Способ получения производных имидазола Советский патент 1993 года по МПК C07D233/58 A61K31/415 

Пример (известное соединение). Часть А: получение 4 -метилдифенил-2-кар- боновой кислоты.

Метил-41 -метилдифенил-2-карбоксилат (10 г, 44,2 ммоль, 1 экв), 0,5 КОН в метаноле (265,5 мл, 133 ммоль, 3 экв) и воду (50 мл) смешивают и кипятят с обратным холодильником в атмосфере Na. Через 5 ч растворитель удаляют в вакууме и добавляют воду (200 мл) и этилацетат (200 мл). Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3 и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органические слои объединяют, сушат (MgSCM) и растворитель отгоняют в вакууме, получая 8,71 г белого твердого вещества, т. пл., 140-145°С.

ЯМР(200МГц,ДМСО-с1б/ д: 7,72 (д, 1Н, гц), 7,56 (т, 1Н, гц), 7,45 (д, 1Н, гц). 7,40 (т, 1Н, гц), 7,25 (с, 4Н), 2,36 (с, ЗН).

Анализ, рассчитано для Ci4Hi202: С 79,23,Н 5, 70;

Найдено: С 79,22,Н 5,47.

Часть В: получение 4-метил-2-цианоди- фенила.

4 -метилдифенил-2-карбоновую кислоту (8,71 г, 41 ммоль, 1 экв.) и тионилхлорид (30 мл, 411 ммоль, 10 экв) смешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме и остаток растворяют в толуоле. Толуол удаляют роторным испарением и эту методику испарения толуола повторяют, чтобы убедиться, что весь тионилхлорид удален. Неочищенный кислый хлорид затем медленно добавляют к холодному (0°С) концентрированному МНзОН (50 мл) так, чтобы температура держалась ниже 15°С. После перемешивания в течение 15 мин добавляют воду (100 мл) и осаждают твердое вещество. Это вещество собирают вместе, хорошо промывают водой и сушат в высоком вакууме над PaOs в эксикаторе в течение ночи, получая 7,45 г белого твердого вещества, т. пл. 126,0-128,5°С.

ЯМР (200 МГц, ДМСО - de/ б: 7,65-7,14 (м, ЮН), 2,32 (с, ЗН).

Анализ. Рассчитано для Ci HiaNO

С 79,59 Н 6,20 N 6,63

Найдено: С 79,29 Н 6,09 N 6,52

Полученный амид (7,45 г, 35 ммоль, 1 экв.) и тионилхлорид (25,7 мл, 353 ммоль, 10 экв.) смешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Тионилхлорид удаляют, используя ту же методику. Остаток промывают небольшим количеством гекса- нз, который частично солюбилизирует продукт, но также удаляет примесь, получая 6,64 г белого твердого вещества. Т. пл. 44-47°С.

ЯМР/200 МГц, ДМСО-de/ д: 7,95(д, Ж, 8гц), 7,78 (т, 1 Н, гц), 7,69-7,32 (м, 6Н), 2,39 (с, ЗН). Анализ. Рассчитано для С 14 HnN:

С 87,01Н5.74 Найдено: С 86,44 f H 5,88

Часть С: получение 4 -бромметил-2-ци- андибенила.

4 -метил-2-циандифенил (5,59 г) броми- руют в бензильное положение по методике примера 1, часть В, используя перекись бен- зоила в качестве инициатора. Продукт пере- кристаллизовывают из эфира, получая 4,7 г продукта, т. пл. 114,5-120°С,

ЯМР (200 МГц, д: 7,82-7,37 (м, 8Н), 4,50 (с, 2Н). Анализ. Рассчитано для СмНюВгЫ

061,79 Н3.70 N5,15 Найдено: 062,15 Н 3,45 N4,98 Часть Д: получение 2-н-бутил-4-хлор-1- (2 -циандифенил-4-ил) метил-б-(оксиметил)- имидазола.

4 -бромметил-2-циандифенил(4,6 г) ал- килируют в 2-н-бутил-4-хлор-5-(оксиме- тил)имидазол по известной методике.

Часть А. Обработка и флэш-хроматогра- фия в 1:1 гексан/этил-ацетате на силикагеле с целью разделения изомерных продуктов, дают2,53 г быстрее экстрагирующегося изо- мера. Перекристаллизация из ацетонитрила дает 1,57 г аналитически чистого продукта, т. пл. 153,5-155,5°С.

ЯМР(200 Мгц, СДС1з) б: 7,82-7,43 (м, 6), 7,12 (д. 2, ), 5,32 (с, 2), 4,52 (с, 2), 2,62 (т, 2 ), 1,70 (т, 2, J 7,7 гц), 1,39 (т к, 2, J 7,7 гц), 0,90 (т, 3, гц). Анализ. Рассчитано для С22Н22С1№0:

С 69.56 Н5.84 N11,06 Найдено: С 69,45 Н 5,89 N 10,79 Часть Е: получение 2-н-бутил-4-хлор-5- оксиметил-1-(2 -(1 Н-т9траэол-5-ил)дифе- нил-4-ил)метил имидазола. 2-н-бутил-4- хлор-1-(2 -циандифенип-4 ил)метил/-5-(ок- симетил)имидазол (11, 93 г) превращают в описанный продукт по методике, описанной в примере 8, часть С. Продукт очищают флэш-хроматогрэфией в 100% этилацетата до 100% этанола на силикагеле. получая 5,60 г светло-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из ацетонитрила получают 4,36 г светло-желтых кристаллов, которые все же плавятся в широком интервале температур. Кристаллы помещают в 100 мл

горячего ацетонитрила. Твердое вещество, которое не растворилось, отфильтровывают, получая 1,04 г продукта в виде светло- желтого твердого вещества, т, пл. 183,5-184,5°С. После охлаждения маточная жидкость дает дополнительно 1,03 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества, т. пл. 179-180°С.

ЯМР (200 МГц, ДМСО-de) 5: 7,75-7,48 (м, 4Н), 7,07 (д, 2Н, гц), 7,04 (д, 2Н, гц), 5,24 (с, 2Н), 5,24 (ш. с, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 2,48 (т. 2Н, гц), 1,48 (т. т, 2Н, ,7 гц), 1,27 (т к, 2Н, ,7 гц), 0,81 (т, ЗН, гц).

Анализ.

Рассчитано для C22H23GINeO:

С 62,48 Н5.48 CI 8,38.

Найдено для твердых веществ, которые не растворяются в 100 мл ацетонитрила: С 62,73 Н5,50, CI8,26.

Найдено для твердых веществ, выделенных из маточной жидкости: С 62,40, Н 5,23, CI 8,35.

Ftp и м е р 8.

Часть А: получение 2-н-бутил-4-хлор-5- хлорметил-1-(2 -циандифенил-4ил)ме- тил имидазол НС соли.

2-н-бутил-4-хлор-5-оксиметил-1-(2 -ци- андифенил-4-ил)-метил имидазола (15 г, 39,3 ммоль, 1 экв.) превращают в хлорид. Время реакции 5 ч. Неочищенный твердый продукт промывают эфиром до исчезновения желтого цвета. Твердый белый порошкообразный продукт затем сушат в высоком вакууме, выход 10,02 г, т. пл. 152-154°С,

ЯМР (200 МГц, СДС1з) 5: 7,85-7,46 (м, 6Н), 7,20 (д, 2Н, гц), 5,47(с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,06 (т, 2Н, J-7 гц), 1,82 (т.т, 2Н, ,7 гц), 1,45(т к, 2Н, ,7 гц), 0,94 (т, ЗН, гц), Масса, рассчитанная для С22Н2чС 2Мз 397,1113

Найдено: 397,1105.

/Часть В: получение 2-н-бутил-4 хлор-1- (2 -циандифенил-4-ил)метил -5-(метоксиме- тил)имидазола.

2-н-бутил-4-хлор-5-хлорметил-1-(2 -ци- андифенил-4ил)- метил имидазол НС соль (5 г, 11,5 ммоль, 1 экв), метоксид натрия (1,37 г, 25,3 ммоль, 2,2 экв,) и метанол (100 мл) смешивают и перемешивают в течение 3 дней. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Органические слои сушат (MgSCU), растворитель удаляют в вакууме и остаток флеш-хроматографиру- ют на силикагеле в 1:1 гексан/эти л ацетате, получая 4,06 г прозрачного светло-желтого масла.

ЯМР (200 МГц, ) д; 7,82-7,43 (м, 6),

7,10 (д, 2Н, гц), 5,23 (с, 2Н), 4,32 (с, 2Н),

3,30 (с, ЗН), 2,60 (т, 2Н, гц). 1,70 (т т, 2Н,

,7 гц), 1,38 (т к, 2Н. ,7 гц), 0,89 (т. ЗН,

5 ).

Анализ.

Рассчитано для С2зНг4С1№зО

С 68,11 Н6.54 С19,58 Найдено: С 68,70 Н6.11 CI 9,51 0 Масса, рассчитанная для C23H24NsO: 393,1607.

Найдено: 393,1616

Часть С: получение 2-н-бутил-4-хлор-5- метоксиметил-1-(2 -(1 Н-тетразол-5-ил)ди- 5 фенил-4-метил имидазола. .

2-н-бутил-4-хлор-1- 2 -циандифенил-4- ил- метил(-5-метоксиметил)имидазол (3,94 г, 10 ммоль, 1 экв.), азид натрия (1,95 г, 30 ммоль, 3 экв). и хлорид аммония (1,60 г, 30 0 ммоль, 3 экв.) смешивают и перемешивают в ДМФ (150 мл) в круглодонной колбе, соединенной с обратным холодильником, в атмосфере N2. Затем используют масляную баню с регулятором температуры для того, 5 чтобы осуществлять реакцию при 100°С в течение 2 дней, после чего температуру поднимают до 120°С в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждают и добавляют более 3 эквивалентов каждого из хлорида аммо- 0 ния и азида натрия. Реакционную смесь нагревают снова в течение еще 5 дней при 120°С. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают неорганические соли и отфильтрованный растворитель удаляют в 5 вакууме. К остатку добавляют воду (200 мл) и этилацетат (200 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл), органические слои объединяют вместе, сушат (MgSO/i) и растворитель удаляют в 0 вакууме, получая темно-желтое масло. Флеш-хроматографией в 100% этилацетате получают 3,54 г белого стекла.

ЯМР (200 МГц, ) б: 7,83 (д, 1 Н, гц), 7,59 (т, 1Н, ), 7,50 (т. 1Н, гц),7.39 5 (д, 1Н, гц), 7,03 (д, 2Н, гц), 6,73(д. 2Н, J 8 гц), 5,08 (с, 2Н), 4,12 (с. 2Н), 3,18 (с, ЗН), 2,32 (т, 2Н, гц), 1,52 (тт,2Н,,7гц), 1.28 (т к, 2Н, ,7 гц), 0,83 (т, ЗН, гц). Масса, рассчитанная для С2зН. 436,1178 0 Найдено: 436,1750.

Пример 9./ Часть А: получение 1-(2 -трет-бутокси- ка рбо н и л-дифен ил-4-и л)метил }-2-бутил-4- иод-5-(2-метоксиэтокси-метоксиметил)-ими- 5 дазола.

К раствору 5,56 мл 1,6М н-бутилли- тий/гексан в 80 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют по каплям 1,15 мл трет-бута- нола. К раствору добавляют 3,28 г 1-{(2-третЭто соединение получают согласно методике, описанной в примере 9, часть С. Из 1,71 г 1-(2 -трет-бутоксикарбонилдифенил- 4-ил)метил -2-бутил-5-(2- метоксиэтоксиме- токсиметил)-4-пентафторэтилимидазола получают 0,72 г 1-(2 -карбоксидифенил-4- ил)метил -2-бутил-5-оксиметил-4-пентафто- рэтилимидазола (т, пл. 190 191°С).

ЯМР (200мгц, ДМСО - do/: 67,72 (д, 1Н), 7,61-7,42 (м, 2Н), 7,34 (м, ЗН), 7,11 (д, 2Н), 5,50 (ш. с., 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 2,55 (т,2Н), 1,50 (квинт, 2Н). 1,25 (секст. 2Н), 0,80 (т,ЗН).

П р и м е р 11.

Часть А: получение 2-бутил-1-(2 -циан- дифенил-4-ил)-метил 5-оксиметил-4-трифт орметилимидазола.

Это соединение получают согласно методике, описанной, в примере 9, части А-С. Из 2-бутил-1-(2 ;-циандифенил-4-ил)-метил - 5-оксиметил-4-иодимидазола получают 2- бутил-1-Ц2 -циандифенил-4-ил)метил - 5-оксиметил-4-трифторметилимидазол (т. пл, 136,5-137,5°).

ЯМР (200 мгц. ): б 7,76 (д, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,56-7,42 (м, 4Н), 7,08 (д, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,65 (д. 2Н), 3,65 (т, 2Н), 1,97 (ш.т. 1Н), 1,69 (квинт. 2Н), 1,38 (секст. 2Н), 0,89 (т, ЗН).

Часть В: получение 2-бутил-5-оксимё- тил-4-трифторметил-1- {2 -(трифенилметил- тетразол-5-ил) дифенил-4-ил}-метил ими- дазола..

Раствор 6,45 г 2-бутил-1-(2 -циандифе- нил-4-ил)-метил -5-оксиметил-4-трифторме- тилимидазола и 4 г триметилстанилазида в 65 мл ксилола перемешивают при 115- 120°С. Через 24 ч и через 48 ч в реакции добавляют порции по 1 г триметилстанилазида. После в общей сложности 64 ч реакции при 115-120°С смесь охлаждают до 80°С и фильтруют, получая 10.22 г не белого твердого вещества.

К суспензии этого твердого вещества в 6,0 мл метиленхлорида и 10 мл ТГФ при 25°С добавляют по каплям в течение нескольких минут 1,65 мл 10 н водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при 25°С в течение 15 мин. Затем к реакционной смеси добавляют 4,60 г трифенилметилхлорида и полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. В конце концов смесь выливают в воду и затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные вместе органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Перекристаллизацией неочищенного продукта из смеси толуол/гек- санполучают 7,59 г

2-бутил-5-оксиметил-4-трифторметил-1-{{2 (трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-и

л}метил имидазола.

ЯМР (200 мгц, СДС1з): д 7,93 (д д, 1Н),

7,46(м, 2Н), 7,35-7,08 (м, 12Н), 6,90 (д, 6Н),

6,71 (д, 2Н). 5,13 (с, 2Н), 4,39 (д, 2Н), 2,53 (т,

2Н), 1,63 (квинт, 2Н), 1,30 (секст. 2Н), 0,85 (т.

ЗН).

Часть С: получение 2-бутил-5-оксиметил-1- {2 -(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4- ил}метия -4-трифторметилимидазола. Раствор 4,06 г 2-бутил-5-оксиметил-4-триф- торметил-1- {2 -трифенилметилтетразол-5- ил) дифенил-4-ил}метил имидазола в 40 мл

10%-ой соляной кислоты и 80 мл тетрагид- рофурана перемешивают при 25°С в течение 2 ч и затем выливают в воду, содержащую избыток гидроксида натрия. Водный раствор промывают диэтиловым

эфиром, доводят до рН 3 с помощью 10%- ной соляной кислоты и затем экстрагируют хлороформом. Объединённые вместе экстракты в хлороформе промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия,

фильтруют и концентрируют. Хроматогра- фирование на колонках (элюирование: 10% метанол/хлороформ) дает 2,04 г 2-бутил-5- оксиметил-1- {2 -(1Н-тетразол-5-ил)дифе- .нил-4-ил}метил -4-трифторметилимидазола

в виде аморфного твердого вещества.

ЯМР (200 мгц, ДМСО-do): д 7,68-7,47 (м, 4Н), 7,02 (А2В2 4Н), 5,43 (ш. с. 1 Н), 5,27 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,47 (квинт. 2Н), 1,22 (секст. 2Н), 0,77 (т. ЗН).

В табл. 2 представлены соединения 1, которые получают по методикам примеров 7-11.

с. ЯМР (200 МГц, СДС з/СДзОД): д7,82- 6,93 (м, 8Н), 5,21 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 2,55 (т.

,5 гц, 2Н). 1,70-1,59 (м, 2Н). 0,92 (т. ,5 гц, ЗН).

d. ЯМР (200 МГц, ) б 9,65 (с, 1Н), 7,95-6,96 (м, 8Н), 5,51 (с, 2Н). 2,59 (т, ,5 гц. 2Н), 1,70-1,63 (м, 2Н), 0,92 (т, ,5 гц, ЗН).

д. ЯМР (200 МГц, ДМСО - de): б 16,25 (ш.с. 1Н), 7,72-7,50 (м, 4Н), 7,05 (АаВа, 4Н), 5,44 (ш, с, 1 Н), 5,30 (с, 2Н). 4,46 (с, 2Н), 2.47 (т, 2Н), 1,52 (секст, 2Н), 0,83 (т, ЗН).

Н.ЯМР (200 МГЦ ДМСО-йб): б 7,72-7,50

(м, 4Н), 7,05 (А2В2, 4Н), 5,45 (ш. с., 1Н). 5,32 (с, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,44 (квинт. 2Н). 1,22 (секст. 2Н), 0,78 (т, ЗН).

i. ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): б 7,73-7,53 (м, 4Н), 7,04 (AaB2, 4H), 5,48 (шс, 1 Н), 5,32 (с,

2Н), 4,46 (с. 2Н), 2,47 (т, 2Н), 1,51 (секст. 2Н), 0.82 (т, ЗН).

П р и м е р 24. Получение Н(2 -карбок- сидифенил-4-ил)метил -2-бутил-4-хлорими- дазол- 5-карбоксильдегида.

Смесь 1,46 г 1-{(2( -карбоксидифенил- 4ил)-метил -2-бутил-4- хлор-5-оксиметили- мидазола и 7,3 г активированной двуокиси марганца в 40 мл тетрагидрофурана перемешивают при 25°С в течение 5 дней. Смесь фильтруют через Се11ге®и фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматографирование на колонках с силикагелем (элюирование: 2-10% метанол/хлороформ) с последующей перекристаллизацией из этиланетата дает 0,71 г 1-(2 -карбоксидифенил-4-ил)-ме- тил -2-бутил-4-хлоримидазол-5-карбоксаль- дегида т. пл. 154-158°С(разд).

ЯМР(200МГц,ДМСО-йб) 5:12,85 (ш. с. 1 Н), 9,77 (с, Ж), 7,77 (д, 1Н),7,62(т. Ж), 7,50 (т, 1Н),7,40(д, 1Н),7,26(А2В2,4Н)5,67(с,2Н), 2,70 (т, 2Н), 1,56 (квинт. 2Н), 1,28 (секст. 2Н), 0,83 (т, ЗН).

Пример 25. Получение метил 1-{(2

-карбоксидифенил-4-ил)метил -2-бутил-4- хлоримидазол-5- карбоксилата.

К смеси 1,45 г 1-(2 -карбоксидифенил-4- ил)-метил -2-бутил- 4-хлоримидазол-5-кар- боксальдегида и 0,91 г цианида натрия в 20 мл метанола при 25°С добавляют 0,32 мл уксусной кислоты с последующим добавлением 7,25 г двуокиси марганца. Полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite®H фильтрат разбавляют водой. Вод- ный раствор доводят до рН 3, используя соляную кислоту, и экстрагируют метиленх- лоридом. Объединенные вместе органические фазы промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт пе- рекристаллизовывают из серного эфира, получая 0,90 г метил 1-(2 -карбоксидйфе- нил-4-ил)метил -2-бутил-4-хлоримидазол- 5- карбоксилата (т. пл. 154-155°С).

ЯМР (200 МГц, ДМСО-de) 5: 12,75 {ш.с. 1Н), 7,73 (д: 1Н), 7,58 (т, Ж), 7,46 (т, 1Н), 7.34 (м, ЗН), 7,07 (д, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,67(т,2Н), 1,56 (квинт, 2Н), 1,29 (секст. 2Н), 0,83 (т, ЗН).

П р и м е р 26, Часть А: получение 1-(2

-карбометоксидифенил-4-ил)метил -2-бути л-4-хлоримидазол-5- карбоксальдегида.

Смесь 2,06 г 1 -(-карбметоксилифенил- 4-ил)-мети -2-бутил-4-хлор-5- оксиметили- мидазола и 3,08 г активированной двуокиси марганца в 20 мл метиленхлорида при 25°С перемешивают в течение 40 ч. Ееакционную смесь фильтруют через Celite n фильтрат концентрируют в вакууме. Хроматографи- рование на колонках (элюирование: этила- цетат/бензол) дает 1,15 г 1 -(2

-карбметоксидифенил-4-ил)метил- 2-бугил

-4-хлоримидазол- 5-карбоксальдегида.

0

5

0

5 0

5

5

0

5

0

ЯМР (200 МГц, ) 9,76 (с, 1Н), 7,83 (д, д, 1 Н), 7,52 (т, д, 1 Н), 7,40 (т д, 1 Н), 7,31 (д д, 1Н),7,17(А2В24Н),5,58(с,2Н),3,63(с,ЗН), 2,67 (т. 2Н), 1,70 (квинт, 2Н), 1,38 (секст. 2Н), 0,90 (т, ЗН).

В табл. 3 представлены соединения 1, которые получают по методикам примеров 24-26,

Ь. ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): д 9,87 (с, Ж), 7,67-7,47 (м, 4Н), 7,01 (А2В2, 4Н), 5,63 (с, 2Н),2,66(т,2Н), 1,53 (квинт. 2Н), 1,25 (секст, 2Н), 0,78 (т, ЗН)

f-.ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): 312,79 (ш. с. Ж), 9,95 (с, Ж), 7,69 (ц, 1 Н), 7,57 (т, 1 Н), 7,45 (т, Ж), 7,35 (м, ЗН), 7,12 (д, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 1,64 (секст. 2Н), 0,88 (т, ЗН).

д.ЯМР (200 МГц, ДМСО-дб): д 12,79 (ш.с. Ж), 9,93 (с, Ж), 7,72 (д, Ж), 7,57(т, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 7,33 (м, ЗН), 7,08 (g, 2H), 5,70 (с, 2Н), 2,73 (т, 2Н) 1,63 (секст. 2Н), 0,86 (т, ЗН).

Ь.ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): д 9,90 )с, 1 Н), 7,72-7,50 (м, 4Н), 7,04 (А2В2, 4Н), 5,64 (с, 2н), 2,66 (т, 2Н), 1,59 (секст. 2Н), 0,84 (т, ЗН).

j-ЯМР (200 МГц, ДМСО-дб): д 9,92 (с, 1 Н), 7,73-7,52 (м, 4Н), 7,05 (А2В2, 4Н), 5,67 (с. 2Н), 2,68 (т. 2Н), 1,57 (секст. 2Н), 0,84 (т, ЗН).

k-ЯМР (200 МГц, ДМСО-de): б 16,35 (ш.с. Ж), 7.73-7,51 (м, 4Н), 7,03 (А2В2, 4Н), 5,57 (с, 2Н), 3,78 (с. ЗН), 2,67 (т, 2Н), 1,56 (квинт. 2Н), 1,28 (секст. 2Н), 0,83 (т. ЗН).

П р.и ме рЗб.

Часть А: получение 2-пропил-4-хлори- мидазол-5-ка рбоксал ьдегида.

В этом примере иллюстрируется предпочтительная методика получения соединения примера 17.

К раствору 2-пропил-4-хлор-5-гидрокси- метилмидазола (получен согласно патенту США № 4355, 040), т. пл. 110,5-114°С, 32 г 0,18 моль) в дихлорметане (1 л) добавляли активированную двуокись марганца (207 г, 2,38 моля, 13 экв). Полученную смесь перемешивали в течение 4-18 ч при комнатной температ ше и пооое этого фильтровали через Целит .Целит промывали 500 мл смеси дихлорметан/метанол (1,1, об/об.) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 24,7 г бледно-желтого твердого вещества. Перекристаллизацией из этила- цетата получали 16,6 г (53%) чистого продукта, т. пл. 139-141,5°С.

ЯМР (200 МГц, , СДзОД, TMCfi: 9,61 (синглет, 1 Н, 2,66 (триплет ,5 гц, 2Н), 1,83-1,67 (мультиплет, 2Н), 0,98 (триплет, гц, ЗН).

Часть В: получение 2-пропил-4-хлор- -(1-тРиФенилметилтетразол-5-ил)бифе- нил-4-ил}метил имидазол- 5-карбоксальдегида.

К смеси 2-пропил-4-хлоримидазол-5- карбоксальдегида (15 г, 86,9 ммоль) и карбо- ната калия (13.2 г, 95,6 ммоль) в М,М-диметилформамиде (800 мл) добавляли 4 -бромметил-2-{1-трифенилметилтетразол-5- ил)бифенил (полученный согласно части В примера 38) (53,3 г, 4 95,6 ммоль). Смесь нагревали до 75-80°С в течение 4-18 ч, охлаждали до комнатной температуры и переливали в делительную воронку, содержа- щую 1 л воды и 1 л этилацетата. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (250 мл) и объединенную органическую фазу промывали водой (4x500 мл) и насыщенным водным раствором хлористого натрия (500 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта.

В результате очистки методом флаш- хроматографии на силикагеле (1 кг, 10-20% EtOAc/гексан) получали 27,5 г(49%) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т. пл. 55-62 С.

ЯМР(200 МГц, СДСЬ, ТМС)3: 9,73 (син- глет, 1Н), 7,95-6,81 (мультиплет, 23Н), 5,45 3 (синглет, 2Н), 2,49 (триплет, ,5 гц, 2Н), 1,75-1,64 (мультиплет, 2Н), 0,89 (триплет, гц, ЗН).

( Часть С: получение 2-пропил-4-хлор-1- {2 -(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил}метил - имидазол-5-карбоксальдегида.

К шламу -пропил- -хлор-Н -О-три- фенилметилтетразол-5-ил)бифенил-4-ил}м- етил имидазол- 5-карбоксальдегида (26,5 г, 40,8 ммоль) в воде (100 мл) по каплям добав- ляли в течение 15 мин 50%-й водный раствор трифторуксусной кислоты (об/об, 200 мл). Еще через 15 мин смесь подщелачивали 4 н. раствором NaOH (350 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали эфиром (2x100 мл) и водную фазу подкисляли до рН 4-5 4н. раствором НС, полученный осадок экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные этилацетатные слои сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 16 г сырого продукта.

В результате очистки методом флеш-хро- матографии на силикагеле (100 г, 50% EtOAc/гексан) получали 13,7 г (83%) очищен- ного целевого соединения, т. пл. 165-167°С.

ЯМР (200 МГц, СДС1з, : 9,65 (синглет, 1Н), 7,95-6,96 (мультиплет, 8Н), 5,51 (сингелет, 2Н), 2,59 (триплет, ,5 гц, 2Н), 1,70-1,63 (мультиплет, 2Н), 0,92 (триплет, , ЗН).

П р и м е р 37. Этот пример иллюстрирует методику получения вещества примера 4, часть Е, и его калиевой соли, которая является предпочтительным веществом этого изобретения.(

Часть А: приготовление Н{2 -{триметил- станнилтетразол-5-ил) дифенил-4-ил}ме- тил -2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметилимида- зола.

1 -(2 -цианодифенил-4-ил)метил -2-бу- тил-4-хлор-5- гидроксиметилимидазол (766 г), азид триметилолова (766 г) и 7,90 л ксилолов помещают в 12-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником с введением азота и термометром и заключенную в обогревающую рубашку Суспензию нагревают до 115°С и получают прозрачный раствор, который выдерживают в течение 41 ч. Образовавшуюся суспензию охлаждают до комнатной температуры и неочищенный продукт выделяют путем вакуумной фильтрации, промывают его толуолом (800 мл) и сушат в вакууме примерно при 50°С в течение ночи. Неочищенный продукт (1202 г) загружают в 12-литровую круглодонную колбу и суслендйруют его при 105°С в толуоле (7 л). Эту суспензию охлаждают до 50°С, продукт выделяют путем вакуумной фильтрации, промывают его литром толуола и сушат в вакууме при 50°С в течение ночи.

Выход 1071 г, 94%.

Т. пл.211-214°С.

Часть В: приготовление Н{2 -{трифе- нилметилтетразол-5-ил)-дифенил-4-ил}мет- ил -2-бутил-4- хлор-5-гидроксиметилимида- зола.

-(триметилстаннилтетразол-5- ил)дифенил-4-ил}метил - 2-бутил-4-хлор-5- гидроксиметилимидазол (1,046 кг), хлористый метилен (5 л), тетрагидрофуран (0,85 л) и 10 н. раствор гидроксида натрия (192 мл) помещают в 12-литровую круглодонную колбу, оборудованную механической мешалкой, холодильником с введением азота и термометром. После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляют хлористый трифёнилметил (0,530 кг) и смесь перемешивают 3 ч, Добавляют 20 мл 10 н. раствора гидроксида натрия и дополнительное количество (50 г) хлористого трифенилметила и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют 3,70 л деионизированной воды и 30 мл 10 н. раствора гидроксида натрия и дают разделиться фазам. Органическую фазу дважды промывают 2-литровыми порциями воды, сушат сульфатом натрия (100 г) и фильтруют в 12-литровую круглодонную колбу, оборудованную для перегонки. Отгоняют примерно 2 л хлористого метилена. Нагревание прекращают и добавляют 5 л гептана. Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре (примерно 68 ч). Смесь охлаждают до примерно 5°С и продукт, выделенный посредством вакуумной фильтрации, промывают гептаном (1 л), сушат в течение 48 ч в вакууме при 40-50°С.

Выход 959,5 г, 80%.

Т. пл. 167-169°С. Чистота 99,8% поданным жидкостной хроматографйи высокого давления. / .; , - - -;:;.-, ;: ..- .

Часть С: приготовление 2-бутил-4-хлор- 5-гидроксиметилИ {2 Ц1 Н-тетразол-б-илЭ- дифенил -ил метилЭимидазола.

1-{(2 -трифенилмет илтетразол-5-ил)ди- фенил-4-ил}метил - 2-бутил-4 Хлор-5-гидро- ксиметилимидазола(920 г)и 2,10 л метанола помещают в 12-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, холодильником с введением азота и термометром. Суспензию охлаждают примерно до 10°С и добавляют 700 мл 3,4 н. соляной кислоты о течение 10 мин. После перемешивания 2 ч при 10-20°С густую суспензию разбавляют метанолом (500 мл) и нагревают до 30°С.

Спустя 1 ч при 30°С реакционную смесь нейтрализуют до рН 13 с помощью 10 н. раствора гидроксида натрия (420 мл). Растворитель (в значительной степени метанол, 2,3 л) отгоняют при добавлений 2,3 л деио- низироеанной воды. Нагревание прекращают и добавляют 700 мл деионизированной воды и 1,40 л толуола. После охлаждения примерно до 30°С органическую фазу удаляют. Водную фазу повторно экстрагируют толуолом {ТОО мл). В колбу, содержащую водную фазу, добавляют 1,20 л этилацетата. После перемешивания 10 мин добавляют 130 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают 1 ч, затем оставляют выдерживаться в течение ночи. Возобновляют перемешивание и смесь охлаждают до примерно 5°С. Продукт выделяют путем вакуумной фильтрации, повторно суспендиру ют в 1,5 л деионизированной води и отсасывают воду до полусухого состояния. Влажную лепешку помещают в 12-литровую круглодонную колбу и повторно суспендируют 0,5 ч при комнатной температуре 4 л этилацетата. Продукт выделяют путем вакуумной фильтраций, промывают 200 мл этилацетата и сушат в вакууме в течение ночи при 50°С.

Выход 518 г, 88,5%. Т. пл. 184-18 °С.

Чистота по данным жидкостной хроматографии высокого давления: 98,8%.

Спектр ЙМР (200 МГц, пердёйтеродиме- тилсульфоксид): 5-мультиплет (хим. сдвиг) 7,61 (м. 4Н), 7,05 (м, 4Н). 5,24 (с. 2Н), 4,32 (синглет, 2Н), 3,35 (шмр, синглет, 1Н), 2,46 (триплет, 2Н, ,8 гц), 1.44 (мультиплет, 2Н),

1,23 (мультиплет, 2Н), 0,79 (триплет, ЗН, ,2rq).

Часть Д: приготовление калиевой соли 2-бутил-4-хлор-5-гидрооксиметил-Н{2 -(1 Нтетразол-5-ил)дифенил-4-ил}метил имидаз ола.;; . ... ...

Продукт из части С (11 г) и 30 мл изопро- пилового спирта загружают в 100-миллилит- ровую круглодонную колбу, снабженную

0 магнитной мешалкой, термометром и ловушкой Дина-старка в атмосфере азота. Суспензию нагревают до 40°С. Добавляют раствор 87% гидроксида калия (2 г), изопро- панол (20 мл), воду (1 мл) до значения рН 11

5 (18,5 мл). Большую часть воды удаляют путем азеотропной перегородки изопропано- ла (отгоняется 20 мл). Добавляют 25 мл гептана, суспензию охлаждают до комнатной температуры. Добавляют дополнитель0 ное количество (15 мл) гептана и смесь перемешивают в течение 1 /2 ч. Продукт выделяют путем вакуумной фильтрации, промывают 1 раз гептаном (20 мл) и сушат в течение ночи при 60°С в вакууме.

5 Выход: tO,33т, 86%. Т. пл. выше 250°С. П р им е р 38. Этот пример иллюстрирует другой предпочтительный способ получения вещества примера 7, часть Е.

Часть А. Приготовление 2-(трифенилме0 тилтетразол-5-ил)4 -метилдифенила.

2-(пара-толйл)бензонитрил (9 г), азид натрия (3 г), толуол (35 мл) и хлорид трибутило- ва (16,4 т) загружают в 250-миллилитровую круглодонную колбу, оборудованную меха5 нической мешалкой, холодильником с введением азота и термометром в обогревающей рубашке. Эту смесь нагревают до 110°С и выдерживают в течение 40 ч. Смесь разбавляют 35-миллилитрами толуо0 ла и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 5,5 мл 10 н. раствора гидроксида натрия и 13,5 г трйфенилметиленхлорида и смесь перемешивает 3 ч при комнатной температуре. Добавляют 35 мл дейонизй5 рйванной воды и 70 мл гептана и образовавшуюся суспензию охлаждают в ледяной бане 0.5-1 ч. Смесь фи/ыьтруют в вакууме, промывают 2 раза водой (по 50 мл) и один раз50 мл смеси (3:2 п0 объему) гептан/толу0 6л и сушат ё вакууме в течение ночи при 40°С. Выход сырого вещества равен 18,32 г (82,2%). Неочищенный продукт растворяют в хлористом метилене (200 мл) и промывают 1 раз 0,4 г. раствором гидроксида натрия (52

5 мл); Органическую фазу фильтруют под действием гравитации, упаривают на роторном испарителе и продукт повторно суспендируют в гептане (100 мл), фильтруют и сушат в вакууме при 40°С в течение ночи. Общий выход 15,1 г, 68%. Т, пл. 161-162°С.

Анализ, вычислено для C/nHasCINeO. тетра- гидрофуран:

С 73,5 Н5,89 N 11,43

Найдено: С 73,32 Н 5,88 N11,84

Пример 40.

Часть А: Приготовление 4-карбометок- си-5-гидроксиметил-2-н-пропил- -N- трифенилметил(1Н-тетраэол-5-ил)дифенил -4-ил}метил имидазола.

4,5-дикарбометокси-2-н-пропил-Н{2 - N-тpифeнилмeтил(1 Н-тетразол-5-ил)дифен - ил-4-ил}метил имидазол (см. пример 59) (10 г, 14 ммоль, 1 экв.) растворяют в 50 мл тет- рагидрофурана и туда же добавляют рас: твор три-трет-бутоксиалюминийгидрида лития в тетрагидрофуране (7,2 г, 28 ммоль, 2 экв.). Спустя 24 ч добавляют еще 0,5 экв. восстанавливающего агента. Спустя еще 24 ч реакцию прерывают путем добавления 10 мл метанола, а растворитель удаляют в вакууме. При хроматографии в смеси 1:1 гек- сан/этилацетат до смеси 9:1 этилацетат/изопропанол получают 2,16 г белой стеклообразной массы. По данным ЯМР она представляет собой смесь 6:1 ре- гиоизомеров при 4,5-положениях имидазола. .

Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе, основной изомер) д: 7,96 (мультиплет, 1Н), 7,80 (мультиплет, 2Н), 7,39-7,18 (мультиплет, ЮН), 7,13 (дублет, 2Н, Гц), 6,95 (мультиплет, 6Н), 6,71 (дублет, 2Н, Гц), 5,08 (синглет, 2Н), 4,57 (дублет, 2Н, Гц), 3,95 (синглет, ЗН), 3,50 (мультиплет, 1 Н), 2,55 (триплет, 2Н, Гц), 1,65(трипл. кварт. 2Н, ,7 Гц), 1,62 (вода) 0,89 (триплет, ЗН). Гц). Ключевые пики примесного изомера (ЯМР) 6:5,45(синглет, 2Н), 4,84(мультиплет, 2Н), 3,84 (мультиплет, 1 Н), 3,72 (синглет, ЗН).

Анализ. Вычислено для С42НзвМбОз (Н20)о.5

С 73.77 Н5,74 N 12,29

Найдено: С 73.54 Н 5.76 N 12,59

Часть В: приготовление 4-карбометок- си-5-гидроксиметил-2-н-пропил- -(1Н- тетразол-5-ил)дифенил}метил имидазола.

Продукт из части А подвергают детрити- лированию по методике примера 59 и получают стеклообразную массу. Ее кристаллизацию осуществляют путем перемешивания в этилацетате. Т. пл. 113-210°С (наблюдается разложение). Спектр ЯМР (в пердейтеродиметилсульфоксиде) д : 7,54 (мультиплет, 1Н), 7,43-7,28 (мультиплет. ЗН), 7,08 (дублет, 2Н. Гц). 6,88 (дублет, 2Н, Гц). 5,30 (синглет, 2Н), 4,72 (синглет, 2Н). 3,73 (синглет, ЗН). 2.48(триплет. 2Н. Гц), 1,56 (триплет, кварт. 2Н, .7 Гц). 0,87

(триплет, 2Н, Гц), ИК-спектр (в нудколе), 3206 (шир.) 1702, 761 см 1. Анализ:

Вычислено для С23Н24 NsOs: (Н20)з,5 С 55,75 Н6.30 N 16,96 Найдено: С 55,83 Н 5,71 N16,86 П р и м е р 41. Получение 5-гидросиме- тил-2-н-пропил-1- {2/ -(1 Н-тетразол-5-ил)ди- фенил}метил имидазол-4-карбоновой .0 кислоты.

Продукт из примера 40, часть А, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой, как описано в примере 36, часть С. После подкисления водной фазы соляной 5 кислотой образовавшееся клейкое вещество перемешивают в водной смеси, в которую был добавлен этилацетат. Образуется белый кристаллический продукт, нерастворимый в обеих фазах. Этот продукт отфиль- 0 тровывают и сушат. Т. пл. 250°С (потемнение), выше 275°С. Спектр ЯМР (в пердейтеродиметилсульфоксиде), д:

7,73-7,47 (мультиплет, 4Н), 7,07 (дублет, 2Н, Гц). 6,98 (дублет 2Н, Гц), 5,30 5 (синглет, 2Н). 4,72 (синглет, 2Н), 3,5 вода) 2,44 (триплет, 2Н, Гц), 1,52 (триплет, кв. 2Н, ,7 Гц), 0,85 (триплет ЗН, Гц). Анализ.

Вычислено ДЛЯ С22Н22№Оз (Н20)025

0С 62,47 Н5.36 N 19,87 Найдено: С 62,63 Н 5,25 N19,51 П р и м е р 42. Получение 2-бутил-1-{{2/ (1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил}метил -4- трифторметилимидазол- 5-карбоновой кис5 лоты.

Смесь 4 г 2-бутил-5-гидроксиметил-4- трифторметил-Т-Кф -трифенилметилтетра- зол-5-ил)-бифенил-4-ил}метил имидазола и 8 г активированного диоксида марганца в 50

0 мл хлористого метилена перемешивали при 25°С. Через 24 ч в реакционную смесь добавляли 2 г диоксида марганца. Через 100 ч реакционную смесь фильтровали с использованием хлористого метилена. Затем твер5 дые вещества промывали метанол ом и метанольный фильтр концентрировали. Остаток растворяли в воде. Полученный в результате водный раствор доводили до рН 3 использованием 10%-го раствора хлористо0 водородной кислоты и затем экстрагировали смесью хлороформ/изо-пропанол. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и

5 концентрировали. В результате очистки методом колонной хроматографии (элюирова- ние смесью хлороформ/метанолуксусная кислота в соотношении 95:5:0,5) получали 0,25 г 2-бутил-1-{{2(1Н-тетразол-5-ил)-бифе- нил-4-ил}метил -4 -трифторметилимидазолЧасть В: приготовление 4-бромметил-2- (трифенилметилтетразол-б-ил)дифенила.

В круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную термометром, холодильником, в атмосфере азота вводят 9 г 2-(трифенилме- тилтетразол-5-ил)-4 -метил-1,1 -дифенил (18,8 ммоль), 4 г N-бромсукциниимида (22, 5 ммоль), 0,1 гэзо(биоизобутиронитрила)0,б1 ммоль и 40 мл четыреххлористого углерода. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, разбавляют хлористым метиленом (30 мл) и промывают водой (30 мл). Водную фазу выбрасывают.

Часть С: приготовление 2-н-бутил-4-хло- римидазол-5-кзрбоксальдегидэ.

2-н-бутил-4 хлор-5-гидроксиметилими- дазол (50 г, 265 ммоль, 1 экв.) растворяют в ледяной уксусной кислоте (150 мл). Затем к перемешиваемому раствору имидазола по каплям добавляют 1 н. раствор церий (IV) аммоний нитрата (575 мл, 595 ммоль, 2,25 экв.), поддерживая температуру смеси при 20-30°С. После завершения добавления еще добавляют 10 мл 1 н. раствора церий- аммонийнитрата так, чтобы смесь оставалась оранжевой. Спустя 3 ч реакционную смесь охлаждают на льду и добавляют 50%- й раствор гидроксида натрия (210 мл), чтобы нейтрализовать уксусную кислоту.

Продукт выпадает в осадок. Значение рН доводится до 6 и твердое вещество отфильтровывается, промывается водой (3 раза по 500 мл) и сушится при высоком вакууме. Получают 38,13 г белого порошка с т. пл. 92.5-93,5°С.

Спектр ЯМР (200 МГц, пердейтерохло- роформ), 11,83 (мультиплет. 1Н), 9,64 (синг- лет, 1Н), 2,85 (триплет, 2Н, гц), 1.78 (триплет триплетов, 2Н, ,7 гц) 1,38 (триплет квартетов, 2Н, ,7 гц), 0,93 (триплет, ЗН, гц).

Анализ, вычислено для CeHnCIN20:

С 51.48 Н 5,94 CI 19,00 N 15,01 Найдено: С 51,75 Н 5,82 CI 18,73 N 14,87

Часть Д: приготовление 1- {2 -{трифенил- метилтетразол-5-ил)- дифенил-4-ил}метил -2- бутил-4-хлор-5-гидроксиметилимидазолэ.

Органическую фазу загружают в кругло- донную колбу емкостью 100 мл, снабженную холодильником, термометром в атмосфере азота. Кроме того, в колбу загружают 2,56 г 2-бутил-4-хлоримидазол-5-кар- боксальдегида (13,7 ммоль), 9,5 мл воды, 2,8 мл Юн. раствора гидроксида натрия и 1,2 мл аликвоты 336, эту двухфазную систему перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В эту реакционную массу добавляют 0,48 г боргидрида натрия (12,7 ммоль) и реакционную массу снова перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. По завершении реакции эту массу промывают 30 мл воды и водную фазу выбрасывают.

5Органическую фазу вводят в круглодонную колбу емкостью 100 мл, снабженную термометром, конденсатором флегмы, сборником и капельной воронкой. Хлористый метилен и четыреххлористый углерод 0 отгоняют и реакционный объем заполняют 25 мл толуола. Перегонку продолжают, пока температура колбы не достигнет примерно 110°С. Реакционную массу охлаждают примерно до 40°С и затем разбавляют 15 мл

5 этилацетата и 20 мл н-гептана. Добавляют затравочный кристалл и реакционную массу дополнительно охлаждают до 0-10°С и перемешивают в течение 1-2 ч. Суспензию фильтруют через воронку Бюхнера, причем

0 твердое вещество промывают небольшим количеством холодной смеси толуола и этилацетата. Твердое вещество сушат в вакуумном шкафу в течение ночи, получая 5,91 г. Выход 51,7% в расчете на 2-бутил-4-хлор5 имидазол-5- карбоксальдегид или 47,2% в расчете на 2-{трифенилметилтетразол-5 ил)- 4 -метилдифен ил.

Неочищенный материал подвергают перекристаллизации из 30 мл толуола, получая

0 4,57 г продукта (выделение на 77,33%) с т. пл. 161-162.5°С.

Часть Е: приготовление 2 бутил-4-хлор- 5-гидроксиметил-1- {2 -(1 Н-тетразол-5-ил)- дифенил-4-ил}метил имидазола и его

5 калиевой соли.

Продукт части С превращают в указанное в заголовке соединение и его калиевую соль по методике примера 37, части С и Д, П р и м е р 39. Часть А: приготовление

0 2-бутил-4-хлор-1 -М-трифенилметил(1 Н- тетразол-5-ил)дифенил-4-ил}метил имидаз- ол- 5-карбоксальдегида.

2-н-бутил-4-хлоримидазол-5-карбокса- льдегид(26,78г, 143 ммоль, 1 экв) алкилиру5 ют 4/-бромметил-2-1 Ьтрифенилметил(1Н- тетразол-5-ил) дифенилом (80 г, 143 ммоль. 1 экв) выделен из примера 38, часть В по известной методике.

После хроматографирования и перекри0 сталлизации из смеси гексан-тетрагидрофу- ран одной трети неочищенного материала получают 19,63 г белого порошка с т. пл. 86-88°С.

Спектр ЯМР (в пердейтерохлороформе):

5 9J6 (синглет, 1Н), 7,96 (у лет, 1Н, Гц), 7,56-6,80 (мультиплет, 22Н), 5,47 (синглет, 2Н), 2,53 (триплет. 2Н), 1,65 (триплет, триплетов. 2Н, ,7 Гц) 1,30 (триплет квартетов, 2Н, ,7 Гц), 0,83 (триплет, ЗН. Гц).

5-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества.

. ЯМР (200 МГц, ДМСО - de) (57.70-7,48 (мультиплет, 4Н), 7,00 (АаВа, 4Н) 5,58 (синг- лет, 2Н), 2,59 (триплет, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), 1,25 (секстет, 2Н), 0,79 (триплет ЗН).

Вещества примеров в табл. 4 получали с использованием методов, описанных в

примере.4.2. .:;:: : v - а. ЯМР (200 МГц, СДС13/СДзОД,ТМС) д: 7,88-6,90 (мультиплет, 8Н), 5,52 (синглет, 2Н), 2,63 (триплет, ,5 Гц, 2Н), 1,77-1,66 (мультиплет, 2Н) 0,95 (триплет, Гц, ЗН). Ь. ЯМР (200 МГц, ДМСО-йб) д: 7,46-7,63 (мультиплет, 4Н), 7,05 (дублет, 2Н, гц), 6,93 (дублет, 2Н, Гц), 5,56 (синглет, 2Н), 4,1 (синглет, 1.2 Н), 2,55 (триплет, 2Н, ,5 Гц), 1,44-1,52 (мультиплет, 2Н-), 1,17-1,28 (мультиплет, 2Н), 0,78 (триплет, ЗН, Гц).

-. с. ЯМР (200 МГц, ДМеО-0б)5: 7,71-7,50 (мультиплет, 4Н), 7,02 (АгВг; 4Н), 5,60 (синглет. 2Н), 2.59 (триплет, 2Н), 1,57 (секстет, 2Н), 0,84 (триплет, ЗН).

d. ЯМР (200 МГц, ДМСО-дб) 5:7,74-7,52 (мультиплет 4Н), 7,05 (А2В2, 4Н), 5,58 (синглет, 2Н), 2,62 (триплет, 2Н), 1,51 (квинтет, 2Н), i,25 (секетет, 2Н). 0.80 (триплет, ЗН).

:.: ; е.ЯМР(200МГц, ДМCO-de) d:7,73-7,53, (мультиллёт, 4Н); 7,04 (АгВа, 4Н), 5,5.8 (синглет, 2Н), 2,60 (триплет, 2Н). 1,56 (секстет. 2Н), 0,84 (триплет, ЗН).

f. ЯМР (200 МГц, ДМСО-de) б : 13,78 (uj.c.tH), 12,82 (ш. с. 1Н), 7,75 (дублет, 1Н), 7,59 (триплет, 1Н), 7,47 (триплет, 1Н), 7,35 (муяьтиплет. ЗН), 7,08 (дублет, 2Н), 5:63 (синглет, 2 Н), 2,66 (триплет, 2Н), 1,61 (секстет; 2Н) 0,86 (триплет ЗН).

: д. ЯМР (200 МГц, ) д: 13,73(ш; с. 1 Н). 12,80 (ш.с, 1 Н), 7,74 (дублет, 1 Н). 7,59 (триплет, 1Н), 7,46 (триплет, 1Н), 7,33 (муль- тип/1ет, ЗН), 7,07 (дублет, 2Н), 5,65 (синглет, 2Н), 2,бё (триплет, 2 Н), 1,62 (секстет, 2Н), 0,85 (триплет, ЗН).: v Получено также соединение (1), где RV

vv - лv::S:; ;--;-S .:/

К2-н-бутил; R3-C; R4-CH20H (пример 50).

П р и м е р 51.

Часть А: приготрвление 4(5)-метил-2- пропилимидазола.

В хорошо перемешиваемую смесь 72 мл масляного альдегида и 240 г моногидрата ацетата меди (П) в 1000 мл 25%-го водного аммиака при 0°С добавляют 32,8 мл ацетона по каплям в течение 0,25 ч. Затем смесь нагревают до 80-100°С в течение 0,5 ч. После того как смеси дадут остыть, образовавшийся серо-зеленый осадок выделяют посредством фильтрации.

В суспензию этого твердого вещества в воде при 80°С барботируют газообразный

сероводород в течение 0,5 ч. Затем смесь фильтруют в горячем состоянии, для того, чтобы удалить твердый сульфид меди (1). После охлаждения до 25°С смесь экстрагируют хлористым метиленом, Затем объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая 26,4 г 4(5)-метал-2-пропилимйдазола в виде вязкого оранжевого масла.

ЯМ Р-спектр (200 МГц, в пердейтерохло- роформе) д 10,15 (ш. с., 1Н), 6,61 (сингяет, 1Н), 2,64 (триплет, 2Н), 2,20 (синглет, ЗН), 1,72 (секстет, 2Н), 0,92 (триплет, ЗН).

Часть В: приготовление 4(5)-гидроксиметил-5(4)-метил-2-пропилимидазола.

Раствор 21 г 4(5)-метил-2-пропилимида- зола. 14 т 37%-го водного формальдегида, 76 г концентрированной соляной кислоты и 100 мл воды кипятят с обратным холодильнйком,в течение 62 ч. После охлаждения смесь разбавляют водой, Образовавшийся водный pacfeop подщелачивают до рН 10, используя 10%-й водный раствор гидрокси- да натрия и затем экстрагируют смесью 4:1

хлороформ/мзопропанол. Объединенные органические фазы проживают рассолом, сушат над безводным натрия, фильтруют и концентрируют. После хрома- тографирования на колонке (элюйрованиё

смесью 10% метанола/хлороформ с 0,2 % концентрированного аммиака) с последующей перекристаллизацией из этилацетата получают 1.3,9 г 4(5)гидроксиметил-5(4)-ме- тил-2 пропилимидазол с т. пл. 138,5139.5°С.,

ЯМР-спектр(200 МГц,, в пердейтеродиметмлсульфоксиде): д 11,30 (ш. с. 1Н), 4,68

(Ш.С.1Н). 4,26 (синглет, 2Н), 2,46 (триплет,

2Н), 2,06 {сингяет, ЗН). 1,60 (секстет, 2Н),

0,88 (триплет, ЗН).

Часть С: приготовление 4(5)-метил-2- пропИлимидазол-5(4)-карбоксальдегида.

К раствору 12,1 г 4(5)-гидроксиметил- 5(4)-метил-2-пропилимидазола в 200 мл уксусной кислоты при 25°С добавляют 170 мл 1 н. раствора церийаммоний нитрата в воде по каплям в течение 1 ч. Образовавшийся

раствор перемешивают в течение часа при 25°С и затем выливают в воду. Этот раствор доводят до значения рН 4, используя 10%-й водный раствор гидроксида натрия, и затем экстрагируют хлороформом.

Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают перекристаллизации, получая 9,66,г 4(5)-метил-2-пропилимидазол-5(4)- карбоксальдегида ст. пл. 128-128,5°С.

ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтероди- метилсульфоксиде) : д 12,49 (ш. с. 1Н), 9,69 (синглет, 1Н), 2,53 (триплет, 2Н), 2,38 (синг- лет, ЗН), 1,65 (секстет, 2Н), 0,87 (триплет, ЗН),

Часть Д:

Приготовление 1-(2 -трет-бутоксикар - бонилдифенил-4-ил)метил}-4 метил 2-проп- илимидаэол- 2-карбоксальдегида.

Раствор 3,6 г 4(5}-метил-2-пропилими- дазол-5(4)-карбоксальдегида, 8,64 г трет-бу- тил-4 -бромметилдифенил-2-карбоксилата, 6,54 г безводного карбоната калия и 60 мл диметилформамида перемешивают 18 ч при 25°С. Реакционную смесь фильтруют филь- трат разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты фильтруют и концентрируют. После хроматографической очистки на колонке элюируемой смесью этилаце- тат/бензол, получают 6,31 г Н(2 -трет-буток- сикарбонилдифенил-4-ил)метил -4-метил-2- пропилимидазол- 5-карбоксальдегида.

ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтерохло- роформе): д 9,77 (синглет, 1Н), 7,78 (дублет, 1Н), 7,51-7,35 (мультиплет, 2Н), 7,27 (муль- типлет, ЗН), 7,05 (дублет, 2Н), 5,59 (синглет, 2Н), 2,64 (триплет, 2Н), 2,50 (синглет, ЗН) 1,78 (секстет, 2Н), 1,20 (синглет, 9Н), 0,97 (триплет, ЗН).

Часть Е: Приготовление Н(2 -карбокси- дифенил-4-ил)метил - 4-метил-2-пропили- мидазол-5-карбоксал ьдегида.

Это вещество получают в соответствий с методикой, описанной в примере 9, часть С, из 4,2 г Н(2 -трет-бутоксикарбонилдифе- нил-4-ил)мётил -4-метил-2- пропилимида- зол-5-карбоксальдегида получают 0,92 г 1-(2 -карбоксидифенил-4-ил)-метил -4-ме- тил-2-пропилимидазол-5- карбоксальдегида с т. пл. 243-245°С.

ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтероди- метилсульфоксиде) д, 12,77 (ш. с. 1Н), 9,75 (синглет, 1Н), 7,71 (дублет, 2Н), 7,55 (триплет, 1Н), 7,43 (триплет, 1Н). 7,36-7,27 (мультиплет, ЗН), 7,06 (дублет, 2Н), 5,59 (синглет, 2Н), 2,60 (триплет, 2Н), 2,41 (синглет, ЗН), 1,62 (секстет. 2Н), 0,86 (триплет, ЗН).

П р и м е р 52.

Часть А: приготовление Н(2 -трет-бу- токсикарбонилдифенил-4-ил)-метил)}-5-гид-- роксиметил-4 -метил-2-пропилимидазола.

. К раствору 3,43 г Н(2-трет-бутоксикар- бонилдифенил-4-ил)-метил}-4-метил-2-про- пилимидазол- 5-карбоксальдегида (из примера 51, часть Д) в 22 мл метанола и 22 мл тетра гидрофура на при 25°С добавляют несколькими порциями 3,09 г бор гидрид а натрия. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1,5 ч и затем выливают в разбавленный водный раствор гидроксида натрия. После перемешивания в течение 0,2

ч при 25°С этот раствор экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматографирование на

колонке, элюируемой смесью зтилаце- тат/бензол, обеспечивает 3,32 г 1-К2 -трет- бутоксикарбонилдифенил-4-ил)-метил}-5-г- идроксиметил-4-метил- 2-пропилимидазо- ла.

ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтерохло- роформе): д 7,76 (д, 1 Н), 7,42 (м, 2 Н, 7,28-7,24 (мультиплет, ЗН). 6,96 (дублет, 2Н), 5,24 (синглет, 2Н), 4,47 (синглет, 2Н), 2,56 (триплет, 2Н), 2,21 (синглет, ЗН), 1,71 (секстет, 2Н),

1,25 (синглет, 9Н), 0,95 (триплет, ЗН).

Часть В: приготовление Н(2 -карбокси- дифенил-4-ил)метилЗ-5- гидроксиметил-4- метил-2-пропилимидазол гидрохлорида. Раствор 3,32 г 1-{(2 -трет-бутоксикарбонилдифенил-4-ил)-метил -5-гидроксиметил -4-метил-2-пропилимидазола в 100мл 10%- й водной соляной кислоты перемешивают 16ч при 25°С. Затем растворитель и избыток соляной кислоты удаляют в вакууме, получая 2,22 г Н(2 -карбоксидифен л-4-ил)ме- тил -5-гидроксиметил-4-метил-2-пропилим- идазол гидрохлорида с т. пл, 208-210°С (разлагается).

ЯМР-спектр (200 МГц, в пердейтеродиметилсульфоксиде): д 12,92 (ш. с. 1Н), 7,74 (дублет, 1Н), 7,58 (триплет, 1Н), 7,47 (триплет, 1Н), 7,34 (мультиплет, ЗН), 7,26 (дублет, 2Н), 5,67 (ш. с. 1 Н), 5,53 (синглет, 2Н), 4,42 (синглет, 2Н), 2,86 (триплет, 2Н), 2,30 (синглет, ЗН). 1,54 (секстет, 2Н), 0,83 (триплет, ЗН).

Вещества табл. 5 были получены или могут быть получены по методикам примеров 51-52.

а-ЯМР (200 MHz, ДМСО-Ье) 6: 9,77 (с 1 Н),

7,79 - 7,47 (т, 9Н), 7,08 (с. 4Н), 5,67 (с, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 1,63 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН). Приме р55.

Часть А: приготовление 2-н-пропил-4,5- дикарбометоксиимидазола.

2-н-пропилимидазол-4,5-дикарбоновую кислоту, т. пл. 257°С (с разл.) (17,14 г г, 86,6 ммоль, 1 экв.), 400 мл метанола и хлористый ацетил (38,1 мл, 534 ммоль, 6 экв.) осторожно смешивают (добавление хлористого аце- тила к метанолу протекает весьма экзотермично) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют 100 мл воды и 10 н. раствор гидроксида натрия до уста- новления рН 7. Водную смесь экстрагируют трижды этилацетатом, органические слои объединяют, сушат сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме, получая 12 г белого твердого вещества. При перекри- сталлизации из смеси гексан/этилацетат получают 11,41 г белого твердого вещества. Т. пл. 162-164,5°С.

ЯМР-спектр (в пердейтерохлороформе) 3,95 (синглет, 6Н), 2,78 (триплет, 2Н), 1,83 (триплет трипл. 2Н, ,7 Гц), 0,87 (триплет 3, Гц).

Анализ:

Вычислено для CioHi4N20(H20)o,25

С52р6 Нб,28 N 12,14

Найдено: С 52,06 Н 6,17 N12,49

Часть В: приготовление 1-(2 -карбоме- токсидифенил-4-ил)метил -4,5-дикарбомет- окси-2-н-пропилимидазола.

2-н-пропил-4,5-дикарбометоксиимида- зол (2.г, 8,8 ммоль, 1 экв.) алкилируют 4 -бромметил-2-карбомётоксидифенилом (2,70 г, 8,8 ммоль, 1 экв) по известной методике.

Часть А: получают 3,87 г желтого масла, которое пригодно для дополнительного превращения.

ЯМР-спектр (в пердейтеродиметилсуль- фоксиде): 6 7,84-7,22 (мультиплет, 4Н), 7,22 (дублет, 2H, Г ц), 7,13 (дублет, 2Н, Гц), 5,50 (синглет, 2Н), 3,77 (синглет, ЗН), 3,75 (синглет, ЗН), 3,55 (синглет, ЗН), 2,67 (триплет, 2Н, Гц), 1,67 (триплет, кварт. 2Н, ,7 Гц), 0,88 (триплет, ЗН, Гц).

Часть С: приготовление 1-(2 -карбокси- дифенил-4-ил)метил -имидазол-4,5-дикар- боновой кислоты.

Триэфир из части В омыляют по известной методике. Образовавшуюся стеклооб- разную массу кристаллизуют из хлороформа, Т. пл. 143°С (усадка), 152°С (разложение).

ЯМР-спектр (в пердейтеродиметилсуль- фоксиде):д 12,74(мультиплет, 1 Н), 7,72 (дуб- лет, 1Н, Гц), 7,56 (триплет, 1Н, Гц), 7,46 (триплет, 1Н), Гц), 7,36 (дублет, 1Н, Гц), 7,30 (дублет, 2Н, Гц), 7,20 (дублет, 2Н, Гц), 5,99 (синглет, 2Н), 2,89

(триплет, 2Н, Гц), 1,48 (триплет, кварт, 2Н, ,7 Гц), 0,80 (триплет, ЗН, Гц).

Анализ:

Вычислено для С22Н2о№Об(Н20)т,5 С 60,68 Н 5,32 N 6,43

Найдено; С 60,99 Н 5,71 N 6,50

Вещества табл. 6 могут быть получены по методу, описанному в примере 55.

П р и м е р 59. Приготовление 4,5-дикар- бометокси-2-н-пропил-Н{2 -(1Н-тетразол-5- ил)дифенил-4-ил}метил имидазол.

4,5-дикарбометокси-2-н-пропил-1-{{2 - Ы-трифенилметил(1 Н-тетразол-5-ил) дифе- нил-4-ил}метил имидазол приготовлен по методике примера 55, часть В, т. пл. 124- 125,5°С, из 4 -бро5 метил-2-{1Ч-трифенилме- тил(1Н-тетразол-5-ил)дифенил (3 г) смешивают и кипятят с обратным холодильником в 50 мл метанола в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток сразу же подвергают флеш-хроматографирова- нию на силикагеле в смеси 1:1 гексан/этилацетат в 100%-ном этаноле. Получают 1,3 г белой стеклообразной массы, которую затем перемешивают с эфиром, что дает 0,92 г белого твердого вещества с т. пл, 100°С (медленно разлагается).

ЯМР-спектр (в пердейтеродиметилсуль- фоксиде)-7,68-7,43 (мультиплет, 4Н), 7,08 (дублет, 2Н, Гц), 6,96 (дублет, 2Н, J 9 Гц), 5,41 (синглет, 2Н), 3,80 (синглет, ЗН), 3,74 (синглет, ЗН), 2,63 (триплет, 2Н, Гц), 1,62 (триплет кварт. 2Н, ,7 Гц), 0,88(триплет, ЗН, Гц).

Анализ.

Вычислено ДЛЯ С24Н24МбСЦН20)1,5

С 59,13 Н5.58 N 17,23 Найдено: С 59,27 Н5,31 N 17 J1 Полезность.

Гормональный ангиотенсин П (АП) производит многочисленные биологические отклики (например, сжатие сосудов) путем стимулирования его рецепторов на клеточных мембранах. С целью идентификации соединений, таких как антагонисты АП, которые способны взаимодействовать с рецептором АП, для начального отбора было использовано испытание на лиганд-рецеп- торное связывание. Это испытание проводили по методу, описанному Глоссманном и сотр., но с некоторыми изменениями. Реакционная смесь содержала адренально-кор- тикальные микросомы крысы (источник рецептора А11) в буферном растворе Трис и 2 наномоля ЗН-АП с потенциальным АП антагонистом или без него, Эту смесь выдерживали 1 ч при комнатной температуре, причем реакцию последовательно прерывали путем быстрой фильтрации и промывания на стеклянном микроволокнистом

Вещества, перечисленные в табл. 8, были испытаны таким же образом, как описано для табл. 7, с тем исключением, что при испытании на противогипертоническое действие в почках гипертонических крыс вещества вводились перорально в дозе 30 мг/кг и внутривенно в дозе 3 мг/кг.

В табл. 9 даны значения ЭДзо для некоторых соединений. Значения ИКво и/или ЭДзо большинства соединений превышает соответствующие значения известных соединений, полученных в примерах 7 и 20.

Таким образом, соединения формулы 1 обладают высокой активностью в качестве антагонистов к рецепторам ангиотензина, П и противогипертонической активностью и могут быть использованы в медицине.

где X - галоген, п-толуолсульфонилокси или метилсульфонилокси; (С1-С4-алкил), CN или W- А/

-КОт-я,

w- w

в растворителе в присутствии основания в течение 1-10 ч при температуре от 20°С до температуры кипения растворителя и в случае, когда Rs, Re или Ry - сложноэфирная группа, ее диэтерифицируют и выделяют целевой продукт, или в случае, когда R&- СН20Н, его подвергают окислению с получением целевого продукта, где R/i-CHO или СООН, или в случае, когда Re-CHO в составе формулы II, возможно после алкили- рования с производным формулы III восстановить его с получением целевого продукта, где Re - СН20Н, или в случае, когда Ry-CN, его переводят в целевое соединение, где RTN-NЧ ИN-N

: : - .: . И ; . , .-Д.- Т или в случае, когда

XN-N Н

П р и о р и т е т п о п р и з н а к а м: 07.01.88 при RI-COOH или группа

XOr-C Pfy ; N-M

.;.:-.-.;. ..1.0.:. : v . :,-У

R2-H-ripbriMn или н-бутйл, , СРзишС2Рд;Н4-СООН, СНОили

.; ...;-,;.:, ,..;;. М :-; : - -; : ;.: -Г : /У;сН20Н- ; ;...; ,:...,:; . ::,.. -.:. ;. его переводит в целевое соединение, где Ri - 06.12.88 - при или фенил, осг.:-:-v° . : Х - -:..-- ;/ -: ----; V v15 таяьные радикалы идают указанные значения.

-. : -- - : , :, ::: . . . :..-;- -У., v : ; ;;:V- - . .Г. . .- -. - -.-:. Таблица; 1Ч : ;;:: Т. пл. промежуточных соединений, полученных из соединений

, ;;: ., :;:- л: : ;-.; ;:: Х;-ч vv.;.: V,. . ;. ,:.; формул III мIV / ;. .- . . . . :- У

Т а 6 л и ц а 1 (продолжение)

Таблица 2

Продолжение табл.2.

Таблица 3

R2 Н - СзН, R4 СНО

Таблица 4

Таблица 5

Таблица 6

Примечание. 1. Значительное уменьшение давления крови при дозе 10 мг/кг илименее. . - - . - ... .; .:, :г .:.v : ; -.-.-..- ; . 2. Значительное уменьшение давления крови при дозе 100 мг/кг или менее.

NA - нет активности при введенной дозе 100 мг/кг. NT - не испытывалось.

5Та б л и ц а 8

Продолжение табл.6.

Таблица 7

Продолжение табл.8.

Таблица 9

Продолжение табл.9.