Способ получения пенемовых соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов Советский патент 1990 года по МПК C07D499/04 A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 C07D499/861 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений, конкретно к способу получения пенемовых соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов, обладающих антибактериальной активностью.

Цель изобретения - получение новых . пенемовых антибиотиков, обладающих

СМ

Повышенной антибактериальной актив- {ностью против ррамположительных и 1грамотрицательных бактерий при незна- |чительной токсичности.

Следукацие примеры иллюстрируют изобретение.

П р им е р 1. 5R, 6S-6-C(1R)-Oк- cиэтил -2- С4-(N-метилпирролидиниоме- тил)-фенилJ-пенем-З-карбоксилат (сое- динение I).

Раствор 1,6 г .(3S)-C(1J)тpeтбyтил димeтилcилилoкcиэтилJ-(4R-C -(бyтил- дифeнилcилилoкcимвтшl)-фeнилJ-aцeтил- тио-1-(о -трифенилфосфоранилиден) ал- пилоксикарбонилметилазетидин-2-она в 16 МП сухого перегнанного тетрагидро- |фурана обрабатьгоают 0,95 мл уксусной кислоты и 1,25 г тригидрата тетрабу- |тиламмонийфторида..

I После 6. ч перемешивания при комнатной температуре растворитель отгоняют в вакууме и распределяют ос- 1таток медцу разбавленным водным раст- jBopoM NaHCOj .и этилацетатом. I Остаток из органического слоя очищают хроматографией на SiOt получают 1,0 г (3S)-C()тpeтбyтилдимeтилcи- лилoкcизтил }-(4R), С4-(оксиметил)-фенил 3-ацетилтио-1 - (of-трифенилфосфор- анилиден)-аллилокси-карбонилметил 1- |-азетидин-2-она в виде пены. I Раствор этого материала в 30 мл толуола 7 ч кипятят с обратным холо- ;дильником, затем удаляют растворитель :И остаток пропускают через колонку с iSiOi (в качестве элюента EtOAc - цик- :логексан). Получают 375 мг аллил-(5К, 65)-6- С(Ш)-третбутилдиметилсилилок- сиэтил)-2-А-(оксиметил)-фенил -пенем- -3-карбоксилата в вид,е воскообразного твердого вещества. ИК, л) макс. (CHjCl): 1790, 1710 см- . ЯМР (60 МГц, СиС1з- Втр), еР: 0,08 (6Н, с, SiMej); 0,88 (9Н, с, SiBu- трет.); 1,28 (ЗН, д, J 6 Гц, 3,68 (1Н, дд., J 1,5 и 6 Гц, Н-6); 4,2 (1Н, м, );4,5-4,7 (4Н, м., ArCH..CH); 5,2 и 5,35 (2Н, каждый м., СНа); 5,65 (1Н, д, J 1,5 Гц, Н-5); 5,9 (1Н, м., )-; 7-7,5 (4Н, м., Аг), млн. долей о

Раствор 225 мг указанного промежуточного продукта в 10 мл несодержащег этанола дихлорметана, охлажденньй до -50°С в атмосфере аргона, обрабатывают последовательно 0,25 мл N-метил- пирролидина и 0,125 мл трифторметан- сульфонового ангидрида Реакционной

смеси дают нагреться до -20 с и через 20 мин закаливают 0,1 м водной НС1. Отделяют органический слой, промьша- ют рассолом, сушат и выпаривают, получают остаток, которьй растирают в смеси зтилацетата и этилового эфира, таким образом получают 150 мг аллил- -(5R, 6S)-6- С(Ш)-третбутилдиметилси- лнлоксиэтилJ-2-Г4-(N-метилпирролидиниометил)-фенил J-пенем-З-карбоксилата в виде порощка; ИК, V макс. (CHClj пленка) Т785, 1710 см- .

Этот материал растворяют- в 9 мл тетрагидрофурана и 0,18 мл уксусной кислоты и прибавляют 0,3 г тригидрата тетрабутиламмонийфторида. Прозрачный раствор оставляют стоять 30 ч при комнатной температуре, затем концентрируют и пропускают через колонку с силикагалем., заполненную затем продукт элюируют водным MeCN. Фракции, содержащие продукт, высаливают (NaCl) и отделенную водную фазу экстрагируют дважды свежим MeCN.Объединяют MeCN-фазу и MeCN -экстракты, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получают соли ( , ацетат) аллил (5R, 6S)-6-(1R)-oкcиэтшlJ-2- (N-мeтил-N-пиppoлидиниoмeтил)фe- нил -пенем-3-карбоксилата (90 мг); ИК i) макс, (пленка): 3400-3200, 1785, 1710 см .

Обрабатьшают 90 мг указанного продукта в 6 мл смеси 1:1 тетрагидрофурана и дихлорметана, 0,03 мл уксусно кислоты, 9 мг трифенилфосфина и 9 мг тетракис-(трифенилфосфин)-Р(0).

После 10 мин перемешивания повто- ряют добавление НОАс, PPh и катализатора и еще через 15 мин растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в деминерализованной воде и очищают хроматографией с обратимой фазой (Ли Хропреп RP-18 Мерк), элюируют сначала водой, затем градиентом в MeCN (от 95:5 до 1:1) и наконец H O-MeCN-EtOH (4:6:1), Объединяют соответствующие фракции (тех на SiO, изо-РгОН () НОАс (5:1:1, медленно движущееся пятг но) и сущат вым9ражива1шем, получают 40 мг целевого продукта. ИК, V макс. (КВг) 3400, 1770, 1620

ЯМР (20 М1 ц, ПгО): S 1,31 (СН, д., J 6,3 Гц, CHjCH);

2,23, 4Н, м, N(f- (2,95 (ЗН, с,

Н

м)

Sp

Ч

4,0 (1Н, дд..

,6 и6,0 Гц,Н-6);4,27 (1Н,дк., и 6,3 Гц, CKj-CH); 4,51 (2Н, с, ); 5,80 (Ш,-д, J 1,6 Гц Н-5); 7,53 (4Н, а, Ph) млн. долей. УФ, макс. (HjO): 250 и 330 нм П р и м е р 2. (5R, 6S)-6-(1Я)-Ок сиэтил -2- 4-(пиридиниометил)-фенил J -пенем-З-карбоксилат (соединение 5). Раствор 300 мг аллш1-(5К, 6S)-6- -С(1Ю-третбутш1диметилсилилоксиэтилЗ- -2-|;4-(оксимвтил) фенилJ-пенем-З-кар- боксилата, полученного, как описано в примере 1, в 16 мл сухого, несодержащего этанола дихлорметана обрабатывают 1,4 мл пиридина и 0,8 мл трифтор- метансульфонового ангидрида при в атмосфере азота. Через 30 минут прибавляют 10 мл 0,1 М водной НС1, отде- ляют органический слой, промывают дополнительным количеством 0,1 Н НС1, сушат и выпаривают. Растворяют 410 мг попученного остатка в 20 мл тетрагид - рофурана и перемешивают 24 ч при комнатной температуре в присутствии 1 мл уксусной кислоты и 1,6 г тригидрата тетрабутиламмонийфторида. После удаления растворителя и очистки хроматографией на силикагеле ( затем MeCN, затем MeCN-H O) получают 250 мг сложного аллилового эфира целевого соединение;

ИК, макс. (КВг): 34ЮО, 1780, 1705 см- .

УФ, / MaKc,.(EtOH): 256 и 336 нм. Этот материал растворяют в смеси 1:1 тетрагидрофурана и дихлорметана и перемешивают в атмосфере аргона в присутствии 0,25 мл уксусной кислоты, 25 мг PPh э и 25 мг тетракис- трифенш1- фосфин (Pd)(0)3.

Дополнительное количество катализатора прибавляют с интервалами в 10 мин (4x25 мг) до тех пор, пока по данным тех реакция ПОЛНОСТЬЮ не закончится (элюирование при ТСХ С/К,- Eto Ас-НОАс-Н О 9:9:15:5)„

После выпаривания в вакууме остаток растворяют в воде и очищают хроматографией с обратимой фазой. Сурка с вымораживанием последних элюирован- ных фракций дает 100 мг целевого продукта . .

10

25

65166

ИК, V макс. (КВг) : 3400, 1770, г 1600 см- ;

ЯМР (200 МГц, ), ,Г: 1,29 (ЗН, .-д, J 6,4 Гц, СНзСН); 3,94 (1Н, дд,/ J 1,6 и 6,0 Гц, Н-6); 4,24 (1Н, дк| J 6,0 и 6,4 Гц, СНзСН); 5,74 (1Н, Д, J 1,6 Гц, Н-5); 5,80 (2Н, с, 7,43 (4Н, м, Ph); 8,05 (2Н,

. .Н

ДЦ, J 6,5 и 7,7 Гц, N/O

Н

8;55

(1Н,

J 7,7 Гц,

ОН;

-f

8,90

(2Н, д, J 6,5 Гц

Н

Н

мпн.до

л макс. (РЦО): 254 и 330 им. и м е р 3. (5R, 6S)-6-C(1R)-OK30

- 25сиэтил -2- 2-(пиридиниометил)фенил 3- -пенем-3-карбоксилат (соединение 14).

Перемешивают 3 ч при комнатной тем- пературе смесь 9,45 г 2-оксиметилбен- зоата калия и 5 мл хлорацетона в 100 мл сухого диметилформамида. Затем прибавляют этилацетат и рассол и органический слой после промывки водой сушат и выпаривают, получают 10 г ацето- нил-2-оксиметилбензоата в виде белого порошка. Раствор 1 г этого материала в 20 мл диметилформамида перемешивают 3 ч в присутствии 2,32 мл третбу- тилдифенилсилилхлорида и 0,86.4- г ими- дазола. Реакционнзта смесь распределяют между этилацетатом и водной НС1; высушенную органическую фазу выпаривают и остаток тщательно растирают с н-гексаном, получают 0,94 г ацетонил- 45 2-(третбутилдифенилсилилоксиметил)- -бензоата в виде белого твердого продукта .

ИК-спектр, - MaKCo(CHClj): 1740 шир., 1725 см .

ЯМР-спектр (60 МГц, CDC1.),(/ : 1,15 (9Н, с, S.iBu-трет.); 2,15 ЗН, с, CHj); 4,70(2Н, с, ); 5,20 (2Н, с, PhCHjO); 7,2-8,2 (14Н, м. Аг) млн. долей.

Прибавляют к 0,78 г этого соедине35

40

50

5

ния, растворенного в 25 мл ацетонитри- ла, 26,3 мл 0,1 Н. раствора NaOH. Полученную в результате смесь концентрируют в вакууме до половины ее объема

и прибавляют эГилацетата. Смесь подкисляют разбавленной НС1 при перемешивании, отделяют органический слой, затем дваящы промывают рассолом, су- « шат и выпаривают Твердый остаток тщательно растирают с н-гексаном и фильтруют, таким образом получают 0,54 г 2-(третбутилдифенилсилилоксиметил)- бензойной кислоты в виде белого твер- JQ дого продукта, т.пл. 130-132 С.

Перемешивают этот продукт, растворенный в 30 мл сухого несодержащего этанола дихлорметана, в течение 6 ч при комнатной температуре в присутст- 15 ВИИ 0,5 мл тионилхлорида. Реакционную смесь вьшаривают в вакууме из бензола (дважды), таким образом получают 2-(третбутилдифенилсилилоксиметил)- -бензоилхлорид, который сразу исполь- 20 зуют как таковой в следующей стадии.

Раствор 0,7 г (38)-(1Ю-третбу- тилдиметш1силилоксиэтнп-1 - («/-трифе-. нилфосфоранилиден) аллилоксикарбо- нилметил-2-оксоазетидинил-4-тиолата серебра в 23 мп сухого дихлорметана вводят в реакцию с 0,55 г указанного ацилхлорида и 0,08 мп пиридина в течение 30 мин при комнатной температуре.

25

дд, J 1,5 и 4,5 Гц, Н-6); 4,3 (1Н, м, СНзСН); 4,5 (2,Н,д, .2); 4,7 (2Н, с, ArCHjO); 4,9(2Н, с, ); 5,5 (1Н, д, J 1,5 Гц, Н-6); 5,7 (1Н, м, CH.,,); 7,1-7,7 (14Н, м, Аг) мпн. долей.

К раствору 400 мг этого материала в 20 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют 0,7 мл уксусной кислоты и 500 мг тетрабутиламмонийфторида три- гидрата. Смесь 5 часов перемешивают, отгоняют в вакууме растворитель и очищают остаток флаш-хроматографией (смеси EtOAc-Iц клoгeкcaн) , получают 250 мг аллил-(5К, 6S)-6-(1R)-тpeтбy- тилдимeтилcилилoкcиэтшI -2-.-(oкcи- мeтил) -фенил -пенем-3-карбоксилата в виде белой пены.

ИК-спектр, V макс, (пленка): 3400, 1790, 1705 . .

ЯМР-спектр (60 .МГц, CDC1 ,),/ : 0,05 (6Н, с, SiMe,); 0,9 (9Н, с, SiBu- трет.); 1,25 (ЗН, д, CHjCH); 2,3 (1Н, широкий с, ОН); 3,8 (1Н, дд, ,8 и 5 Гц, Н-6); 4,3 (1Н, м, CHjCH); 4,52 (2Н, д, J 5Гц, СНгСН СН); 4,65 2Н, с, ArCHj); 5,2(2Н, м, ); 5,5-5,9 (1Н, м, );

После добавления целита и активирован-30 5,85 (ТН, д, J 1,8 Гц, Н-5); 7,2- ного угля смесь перемешивают еще 7,8 (4Н, м, Аг) мпн. долей. Прибав- 10 мин, фильтруют через целит и пос- ляют 0,1 мп пиридина и 0,1 мл три- f ледовательно промывают 4%-водной НС1,, фторметансульфонового ангидрида к ра- рассолом, водным NaHCOj. После флаш- хроматографии получают 0,8 г (3S)- -С(1К)третбутилдиметш1силипоксиэтил - -(4)-2-(третбутилдифенилсилилоксиме- тил) -фенил -ацетилтно-1 (-трифенил- Фосфоранилиден) аллилоксикарбонилме- тилЗ-азетидин-2-она в виде пены.

ИК-спектр, . (СНС): 1740, 1660, 1610 см.

Этот промежуточный продукт растворяют в сухом ксилоле и кипятят с обствору 100 мг указанного промежуточ- 35 ного продукта в 2 мп сухого дихлорметана при в атмосфере азота. После 15 мин перемешивания при -40°С реакционную смесь закалива:ют 4%-й НС1 ,и рассолом.

40 Отделяют органический слой, дважды промывают рассолом и выпаривают, остается остаток, который тщательно растирают с этиловым эфиром, таким образом получают солянокислую соль аллил (5R,

ратным холодильником 7 ч в присутствии45 б8-6-С(1К)-третбути иметилсилилоксикаталитического количества (20 мг) этилJ-2 - 2-(пиридиниометил)-фенил -пегидрохинона Охлажденную реакционную

смесь пропускают через колонку с

SiO-t , в результате получают 0,4 г

аллил- 5Е, б8)-6-С(1К)-третбутилдиме- jg

тш1СШ1илоксиэтил -2- С2- (третбутилдинем-3-карбоксилата в виде белых кристаллов,

ИК-спектр, i) макс. (КВг): 1795,

фенилсилипоксиметил)-фенилЦ-пенем-3- -карбоксилата.

ИК-спектр, макс, (пленка): 1790, 1710

ЯМР-спектр (60МГц, CDCl); (Р: v 0,06 (6Н, с, SiMeo); 0,8 (9Н, с, SiBu- трет.) 1,1-9Н; с, SiBu-трет. (1,25 ЗН, д, J 6,5 Гц, CHjCH); 3,6 (1Н,

1705 см ; ЯМР-спектр (200 МГц, ацетон d, 45 С), : 0,11-6Н, с, SiMe); 0,91 (9Н, с, SiBu-трет); 1,28 (ЗН, д., J - 6,4 Гц, CHjCH); 4,07 (1Н,м, Н-6); 55 4,3-4,4 (ЗН, м, и СН,СН),: 5,10 и 5,18 (казздый 1Н, м, ); 5,68 (1Н, м, СН СН-СН); 5,95 (1Н, д, J 1,7 Гц, Н-5); 6,10 (2Н, м, PhCH); 7,4-7,8 (4Н, м, Ph); 8,19 (2Н, дд.

дд, J 1,5 и 4,5 Гц, Н-6); 4,3 (1Н, м, СНзСН); 4,5 (2,Н,д, .2); 4,7 (2Н, с, ArCHjO); 4,9(2Н, с, ); 5,5 (1Н, д, J 1,5 Гц, Н-6); 5,7 (1Н, м, CH.,,); 7,1-7,7 (14Н, м, Аг) мпн. долей.

К раствору 400 мг этого материала в 20 мл сухого тетрагидрофурана, прибавляют 0,7 мл уксусной кислоты и 500 мг тетрабутиламмонийфторида три- гидрата. Смесь 5 часов перемешивают, отгоняют в вакууме растворитель и очищают остаток флаш-хроматографией (смеси EtOAc-Iц клoгeкcaн) , получают 250 мг аллил-(5К, 6S)-6-(1R)-тpeтбy- тилдимeтилcилилoкcиэтшI -2-.-(oкcи- мeтил) -фенил -пенем-3-карбоксилата в виде белой пены.

ИК-спектр, V макс, (пленка): 3400, 1790, 1705 . .

ЯМР-спектр (60 .МГц, CDC1 ,),/ : 0,05 (6Н, с, SiMe,); 0,9 (9Н, с, SiBu- трет.); 1,25 (ЗН, д, CHjCH); 2,3 (1Н, широкий с, ОН); 3,8 (1Н, дд, ,8 и 5 Гц, Н-6); 4,3 (1Н, м, CHjCH); 4,52 (2Н, д, J 5Гц, СНгСН СН); 4,65 2Н, с, ArCHj); 5,2(2Н, м, ); 5,5-5,9 (1Н, м, );

5,85 (ТН, д, J 1,8 Гц, Н-5); 7,2- 7,8 (4Н, м, Аг) мпн. долей. Прибав- ляют 0,1 мп пиридина и 0,1 мл три- фторметансульфонового ангидрида к ра-

5,85 (ТН, д, J 1,8 Гц, Н-5); 7,2- 7,8 (4Н, м, Аг) мпн. долей. Прибав- ляют 0,1 мп пиридина и 0,1 мл три- фторметансульфонового ангидрида к ра-

створу 100 мг указанного промежуточ- ного продукта в 2 мп сухого дихлорметана при в атмосфере азота. После 15 мин перемешивания при -40°С реакционную смесь закалива:ют 4%-й НС1 ,и рассолом.

Отделяют органический слой, дважды промывают рассолом и выпаривают, остается остаток, который тщательно растирают с этиловым эфиром, таким образом получают солянокислую соль аллил (5R,

б8-6-С(1К)-третбути иметилсилилоксиэтилJ-2 - 2-(пиридиниометил)-фенил -пе

нем-3-карбоксилата в виде белых кристаллов,

ИК-спектр, i) макс. (КВг): 1795,

1705 см ; ЯМР-спектр (200 МГц, ацетон d, 45 С), : 0,11-6Н, с, SiMe); 0,91 (9Н, с, SiBu-трет); 1,28 (ЗН, д., J - 6,4 Гц, CHjCH); 4,07 (1Н,м, Н-6); 4,3-4,4 (ЗН, м, и СН,СН),: 5,10 и 5,18 (казздый 1Н, м, ); 5,68 (1Н, м, СН СН-СН); 5,95 (1Н, д, J 1,7 Гц, Н-5); 6,10 (2Н, м, PhCH); 7,4-7,8 (4Н, м, Ph); 8,19 (2Н, дд.

н

J 5,7 и 7,8 Гц

-N

-t- ,-I т, J 7,8 Гц, )-Н и 9,05 (2Н,

-Ру-ч

д, J 5,7 ,ГЦ, -NvO) ) н. долей.

Н

15

20

25

30

35

Последовательная обработка этого продукта тетрабутиламмонийфторидом и наконец НОАс (PPh) (PPh)Pd в тех же самых условиях, что указаны в примере 2, получают 25 мг образца целевого соединения,

Ж-спектр, V макс. (КВг): 3400, 1765, 1590 см- ;

УФ-спектр, /) макс. () 330 нм,

П р и м е р 4 Используя методику приведенных примеров, получают аналогичным образом следующие соединения.

(5R, 6S)-6- С(1К)-Оксиэтил -2-С4-(М- -метилпиперидинометил)-фенил }-пенем- -3-карбоксилат (соединение 2).

ЯМР (200 МГц, DjO, ),(Г: 1,31 (д, J 6,4 Гц, ЗН, CHj-CH); 1,70 (м, 2Н, СЛ1.1-4); 1,94 (f,4H, СН гЗ. ); 2,96 (с, 311®, N-CK j); 3,37 (t, 4Н, CH.i-2 Ч СНг-6); 3,99 (дд, J 1,6 и 6,0 Гц, 1Н, Н::6), 4,26 (к, J 6,0-6,4 Гц, 1Н, Н:::8); 4,50 (с, 2Н, CH,-N); 5,78 (д, J 1,6 Гц, 1Н.

Нг5); 7,52 (м, 4И,-@-; ИК, макс. (КВг): 1600, Г/65 см-1

(5R, 6S)-6 СШ)-Оксизтшт -2- 4-{(4- -карбамош1пиридинио)-метил -фенил гпе-40 нем-3-карбоксилат (соединение 7); ЯМР (200 МГц, и,0, 22°С),: : 1,30 (д, J 6,3 Гц, СН, ); 3,95 (дд, J 2,6 и 6,0 Гц, 1Н, Н-6); 4,25 (к, J 6,0 и 6,3 Гц, 1Н, К-8); 45 5,75 (д, J г2Гц, 1Н, JbS); 5,88 (с, 2Н, CHi-N-); 7,46 (м, 4Н, Н-2 , Н-3 ,

jH:L5 ,H-6 ); 8,35 (д, J бХгц,,

JW, jbS); 9,08 (д, J 6,8 Гц, 2Н, Н-2, Н-6 ) ;

УФ () А макс: 252, 330 нм.

(5R, 6S)-6- (1К)-Оксиэтил -2- 3- -(пиридиниометил)-фенилJ-пенем-З-кар- боксилат (соединение 22);

ЯМР (200 МГц, DjO, 22 С): 1,32 (д, J 6,3 Гц, ЗН, ); 3,96 (дд, V 1,6 6,0 Гц, 1Н, Н-6); 4,26 (кв, J 6.0. 6,3 Гц, 1Н, Н-8); 5,78 (д.

J t,6 Гц, 1Н, Н-5); 5,82 (с, 2Н, 8,72 (1.Н, CH.-N); 7,50 (-, 4Н, , 1Ь3 , HZT- . ); 8,be (дд, J 6,5, 5 6,5 Гц, 2Н, Н-З, 1Ь5); 8,57 (дм, J 1,2, 6,5 Гц, 1Н, ); 8,91 (дд, J 1,2, 6,5 Гц, 2Н, Н, Н::б);

ИК (KBr),V макс: 1600, 1750 см .

УФ (Н,,0) макс,: 254, 328 нм. 10(5R, 6S)-6-(1R)-Oкcиэтил (Ы-метш1пирролидиниометил)-Лешт;/-пе- нем-3-карбоксилат (соединение 23),

ЯМР (200 МГц, DjO, 22 С): 1,33 (д, J 6,3 Гц, ЗН, СНз-СН); 2,27 (м, 4Н. , ); 2,97 (с, 3H,®®CHj; 3,4-3,6 (м, 4Н, СН2-2, СН.,-5); 4,01 (дд, J 1,6, 6,0 Гц, 1Н, Ц::6); 4,29 (к, J 6,0, 6,3 Гц, 1Н, 1Ь8); 4,51 (с, 2Н, ); 5,82 (д, J 1,6 Гц, 1Н, ); 7,57 (м, 4Н, Н-2 : Ijl4 , 1Ь5 ,

ИК (КВг), л; макс.: 1600, 1760 см- ;

УФ () Л макс.: 236, 328 нм.

II Р и м е р 5. (5R, 6S)-6-C(1R)-OK- сиэтил J-2- (N-мeтилпиppoлидиниo)-aцe- токсиметилД-пенем-З-карбоксилат (соединение 41),

Раствор 480 мг aллил-(5R, 6S)-6- - С(1К) -третбутилдиметилсилилоксиэтил - -2-(оксиметил-пенем-3-карбоксилата в 15 мл сухого дихлорметана последовательно обрабатывают 790 мг трифенил- фосфина, 420 мг третбутилдифенилси- лилоксиуксуснок кислоты и 0,475 мл ди- этилазотиакарбоксилата. Происходит среднеэкзотермическая реакция и быстро завершается. Удаляют растворитель и остаток очищают хроматографией на силикагеле, таким образом получают 700 мг аллил-(5К, 6S)-6-(1R)-тpeтбy- тшIдимeтилcилилoкcиэтил) J -2- (третбу- тилдифенилсилилокси)-ацетоксиметил -;; -пенем-3-карбоксилата.

ИК-спектр, макс. (СНС1,): 1780, 1740, 1710

Этот материал растворяют в 30 мл тетрагидрофуранового раствора 630 мг тригидрата тетрабутиламмонийфторида и 0,92 мг уксусной кислоты. После 1 ч выдержки при комнатной температуре удаляют растворитель и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получают 250 мг aллил-(5R, 6S)-6-Ij(1R)- -т peтбyтшIдимeтилcилилoкcиэтилJ-2- - С(оксиметил)-ацетоксиметил -пенем- 3-карбоксилата в виде желтоватого масла;

ИК-спектр, макс. (СНС.,): 1785,

50

15

20

25

30

35

- 15865

MMl -спектр (60 МГц, CDCli), О, (6H,c,SiMej); 0,9 (9Н,с,51Ви-трет.); :i,25 (ЗН,д,,СНзСН); 3, 70 (1Н,дд,J 1 1,5 и 4,5 Гц, Н); 4,2 (ЗН, м, ICOCHjO-CHgCH); 4,75 (2Н, м, COjCH); :5, 5,4(2Н, каждый, м, CH); 5,35 (2Н, АВк, J 15 Гц, ); 5,6 (1Н, д, J 1,5 Гц, Н-5); 5,8-6,2 ; (1Н, м, СН-СН-2) млн. долей.

Растворяют 200 мг ука.занного про межуточного продукта в 10 мл сухого дихлорметана и охлажденный до -70°С раствор обрабатьшают в атмосфере азо- та последовательно 0,22 мл N-метилпир- ролвдина и 0,17 мл трифторметансульфо- нового ангидрида. Через 10 мин реак-1ционную смесь разбавляют еще дихлор метаном, промывают 4%-й водной НС1, затем водой, сушат и выпаривают.

Маслянистый остаток перемешивают 20 ч в 8 мл тетрагидрофуранового раствора, 0,5 мл уксусной кислоты и

:470 мг тригидрата тетрабутиламмоний фторидао

Затем удаляют растворитель и остаток загружают в колонку с SiO, заполненную дихлорметаном. Последовательное элюирование , EtOH 1:1, EtOH-MeCN дает некоторые примеси, в то время как целевые соли аллил-(5И, 6S)-6- (j( 1К)-оксиэтил 3-21 - (1 -метилпирролидинио)-ацетоксиме- тил}-пенем-3-карбоксилата собирают

:при элюировании 35%-ном водном MeCN. Собирают фракции, содержание про:дукт, насьпцают NaCl и экстрагируют

MeCN. ,

Органические экстракты сушат и выпаривают, остаток обрабатывают 10 нл сухого дихлорметана, содержащего 0,2 мл НОАс и 50 мг трифенилфосфина, затем прибавляют 40 мг тетракис- трифенилфосфина (Pd)(0)J .

После 30 мин перемешивания при комнатной температуре отфильтровывают катализатор и после удаления растворителя растворяют сырой продукт в воде и очищают хроматографией на обратимой фазе (Ли Хропреп RP-18, Мерк, вода).

Целевой продукт элюируют HiO-MeCN и сушат вымораживанием; белый порошок 40 мг,

ИК-спектр, 4 макс. (КВг): 3400, 1765, 1610 см .

6

12

УФ, / макс. (HjO): 258 и 308 нм, ЯМР-спектр (200 МГц, 1)0), tf: 1,29 (ЗН, д, J 6,4 Гц, CHjCH); 2,24 (4Н,

/-г

+N(1 J Лн

3,27 (ЗН, с,

Н

3,6-3,9 (4Н, м, +

дд, J 1,4 и 5,9 Гц, Н-6); 4,24 (1Н, дк, J 5,9 и 6,4 Гц, CHjCH); 4,45 (2Н, с, CH,jN); 5,22 и 5,63 (2Н, АВк J 14,0 Гц, 2-СН,); 5,68 (1Н, д, J 1,4 Гц, Н-5) мпн. долей.

П р и м е р 6. (5R, 6S)-6-r(1R)- -Оксиэтил -2-СЗ-(К-метш1пирролидинио)- пропил -пенем-3-карбоксилат (соединение 31).

К раствору 400 мг аллил-(5К, 6S)- 6 С(1К)третбутилдиметилсилилокси- зтил }-2-(3-оксипропил)-пенем-3-кар- боксилата в 15 мл сухого несодержащего этанола дихлорметана, охлажденному до -30 С в атмосфере азота прибав- ляют последовательно 0,47 мл N-метил- пирролидинн и 0,36 мл трифторметан- сульфонового ангидрида.

Удаляют баню и реакционную смесь оставляют при комнатной темпер1атуре до тех пор, пока не исчезнет большая часть исходного материала (контроль по тех). Добавляют еще дихлорметан и 0,1 м водную НС1 при перемешивании и отделенную органическую фазу промывают рассолом, сушат и выпаривают, получают маслянистый остаток, в основном состояш 1Й из солей (хлорида, три- флата) аллил-(5Н, 6S)(1R)-тpeтбy- тилдимeтилcилилoкcиэтилЗ-2- 3-(N-мe- тилпирролидинио)-пропил J-пенем-З-кар- боксилата.

Этот материал без очистки прибавляют к раствору 1,8 г тригидрата тет- рабутиламмонийфторида в 15 мл тетра- гидрофурана и 1 мл уксусной кислоты, десилилирование контролируют по ТСХ. По завершении реакции отгоняют в вакууме растворитель и очигцнют остаток флашхроматографией (CHCl -MeCN и эа- тем MeCN-H O).

Перемешивают 0,27 г полученного продукта (аллилового сложного эфира целевого продукта) в течение 30 мин в атмосфере азота в смеси 50 мг три

13

фенилфосфина и 50 мг тетракис трифе- нилфосфин палладия в (7 мл + 7 мл) лихлорметана-тетрагндрофурана и 0,5 МП уксусной кислоты. Отфильтровывают катализатор ь после удаления растворителя раствор пропускают через колонку с Ли Хропреп RP-18 Мерк, элю- ируют водой, а затем 10% ЙеСК в воде.

1586516

14 макс:

После сушки вь ораживанием рел ваТтн... с тТнГ фракций получают 7П мг „.по.,,.о „ ° пенемов формуль

1765, 1605 см УФ-спектр, Пример 7,

фракций получают 70 мг целевого продукта,

ИК-спектр, макс. (КВг): 3400, 1605 см-1

макс. (): 304 им.

-- - -... ,. (5R, 6S)-6-t(1R)-oк- cиэтил 2-{4-(3,5-димe.тилпиpидиниo)- -мeтил J-фенил -пенем-3-карбоксилат (соединение 54).

Работают по методике примера 2, но применяя 3,5-диметилпиридин вместо пиридина, получают 700 мг целевого продукта.

УФ-спектр, (II О) макс,: 328, 268 нм.

ЯМР-спектр (200 l{ru,.DjO)S, млн. долей: 1,30 (ЗН, д, J 6,2 Гц); 2,47 (6Н, с); 3,93 (1Н, д, J 1,6 и

ИК(КВг), V макс: 1

1630 см -;

Пенемовые соединени указанным способом, яв териальными агентами с ром действия.

По сравнению с друг соединениями, например

20

А-СН COiZ

или пенемовыми соедине

ОН

X- VA-CH

25

5,8 Гц); 4,25 (1Н,

дк, J 5,8

6,2 Гц); 5,68 (2Н, с); 5,73 (1К, д, J 1,6 Гц); 7,3-7,4 (4Н, м); 8,19 (1Н, м); 8,55 (2Н, м). . Пример 8. (5R, 6S)-6-|:(1R)- -Оксиэтш (3-карбоксиметилпиридинио)-метилфенилЛ-пенем-3-карбокси- лат (FCE25165).

Используя методику примера 2 и заменяя пиридин аллил-3-карбоксилатме- тилпиридином, получают названное соединение.

УФ (HjO), максог 260, 331 нм.

П р и м е р 9.

Натрий (5R, б8)-6-(1Е)-Оксиэтил -2-L4-(4-карбоксипиридино)-метилфе- нил -пенем-З-карбоксилат (FCE25133A).

Используя методику примера 2, заменяя Пирвдин алкил-4-карбоксилатпири- дином, получают названное соединение

УФ(НЗ,О), А макс: 258 (корот), 330 нм.

Пример 10. (5R, 6S)-6-D(R)- -Оксиэтил 2- 4-(К-карбоксиметил-Н- -пирролидинио)-метилфенил пенем-3- -карбоксилат (FCE 25126).

Используя методику примера 1, заменяя и-метилпирролидин аллил N-карбок- силат-метил-пирролидином, получают названное соединение

30

35

где Q является амином в тичного аммония,,

они характеризуются зна вьиненной активностью in тив грамположительных, грамотрицаТельных штамм

Кроме того, по сравн ными пенемовыми соедине наблщцается необычно пр УР.ОВНИ в плазме и Ьри и VIVO после парентеральн они проявляют высокую с . тивности при лечении инф ных как грамположительны грамотрицательными бакте 40 ладают очень незначитель ностью.

В табл. 1 показана ак 1п vitro типичного соеди лы (1) соединения 5 по с 45 классическим подобньм пе 21420 и третьей генераци рина-Цефатаксимом.

В табл. 2 показана ак vitro соединения 5.

В табл. 3 приведены ре испытаний антибактериальн ности различных представи пенемовых соединений.

50

55 Как видно из табл. 3, предлагаемым способом нов соединения формулы (I) пр шенную антибактериальную в сравнении с известным п

16

14 макс:

с тТнГ пенемов формуль

ИК(КВг), V макс: 1780, 1690.

1630 см -;

Пенемовые соединения, полученные указанным способом, являются антибак териальными агентами с широким спект - ром действия.

По сравнению с другими пенемовыми соединениями, например, натриевыми

COiZ

или пенемовыми соединениями формулы

ОН

X- VA-CHiQ

25

30

35

где Q является амином вместо четвертичного аммония,,

они характеризуются значительно по- вьиненной активностью in vitro как против грамположительных, так и против грамотрицаТельных штаммов.

Кроме того, по сравнению с известными пенемовыми соединениями для них наблщцается необычно продолжительные УР.ОВНИ в плазме и Ьри испытании in VIVO после парентерального введения они проявляют высокую степень эффек- . тивности при лечении инфекций, вызванных как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями, и об- 0 ладают очень незначительной токсичностью.

В табл. 1 показана активность 1п vitro типичного соединения формулы (1) соединения 5 по сравнению с 5 классическим подобньм пенвмом: FCE 21420 и третьей генерацией цефалоспо- рина-Цефатаксимом.

В табл. 2 показана активность in vitro соединения 5.

В табл. 3 приведены результаты испытаний антибактериальной активности различных представителей новых пенемовых соединений.

0

55 Как видно из табл. 3, полученные предлагаемым способом новые пенемовые соединения формулы (I) проявляют улучшенную антибактериальную активность в сравнении с известным пенемом.

Ri - незамещенный или замещенный карбоксигруппой С|-С -алкил, а RI и Rj, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пир- ролидинИл или пиперидил, или

К,, Rj и

Kj, взятые вместе

с атомом азота, образуют пи- ридинил, незамещенный или замещенный двумя С , -С -алкила- ми или одной карбамоил-, кар- бокси- или карбокси-С ,-С -алкильной группой, и их фармацевтически приемлемых со- Ьей щелочных металлов, отличаю- 4ц и и с я тем, что соединение общей формулы (II)

ПРО

COoZ

где А, PG и Z имеют указанные значения,

с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии избытка амина общей формулы (11) в органическом растворителе при температуре (-100)-(+40) С с последующим удалением защитных групп ионами фтора в кислой среде, или трансаллилированием и целевое соединение вьц еляют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла.

Т а б л и ц а 1

Proteuc, morpanii

АТСС 25830 P. rettgerv АТСС 9250 Citrobactu friund.i.i

АТСС 8090 Serratia marcescem

ATCC 2902 Pseudomonas alruginosa

2598

0,037 0,018

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению пенемовых соединений общей ф-лы @ где A - фенилен, линейный C 1 - C 4-алкилен или группа -C @ - O (C 1 - C 4)-алкилен

Q + - группа общей ф-лы (R 1)(R 2) (R 3)N @ , где R 1 - незамещенный или замещенный карбоксигруппой C 1 - C 4-алкил, а R 2 и R 3, взятые вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пирролидинил или пиперидил, или R 1, R 2 и R 3, взятые вместе с атомом N, образуют пиридинил, незамещенный или замещенный двумя C 1 - C 4-алкилами или одной карбамол-, карбокси-или карбокси-C 1 - C 4-алкильной группой, или их фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов, обладающих антибактериальной активностью. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соединения общей ф-лы (R 1) (R 2) (R 3)N, где R 1, R 2, R 3 - см.выше, с промежуточным пенемовым соединением, содержащим третбутилдиметилсилил, C 2 - C 4-алкенил, полученным реакцией карбинола с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии избытка амина в органическом растворителе при (-100) - (+40)°С с последующим удалением защитных групп ионами фтора в кислой среде или трансаллилированием. Целевое соединение выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла. 3 табл.

5

OH

J i

OH

21420

IH s

--S-Y

O N-kpp,Na

CO-iNa

Штамм

Staphilococcus aureus

Smith

Escherichia coli G

Klebsiella penuraonial

F 15724

мечание. Е/Ц определяется после единичной внутриве нной дозы (10 мг/кг мьшш) ; данные концентрации в плазме в зависимости от времени лучше описаны .согласно двум разделам открытой модели с табличным t 1/2: интраперито- неальная инфекция мышам; 3 х ЛДг-,,; лечение через 30, 90 и 360 мин-после инфекции.

pp,Na

CO-iNa

Таблица2

ЕДуо мг/кг, кумулятивная доза

0,06 0,5

0,8

19

1586516

20 Таблица 3