с использованием методов, известных специалистам в данной области техники и приведенных в литературе (в частности, T.W.Greene, P.G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991), и получают соединение типа (XII).

Стадия В:

Соединение типа (XII) обрабатывают металлалкильным агентом, таким как н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий вместе или без хелатообразующего агента, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин при соответствующей температуре, такой как температура между минус 78°С и комнатной температурой, в течение соответствующего времени (от 5 мин до 16 час). Добавляют подходящий электрофил, такой как N,N-диметилформамид. Указанную группу либо удаляют в процессе выделения продукта, либо на отдельной стадии, используя метод, известный специалистам или приведенный в литературе (например, T.W.Greene, P.G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991), и получают альдегид типа (XIII).

Стадия С:

Альдегид типа (XIII) подвергают взаимодействию с подходящим 2-галогенэфиром, таким как, например, диэтиловый эфир броммалоновой кислоты в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как этилметилкетон, при подходящей температуре (например, между 0°С и 200°С) и получают сложный эфир типа (XIV).

Стадия D:

Сложный эфир типа (XIV) омыляют, используя метод, известный специалистам или приведенный в литературе (например, T.W.Greene, P.G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991), например, гидроксидом калия в метаноле или гидроксидом лития в смеси диоксана и воды, и получают кислоту типа (XV).

Стадия Е:

Эта стадия идентична стадии D общей методики (А).

Общая методика (Е)

где Hal означает галоген.

Стадия А:

Подходящий галогенарен, такой как бром- или иодпроизводное соединения общей структуры (XVI), подвергают взаимодействию реакции с алкилакрилатом общей структуры (XVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладиевый катализатор, такой как, например, ацетат палладия (II), в присутствии подходящего лиганда, такого как трифенилфосфин, и подходящего основания, такого как, например, аминовое основание, такое как, например, триэтиламин или этилдиизопропиламин, и получают алкилакрилат общей структуры (XVIII).

Стадия В:

Сложный эфир типа (XVIII) омыляют, используя метод, известный специалистам или приведенный в литературе (например, T.W.Greene, P.G.Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1991), например, гидроксидом калия в метаноле или гидроксидом лития в смеси диоксана и воды, и получают кислоту типа (XIX).

Стадия С:

Эта стадия идентична стадии D общей методики (А) и приводит к соединению общей структуры (Ib).

Пример 1 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

Стадия А: трет-Бутиловый эфир (S)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты

Раствор диметилсульфоксида (7,06 мл, 0,099 моль) в дихлорметане (10 мл), при температуре минус 78°С добавляют по каплям к раствору хлористого оксалила (6,40 мл, 0,075 моль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре минус 78°С в течение 20 мин. Добавляют раствор (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанола (10 г, 0,050 моль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре минус 78°С в течение 20 мин. Добавляют триэтиламин (27,7 мл, 0,199 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре минус 78°С в течение 10 мин и дают нагреться до комнатной температуры. Промывают 10%-ным водным раствором бисульфата натрия (60 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Органические вытяжки объединяют и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают 11,2 г сырого трет-бутилового эфира (S)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,50 (м, 9Н); 1,75-2,20 (м, 4Н); 3,20-4,00 (м, 3Н); 4,05 и 4,20 (оба т, вместе 1Н); 9,50 и 9,60 (оба с, вместе 1Н).

Стадия В: трет-Бутиловый эфир (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

Триацетоксиборгидрид натрия (35,7 г, 0,168 моль) добавляют к смеси сырого трет-бутилового эфира (S)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (11,2 г, 0,056 моль), пирролидина (5,16 мл, 0,062 моль) и молекулярных сит (10 г) в дихлорметане (100 мл). Добавляют уксусную кислоту (6,42 г, 0,112 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Осадок отделяют фильтрованием. Фильтрат разбавляют 1 н водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (100 мл). Фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3 х 80 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (90 г), используя смесь этилацетат/гептан/триэтиламин (1:1, 5%) в качестве элюента, и получают 9,23 г трет-бутилового эфира (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (с, 9Н); 1,80-2,10 (м, 8Н); 2,50-3,70 (м, 8Н); 3,90 и 4,00 (оба м, вместе 1Н); ВЭЖХ (способ А): элюция при 10,70 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 255; найдено: 255.

Стадия С: (S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин

3,2 М раствор хлористого водорода в этилацетате (470 мл, 1,5 моль) добавляют к раствору трет-бутилового эфира (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (9,23 г, 0,036 моль) в этилацетате (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (200 мл). Растворитель удаляют в вакууме и получают 10,30 г дигидрохлорида (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,60-2,30 (м, 8Н); 3,10 (м, 2Н); 3,25 (м, 2Н); 3,55 (м, 1Н); 3,70 (м, 3Н); 3,90 (м, 1Н); 9,80 (ушир., 2Н); 11,20 (ушир., 1Н).

Стадия D:

Хлористоводородную соль 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида добавляют при температуре 0°С к раствору (Е)-4-бромкоричной кислоты (0,50 г, 2,20 ммоль) и 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)-она (0,36 г, 2,20 ммоль) в смеси дихлорметана (6 мл) и N,N-диметилформамида (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Добавляют раствор хлористоводородной соли (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина (0,50 г, 2,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час и за это время дают ей нагреться до комнатной температуры. Разбавляют смесь этилацетатом (100 мл), промывают насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40 г), используя в качестве элюента смесь дихлорметан/метанол/25% водного аммония, и получают 340 мг указанного в названии соединения.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,70-2,20 (м, 8Н); 2,45-2,80 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,20 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 7,70 и 7,90 (оба д, вместе 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,50 (м, 2Н); 7,65 (д, 1Н); ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,19 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 363; найдено: 363.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

C₁₈H₂₃BrN₂O•HCl•3H₂O (363,30•36,46•3·18,02)

Вычислено: С 47,64; Н 6,66; N 6,17.

Найдено: С 47,41; Н 6,68; N 7,39.

Пример 2 (Общая методика (А))

(Е)-3-(5-Бром-2-этоксифенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

300 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-5-бром-2-этоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (т, 3Н); 1,80-2,20 (м, 8Н); 2,45-2,80 (м, 6Н); 1,60 и 1,70 (оба м, вместе 2Н); 4,05 (кв., 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 (д, 1Н); 6,85 и 6,95 (оба д, вместе 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,60 (дд, 1Н); 7,85 и 7,95 (оба д, вместе 1Н); ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,89 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 407; найдено: 407.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

C₂₀H₂₇BrN₂O₂•HCl•H₂O (407,35•36,46•18,02)

Вычислено: С 52,02; Н 6,55; N 6,07.

Найдено: С 51,55; Н 6,42; N 6,60.

Пример 3 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Хлорфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

310 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-хлоркоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,04 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 319; найдено: 319.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Спектр ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 2 набора сигналов): δ 1,80-2,15 (м, 8Н); 3,10, 3,20, 3,30, 3,45, и 3,55-3,85 (все м, вместе 8Н); 4,40 и 4,75 (оба м, вместе 1Н); 7,05 и 7,15 (оба д, вместе 1Н); 7,50 (м, 3Н); 7,80 и 7,90 (оба д, вместе 2Н); 10,2 (ушир., 1Н).

Пример 4 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропенон

160 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-(трифторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,58 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 353; найдено: 353.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Спектр ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 2 набора сигналов): δ 1,80-2,15 (м, 8Н); 3,10, 3,25, 3,30, 3,45, и 3,55-3,80 (все м, вместе 8Н); 4,40 и 4,80 (оба м, вместе 1Н); 7,20 и 7,30 (оба д, вместе 1Н); 7,70 и 7,75 (оба д, вместе 1Н); 7,75 и 7,80 (оба д, вместе 2Н); 7,95 и 8,10 (оба д, вместе 2Н); 10,25 (ушир., 1Н).

Пример 5 (Общая методика (А))

(Е)-3-(3-Бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

290 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-бромкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,70-1,85 (м, 4Н); 1,90-2,20 (м, 5Н); 2,40-2,75 (м, 6Н); 3,60 (т, 1Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,95 (оба д, вместе 1Н); 7,45 (м, 2Н); 7,60 (д, 1Н); 7,80 (т, 1Н); ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,10 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 363; найдено: 363.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 6 (Общая методика (А))

(Е)-3-(2-Бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

250 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-2-бромкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,50-1,90 (м, 4Н); 1,90-2,20 (м, 4Н); 2,50-2,85 (м, 6Н); 3,55-3,80 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,65 и 6,85 (оба д, вместе 1Н); 7,10-7,40 (м, 2Н); 7,50-7,70 (м, 2Н); 8,05 (д, 1Н); ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,89 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 363; найдено: 363.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 7 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Метоксифенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

340 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-метоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,80 (м, 4Н); 1,90-2,10 (м, 3Н); 2,20 (м, 2Н); 2,45-2,80 (м, 5Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 3,85 (с, 3Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,60 и 6,75 (оба д, вместе 1Н); 6,90 (м, 2Н); 7,48 (д, 2Н); 7,64 и 7,65 (оба д, вместе 1Н); ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,91 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 315; найдено: 315.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 8 (Общая методика (А))

(Е)-3-(3-Метоксифенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

420 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-метоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,80 (м, 4Н); 1,90-2,20 (м, 5Н); 2,45-2,80 (м, 5Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 3,85 (с, 3Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,85 (оба д, вместе 1Н); 6,90 (дд, 1Н); 7,05 (с, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 7,70 (д, 1Н); ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,99 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 315; найдено: 315.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 9 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Бромфенил)-1-((R)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

520 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол вместо (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанола.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,70-2,20 (м, 8Н); 2,45-2,80 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 7,70 и 7,90 (оба д, вместе 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,50 (м, 2Н); 7,65 (д, 1Н); ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,05 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 363; найдено: 363.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 10 (Общая методика (А))

(Е)-1-((R)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-трифторметилфенил)пропенон

352 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол вместо (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанола и (Е)-4-(трифторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,80 (м, 4Н); 1,90-2,20 (м, 4Н); 2,45-1,85 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,80 и 7,00 (оба д, вместе 1Н); 7,65 (AB, 4Н); 7,70 (д, 1Н); ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,33 мин; масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 353; найдено: 353.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 11 (Общая методика (А))

(Е)-3-(3-Хлорфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

340 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-хлоркоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,40-2,75 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,20-7,40 (м, 3Н); 7,50 (с, 1Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,82 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 319; найдено: 319.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 12 (Общая методика (А))

(Е)-3-(3-Фторфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

210 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-фторкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,90-2,10 (м, 4Н); 2,45-2,75 (м, 7Н); 3,60 и 3,67 (т и д, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,05 (дт, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,25-7,40 (м, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,07 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 303; найдено: 303.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 13 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Фторфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

280 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-фторкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,80 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,75 (м, 6Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,65 и 6,80 (оба д, вместе 1Н); 7,05 (м, 2Н); 7,50 (м, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,05 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 303; найдено: 303.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 14 (Общая методика (А))

(Е)-3-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

340 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,80 (м, 4Н); 1,90-2,30 (м, 4Н); 2,45-2,80 (м, 6Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 4,15-4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,00 (с, 2Н); 6,55 и 6,70 (оба д, вместе 1Н); 6,80 (дд, 1Н); 7,00 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н); 7,60 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,86 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 329; найдено: 329.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 15 (Общая методика (А))

(Е)-3-(3,4-Диметоксифенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

240 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3,4-диметоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,45-2,75 (м, 6Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 3,90 (с, 6Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,55 и 6,70 (оба д, вместе 1Н); 6,85 (дд, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,10 (дд, 1Н); 7,55 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,60 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 345; найдено: 345.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 16 (Общая методика (А))

(Е)-3-(2,4-Диметоксифенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

320 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-2,4-диметоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,45-2,75 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 3,82 (с, 3Н); 3,85 (с, 3Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,45 (м, 2Н); 6,75 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,45 (дд, 1Н); 7,85 и 7,90 (оба д, вместе 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,47 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 345; найдено: 345.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 17 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Бром-2-фторфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

390 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-бром-2-фторкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,35-2,75 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,85 и 7,05 (оба д, вместе 1Н); 7,25-7,45 (м, 3Н); 7,65 и 7,70 (оба д, вместе 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,27 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 381; найдено: 381.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 18 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропенон

98 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((2S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-(трифторметокси)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,80 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,80 (м, 6Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,85 (оба д, вместе 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,55 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,75 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 369; найдено: 369.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 19 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-(Диметиламино)фенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

74 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-(диметиламино)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,50-2,15 (м, 8Н); 2,45-2,80 (м, 6Н); 3,00 (с, 6Н); 3,60 и 3,65 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,45 (оба м, вместе 1Н); 6,50 и 6,65 (оба д, вместе 1Н); 6,67 (м, 2Н); 7,40 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,23 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 328; найдено: 328.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 20 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Бромфенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

Стадия 1:

1-(((S)-Пирролидин-2-ил)метил)пиперидин

8,3 г 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидина синтезируют, как описано для (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина, используя пиперидин вместо пирролидина.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, свободное основание): δ 1,30 (м, 1Н); 1,40 (м, 2H); 1,55 (м, 4H); 1,75 (м, 2H); 1,90 (м, 1Н); 2,30 (м, 2Н); 2,35 (м, 2Н); 2,50 (м, 2Н); 2,65 (ушир., 1Н); 2,90 (м, 1Н); 3,00 (м, 1Н); 3,25 (м, 1Н).

Стадия 2:

520 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 2,85-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,95 (оба д, вместе 1Н); 7,40 (д, 2Н); 7,50 (д, 2Н); 7,60 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,48 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 377; найдено: 377.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 21 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Хлорфенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

220 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина и (Е)-4-хлоркоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,80-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,35 (д, 2Н); 7,45 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,37 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 333; найдено: 333.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 22 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропенон

130 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина и (Е)-4-(трифторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,40 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,80-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,80 и 7,05 (оба д, вместе 1Н); 7,60 (м, 4Н); 7,70 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,87 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 367; найдено: 367.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 23 (Общая методика (А))

(Е)-3-(3-Бромфенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

140 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина и (Е)-3-бромкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,60 (м, 4Н); 1,80-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,95 (оба д, вместе 1Н); 7,25 (м, 1Н); 7,45 (м, 1Н); 7,60 и 7,61 (оба д, вместе 1Н); 7,70 (м, 1H).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,60 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 377; найдено: 377.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 24 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Метоксифенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

160 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина и (Е)-4-метоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,85-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 3,85 (с, 3Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,60 и 6,75 (оба д, вместе 1Н); 6,90 (м, 2Н); 7,50 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,61 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 329; найдено: 329.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 25 (Общая методика (А))

(Е)-3-(3,4-Диметоксифенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

190 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина и (Е)-3,4-диметоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,40 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,80-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 3,90 (с, 6Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,55 и 6,75 (оба д, вместе 1Н); 6,85 (м, 1Н); 7,10 (AB, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,00 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 359; найдено: 359.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 26 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

200 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина и (Е)-4-хлор-3-нитрокоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,85-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 и 7,05 (оба д, вместе 1Н); 7,50-7,70 (м, 2Н); 8,00 и 8,05 (оба с, вместе 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,19 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 377; найдено: 377.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 27 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропенон

370 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина и (Е)-4-(трифторметокси)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,85-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,55 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 10,11 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 383; найдено: 383.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 28 (Общая методика (А))

(Е)-3-(Бифенил-4-ил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

180 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(бифенил-4-ил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,70-2,20 (м, 8Н); 2,45-2,80 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (т и м, вместе 2Н); 4,20 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,30-7,50 (м, 3Н); 7,60 (м, 6Н); 7,75 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 10,26 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+H]⁺: 361; найдено: 361.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 29 (Общая методика (А))

4-[(Е)-3-Оксо-3-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенил]бензонитрил

180 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-цианокоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,75 (м, 6Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,80 и 7,00 (оба д, вместе 1Н); 7,55-7,70 (м, 5Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,46 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 310; найдено: 310.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 30 (Общая методика (А))

(5-Хлорбензофуран-2-ил)-((S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидин-1-ил)метанон

400 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 5-хлорбензо[b]фуран-2-карбоновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,70 (м, 4Н); 1,85-2,90 (м, 10Н); 3,65-4,10 (м, 2Н); 4,50 и 4,85 (оба м, вместе 1Н); 7,30-7,50 (м, 3Н); 7,65 (с, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,62 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 333; найдено: 333.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 31 (Общая методика (А))

(7-(Этокси)бензофуран-2-ил)-((S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидин-1-ил)метанон

340 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 7-(этокси)бензо[b]фуран-2-карбоновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,50 (т, 3Н); 1,60-1,85 (м, 4Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,90 (м, 6Н); 3,70 (м, 1Н); 3,90 и 4,05 (оба м, вместе 1Н); 4,20 (м, 2Н); 4,50 и 5,00 (оба м, вместе 1Н); 6,85 (д, 1Н); 7,10-7,30 (м, 2Н); 7,30-7,55 (м, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,67 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 343; найдено: 343.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 32 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-(Метилсульфонил)фенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

Стадия 1:

Этиловый эфир (Е)-3-(4-(метилсульфонил)фенил) акриловой кислоты

Трет-бутоксид калия (10,96 г, 98 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляют порциями к раствору триэтилфосфоноацетата (21,91 г, 98 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). Реакционную смесь перемешивают 40 мин при комнатной температуре. По каплям добавляют раствор 4-(метилсульфонил)бензальдегида (Acros №42490-0025, 10,0 г, 54 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляют этилацетатом (500 мл) и промывают 1 н раствором соляной кислоты (300 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×100 мл), органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают перекристаллизацией из смеси этилацетат/гептан и получают 4,3 г этилового эфира (Е)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)акриловой кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,35 (т, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 4,30 (кв, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,95 (д, 2Н).

Стадия 2:

(Е)-4-Метилсульфонилкоричная кислота

Раствор этилового эфира (Е)-3-(4-(метилсульфонил)фенил)акриловой кислоты и гидроксида лития в смеси диоксан/вода (100 мл/100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Промывают трет-бутилметиловым эфиром (200 мл). Водную фазу подкисляют 10%-ным водным раствором бисульфата натрия до pH 2. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Остаток суспендируют в этаноле (100 мл). Растворитель упаривают. Последнюю процедуру повторяют еще раз и получают 2,74 г сырой (Е)-4-метилсульфонилкоричной кислоты, которую используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 3,25 (с, 3Н), 6,70 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,95 (АВ, 4Н), 12,60 (ушир., 1Н).

Стадия 3:

340 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-метилсульфонилкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,45-2,80 (м, 6Н); 3,05 (с, 3Н); 3,55-3,80 (м, 2Н); 4,10 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,85 и 7,05 (оба д, вместе 1Н); 7,65 (м, 3Н); 7,95 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 6,58 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 363; найдено: 363.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 33 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Хлорфенил)-1-(2-((пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пропенон

140 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-хлоркоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и трет-бутиловый эфир 2-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,35-1,95 (м, 10Н); 2,40-2,90 и 3,20 (все м, вместе 7Н); 3,90 и 4,25 (оба м, вместе 1Н); 4,60 и 5,05 (оба м, вместе 1Н); 6,90 (д, 1Н); 7,35 (д, 2Н); 7,45 (д, 2Н); 7,55 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 12,39 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 333; найдено: 333.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 34 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Бромфенил)-1-(2-((пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пропенон

90 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя трет-бутиловый эфир 2-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,35-1,90 (м, 10Н); 2,40-2,90 (м, 7Н); 3,90 и 4,25 (оба м, вместе 1Н); 4,60 и 5,05 (оба м, вместе 1Н); 6,95 (д, 1Н); 7,35 (д, 2Н); 7,45-7,65 (м, 3Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,28 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 377; найдено: 377.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 35 (Общая методика (А))

(Е)-1-(2-((Пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропенон

130 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-(трифторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и трет-бутиловый эфир формилпиперидин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,40-1,95 (м, 10Н); 2,45-2,85 (м, 7Н); 3,90-4,25 (оба м, вместе 1Н); 4,60 и 5,00 (оба м, вместе 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,55-7,65 (м, 5Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,44 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 367; найдено: 367.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 36 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Метоксифенил)-1-(2-((пирролидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пропенон

100 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-метоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и трет-бутиловый эфир 2-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутилового эфира (S)-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,30-1,95 (м, 10Н); 2,40-3,20 (м, 7Н); 3,85 (с, 3Н); 4,00 и 4,25 (оба м, вместе 1Н); 4,60 и 5,00 (оба м, вместе 1Н); 6,80 (д, 1Н); 6,90 (д, 2Н); 7,45 (д, 2Н); 7,60 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 3,79 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 329; найдено: 329.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 37 (Общая методика (А))

(E)-1-((S)-((2-Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(тиен-2-ил)пропенон

160 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(тиен-2-ил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,80 (м, 4Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,35-2,75 (м, 6Н); 3,50-3,70 (м, 2Н); 4,10 и 4,35 (оба м, вместе 1Н); 6,52 и 6,65 (оба д, вместе 1Н); 7,05 (м, 1Н); 7,20 (м, 1Н); 7,30 (м, 1Н); 7,80 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,34 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 291; найдено: 291.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 38 (Общая методика (А))

(E)-1-((S)-((2-Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(тиен-3-ил)пропенон

100 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(тиен-3-ил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,80 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,55 и 6,70 (оба д, вместе 1Н); 7,20-7,35 (м, 2Н); 7,45 (м, 1Н); 7,70 (дд, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,32 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 291; найдено: 291.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 39 (Общая методика (А))

(Е)-3-(Фуран-2-ил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидин-1-ил)пропенон

78 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(фуран-2-ил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,70 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,80 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,45 (м, 1Н); 6,55 (м, 1Н); 6,65 и 6,75 (оба д, вместе 1Н); 7,45 (м, 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 6,78 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 275; найдено: 275.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 40 (Общая методика (А))

(Е)-3-(Фуран-3-ил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

190 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(фуран-3-ил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,75 (м, 6Н); 3,45-3,70 (м, 2Н); 4,10 и 4,35 (оба м, вместе 1Н); 6,45 и 6,55 (д и м, вместе 2Н); 7,40 (с, 1Н); 7,55-7,65 (м, вместе 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 6,66 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 275; найдено: 275.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 41 (Общая методика (А))

4-[(Е)-3-Оксо-3-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенил]фениловый эфир метансульфокислоты

Стадия 1:

4-Формилфениловый эфир метансульфокислоты

Метансульфохлорид (9,51 мл, 0,123 моль) добавляют по каплям при 0°С к раствору 4-гидроксибензальдегида (15 г, 0,123 моль) в пиридине (12,91 мл, 0,160 моль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 час, а затем оставляют при комнатной температуре на 16 час. Добавляют в смесь концентрированной соляной кислоты и льда (200 мл/200 мл). Экстрагируют смесь этилацетатом (4×300 мл). Органические слои объединяют, промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (3×200 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают 22,87 г сырого 4-формилфенилового эфира метансульфокислоты, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 13,22 (с, 3Н); 7,45 (д, 2Н); 8,00 (д, 2Н); 10,02 (с, 1Н).

Стадия 2:

(Е)-3-(4-(Метансульфонилокси)фенил)акриловая кислота

Малоновую кислоту (7,80 г, 74,92 ммоль) добавляют к раствору сырого 4-формилфенилового эфира метансульфокислоты (10 г, 49,95 ммоль), синтезированного на предыдущей стадии, и пиперидина (0,7 мл, 7,09 ммоль) в пиридине (50 мл). Реакционную смесь в течение 2,5 час нагревают до 90°С. Охлаждают до комнатной температуры. Добавляют смесь концентрированной соляной кислоты и льда (400 мл/100 мл). Осадок отфильтровывают и промывают 10%-ным водным раствором уксусной кислоты (200 мл). Сушат в вакууме и получают 6,95 г (Е)-3-(4-(метансульфонилокси)фенил)акриловой кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 3,40 (с, 3Н); 6,55 (д, 1Н); 7,40 (д, 2Н); 7,60 (д, 1Н); 7,80 (д, 2Н).

Стадия 3:

150 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(метансульфонилокси)фенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,80 (м, 5Н); 3,15 (с, 3Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (м, 1Н); 6,70 и 6,85 (оба д, вместе 1Н); 7,30 (м, 2Н); 7,55 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,50 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 379; найдено: 379.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 42 (Общая методика (А))

4-[(Е)-3-Оксо-3-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенил]фениловый эфир трифторметансульфокислоты

Стадия 1:

(Е)-3-(4-(Трифторметилсульфонилокси)фенил)акриловая кислота

13,4 г (Е)-3-(4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)акриловой кислоты синтезируют по методике, приведенной для (Е)-3-(4-(метансульфонилокси)фенил)акриловой кислоты, используя ангидрид трифторметансульфокислоты вместо метансульфонилхлорида.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 6,60 (д, 1Н); 7,55 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н); 7,90 (д, 2Н).

Стадия 2:

130 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,40-2,80 (м, 5Н); 3,55-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,30 (д, 2Н); 7,60 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,97 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺ 433; найдено: 433.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 43 (Общая методика (А))

3-[(Е)-3-Оксо-3-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил) пропенил]бензонитрил

Стадия 1:

(Е)-3-(3-Цианофенил)акриловая кислота

11,3 г (Е)-3-(3-цианофенил)акриловой кислоты синтезируют по методике, приведенной для (Е)-3-(4-(метансульфонилокси)фенил)акриловой кислоты, используя 3-цианобензальдегид (поставляется на рынок компанией Aldrich) вместо 4-формилфенилового эфира метансульфокислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 6,70 (д, 1Н); 7,60 (м, 2Н); 7,85 (д, 1Н); 8,05 (д, 2Н), 8,25 (с, 1Н); 12,50 (ушир., 1Н).

Стадия 2:

220 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(3-цианофенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (в виде соли трифторуксусной кислоты, CDCl₃): 5 1,90 (м, 1Н); 2,00-2,30 (м, 7Н); 3,05-3,20 (м, 2Н); 3,25 (м, 1Н); 3,65 (м, 1Н); 3,70-3,90 (м, 3Н); 4,15 (м, 1Н); 4,50 (м, 1Н); 6,75 (д, 1Н); 7,55 (т, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,70 (д, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 7,85 (с, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 7,37 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺ 310; найдено: 310.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 45 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(3-трифторметилфенил)пропенон

310 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина и (Е)-3-(трифторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,40 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,80-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,80 и 7,05 (оба д, вместе 1Н); 7,45-7,85 (м, вместе 5Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,73 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 367; найдено: 367.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 46 (Общая методика (А))

3-[(Е)-3-Оксо-3-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенил]бензонитрил

370 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(3-цианофенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,40 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,55 (м, 5Н); 2,65 (м, 1Н); 3,60 и 3,75 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 и 7,05 (оба д, вместе 1Н); 7,50 (т, 1Н); 7,60-7,75 (м, 4Н); 7,85 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 3,10 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 324; найдено: 324.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 47 (Общая методика (А))

4-[(Е)-3-Оксо-3-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил) пропенил]бензонитрил

150 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-цианокоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,30-1,65 (м, 6Н); 1,95-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,80 и 7,05 (оба д, вместе 1Н); 7,50-7,70 (м, 5Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 3,05 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 324; найдено: 324.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 48 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-(Метилсульфонил)фенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

190 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-метилсульфонилкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,50-1,70 (м, 4Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,10 (с, 3Н); 3,65 и 3,75 (оба м, вместе 2Н); 4,20 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,85 и 7,10 (оба д, вместе 1Н); 7,70 (м, 3Н); 7,95 (Д, 2Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 2,60 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 377; найдено: 377.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 49 (Общая методика (А))

4-[(Е)-3-Оксо-3-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенил]фениловый эфир метансульфокислоты

230 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3- (4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(метансульфонилокси)фенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,70-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,15 (с, 3Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,35 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,30 (д, 2Н); 7,55 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 3,17 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 393; найдено: 393.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 50 (Общая методика (А))

4-[(Е)-3-Оксо-3-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенил]фениловый эфир трифторметансульфокислоты

190 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(трифторметилсульфонилокси)фенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,30-2,70 (м, 16Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,95 (оба д, вместе 1Н); 7,30 (д, 2Н); 7,60 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,45 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 447; найдено: 447.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 51 (Общая методика (А))

2-Фтор-5-[(Е)-3-оксо-3-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенил]бензонитрил

Стадия 1:

(Е)-3-(3-Циано-4-фторфенил)акриловая кислота

5,52 г (Е)-3-(3-циано-4-фторфенил)акриловой кислоты синтезируют по методике, приведенной для (Е)-3-(4-(метансульфонилокси)фенил)акриловой кислоты, используя 4-фтор-3-цианобензальдегид (поставляется на рынок компанией Aldrich) вместо 4-формилфенилового эфира метансульфокислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 6,60 (д, 1Н); 7,55 (м, 2Н); 8,15 (м, 1Н); 8,35 (дд, 1Н), 12,50 (ушир., 1Н).

Стадия 2:

300 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(3-циано-4-фторфенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): 5 1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 2,85-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,55 (м, 5Н); 2,65 (м, 1Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 7,00 (оба д, вместе 1Н); 7,20 (м, 1Н); 7,60 (дд, 1Н); 7,70 (м, 1Н); 7,80 (м, 1Н).

ВЭЖХ (способ В).

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 342; найдено: 342.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 52 (Общая методика (А))

(Е)-3-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)-1-((S)-2-((пиперидин-l-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

Стадия 1:

(Е)-2-Фтор-4-(трифторметил)коричная кислота

5,12 г (Е)-2-Фтор-4-(трифторметил)коричной кислоты синтезируют по методике, приведенной для (Е)-3-(4-(метансульфонилокси)фенил)акриловой кислоты, используя 2-фтор-4-трифторметилбензальдегид (поставляется на рынок компанией Aldrich) вместо 4-формилфенилового эфира метансульфокислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (ДMCO-d₆): δ 6,70 (д, 1Н); 7,65 (м, 2Н); 7,80 (д, 1Н); 8,10 (т, 1Н), 12,00 (ушир., 1Н).

Стадия 2:

220 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-2-фтор-4-(трифторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯMP (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,40 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,75-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,95 и 7,15 (оба д, вместе 1Н); 7,30-7,45 (м, 2Н); 7,60 (м, 1Н); 7,65-7,80 (м, 2Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,54 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 385; найдено: 385.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 53 (Общая методика (А))

(Общая методика (С)): (Е)-3-(2-Фтор-4-трифторметилфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

Стадия 1:

Трет-бутиловый эфир (S)-2-(пирролидин-1-илкарбонил)пирролидин-1-карбоновой кислоты

Хлористоводородную соль 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (17,81 г, 93 ммоль) добавляют при 0°С к раствору (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (20,0 г, 93 ммоль) и 3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3Н)она (15,2 г, 93 ммоль) в смеси дихлорметана (150 мл) и N,N-диметилформамида (150 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 мин. Последовательно добавляют пирролидин (7,76 мл, 93 ммоль) и триэтиламин (91 мл, 650 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час и за это время дают ей нагреться до комнатной температуры. Разбавляют этилацетатом (500 мл), промывают смесью воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (250 мл/250 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (90 г), используя смесь дихлорметан/метанол/25%-ный водный аммиак (100:10:1) в качестве элюента, и получают 5,9 г трет-бутилового эфира (S)-2-(пирролидин-1-илкарбонил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,40 и 1,45 (оба с, вместе 9Н); 1,75-2,25 (м, 8Н); 3,35-3,80 (м, 6Н); 4,35 и 4,50 (оба дд, вместе 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,35 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 269; найдено: 269.

Стадия 2:

(Пирролидин-1-ил)-((S)-пиролидин-2-ил)метанон

Трет-бутиловый эфир (S)-2-(пирролидин-1-илкарбонил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (5,90 г, 22 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 50 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в насыщенном водном растворе карбоната калия (200 мл). Экстрагируют дихлорметаном (3×100 мл). Водную фазу насыщают хлоридом натрия и вновь экстрагируют дихлорметаном (3×200 мл). Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают 4,89 г сырого (пирролидин-1-ил)-((S)-пиролидин-2-ил)метанона, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,90 (м, 7Н); 2,25 (м, 1Н); 3,10-3,70 (м, 6Н); 4,10 (м, 1Н); 4,60 (ушир., 1Н).

Стадия 3:

(S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин

1,0 М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (87 мл, 87 ммоль) добавляют по каплям к раствору сырого (пирролидин-1-ил)- ((S)-пиролидин-2-ил)метанона (4,89 г, 29 ммоль) в тетрагидрофуране (90 мл). Реакционную смесь кипятят в течение 6 час. Охлаждают до комнатной температуры и осторожно добавляют воду (3,6 мл). Затем осторожно добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия (3,6 мл, 3,6 ммоль). Добавляют воду (10,7 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуры в течение часа. Выпавший осадок отфильтровывают. Растворитель удаляют в вакууме и получают 2,67 г (S)-2-((пиролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,25-2,00 (м, 8Н); 2,30-2,70 (м, 6Н); 2,85 (м, 1Н); 3,00 (м, 1Н); 3,20 (м, 1Н).

Стадия 4:

220 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-2-фтор-4-(фторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45-1,85 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,75 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,95 и 7,15 (оба д, вместе 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,60 (м, 1Н); 7,75 (м, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,31 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 371; найдено: 371.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 54 (Общая методика (А))

2-Фтор-5-[(Е)-3-оксо-3-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенил]бензонитрил

250 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(3-циано-4-фторфенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,55-2,15 (м, 8Н); 2,40-2,75 (м, 6Н); 3,65 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,95 (оба д, вместе 1Н); 7,25 (т, 1Н); 7,60 (д, 1Н); 7,70 (м, 1Н); 7,80 (м, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция 3,59 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 328; найдено: 328.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 55 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропенон

320 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(трифторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,25 (м, 4Н); 2,45-2,80 (м, 6Н); 3,60 и 3,75 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,80 и 7,00 (оба д, вместе 1Н); 7,45-7,80 (м, 5Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,16 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 353; найдено: 353.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 56 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-трет-Бутилфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

340 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-трет-бутилкоричную кислоту (поставляется на рынок, например, компанией Emkachem) вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,40 (с, 9Н); 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,75 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,85 (оба д, вместе 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,50 (д, 2Н); 7,70 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,76 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 341; найдено: 341.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 57 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(3-(трифторметокси)фенил)пропенон

340 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(трифторметокси)коричную кислоту (поставляется на рынок, в частности, компанией Lancaster) вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,80 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,80 (м, 6Н); 3,65 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,20 (м, 1Н); 7,40 (м, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,30 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 369; найдено: 369.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 58 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

210 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-хлор-3-(трифторметил)коричную кислоту (поставляется на рынок, в частности, компанией Interchim, Франция) вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,40-2,75 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 и 6,95 (оба д, вместе 1Н); 7,45-7,60 (м, 2Н); 7,65 (д, 1Н); 7,85 (м, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,50 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 387; найдено: 387.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 59 (Общая методика (А))

(Е)-3-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидин-1-ил)пропенон

290 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-фтор-5-(трифторметил)коричную кислоту (поставляется на рынок, в частности, компанией Interchim, Франция) вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯMP (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,75 (м, 4Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,45-2,75 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 7,80 и 7,00 (оба д, вместе 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,55 (м, 1Н); 7,65 (дд, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,29 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 371; найдено: 371.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 60 (Общая методика (С))

(Е)-1-((S)-2-(Диэтиламинометил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропенон

Стадия 1:

N,N-Диэтил-N-(((S) -пирролидин-2-ил)метил)амин

N,N-Диэтил-N-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)амин синтезируют по методике, приведенной для (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина, используя в качестве исходного N,N-диэтиламин вместо пирролидина.

Спектр ¹H-ЯMP (CDCl₃): δ 1,00 (т, 6Н); 1,35 (м, 1Н); 1,75 (м, 2Н); 1,85 (м, 1Н); 2,35 (м, 2Н); 2,55 (м, 4Н); 2,85 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н); 3,20 (м, 1Н).

Стадия 2:

170 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-(трифторметокси)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и N,N-диэтил-N-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)амин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,05 (м, 6Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,80 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,10 и 4,30 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,55 (д, 2Н); 7,65 и 7,66 (оба д, вместе 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,54 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 371; найдено: 371.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 61 (Общая методика (С))

(Е)-1-((S)-2-(Диэтиламинометил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропенон

310 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-трифторметилкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и N,N-диэтил-N-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)амин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,00 (м, 6Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,20-2,80 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,10 и 4,30 (оба м, вместе 1Н); 6,80 и 7,00 (оба д, вместе 1Н); 7,60 (AB, 2H); 7,70 и 7,71 (оба д, вместе 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,39 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 355; найдено: 355.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 62 (Общая методика (С))

(Е)-1-((S)-2-(Диэтиламинометил)пирролидин-1-ил)-3-(3,4-диметоксифенил)пропенон

190 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3,4-диметоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и N,N-диэтил-N-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)амин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,05 (м, 6Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,80 (м, 6Н); 3,60 и 3,75 (оба м, вместе 2H); 3,90 (с, 6Н); 4,10 и 4,35 (оба м, вместе 1Н); 6,60 и 6,75 (оба д, вместе 1Н); 6,85 (д, 1Н); 7,03 и 7,05 (оба с, вместе 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,65 и 7,66 (оба д, вместе 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 3,47 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 347; найдено: 347.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 63 (Общая методика (С))

(Е)-1-((R)-2-((Пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)пропенон

Стадия 1:

1-(((R)-Пирролидин-2-ил)метил)пиперидин

1-(((R)-Пирролидин-2-ил)метил)пиперидин синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина, используя в качестве исходного (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-1-карбоновую кислоту вместо (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,30 (м, 1Н); 1,40 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,70 (м, 3Н); 1,85 (м, 1Н); 2,25-2,60 (м, 6Н); 2,80 (м, 1Н); 3,00 (м, 1Н); 3,25 (м, 1Н).

Стадия 2:

185 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-трифторметоксикоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((R)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,60 (м, 4Н); 1,80-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,70 и 6,90 (оба д, вместе 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,55 (д, 2Н); 7,65 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,61 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 383; найдено: 383.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 64 (Общая методика (С))

(Е)-1-((R)-2-((Пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропенон

479 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-трифторметилкоричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((R)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,45 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,85-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,50-3,75 (м, 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,80 и 7,05 (оба д, вместе 1Н); 7,65 (АВ, 4Н); 7,70 (д, 1Н).

ВЭЖХ (способ В): элюция при 4,44 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 367; найдено: 367.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 65 (Общая методика (D))

((S)-2-((Пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-(5-(трифторметил)бензофуран-2-ил)метанон

Стадия 1:

2-(4-(Трифторметил)фенокси)тетрагидропиран

Раствор 4-(трифторметил)фенола (2,44 г, 15 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют к раствору 3,4-дигидро-2Н-пирана (4,10 мл, 45 ммоль) и 3,6 М раствора хлористого водорода в этилацетате (0,015 мл, 0,05 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×30 мл). Органические вытяжки объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (90 г), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гептан 1:10, и получают 3,09 г 2-(4-(трифторметил)фенокси)тетрагидропирана.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,65 (м, 3Н); 1,85 (м, 2Н); 2,00 (м, 1Н); 3,60 (м, 1Н); 3,85 (м, 1Н); 5,45 (т, 1Н); 7,15 (д, 2Н); 7,55 (д, 2Н).

Стадия 2:

2-Гидрокси-5-(трифторметил)бензальдегид

1,6 н. раствор н-бутиллития в гексане (7,20 мл, 11,5 ммоль) добавляют при температуре минус 15°С к N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамину (1,72 мл, 11,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при минус 10°С в течение 10 мин. Добавляют 2-(4-(трифторметил)фенокси)тетрагидропиран (2,0 г, 8,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при минус 10°С в течение 2 час. Добавляют N,N-диметилформамид (0,88 мл, 11,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при минус 10°С в течение 15 мин. Выливают в 6 М раствор соляной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Органический слой отделяют и высушивают. Растворитель удаляют в вакууме. Из сырого продукта методом флэш-хроматографии на силикагеле (90 г), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гептан 1:10, выделяют 659 мг 2-гидрокси-5-(трифторметил)бензальдегида.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,10 (д, 1Н); 7,80 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н); 9,90 (с, 1Н); 11,30 (с, 1Н).

Стадия 3:

Этиловый эфир 5-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты

Смесь карбоната калия (4,00 г, 8,6 ммоль), диэтилового эфира броммалоновой кислоты (1,43 мл, 8,4 ммоль), 2-гидрокси-5-(трифторметил)бензальдегида (638 мг, 3,40 ммоль) и метилэтилкетона (15 мл) нагревают до кипения в течение 16 час. Охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном. Фильтрат упаривают. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40 г), используя в качестве элюента смесь этилацетат/гептан 1:5, и получают 747 мг этилового эфира 5-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,45 (т, 3Н); 4,50 (кв, 2Н); 7,60 (с, 1Н); 7,70 (с, 2Н), 8,00 (с, 1Н).

Стадия 4:

5-(Трифторметил)бензофуран-2-карбоновая кислота

К раствору этилового эфира 5-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты (705 мг, 2,73 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляют раствор гидроксида лития (78 мг, 3,7 ммоль) в воде (6 мл). Добавляют дополнительное количество 1,4-диоксана, пока не образуется прозрачный раствор. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Разбавляют 1 н. водным раствором гидроксида натрия и промывают трет-бутилметиловым эфиром (2×30 мл). Водную фазу подкисляют 10%-ным водным раствором бисульфата натрия до pH 3. Экстрагируют этилацетатом (3×40 мл). Этилацетатные экстракты объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают сырую 5-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновую кислоту, которую используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,80 (с, 1Н); 7,85 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 13,80 (ушир., 1Н).

180 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 5-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,80 (ушир., 6Н); 2,00 (ушир., 2Н); 2,30 (ушир., 2Н); 2,55 (ушир., 2Н); 3,60-4,10 (ушир., 2Н); 4,50 и 4,85 (оба ушир., вместе 1Н); 7,35-7,70 (ушир., 3Н); 8,00 (с, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,55 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 381; найдено: 381.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 66 (Общая методика (Е))

(Е)-3-(4-(Циклопропанкарбонил)фенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидин-1-ил)пропенон

Стадия 1:

Метиловый эфир (Е)-3-(4-(циклопропанкарбонил)фенил)акриловой кислоты

Смесь (4-бромфенил)-(циклопропил)метанона (0,450 т, 2,00 ммоль), ацетата палладия (49 мг, 0,220 ммоль), трифенилфосфина (55 мг, 0,21 ммоль), метилакрилата (0,43 г, 2,50 ммоль) и триэтиламина (10 мл, 72 ммоль) нагревают в запаянной ампуле до температуры 100°С в течение 48 час. Охлаждают смесь до комнатной температуры. Твердое вещество отделяют фильтрованием. К жидкости добавляют смесь льда и 1 н. соляной кислоты и смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Экстрагируют этилацетатом (2×150 мл), органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (40 г), используя в качестве элюента смесь дихлорметан/этилацетат/гептан (1:1:1), и получают 217 мг метилового эфира (Е)-3-(4-(циклопропанкарбонил)фенил)акриловой кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,05 (м, 2Н); 1,25 (м, 2Н); 2,65 (м, 1Н); 3,85 (с, 3Н); 6,55 (д, 1Н); 7,62 (д, 2Н); 7,75 (д, 1Н); 8,05 (д, 2Н).

Стадия 2:

(Е)-3-(4-(Циклопропанкарбонил)фенил)акриловая кислота

К раствору метилового эфира (Е)-3-(4-(циклопропанкарбонил)фенил)акриловой кислоты (217 мг, 0,94 ммоль) в 1,4-диоксане (2,00 мл) добавляют раствор гидроксида лития (27 мг, 1,1 ммоль) в воде (2,00 мл). Добавляют дополнительное количество 1,4-диоксана, пока не образуется прозрачный раствор. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Разбавляют 1 н. водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и промывают трет-бутилметиловым эфиром (2×40 мл). Водную фазу подкисляют 10%-ным водным раствором бисульфата натрия до pH 3. Экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают 170 мг сырой (Е)-3-(4-(циклопропанкарбонил)фенил)акриловой кислоты, которую используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,05 (м, 4Н); 2,95 (м, 1Н); 6,70 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,85 (д, 2Н); 8,05 (д, 2Н); 12,60 (ушир., 1Н).

Стадия 3:

130 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(циклопропанкарбонил)фенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,05 (м, 2Н); 1,25 (м, 2Н); 1,80 (м, 4Н); 1,90-2,15 (м, 4Н); 2,40-2,80 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,85 и 7,00 (оба д, вместе 1Н); 7,40 (д, 2Н); 7,75 (д, 1Н); 8,00 (м, 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 8,48 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 353; найдено: 353.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 67 (Общая методика (D))

((S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-(5-(трифторметокси)бензофуран-2-ил)метанон

Стадия 1:

5-(Трифторметокси)бензофуран-2-карбоновая кислота

93 мг 5-(трифторметокси)бензофуран-2-карбоновой кислоты получают по методике, приведенной для 5-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты, используя 4-(трифторметокси)фенол вместо 4-(трифторметил)фенола.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,50 (д, 1Н); 7,70 (с, 1Н); 7,85 (м, 2Н), 13,80 (ушир., 1Н).

69 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 5-(трифторметокси)бензофуран-2-карбоновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов, уширенные сигналы): δ 1,75 (м, 5Н); 1,90-2,30 (м, 5Н); 2,30-2,90 (м, 6Н); 3,60-4,10 (м, 2Н); 4,50 и 4,85 (оба м, вместе 1Н); 7,30 (м, 1Н); 7,35-7,60 (м, 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,51 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 383; найдено: 383.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 68 (Общая методика (D))

((S)-2-((Диэтиламино)метил)пирролидин-1-ил)-(6-(трифторметил)бензофуран-2-ил)метанон

Стадия 1:

6-(Трифторметил)бензофуран-2-карбоновая кислота

93 мг 6-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты получают по методике, приведенной для 5-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновой кислоты, используя 3-(трифторметил)фенол вместо 4-(трифторметил)фенола.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,70 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 8,05 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н); 13,90 (ушир., 1Н).

220 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 6-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и N,N-диэтил-N-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)амин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 0,90 и 1,05 (оба м, вместе 6Н); 1,90-2,15 (м, 4Н); 2,20-2,90 (м, 6Н); 3,75, 3,90, и 4,05 (все м, вместе 2Н); 4,50 и 4,85 (оба м, вместе 1Н); 7,40-7,60 (м, 2Н); 7,70-7,85 (м, 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 10,18 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 369; найдено: 369.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 69 (Общая методика (D))

((S)-2-((Пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-(6-(трифторметил)бензофуран-2-ил)метанон

71 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 6-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,20-1,70 (м, 6Н); 1,90-2,20 (м, 4Н); 2,20-2,85 (м, 6Н); 3,60-3,95 и 3,95-4,15 (оба м, вместе 2Н); 4,55 и 4,85 (оба и, вместе 1Н); 7,40-7,60 (м, 2Н); 7,65-7,90 (м, 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,74 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 381; найдено: 381.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 70 (Общая методика (D))

((S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-(6-(трифторметил)бензофуран-2-ил)метанон

150 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 6-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,70 (м, 4Н); 1,90-2,20 (м, 4Н); 2,20-2,90 (м, 6Н); 3,60-4,10 (м, 2Н); 4,55 и 4,85 (оба м, вместе 1Н); 7,40-7,60 (м, 2Н); 7,70-7,90 (м, 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,39 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 367; найдено: 367.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 71 (Общая методика (С))

(Е)-3-(4-Хлор-3-трифторметилфенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

220 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-4-хлор-3-(трифторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,30-1,70 (м, 6Н); 1,80-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,75 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 и 7,00 (оба д, вместе 1Н); 7,45-7,70 (м, 3Н); 7,80 и 7,85 (оба с, вместе 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 10,41 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 401; найдено: 401.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 72 (Общая методика (С))

(Е)-3-(3-Фтор-5-(трифторметил)фенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенон

210 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-фтор-5-(трифторметил)коричную кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,25-1,70 (м, 6Н); 1,80-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,15 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 и 7,05 (оба д, вместе 1Н); 7,20-7,45 (м, 2Н); 7,45-7,70 (м, 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,74 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 385; найдено: 385.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 73 (Общая методика (D))

((S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-(5-(трифторметил)бензофуран-2-ил)метанон

210 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 5-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯMP (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1.

ВЭЖХ (способ А).

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 74 (Общая методика (D))

((S)-2-((Диэтиламино)метил)пирролидин-1-ил)-(5-(трифторметил)бензофуран-2-ил)метанон

110 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя 5-(трифторметил)бензофуран-2-карбоновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и N,N-диэтил-N-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)амин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 0,80-1,20 (м, 6Н); 1,65 и 2,00 (оба м, вместе 4Н); 2,20-2,90 (м, 6Н); 3,75, 3,90, и 4,05 (все м, вместе 2Н); 4,45 и 4,80 (оба м, вместе 1Н); 7,40-7,70 (м, 3Н); 8,00 (с, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 9,31 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 369; найдено: 369.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 75 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)бут-2-ен-1-он

Стадия 1:

(Е)-3-(4-(Трифторметил)фенил)бут-2-еновая кислота

2,85 г (Е)-3-(4-(трифторметил)фенил)бут-2-еновой кислоты получают по методике, аналогичной приведенной для (Е)-4-метилсульфонилкоричной кислоты, используя 1-(4-(трифторметил)фенил)этанон вместо 4-(метилсульфонил)бензальдегида.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,50 (с, 3Н); 6,20 (с, 1Н); 7,80 (с, 4Н).

Стадия 2:

240 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(трифторметил)фенил)бут-2-еновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов, уширенные сигналы): δ 1,65-1,85 (м, 4Н); 1,85-2,15 (м, 4Н); 2,35-2,80 (м, 6Н); 2,50 (с, 3Н); 3,40-3,70 (м, 2Н); 4,05 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,25 и 6,50 (оба с, вместе 1Н); 7,55 (м, 2Н); 7,65 (д, 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 10,43 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 367; найдено: 367.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 76 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)бут-2-ен-1-он

110 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(трифторметил)фенил)бут-2-еновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов, уширенные сигналы): δ 1,30-1,65 (м, 6Н); 2,80-2,10 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 2,45 (с, 3Н); 3,40-3,70 (м, 2Н); 4,00 и 4,35 (оба м, вместе 1Н); 6,25 и 6,50 (оба с, вместе 1Н); 7,50-7,65 (м, 4Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 10,69 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 381; найдено: 381.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 77 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-(Изобутил)фенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он

Стадия 1:

(Е)-3-(4-(Изобутил)фенил)бут-2-еновая кислота

0,91 г (Е)-3-(4-(изобутил)фенил)бут-2-еновой кислоты получают по методике, аналогичной приведенной для (Е)-4-метилсульфонилкоричной кислоты, используя 1-(4-(изопропил)фенил)этанон вместо 4-(метилсульфонил)бензальдегида.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,90 (д, 6Н); 1,85 (м, 1Н); 2,50 (м, 5Н); 6,10 (с, 1Н); 7,20 (д, 2Н); 7,45 (д, 2Н); 12,15 (ушир., 1Н).

Стадия 2:

250 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(изобутил)фенил)бут-2-еновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов, уширенные сигналы): δ 0,95 (д, 6Н); 1,65-1,80 (м, 4Н); 1,80-2,15 (м, 5Н); 2,40-2,80 (м, 6Н); 2,45 (с, ЗН); 2,50 (д, 2Н), 3,45-3,60 (м, 2Н); 4,05 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,25 и 6,45 (оба с, вместе 1Н); 7,15 (д, 2Н); 7,40 (м, 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 11,19 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 355; найдено: 355.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 78 (Общая методика (А))

(Е)-3-(4-(Изобутил)фенил)-1-((S)-2-((пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)бут-2-ен-1-он

130 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(изобутил)фенил)бут-2-еновую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов, уширенные сигналы): δ 0,90 (д, 6Н); 1,30-1,65 (м, 6Н); 1,70-2,10 (м, 5Н); 2,10-2,70 (м, 6Н); 2,45 (с, ЗН); 2,50 (д, 2Н); 3,35-3,65 (м, 2Н); 4,05 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,25 и 6,45 (оба с, вместе 1Н); 7,15 (д, 2Н); 7,35 и 7,45 (оба д, вместе 2Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 11,63 мин.

Масс-спектр: вычислено для [М+Н]⁺: 369; найдено: 369.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 79 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил)пропенон

Стадия 1:

(Е)-3-(4-(1,2,4-Триазол-1-ил)фенил)акриловая кислота

1,9 г (Е)-3-(4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил)акриловой кислоты получают по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-(метансульфонилокси)фенил)акриловой кислоты, используя 4-(1,2,4-триазол-1-ил)бензальдегид вместо 4-формилфенилового эфира метансульфокислоты.

Спектр ¹H-ЯMP (ДМСО-d₆): δ 6,60 (д, 1Н); 7,65 (д, 1Н); 7,90 (АВ, 4Н); 8,30 (с, 1Н); 9,40 (с, 1Н); 12,50 (ушир., 1Н).

Стадия 2:

74 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,80 (м, 4Н); 1,85-2,20 (м, 4Н); 2,45-2,80 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,20 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,80 и 6,95 (оба м, вместе 1Н); 7,70 (м, 5Н); 8,10 (с, 1Н); 8,60 (с, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 2,96 мин.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 80 (Общая методика (А))

(Е)-1-((S)-2-((Пиперидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-3-(4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил)пропенон

165 мг указанного в названии соединения синтезируют по методике, аналогичной приведенной для (Е)-3-(4-бромфенил)-1-((S)-2-((пирролидин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)пропенона, используя (Е)-3-(4-(1,2,4-триазол-1-ил)фенил)акриловую кислоту вместо (Е)-4-бромкоричной кислоты и 1-(((S)-пирролидин-2-ил)метил)пиперидин вместо (S)-2-((пирролидин-1-ил) метил)пирролидина.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃, 2 набора сигналов): δ 1,40 (м, 2Н); 1,55 (м, 4Н); 1,80-2,15 (м, 4Н); 2,15-2,70 (м, 6Н); 3,60 и 3,70 (оба м, вместе 2Н); 4,20 и 4,40 (оба м, вместе 1Н); 6,75 и 7,00 (оба д, вместе 1Н); 7,70 (м, 5Н); 8,10 (с, 1Н); 8,60 (с, 1Н).

ВЭЖХ (способ А): элюция при 3,15 мин.

Указанное в названии соединение превращают в его хлористоводородную соль путем растворения его в этилацетате (5 мл) и добавления 3,2 М раствора хлористого водорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Способность соединений по настоящему изобретению взаимодействовать с Н3-рецептором к гистамину можно установить с помощью следующих in vitro тестов на связывание.

Тест на связывание I

Кору головного мозга крыс гомогенизуют в охлажденном льдом буфере K-Hepes с pH 7,1, содержащем 5 мМ MgCl₂. После двух дифференциальных центрифугирований окончательную таблетку вновь суспендируют в свежем буфере Hepes, содержащем 1 мг/мл бацитрацина. Аликвоты суспензии мембран (400 мкг/мл) инкубируют в течение 60 мин при температуре 25°С с 30 пМ [¹²⁵I]-иодопроксифана, известного антагониста Н3-рецептора к гистамину, и различными концентрациями испытуемого соединения. Инкубацию прерывают, разбавляя охлажденной льдом средой, а затем быстро фильтруют через фильтры Whatman GF/B, предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5%-ным полиэтиленимином. Радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, подсчитывают с помощью автоматического счетчика гамма-излучения Cobra II. Радиоактивность на фильтре обратно пропорциональна сродству связывания испытуемого соединения. Результаты обрабатывают с применением нелинейного регрессионного анализа.

Тест на связывание II

Лиганд R-α-метил[³H]гистамин (RAMHA) агониста Н3-рецептора инкубируют с выделенными клеточными мембранами коры головного мозга крыс в течение часа при температуре 25°С, а затем фильтруют инкубат через фильтры Whatman GF/B. Радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, подсчитывают с помощью счетчика бета-частиц.

Самцов крыс Wistar (150-200 г) обезглавливают, быстро извлекают кору головного мозга и помещают на сухой лед. Ткани хранят при температуре минус 80°С до момента приготовления мембран. Во время приготовления мембран ткани все время держат на льду. Кору головного мозга крыс гомогенизуют в течение 30 с в 10 объемах (об./об.) охлажденного льдом буфера Hepes (20 мМ Hepes, 5 мМ MgCl₂, pH 1,1 (КОН)+1 мг/мл бацитрацина) с помощью гомогенизатора Ultra-Turrax. Гомогенат центрифугируют с ускорением 140g в течение 10 мин. Жидкость над осадком переносят в другую пробирку и центрифугируют в течение 30 мин с ускорением 23000g. Полученную таблетку вновь суспендируют в 5-10 мл буфера Hepes, гомогенизуют и вновь центрифугируют с ускорением 23000g в течение 10 мин. Эту короткую операцию центрифугирования повторяют дважды. После последнего центрифугирования таблетку ресуспендируют в 2-4 мл буфера Hepes и определяют концентрацию белка. Мембраны разбавляют с помощью буфера Hepes до концентрации белка 5 мг/мл, берут аликвоты и сохраняют их до момента использования при температуре минус 80°С.

В пробирке смешивают 50 мкл испытуемого соединения, 100 мкл мембран (200 мкг/мл), 300 мкл буфера Hepes и 50 мкл R-α-метил[³Н]гистамина (1 нМ). Исследуемые в тесте соединения растворяют в ДМСО и затем разбавляют водой до требуемой концентрации. Радиолиганд и мембраны разбавляют буфером Hepes+1 мг/мл бацитрацина. Смесь инкубируют в течение 60 мин при температуре 25°С. Инкубирование прерывают добавлением 5 мл охлажденного льдом 0,9%-ного NaCl, а затем быстро фильтруют через фильтры Whatman GF/B, предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5%-ным полиэтиленимином. Фильтры промывают 2×5 мл холодным NaCl. К каждому фильтру добавляют 3 мл сцинтилляционного коктейля и оставшуюся радиоактивность подсчитывают с помощью счетчика бета-частиц Packard Tri-Carb. Значения IC₅₀ определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа кривых связывания (минимум 6 точек), используя программу GraphPad Prism компании GraphPad Software, США.

Тест на связывание III

Н3-рецептор человека клонируют полимеразной цепной реакцией и субклонируют на вектор экспрессии pcDNA3. Клетки, устойчиво экспрессирующие Н3-рецептор, генерируют путем трансфекции векторов, экспрессирующих Н3, в клетки НЕК 293, используя G418 для селекции клонов Н3. Клоны Н3-НЕК 293 человека культивируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM, от компании GIBCO-BRL) с глютамаксом, 10%-ной сывороткой плода коровы, 1%-ным пенициллином/стрептавидином и 1 мг/мл G 418 при 37°С и 5% СО₂. Перед сбором слитые клетки промывают забуференным фосфатом солевым раствором (PBS) и инкубируют с Versene (протеиназа, от компании GIBCO-BRL) в течение приблизительно 5 мин. Клетки промывают с помощью PBS и DMEM, суспензию клеток собирают в пробирку и центрифугируют в течение 5-10 мин со скоростью 1500 об/мин в центрифуге Heraeus Sepatech Megafuge 1.0. Полученную таблетку вновь суспендируют в 10-20 объемах буфера Hepes (20 мМ Hepes, 5 мМ MgCl₂, pH 7,1 (КОН)) и гомогенизуют в течение 10-20 с с помощью гомогенизатора Ultra-Turrax. Гомогенат центрифугируют в течение 30 мин с ускорением 23000g. Полученную таблетку вновь суспендируют в 5-10 мл буфера Hepes, гомогенизуют в течение 5-10 с с помощью Ultra-Turrax и центрифугируют в течение 10 мин с ускорением 23000g. После центрифугирования таблетку мембран ресуспендируют в 2-4 мл буфера Hepes, гомогенизуют шприцем или тефлоновым гомогенизатором и определяют концентрацию белка. Мембраны разбавляют буфером Hepes до концентрации белка 1-5 мг/мл, берут аликвоты и хранят их до момента использования при температуре минус 80°С.

Аликвоты суспензии мембран инкубируют в течение 60 мин при температуре 25°С с 30 пМ [¹²⁵I]-иодопроксифана, соединения, обладающего известным высоким сродством к Н3-рецептору, и с испытуемым соединением в различных концентрациях. Инкубацию прерывают, разбавляя охлажденной льдом средой, а затем быстро фильтруют через фильтры Whatman GF/B, предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5%-ным полиэтиленимином. Радиоактивность, оставшуюся на фильтрах, подсчитывают с помощью автоматического счетчика гамма-излучения Cobra II. Радиоактивность на фильтре обратно пропорциональна сродству связывания испытуемого соединения. Результаты обрабатывают с применением нелинейного регрессионного анализа.

При проведении испытаний данные соединения формулы (I) проявляют высокое сродство связывания к Н3-рецептору гистамина.

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно имеют значение IC₅₀, определяемое с помощью одного или нескольких тестов, меньшее чем 10 мкМ, более предпочтительно, меньшее чем 1 мкМ и еще более предпочтительно, меньшее чем 500 нМ, такое как меньшее чем 100 нМ.

Функциональный тест I

Способность соединений по настоящему изобретению взаимодействовать с Н3-рецептором к гистамину как агонисты, инверсные агонисты и/или антагонисты определяют с помощью in vitro функционального теста, используя мембраны клеток НЕК 293, экспрессирующих Н3-рецепторы человека.

Н3-рецептор клонируют полимеразной цепной реакцией и субклонируют на вектор экспрессии pcDNA3. Клетки, устойчиво экспрессирующие Н3-рецептор, генерируют путем трансфекции векторов, экспрессирующих Н3, в клетки НЕК 293, используя G 418 для селекции клонов Н3. Клоны Н3-НЕК 293 человека культивируют в среде DMEM с глютамаксом, 10%-ной сывороткой плода коровы, 1%-ным пенициллином/стрептавидином и 1 мг/мл G 418 при 37°С и 5% CO₂.

Клетки, экспрессирующие Н3-рецептор, промывают один раз с помощью PBS и собирают, используя Versene (от компании GIBCO-BRL). Добавляют PBS и клетки центрифугируют в течение 5 мин с ускорением 188g. Полученную таблетку вновь суспендируют в стимулирующем буфере до концентрации 1×10⁶ клеток/мл. За накоплением цАМФ (сАМР) наблюдают с помощью теста Flash Plate® cAMP (NEN™ Life Science Products). Тест обычно проводят в соответствии с рекомендациями производителя. Если коротко, то 50 мкл суспензии клеток добавляют в каждую лунку планшета Flashplate, которая также содержит 25 мкл 40 мкМ изопреналина, с целью стимулирования образования цАМФ, и 25 мкл испытуемого соединения (либо агонистов или инверсных агонистов по отдельности, либо сочетания агониста и антагониста). Тест можно проводить в "режиме агониста", что означает, что к клеткам добавляют индивидуальное испытуемое соединение с возрастающей концентрацией и измеряют содержание цАМФ. Если значение для цАМФ возрастает, то испытуемое соединение является инверсным агонистом; если значение для цАМФ не меняется, то испытуемое соединение является нейтральным антагонистом, а если значение для цАМФ уменьшается, то испытуемое соединение является агонистом. Тест можно проводить в "режиме антагониста", что означает, что к клеткам добавляют испытуемое соединение с возрастающей концентрацией вместе с возрастающими концентрациями известного агониста Н3 (например, RAMHA). Если соединение по настоящему изобретению является антагонистом, то его возрастающие концентрации вызывают сдвиг вправо кривых ответной реакции агониста Н3 от дозы. Конечный объем в каждой лунке составляет 100 мкл. Испытуемые соединения растворяют в ДМСО и разбавляют водой. Смесь встряхивают в течение 5 мин и оставляют на 25 мин при комнатной температуре. Реакции прерывают, добавив в каждую лунку 100 мкл "смеси для детектирования". Планшеты герметично закрывают полимерной пленкой, встряхивают в течение 30 мин, оставляют на ночь и, наконец, радиоактивность подсчитывают с помощью автоматического счетчика гамма-излучения Cobra II. Величины ЕС₅₀ рассчитывают с помощью нелинейного регрессионного анализа кривых ответной реакции от дозы (минимум 6 точек), используя пакет GraphPad Prism. Величины Kb определяют графическим анализом по Шилду.

Функциональный тест II

Способность соединений по настоящему изобретению связываться и взаимодействовать с Н3-рецептором человека как агонисты, инверсные агонисты и/или антагонисты определяют с помощью функционального теста, который носит название тест [³⁵S] GTPγS. В этом тесте определяют активацию G-белков путем катализируемой замены гуанозин-5'-дифосфата (GDP) гуанозин-5'-трифосфатом (GTP) в α-субъединице. Связанные с GTP G-белки диссоциируют на две субъединицы, Gα_GTP и Gβ_γ, которые, в свою очередь, регулируют внутриклеточные ферменты и ионные каналы. GTP быстро гидролизуется Gα-субъединицей (гуанозинтрифосфатазой), а G-белок дезактивируется и готов для нового цикла обмена GTP. С целью изучения функции индуцированной лигандом активации рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR), по ускорению обмена гуанинового нуклеотида у G-белков определяют связывание [³⁵S]-гуанозин-5'-O-(3-тио)трифосфат[³⁵S] GTPγS, негидролизуемого аналога GTP. Этот процесс можно контролировать in vitro путем инкубирования клеточных мембран, содержащих Н3-рецептор, связанный с G-белком, вместе с GDP и [³⁵S] GTPγS. Клеточные мембраны получают из клеток СНО, устойчиво экспрессирующих Н3-рецептор человека. Клетки дважды промывают с помощью PBS, выращивают в PBS + 1 мМ ЭДТК при pH 7,4 и центрифугируют в течение 5 мин со скоростью 1000 об/мин. Полученную таблетку из клеток в течение 30 с гомогенизуют в 10 мл охлажденного льдом буфера Нерез (20 мМ Нерез, 10 мМ ЭДТК при рН 7,4 (NaOH)) с помощью гомогенизатора Ultra-Turrax и центрифугируют в течение 15 мин со скоростью 20000 об/мин. По окончании центрифугирования полученную таблетку вновь суспендируют в 10 мл охлажденного льдом буфера Hepes (20 мМ Hepes, 0,1 мМ ЭДТК при pH 7,4 (NaOH)) и гомогенизуют, как описано выше. Процедуру повторяют дважды и после последней стадии гомогенизации определяют концентрацию белка, мембраны разбавляют до концентрации белка 2 мг/мл, берут аликвоты и хранят их до момента использования при температуре минус 80°С.

С целью изучения присутствия и эффективности инверсного агониста/антагониста добавляют агонист Н3-рецептора лиганд R-α-метилгистамин (RAMHA). Измеряют способность испытуемого соединения противодействовать влиянию RAMHA. При изучении эффекта агониста в тестируемую среду не добавляют RAMHA. Испытуемое соединение разбавляют в буфере для тестирования (20 мМ HEPES, 120 мМ NaCl, 10 мМ MgCl₂ с рН 7,4 (NaOH)) для получения различных концентраций, а затем добавляют 10^-8 нМ RAMHA (только в том случае, когда исследуют инверсный агонист/антагонист), 3 мкМ GDP, 2,5 мкг мембран, 0,5 мг шариков для сцинтилляционного проксимального анализа и 0,1 нМ [³⁵S] GTPγS и инкубируют при комнатной температуре в течение 2 час при осторожном встряхивании. Планшеты центрифугируют в течение 10 мин со скоростью 1500 об/мин и радиоактивность измеряют с помощью счетчика. Результаты анализируют методом нелинейной регрессии и определяют значения IC₅₀. RAMHA и другие Н3 агонисты стимулируют связывание [³⁵S] GTPγS с мембранами, эрепрессирующими рецептор Н3. В тесте на антагонист/инверсный агонист по уменьшению сигнала радиоактивности определяют способность возрастающих количеств испытуемого соединения ингибировать повышенное связывание [³⁵S] GTPγS к 10^-8 М RAMHA. Величина IC₅₀, определенная для антагониста, является способностью этого соединения ингибировать на 50% воздействие 10^-8 М RAMHA. В тесте на агонистическую способность возрастающих количеств соединения измеряют как увеличение сигнала радиоактивности. Величина ЕС₅₀, определенная для агониста, является способностью этого соединения усиливать на 50% сигнал по отношению к максимальному сигналу, полученному для 10^-5 М RAMHA.

Антагонисты и агонисты по настоящему изобретению предпочтительно имеют значение IC₅₀/EC₅₀, определенное с помощью одного или нескольких тестов, меньшее чем 10 мкМ, более предпочтительно, меньшее чем 1 мкМ и еще более предпочтительно, меньшее чем 500 нМ, такое как меньшее чем 100 нМ.

Модель на крысе в открытой клетке с кормлением по расписанию

Способность соединений по настоящему изобретению снижать вес определяют in vivo, используя модель на крысе в открытой клетке с кормлением по расписанию.

Самцов крыс Sprague-Dawley (SD) в возрасте приблизительно от 14 до 2 месяцев и весом приблизительно 200-250 г приобретают у компании Breeding and Research Centre A/S (Дания). По прибытии им дают несколько дней акклиматизироваться, а затем помещают в индивидуальные открытые пластиковые клетки. Их приучают к присутствию пищи (гранулированный корм для крыс от компании Altromin) в их домике в течение лишь 7 часов с 07.30 до 14.30 все дни недели. Вода имеется в достатке. После того как потребление пищи стабилизируется через 7-9 дней, животные готовы к использованию.

Каждое животное, во избежание эффектов переноса между обработками, используют только один раз. В течение сессий испытаний тестируемое соединение вводят внутрибрюшинно или орально за 30 мин до начала сессий испытаний. Одной группе животных вводят испытуемое соединение с различными дозами, а контрольной группе животных дают носитель. За потреблением еды и воды наблюдают через 1, 2 и 3 часа после введения.

Любые побочные эффекты могут быть легко обнаружены (бочкование, налет на языке и т.д.), поскольку животных, с целью облегчения постоянного контроля, содержат в прозрачных пластиковых клетках.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (II)

где значения R¹, R², X, R¹¹, R¹², R¹⁸, R¹⁹, m, n приведены в пункте 1 формулы. Соединения проявляют агонистическую и антагонистическую активность, что позволяет предположить использование их в фармацевтических композициях для лечения заболеваний или расстройств, связанных с Н3-рецептором к гистамину. 3 н. и 35 з.п. ф-лы.

1. Соединение общей формулы (II)

где m обозначает 1, 2 или 3,
n обозначает 1, 2 или 3,
R¹ и R² независимо обозначают C_1-6-алкил,
или R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик,
R¹¹ и R¹² независимо обозначают водород, С_1-6-алкил,
Х обозначает:
, , ,
, , ,
, ,
или ,
R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо обозначают
водород, галоген, цианогруппу, -NR¹⁵R¹⁶, -CF₃, -OCF₃, нитрогруппу, С_1-6-алкокси, C_1-6-алкил, С_3-8-циклоалкил, С_3-8-циклоалканоил, C_1-6-алкилтио, C_1-6-алкилсульфинил, C_1-6-алкилсульфонил, С_1-6-алкилсульфонил-O-, причем последний может быть замещен одним или несколькими галогенами, арил, триазолил;
R¹⁵ и R¹⁶ независимо обозначают С_1-6-алкил;
или же два из R³ и R⁴, R⁴ и R⁵, R⁵ и R⁶, R⁶ и R⁷, R⁷ и R⁸, R⁸ и R⁹, R⁹ и R⁶ и R⁸ и R¹⁰ вместе образуют мостик, выбранный из -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂CH₂O-,
или R¹¹ и R³, R¹¹ и R⁷ или R¹¹ и R¹⁰ вместе образуют мостик, выбранный из -O;
Y обозначает -О- или -S-;
а также любой его диастереомер или энантиомер или любую его таутомерную форму, включая их смеси, или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Соединение по п.1, где R¹ обозначает
C_1-6-алкил, или R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик.

3. Соединение по п.2, где R¹ обозначает
C_1-6-алкил, или R¹ и R² вместе образуют С_4-5-алкиленовый мостик.

4. Соединение по п.3, где R¹ и R² вместе образуют С_4-5-алкиленовый мостик.

5. Соединение по п.4, где R¹ и R² вместе образуют С₄-алкиленовый мостик.

6. Соединение по п.4, где R¹ и R² вместе образуют С₅-алкиленовый мостик.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где m равно 1.

8. Соединение по п.1, где n равно 1 или 2.

9. Соединение по п.8, где n равно 1.

10. Соединение по п.1, где X обозначает
, , ,
где значения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены в п.1.

11. Соединение по п.1, где Y обозначает -О- или -S-.

12. Соединение по п.11, где Y обозначает -O-.

13. Соединение по п.10, где Х обозначает

где значения R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ определены в п.1.

14. Соединение по п.1, где R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, цианогруппы, -NR¹⁵R¹⁶, -CF₃, -OCF₃ или нитрогруппы, где значения R¹⁵ и R¹⁶ определены в п.1, C_1-6-алкокси, арил, триазолил, С_3-8-циклоалканоил, C_1-6-алкилсульфонил или С_1-6-алкилсульфонил-O-, который необязательно может быть замещен одним или несколькими атомами галогена;
или R⁴ и R⁵ вместе образуют мостик -OCH₂O-,
или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -O-.

15. Соединение по п.14, где R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, цианогруппы, -CF₃ или -OCF₃, C_1-6-алкокси, 1,2,4-триазолил, или С_1-6-алкилсульфонил-O-, где последний может быть необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена,
или R⁴ и R⁵ вместе образуют мостик -ОСН₂О-,
или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -О-.

16. Соединение по п.15, где R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, цианогруппы, -CF₃ или -OCF₃, -О- СН₃, 1,2,4-триазолил, -О-СН₂СН₃, или СН₃-сульфонил-O-, где последний может быть необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена,
или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -O-.

17. Соединение по п.16, где R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из водорода, галогена, цианогруппы, -CF₃ или -OCF₃, -O-СН₃, -O-CH₂CH₃, или CH₃-сульфонил-O-, или CF₃-сульфонил-O-,
или R¹¹ и R³ вместе образуют мостик, выбранный из -O-.

18. Соединение по п.1, где R¹¹ обозначает водород.

19. Соединение по п.1, где R¹² обозначает водород или С_1-6-алкил.

20. Соединение по п.19, где R¹² обозначает водород или метил.

21. Соединение по п.1, где все R¹⁷, R¹⁸ и R¹⁹ обозначают водород.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической и агонистической активностью по отношению к Н3-рецептору гистамина, включающая в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-21 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями.

23. Фармацевтическая композиция по п.22 в виде единичной дозы, содержащая приблизительно от 0,05 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 500 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,5 мг до приблизительно 200 мг соединения по любому из пп.1-20.

24. Применение соединения по любому из пп.1 - 21 для получения фармацевтической композиции по п.22 для лечения расстройств или заболеваний, связанных с Н3-рецептором к гистамину.

25. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболеваний или расстройств, в которых благотворное воздействие оказывает ингибирование Н3-рецептора к гистамину.

26. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция обладает антагонистической активностью по отношению к Н3-рецептору гистамина или инверсной агонистической активностью по отношению к Н3-рецептору гистамина.

27. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для снижения веса.

28. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения избыточного веса или ожирения.

29. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для подавления аппетита или с целью вызвать чувство насыщения.

30. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для предотвращения и/или лечения расстройств и заболеваний, связанных с избыточным весом или ожирением.

31. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для предотвращения и/или лечения расстройств питания, таких как булимия и синдром обжорства.

32. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения ослабленной толерантности к глюкозе.

33. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения диабета 2 типа.

34. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для отсрочки или предотвращения прогрессирования ослабленной толерантности к глюкозе в диабет 2 типа.

35. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для отсрочки или предотвращения прогрессирования инсулинонезависимого диабета 2 типа в инсулинозависимый диабет 2 типа.

36. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для заболеваний и расстройств, для которых благотворное воздействие оказывает стимулирование Н3-рецептора к гистамину.

37. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения аллергического ринита, язвы или анорексии.

38. Применение по п.24, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения болезни Альцгеймера, нарколепсии или расстройств, связанных с синдромом нарушения внимания.
Приоритет по п.1 и соединения примеров 1-76 от 07.10.2002.
Приоритет для соединений примеров 77-82 от 27.01.2003.