МАТРИКСНАЯ ТАБЛЕТКА С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ТРИМЕТАЗИДИНА Российский патент 2009 года по МПК A61K31/495 A61K47/32 A61K47/44 A61K9/36 A61K9/22 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к препаратам сердечно-сосудистого действия в форме таблеток, которые обеспечивают регулируемое высвобождение лекарственного вещества в течение длительного времени в соответствии с кинетикой биотрансформации лекарств, что обеспечивает стабильный уровень концентрации активного вещества.

Известны лекарственные средства, обеспечивающие пролонгированное высвобождение вещества.

Из справочника «Компендиум 2004 - лекарственные препараты. - К. Морион, 2004, С.Л. 87» известно лекарственное средство - таблетки Арифон-ретард. Этот препарат имеет диуретическое, антигипертензивное действие, уменьшает гипертрофию сердца. Применение веществ, обеспечивающих пролонгированное высвобождение, дает возможность достичь лекарственного эффекта при дозе 1,5 мг, значительно меньшей, чем в обычных таблетках этого препарата. Вспомогательные вещества гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпиролидон и аэросил образуют гидрофильную матрицу при контакте таблетки с гидрофильными жидкостями, что обеспечивает медленное высвобождение индапамида из этой таблетки и действие в течение суток.

Из справочника «Компендиум 2004 - лекарственные препараты. - К. Морион, 2004, С.Л.321» известны пролонгированные лекарственные формы дилтиазема с содержанием лекарственного вещества 90 мг и 120 мг.

В таблетках дилтиазема 90 пролонгированный эффект осуществляется за счет образования твердой матрицы вспомогательными веществами - воском и гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью 15 сП. В таблетках дилтиазема 120 образуется гидрофильная матрица посредством вспомогательных веществ гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью 100 сП и поливинилпиролидона.

Из справочника «Компендиум 2004 - лекарственные препараты. - К. Морион, 2004, С.Л. 520» известны таблетированные формы нитроглицерина пролонгированного действия. В этих препаратах таблетки содержат значительно большее количество нитроглицерина, чем терапевтическая разовая доза, а постепенное выделение нитроглицерина обеспечивается наличием среди вспомогательных веществ полиакрилатов - эудрагитов S, RS, RL, NE и других.

Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является матриксная таблетка, которая при пероральном приеме вызывает продленное высвобождение триметазидина, что обеспечивается путем использования полимера, производного от целлюлозы, который применяют в дозе 25-50% от общей массы таблетки. В качестве полимера могут использоваться гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющие вязкость от 100 сП до 100000 сП [заявка Украины №2002075914, А61К 31/495, публ. 15.12.2000 г.].

Указанные матриксные таблетки триметазидина, содержащие полимерную гелевую матрицу из производных целлюлозы, не могут обеспечить увеличение времени продления действия препарата и уменьшение кратности приема до одной таблетки в сутки простым увеличением дозы лекарственного вещества и, соответственно, количеством вспомогательных веществ вследствие того, что при этом увеличивается количество высвобожденного вещества, а не период его действия. Это обусловлено тем, что полимеры, принятые в основу матрицы, при контакте с жидкостями желудочно-кишечного тракта набухают, теряют форму и путем диффузии высвобождают лекарства.

В основу изобретения поставлена задача создания антиишемического препарата - "Триметазидина" пролонгированного действия, который бы позволил за счет использования дозы препарата и его состава обеспечить пролонгацию эффекта до 8 или 12 часов и, таким образом, мог бы применяться один или два раза в сутки, то есть простым удвоением таблетки достичь более длительного действия препарата.

Поставленная задача решается тем, что матриксная таблетка с регулируемым высвобождением триметазидина, включающая полимер, вспомогательные вещества, согласно изобретению дополнительно содержит воск, а в качестве полимера используется полимер метакриловой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%:

триметазидин 15-30 полимер метакриловой кислоты 20-31 воск 20-31 вспомогательные вещества до 100,

причем на таблетки-ядра нанесено пленочное покрытие, количество которого составляет 2-3% от массы таблетки-ядра.

В качестве полимера метакриловой кислоты может использоваться эудрагит RS РО.

Количество полимера метакриловой кислоты составляет от 20 до 31% общей массы таблетки-ядра.

В качестве воска может использоваться воск монтановый гликолевый.

Количество воска составляет 20-31% общей массы таблетки-ядра.

В качестве вспомогательных веществ могут использоваться наполнители, разрыхлители и скользящие вещества.

В качестве наполнителей могут использоваться маннитол, лактоза, кальция фосфат дигидрат.

Количество наполнителей составляет 3-15% общей массы таблетки-ядра.

В качестве разрыхлителя может использоваться микрокристаллическая целлюлоза.

Количество разрыхлителя составляет 10-20% общей массы таблетки-ядра.

В качестве скользящих веществ могут использоваться магния стеарат или кальция стеарат.

Количество скользящих веществ составляет 0,5-1% общей массы таблетки-ядра.

Пленочное покрытие, нанесенное на таблетки-ядра, может быть выполнено на основе гидроксилпропилметилцеллюлозы, например Opadry фирмы COLORCON.

Матриксная таблетка для назначения один раз в сутки может содержать 70 мг триметазидина, 28 мг маннитола, 42 мг микрокристаллической целлюлозы, 78 мг воска монтанового гликолевого, 80 мг эудрагита RS РО, 2 мг магния стеарата и 6 мг пленочного покрытия Opadry фирмы COLORCON.

Матриксная таблетка для назначения по схеме два раза в сутки может содержать 35 мг триметазидина, 14 мг маннитола, 21 мг микрокристаллической целлюлозы, 39 мг воска монтанового гликолевого, 40 мг эудрагита RS РО, 1 мг магния стеарата и 3 мг пленочного покрытия Opadry фирмы COLORCON.

Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, состоит в том, что применение полимера метакриловой кислоты, в частности эудрагита, и воска, в частности воска монтанового гликолевого, вместе со вспомогательными веществами создает спрессованную систему, которая при контакте с водой обеспечивает равномерное проникновение влаги внутрь таблетки.

Пленка эудрагита, нанесенная на частицы действующего вещества и наполнителя, изменяет растворимость и смачиваемость частиц в гидрофильной среде, значительно замедляя эти свойства порошков и уменьшая скорость проникновения в поверхностные слои капилляров гранул и таблеток.

Для повышения смачиваемости и обеспечения медленного смачивания и растворимости таблеток используют микрокристаллическую целлюлозу, которая благодаря своей аморфной структуре вместе с кристаллическими наполнителями создает высоко пластическую среду, обеспечивающую минимальную деформацию пленочного покрытия частиц порошков.

Воск монтановый гликолевый имеет частицы очень малых размеров, и благодаря способу введения находится в полимерной пленке вместе с полимером и, обладая гидрофобными свойствами, препятствует проникновению в капилляры воды, тем самым создавая условия для поверхностного распада таблетки и выделения триметазидина.

Заявляемое изобретение выполняет поставленную задачу относительно создания матриксной таблетки с регулируемым высвобождением триметазидина, в которой обеспечивается возможность использования препарата один или два раза в сутки.

Матриксные таблетки готовят известным способом мокрой грануляции с последующей компрессией.

Назначают таблетки для лечения ишемической болезни по схеме один или два раза в сутки.

Изобретение поясняется примерами.

Пример 1

Эудрагит RS РО растворяли в органическом растворителе и увлажняли этим раствором смесь триметазидина, маннитола, воска монтанового гликолевого, микрокристаллической целлюлозы. Влажную смесь гранулировали, сушили, опудривали магния стеаратом. Прессовали таблетки весом 150 мг или 300 мг и покрывали их раствором Opadry в воде для нанесения его в количестве 3 мг для таблеток весом 150 мг и 6 мг для таблеток весом 300 мг.

Полученная матриксная таблетка имела следующее соотношение компонентов, мас.%:

Пример 2

Матриксную таблетку получали аналогично примеру 1, и она имела следующее соотношение компонентов, мас.%:

Количества компонентов, использованные в этом примере, приняты как предельные, потому что при последующем увеличении массы таблетки полезный эффект не увеличивается, а использование больших количеств полимеров усложняют при пероральном употреблении.

Пример 3

Матриксную таблетку получали аналогично примеру 1, и она имела следующее соотношение компонентов, мас.%:

Количества компонентов, использованные в этом примере, приняты как предельные, потому что при последующем уменьшении возникают сложности при прессовании таблетки.

Пример 4

Матриксную таблетку получали аналогично примеру 1, и она имела следующее соотношение компонентов, мас.%:

Пример 5

Матриксную таблетку получали аналогично примеру 1, и она имела следующее соотношение компонентов:

Пример 6

Матриксную таблетку получали аналогично примеру 1, и она имела следующее соотношение компонентов:

Пример 7

Матриксную таблетку получали аналогично примеру 1, и она имела следующее соотношение компонентов, мас.%:

В таблице приведены результаты анализа таблеток, полученных по примерам 1, 5, 6, 7, в которых изменяется наполнитель

Показатели качества Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 7 Доза 35 мг 70 мг 35 мг 70 мг 35 мг 70 мг 35 мг 70 мг Твердость, н 80 95 85 110 85 90 80 100 Истираемость, % Менее 0,2 Менее 0,2 Менее 0,2 Менее 0,2 Менее 0,2 Менее 0,2 Менее 0,2 Менее 0,2 Растворение %                   35 мг 70 мг                 1 ч 25-45 2 часа 42,8   43,2   43,3   43,8   2 ч 43-63 34-48 57,9 46,9 57,2 47,8 58,2 44,8 59,7 46,2 8 ч не менее 6 час 89,7   87,2   90,7   88,4   80 68-82   75,4   78,2   75,6   78,8   12 час                   Не                   менее 95   99,2   98,5   95,8   97,4

Из приведенных данных видно, что матриксная таблетка обладает достаточными физико-механическими свойствами, на которые не влияет наполнитель, и обеспечивает требуемые показатели растворения, соответствующие поставленной задаче.

Препарат получил разрешение к применению в Украине UA/5030/01/01/ от 28.08.2006 МЗО Украины и выпускается промышленностью.

На чертеже приведен график, на котором показаны усредненные фармакокинетические кривые триметазидина в плазме крови здоровых добровольцев после повторного приема препаратов "Тридуктан MB", таблетки по 35 мг, и "Предуктал MR", таблетки по 35 мг.

Матриксная таблетка по изобретению содержит триметазидин, полимер метакриловой кислоты, воск и вспомогательные вещества. В качестве воска предпочтительно используют воск монтановый гликолевый. На таблетки-ядра нанесено пленочное покрытие. Матриксная таблетка триметазидина по изобретению обеспечивает пролонгацию антиишемического эффекта до 8 или 12 часов и прием препарата один или два раза в сутки. 15 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

1. Матриксная таблетка с регулируемым высвобождением триметазидина, включающая полимер, вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что дополнительно содержит воск, а в качестве полимера используется полимер метакриловой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%:
триметазидин 15-30 полимер метакриловой кислоты 20-31 воск 20-31 вспомогательные вещества до 100

причем на таблетки-ядра нанесено пленочное покрытие, количество которого составляет 2-3% от массы таблетки-ядра.

2. Матриксная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что в качестве полимера метакриловой кислоты используется эудрагит RS РО.

3. Матриксная таблетка по п.2, отличающаяся тем, что количество полимера метакриловой кислоты составляет от 20 до 31% общей массы таблетки-ядра.

4. Матриксная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что в качестве воска используется воск монтановый гликолевый.

5. Матриксная таблетка по п.4, отличающаяся тем, что количество воска составляет 20-31% общей массы таблетки-ядра.

6. Матриксная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ используются наполнители, разрыхляющие и скользящие вещества.

7. Матриксная таблетка по п.6, отличающаяся тем, что в качестве наполнителей используются маннитол, лактоза, кальций водородный, фосфат дигидрат.

8. Матриксная таблетка по п.6, отличающаяся тем, что количество наполнителей составляет 3-15% общей массы таблетки-ядра.

9. Матриксная таблетка по п.6, отличающаяся тем, что в качестве разрыхлителя используется микрокристаллическая целлюлоза.

10. Матриксная таблетка по п.6, отличающаяся тем, что количество разрыхлителя составляет 10-20% общей массы таблетки-ядра.

11. Матриксная таблетка по п.6, отличающаяся тем, что в качестве скользящих веществ используются магния стеарат или кальция стеарат.

12. Матриксная таблетка по п.6, отличающаяся тем, что количество скользящих веществ составляет 0,5-1% общей массы таблетки-ядра.

13. Матриксная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что пленочное покрытие, нанесенное на таблетки-ядра, выполнено на основе гидроксилпропилметилцеллюлозы.

14. Матриксная таблетка по п.13, отличающаяся тем, что в качестве пленочного покрытия на основе гидроксилпропилметилцеллюлозы используется Opadry фирмы COLORCON.

15. Матриксная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что для назначения один раз в сутки содержит 70 мг триметазидина, 28 мг маннитола, 42 мг микрокристаллической целлюлозы, 78 мг воска монтанового гликолевого, 80 мг эудрагита RS РО, 2 мг магния стеарата и 6 мг пленочного покрытия Opadry фирмы COLORCON.

16. Матриксная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что для назначения по схеме два раза в сутки содержит 35 мг триметазидина, 14 мг маннитола, 21 мг микрокристаллической целлюлозы, 39 мг воска монтанового гликолевого, 40 мг эудрагита RS РО, 1 мг магния стеарата и 3 мг пленочного покрытия Opadry фирмы COLORCON.