КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2011 года по МПК A61K31/495 A61K47/26 A61K47/38 A61K47/02 A61K9/20 A61P9/10 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению препарата сердечно-сосудистого действия - триметазидина дигидрохлорида в форме таблеток, содержащих 20 мг или 35 мг действующего вещества.

Триметазидина дигидрохлорид имеет формулу:

Триметазидина дигидрохлорид - белый микрокристаллический порошок, хорошо растворимый в воде (до 80%), и именно поэтому быстро усваивается организмом и поддерживает энергетический обмен в клетках, повышает уровень аденозинтрифосфата, защищая клетки от гипоксии. Триметазидина дигидрохлорид применяется для профилактики стенокардии, лечения ишемии, головокружения сосудистого происхождения.

Триметазидина дигидрохлорид как лекарственное вещество известен с 1966 года, но нет исследований относительно взаимного влияния кристаллических веществ на кристаллическую структуру композиции в таблетках. Известно, что изменение кристаллических свойств может привести к изменению биофармацевтических показателей препарата или может быть причиной осложнений технологического процесса [патент USA 3262852, 514/252.12, 514/929, 544/394, 1966].

При изготовлении таблеточной лекарственной формы используются различные вспомогательные вещества: наполнители, разрыхлители, скользящие вещества и другие вещества, часть которых является кристаллическими, а часть аморфными.

Известен следующий состав для изготовления таблеток триметазидина, мг:

триметазидина дигидрохлорид 20 крахмал картофельный дигидрохлорид 26 маннитол 34 поливинилпирролидон 4 тальк 5 стеарат магния 1 полимер для пленкообразования 5

[патент Франции №8020919, А61К 31/495, 3.09.1980].

В справочниках лекарственных препаратов Украины, России, Франции (Vidal 2006-2007, Компендиум 2007) остался такой же качественный, а в некоторых случаях количественный состав вспомогательных веществ для этого препарата. Такой же качественный состав имеют генерические препараты триметазидина дигидрохлорида, изготовляемые фармацевтическими предприятиями Украины.

Известно, что суточная доза триметазидина дигидрохлорида 60 мг должна быть раздроблена на трехразовое применение на сутки [FR 2490963, А61К 9/20, 04.02.1982].

Однако при этом не достигается равномерного высвобождения триметазидина дигидрохлорида на протяжении суток, особенно наименьшее его высвобождение перед утренним применением, а в это время чаще всего случаются критические моменты сердечной деятельности.

Поэтому созданы препараты с пролонгированным высвобождением действующего вещества.

Известна матриксная таблетка триметазидина дигидрохлорида на основе твердой матрицы. В составе используется маннитол как наполнитель для создания матрицы, а также применяется грануляция лекарственного и вспомогательного веществ и воска монтанового раствора эудрагита RS РО 100 [UA 12297, МПК А61К 31/495, 2006].

В этих таблетках кристаллические вещества имеют следующий состав от массы таблетки, мас.%:

триметазидина дигидрохлорид 22,15 маннитол 8,85 микрокристаллическая целлюлоза 13,30

Известна матриксная таблетка, в которой используются другие вспомогательные вещества: кальция дифосфат как наполнитель и гидроксипропилметилцеллюлоза как регулятор скорости растворения.

В этих таблетках кристаллические вещества имеют следующий состав: триметазидин - 17,5 мас.%, кальция дигидрофосфат - 40,45 мас.% от массы таблетки [UA 80087, МПК CD А61К 31/495].

Таким образом, промышленные способы приготовления таблеток триметазидина с различными формами высвобождения используют кристаллические наполнители (маннитол или кальция дифосфат, микрокристаллическую целлюлозу) и аморфные вещества для обеспечения механических свойств таблетки и разнообразных программ растворения. Аморфные вещества не имеют кристаллической структуры и не могут быть отдельно определены на дифрактограммах. Они могут суммарно проявляться в виде гало определенных размеров в отдельных диапазонах 2Θ°.

Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является триметазидина дигидрохлорид, который имеет следующую кристаллическую структуру [UA №28550, C07D 209/00, 2007]

В этом патенте отмечено, что для более точной характеристики максимумов, определяющих наличие кристаллических структур с определенными межплоскостными расстояниями, было применено излучение 2,29Å. Однако большинство исследований применяют для этой цели излучения 1,5405Å, поэтому результаты трудно сравнивать. При таком режиме дифрактометр имеет более значительную инерционность и более вероятна возможность неопределения отдельных параметров дифрактограммы. В патенте нет информации относительно того, какие образцы субстанции изучались и была ли предварительная подготовка образцов, например перекристаллизация.

В основу изобретения поставлена задача определить кристаллическую структуру различных фиксированных доз триметазидина дигидрохлорида при использовании излучения 1,5405Å для определения качества лекарственного препарата в форме таблеток и возможности предупреждения фальсификации.

Поставленная задача решается тем, что в кристаллической структуре лекарственного препарата в форме таблеток, содержащем триметазидина дигидрохлорид в фиксированной лекарственной дозе, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, согласно изобретению фиксированная доза триметазидина дигидрохлорида составляет 20 мг, в качестве кристаллического наполнителя используют маннитол, а лекарственный препарат имеет следующую кристаллическую структуру

Триметазидина дигидрохлорид в указанном лекарственном препарате имеет следующую кристаллическую структуру

Маннитол в указанном лекарственном препарате имеет следующую кристаллическую структуру

Определенные независимо кристаллы триметазидина дигидрохлорида имеют следующие межплоскостные расстояния: d, Å=12,99, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81.

Поставленная задача решается также тем, что в лекарственном препарате в форме таблеток, содержащем триметазидина дигидрохлорид в фиксированной лекарственной дозе, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, согласно изобретению фиксированная доза триметазидина дигидрохлорида составляет 35 мг, в качестве кристаллического наполнителя используют маннитол и микрокристаллическую целлюлозу, а лекарственный препарат имеет следующую кристаллическую структуру

Определенные независимо кристаллы триметазидина дигидрохлорида имеют следующие межплоскостные расстояния: d, Å=13,18, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81.

Кристаллическая структура ретардной формы триметазидина дигидрохлорида имеет дополнительную кристаллическую фазу с брегговским углом 2θ=25,4 и d=3,505.

Поставленная задача решается еще тем, что в лекарственном препарате в форме таблеток, содержащем триметазидина дигидрохлорид в фиксированной лекарственной дозе, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, согласно изобретению фиксированная доза триметазидина дигидрохлорида составляет 35 мг, в качестве кристаллического наполнителя используют кальция гидрофосфат дигидрат, а лекарственный препарат имеет следующую кристаллическую структуру

Определенные независимо кристаллы триметазидина дигидрохлорида имеют следующие межплоскостные расстояния: d, Å=12,99, 10,52, 5,47, 5,21, 4,95, 4,82, 4,38.

Определена кристаллическая структура различных фасованных доз триметазидина дигидрохлорида, позволяющая определять качество лекарственного препарата в форме таблеток и предупреждающая фальсификацию.

Исследования кристаллических структур различных образцов субстанции осуществляли в следующих условиях:

- дифрактометр ДРОН 3, сцинтилляционный детектор;

- медный антикатод λ=1,5405Å, напряжение 40 кВ, сила тока 40 мА;

- размещение θ-θ;

- диапазон измерений 5-40°;

- непрерывная регистрация на бумаге с уточнением положения путем точечной регистрации со временем измерения на этапе 10 с;

- прирост перед каждым измерением 0,02°.

Таким же методом получены кристаллические структуры запрессованных порошков триметазидина дигидрохлорида двух фирм - Sochinas (Швейцария) и Orgasynth (Франция), которые приведены в таблицах 1 и 2.

Сравнение таблиц показывает, что триметазидина дигидрохлорид не имеет полиморфизма.

Полученные данные могут быть основой для исследований, в которых структуры субстанции могут определять воспроизводимость технологического процесса и их влияние на физико-механические свойства таблетки.

При изготовлении лекарственных таблетированных форм использовали кристаллические вспомогательные вещества, имеющие другие кристалло-физические свойства. Кристаллические структуры этих вспомогательных веществ получены при тех же условиях эксперимента.

Микрокристаллическая целлюлоза чаще всего самостоятельно не воспроизводится в кристаллических структурах таблеток, а вместе с другими аморфными вспомогательными веществами влияет на высоту отдельных групп пиков над базовой линией дифрактограммы в некоторых диапазонах углов, отвечая положениям максимумов на дифрактограмме этого вспомогательного вещества.

В таблице 3 приведена кристаллическая структура таблеток „Тридуктан 20 мг", которые изготовляются ОАО "Фарма Старт".

В таблице 4 приведена кристаллическая структура таблеток Предуктал фирмы SERVIER

Оба препарата Предуктал SERVIER, Франция, и Тридуктан ОАО „Фарма Старт", Украина, изготовляются методом влажной грануляции при использовании раствора поливинилпирролидона. Несмотря на то что триметазидина дигидрохлорид не имеет полиморфных форм, массы для таблетирования во время грануляции поддаются воздействию повышенной температуры и влажности, что может быть причиной образования дополнительных структурных фаз. Поэтому были изготовлены таблетки методом прямого прессования, кристаллическая структура которых приведена в следующей таблице 5.

Маннитол как вспомогательное вещество используют также в твердой матрице для ретардной формы триметазидина дигидрохлорида [патент UA 12297, А61К 31/495, 2006]. Таблетки Тридуктан MB имеют следующее содержимое: действующее вещество триметазидина дигидрохлорида в количестве 15-30 мас.%, преимущественно 17,5-25 мас.% от массы таблетки - ядра, микрокристаллическая целлюлоза в количестве 10-17%, предпочтительно 12-14 мас.% от массы таблетки - ядра, полиметакрилат, который независимо от РН медленно пропускает водные растворы, в количестве 18-27 мас.%, предпочтительно 20-26 мас.% от массы таблетки, как гидрофобные полимеры используются различные виды восков в количестве 20-31 мас.% общей массы таблетки - ядра. Кристаллическая структура этого препарата приведена в таблице 6.

В препарате фирмы SERVIER Предуктал MR другое вспомогательное кристаллическое вещество, и кристаллическая структура имеет значения, приведенные в таблице 7.

В этой кристаллической структуре появляются некоторые отличия от смесей компонентов, образующих таблетку. Во-первых, максимальное значение интенсивности определяется в таблетках при другом угле излучения, чем в отдельных компонентах; во-вторых, относительные значения интенсивностей триметазидина дигидрохлорида значительно ниже, чем для суммы ингредиентов триметазидина дигидрохлорида и кальция гидрофосфата дигидрата.

Анализ приведенных кристаллических структур показывает, что триметазидина дигидрохлорид независимо воспроизводится в препаратах при следующих условиях

В кристаллической структуре тридуктана MB появляется новое значение для независимого воспроизведения действующего вещества, имеющего значительную относительную интенсивность, и может быть показателем отличия данного препарата от препаратов разового действия. Этот результат может быть доказательством того, что в этой системной матрице существуют новые кристаллические фазы.

Важное значение имеет возможность прогнозирования растворения таблеток триметазидина дигидрохлорида по результатам рентгеноструктурного анализа для создания методов неразрушающего контроля для предупреждения фальсификации препарата и для прогнозирования качества таблеток в критических зонах технологического режима. Такое решение стало возможным за счет анализа интенсивности излучения. Для различных видов таблеток триметазидина гидрохлорида существуют следующие требования растворения: для таблеток по 20 мг за 45 минут должно перейти в раствор не менее чем 75% триметазидина. Для таблеток пролонгированного действия „ретард" по 35 мг в раствор должно перейти: за 1 час - 25-45%, за 2 часа - 43-63%, за 8 часов - не менее чем 80%.

Анализ максимальных значений относительной интенсивности показывает, что для таблеток с растворением до 45 мин соответствуют величины 2θ=18,8° с d=4,72Å, 2θ=21,5° с d=4,2lÅ, 2θ=23,5° с d=3,80Å. При этих координатах одновременно определяется триметазизидина дигидрохлорид, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая. При этом не обязательно условия наличия в этих значениях максимальных значений компонентов. Для таблеток пролонгированного действия, содержащих как наполнитель маннитол, точки максимальных значений относительной интенсивности также соответствуют одновременному наличию всех трех кристаллических компонентов 2θ=18,8° с d=4,72Å, 2θ=21,5° с d=4,13Å, 2θ=23,5° с d=3,8Å. Наличие не самых больших интенсивностей у триметазидина дигидрохлорида при 2θ=21,2-27,4% и 2θ=21,7-31,7%, у маннитола при 2θ=21,2-11,96% и 2θ=21,8-77,17% приведено к изменению угла 2θ=21,5° и максимальному значению интенсивности 100%.

Эти изменения и наличие новой точки 2θ=25,4° характеризуют пролонгированную лекарственную форму триметазидина дигидрохлорида и соответствующую этой форме программу растворения в таблетках Предуктал MR. В таблетках Предуктал MR также проявляется дополнительное значение 2θ=41,7-d=2,16480% I отн.=7,68.

Проведение исследований показывает для препаратов ретардного действия, что брегговский угол 2θ максимального значения относительной интенсивности отличается от брегговского угла 2θ максимального значения относительной интенсивности субстанции триметазидина. В таблетках разового действия брегговский угол 2θ максимального значения относительной интенсивности таблеток и субстанции совпадают.

Значение интенсивностей триметазидина дигидрохлорида в вышеприведенных кристаллических структурах для таблеток, изготовленных из одной субстанции и вспомогательных веществ, приведены в таблице 9.

Доза триметазидина дигидрохлорида в таблетках разового действия равна 20% и 22,5%, то есть интенсивность в таблетках разового действия в 1,5-2,0 раза превышает теоретическое значение интенсивности, а в таблетках ретардного действия - в 2,5-3,0 раза выше. В таблетках Предуктал MR, в которых используется кальция гидрофосфат дигидрат, значения интенсивности значительно ниже, чем теоретические.

Анализ интенсивностей маннитола, приведенный в таблице 8, показывает, что их значения в таблетках значительно более высоки, чем в самом маннитоле, запрессованном в таблетку отдельно, без других компонентов. Если принять во внимание интенсивность излучения, рассчитанную на количество маннитола в таблетке, то такой эффект наблюдается для большинства брегговских углов маннитола, кроме 2θ=480. Но в ретардной форме интенсивность маннитола значительно меньше, чем в препаратах разового действия, причем интенсивность в таблетках, полученных прямым прессованием, не отличается от таблеток, полученных влажной грануляцией. То есть частичное растворение, механические влияния, затем сушка не влияют на распределение кристаллических фаз.

Фазы, содержащие кристаллы триметазидина и маннитола с одинаковыми межплоскостными расстояниями и объединяющиеся в таблетках, тоже имеют интенсивности значительно выше, чем можно ожидать из правила аддитивности. В ретардном препарате интенсивности для этих фаз меньше, чем для препаратов разового действия, кроме фазы с 2θ=11,4. Кроме того, в ретардном препарате появляется новая кристаллическая фаза, которая существует только в препарате с маннитолом при 2θ=25,4, для Предуктала MR, где используется кальция дифосфат, дополнительная фаза при 2θ=41,7 c d=2,1648Å.

Проведенный анализ свидетельствует, что образованные в таблетках триметазидина дигидрохлорида структуры являются самостоятельными структурами действующего вещества с кристаллическими вспомогательными веществами. Эти структуры можно использовать для контроля за производством, прогнозирования растворимости действующего вещества и неразрушающего контроля для предупреждения фальсификации.

Способ определения кристаллической структуры лекарственного препарата триметазидина в форме таблеток, содержащего триметазидина дигидрохлорид, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, заключается в том, что определение кристаллической структуры производят дифрактометром ДРОН 3 с медным антикатодом при излучении λ=1,5405Å, напряжении 40 кВ и силе тока 40 мА для таблеток с фиксированной дозой триметазидина дигидрохлорида 20 мг при использовании в качестве кристаллического наполнителя маннитола, для таблеток с фиксированной дозой триметазидина дигидрохлорида 35 мг при использовании в качестве кристаллического наполнителя маннитола или кальция гидрофосфата дигидрата. Измеренные кристаллические структуры можно использовать для контроля за производством, прогнозирования растворимости действующего вещества и качества таблеток препарата. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 табл.

1. Способ определения кристаллической структуры лекарственного препарата триметазидина в форме таблеток, содержащего триметазидина дигидрохлорид, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, с применением излучения, отличающийся тем, что определение кристаллической структуры производят дифрактометром ДРОН 3 с медным антикатодом при излучении λ=1,5405Å, напряжении 40 кВ и силе тока 40 мА для таблеток с фиксированной дозой триметазидина дигидрохлорида 20 мг при использовании в качестве кристаллического наполнителя маннитола, получая при этом следующую кристаллическую структуру
2θ θ d, Å I Io=I/Imax·100   6,80 3,40 12,99861 32 0,95 Tp 8,10 4,05 10,91510 16 0,48 Tp 9,40 4,70 9,40828 696 20,71 Тальк 10,60 5,30 8,34574 280 8,33 М 11,40 5,70 7,76181 296 8,81 м+тр 12,90 6,45 6,86245 96 2,86 Тр 14,80 7,40 5,98546 1520 45,24 м+тр+мкц 16,20 8,10 5,47121 328 9,76 м+тр+тал. 16,90 8,45 5,24614 704 20,95 м+тр 18,00 9,00 4,92795 352 10,48 Тр 18,80 9,40 4,72001 3360 100,00 м+тр 19,70 9,85 4,50636 448 13,33 Тр 20,50 10,25 4,33228 1240 36,90 м+тр 21,10 10,55 4,21042 2000 59,52 м+тр 21,80 10,90 4,07678 760 22,62 м+тр

23,10 11,55 3,85021 704 20,95 м+тр 23,50 11,75 3,78557 3080 91,67 м+тр 24,80 12,40 3,59000 416 12,38 М 26,00 13,00 3,42697 728 21,67 м+тр 27,30 13,65 3,26666 464 13,81 Тр 28,70 14,35 3,11042 1024 30,48 м+тр 29,40 14,70 3,03794 1296 38,57 м+тр 30,70 15,35 2,91219 200 5,95 Тр 31,40 15,70 2,84885 376 11,19 м+тр 31,80 15,90 2,81392 384 11,43 м+тр 32,80 16,40 2,73038 504 15,00 м+тр 33,70 16,85 2,65950 752 22,38 М 34,40 17,20 2,60697 440 13,10 тр+м 35,00 17,50 2,56364 304 9,05 м+тр 36,10 18,05 2,48801 560 16,67 М 36,70 18,35 2,44870 240 7,14 М 38,80 19,40 2,32086 664 19,76 М 40,40 20,20 2,23256 200 5,95 м+тр 41,90 20,95 2,15605 192 5,71 м+тр 43,00 21,50 2,10341 200 5,95 м+тр 43,40 21,70 2,08494 200 5,95 м+тр 44,10 22,05 2,05346 504 15,00 М 45,70 22,85 1,98522 144 4,29 м+тр 47,30 23,65 1,92173 216 6,43 М 47,90 23,95 1,89905 192 5,71 М 50,50 25,25 1,80721 72 2,14 Тр

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют субстанцию триметазидина дигидрохлорид следующей кристаллической структуры
Триметазидина дигидрохлорид 2θ θ d, Å I I отн., % 6,80 3,40 12,99861 112 6,09 7,90 3,95 11,19098 32 1,74 8,50 4,25 10,40233 32 1,74 9,00 4,50 9,82551 24 1,30 11,40 5,70 7,76181 808 43,91 12,90 6,45 6,86245 264 14,35 13,70 6,85 6,46347 80 4,35 14,30 7,15 6,19359 168 9,13

14,90 7,45 5,94551 400 21,74 16,20 8,10 5,47121 768 41,74 17,00 8,50 5,21550 960 52,17 17,90 8,95 4,95525 416 22,61 18,90 9,45 4,69526 1840 100,00 19,80 9,90 4,48383 408 22,17 20,40 10,20 4,35329 272 14,78 21,20 10,60 4,19079 504 27,39 21,70 10,85 4,09534 584 31,74 22,20 11,10 4,00422 136 7,39 23,00 11,50 3,86672 752 40,87 23,60 11,80 3,76976 1024 55,65 23,90 11,95 3,72311 592 32,17 24,70 12,35 3,60431 176 9,57 25,20 12,60 3,53392 128 6,96 26,30 13,15 3,38856 744 40,43 27,20 13,60 3,27845 1192 64,78 28,10 14,05 3,17546 216 11,74 28,80 14,40 3,09985 864 46,96 29,70 14,85 3,00793 432 23,48 30,40 15,20 2,94025 304 16,52 31,20 15,60 2,86666 320 17,39 31,80 15,90 2,81392 224 12,17 32,80 16,40 2,73038 504 27,39 33,50 16,75 2,67492 136 7,39 34,60 17,30 2,59235 192 10,43 35,30 17,65 2,54253 288 15,65 36,00 18,00 2,49469 160 8,70 36,90 18,45 2,43588 248 13,48 37,80 18,90 2,37993 104 5,65 38,70 19,35 2,32663 128 6,96 40,60 20,30 2,22203 200 10,87 42,40 21,20 2,13177 160 8,70 43,50 21,75 2,08038 120 6,52 45,40 22,70 1,99764 40 2,17 46,40 23,20 1,95689 160 8,70 48,20 24,10 1,88793 24 1,30 49,30 24,65 1,84835 64 3,48

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют маннитол следующей кристаллической структуры
2θ θ d, Å I I=I/Imах·100 6,20 3,10 14,25513 280 7,61 7,20 3,60 12,27734 80 2,17 10,50 5,25 8,42499 20 0,54 11,60 5,80 7,62843 40 1,09 14,70 7,35 6,02595 60 1,63 16,90 8,45 5,24614 80 2,17 18,80 9,40 4,72001 240 6,52 19,80 9,90 4,48383 3680 100,00 20,50 10,25 4,33228 280 7,61 21,20 10,60 4,19079 440 11,96 21,80 10,90 4,07678 2840 77,17 23,50 11,75 3,78557 240 6,52 24,80 12,40 3,59000 1000 27,17 26,00 13,00 3,42697 1080 29,35 26,80 13,40 3,32646 40 1,09 28,40 14,20 3,14259 80 2,17 29,70 14,85 3,00793 600 16,30 31,50 15,75 2,84004 60 1,63 31,90 15,95 2,80533 240 6,52 32,80 16,40 2,73038 680 18,48 33,70 16,85 2,65950 440 11,96 34,50 17,25 2,59964 320 8,70 35,10 17,55 2,55656 200 5,43 36,20 18,10 2,48136 160 4,35 36,70 18,35 2,44870 120 3,26 40,20 20,10 2,24321 140 3,80 42,00 21,00 2,15114 200 5,43 43,00 21,50 2,10341 40 1,09 44,20 22,10 2,04905 440 11,96 45,80 22,90 1,98112 160 4,35 47,30 23,65 1,92173 160 4,35 48,10 24,05 1,89162 680 18,48

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в нем независимо определяют триметазидина дигидрохлорид при следующих межплоскостных расстояниях d, Å =12,99, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют микрокристаллическую целлюлозу следующей кристаллической структуры
Угол 2θ° Угол θ° d, Å I имп./с Относительная интенсивность, % 14,9 7,451 5,945 2120 28,8 16,4 8,2 5,405 2120 28,8 22,50 11,25 3,95 7360 100 34,50 17,25 2,60 720 9,78

6. Способ определения кристаллической структуры лекарственного препарата триметазидина в форме таблеток, содержащего триметазидина дигидрохлорид, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, с применением излучения, отличающийся тем, что определение кристаллической структуры производят дифрактометром ДРОН 3 с медным антикатодом при излучении λ=1,5405Å, напряжении 40 кВ и силе тока 40 мА для таблеток с фиксированной дозой триметазидина дигидрохлорида 35 мг при использовании в качестве кристаллического наполнителя маннитола, получая при этом следующую кристаллическую структуру
2θ θ d,θ I Io=I/Imах·100   6,70 3,35 13,18555 56 1,97 Тр 8,40 4,20 10,52048 56 1,97 тр 9,70 4,85 9,11324 1160 40,85 Тальк 10,50 5,25 8,42062 144 5,07 М 11,40 5,70 7,75778 592 20,85 м+тр 12,50 6,25 7,07746 216 7,61 м+тр 13,00 6,50 6,80635 320 11,27 Тр 13,60 6,80 6,50739 264 9,30 м+тр+тал. 14,70 7,35 6,02282 720 25,35 м+тр+мкц 16,20 8,10 5,46837 600 21,13 м+тр 16,90 8,45 5,24342 664 23,38 м+тр 18,00 9,00 4,92539 400 14,08 Тр 18,80 9,40 4,71756 1880 66,20 м+тр 19,90 9,95 4,45921 496 17,46 Тр 20,60 10,30 4,30923 784 27,61 Тр 21,50 10,75 4,13084 2840 100,00 м+тр 23,00 11,50 3,86472 1000 35,21 м+тр 23,40 11,70 3,79955 2000 70,42 М 23,80 11,90 3,73659 1600 56,34 тр+тальк 24,60 12,30 3,61686 360 12,68 М 25,40 12,70 3,50473 648 22,82   26,20 13,10 3,39950 376 13,24 М

27,30 13,65 3,26497 520 18,31 Тр 28,70 14,35 3,10881 920 32,39 М 29,60 14,80 3,01630 480 16,90 М 30,50 15,25 2,92931 168 5,92 Тр 31,30 15,65 2,85624 216 7,61 м+тр 31,80 15,90 2,81246 176 6,20 М 32,70 16,35 2,73708 280 9,86 м+т 33,60 16,80 2,66580 272 9,58 М 34,40 17,20 2,60561 152 5,35 м+тр 35,20 17,60 2,54821 152 5,35 М 36,10 18,05 2,48671 176 6,20 М 36,80 18,40 2,44100 136 4,79 М 37,80 18,90 2,37869 136 4,79 М 38,70 19,35 2,32542 224 7,89 М 40,50 20,25 2,22613 200 7,04 М 42,00 21,00 2,15003 112 3,94 М 42,80 21,40 2,11167 96 3,38 М 43,50 21,75 2,07930 144 5,07 М 44,10 22,05 2,05239 144 5,07 М 45,50 22,75 1,99245 32 1,13 м+тр 46,30 23,15 1,95986 40 1,41 М 47,20 23,60 1,92457 56 1,97 м 48,10 24,05 1,89064 120 4,23 м

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что используют субстанцию триметазидина дигидрохлорид следующей кристаллической структуры
Триметазидина дигидрохлорид 2θ θ d, Å I I отн., % 6,80 3,40 12,99861 112 6,09 7,90 3,95 11,19098 32 1,74 8,50 4,25 10,40233 32 1,74 9,00 4,50 9,82551 24 1,30 11,40 5,70 7,76181 808 43,91 12,90 6,45 6,86245 264 14,35 13,70 6,85 6,46347 80 4,35 14,30 7,15 6,19359 168 9,13 14,90 7,45 5,94551 400 21,74 16,20 8,10 5,47121 768 41,74 17,00 8,50 5,21550 960 52,17 17,90 8,95 4,95525 416 22,61 18,90 9,45 4,69526 1840 100,00 19,80 9,90 4,48383 408 22,17

20,40 10,20 4,35329 272 14,78 21,20 10,60 4,19079 504 27,39 21,70 10,85 4,09534 584 31,74 22,20 11,10 4,00422 136 7,39 23,00 11,50 3,86672 752 40,87 23,60 11,80 3,76976 1024 55,65 23,90 11,95 3,72311 592 32,17 24,70 12,35 3,60431 176 9,57 25,20 12,60 3,53392 128 6,96 26,30 13,15 3,38856 744 40,43 27,20 13,60 3,27845 1192 64,78 28,10 14,05 3,17546 216 11,74 28,80 14,40 3,09985 864 46,96 29,70 14,85 3,00793 432 23,48 30,40 15,20 2,94025 304 16,52 31,20 15,60 2,86666 320 17,39 31,80 15,90 2,81392 224 12,17 32,80 16,40 2,73038 504 27,39 33,50 16,75 2,67492 136 7,39 34,60 17,30 2,59235 192 10,43 35,30 17,65 2,54253 288 15,65 36,00 18,00 2,49469 160 8,70 36,90 18,45 2,43588 248 13,48 37,80 18,90 2,37993 104 5,65 38,70 19,35 2,32663 128 6,96 40,60 20,30 2,22203 200 10,87 42,40 21,20 2,13177 160 8,70 43,50 21,75 2,08038 120 6,52 45,40 22,70 1,99764 40 2,17 46,40 23,20 1,95689 160 8,70 48,20 24,10 1,88793 24 1,30 49,30 24,65 1,84835 64 3,48

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что используют маннитол следующей кристаллической структуры
2θ θ d, Å I I=I/Imах·100 6,20 3,10 14,25513 280 7,61 7,20 3,60 12,27734 80 2,17 10,50 5,25 8,42499 20 0,54 11,60 5,80 7,62843 40 1,09 14,70 7,35 6,02595 60 1,63 16,90 8,45 5,24614 80 2,17

18,80 9,40 4,72001 240 6,52 19,80 9,90 4,48383 3680 100,00 20,50 10,25 4,33228 280 7,61 21,20 10,60 4,19079 440 11,96 21,80 10,90 4,07678 2840 77,17 23,50 11,75 3,78557 240 6,52 24,80 12,40 3,59000 1000 27,17 26,00 13,00 3,42697 1080 29,35 26,80 13,40 3,32646 40 1,09 28,40 14,20 3,14259 80 2,17 29,70 14,85 3,00793 600 16,30 31,50 15,75 2,84004 60 1,63 31,90 15,95 2,80533 240 6,52 32,80 16,40 2,73038 680 18,48 33,70 16,85 2,65950 440 11,96 34,50 17,25 2,59964 320 8,70 35,10 17,55 2,55656 200 5,43 36,20 18,10 2,48136 160 4,35 36,70 18,35 2,44870 120 3,26 40,20 20,10 2,24321 140 3,80 42,00 21,00 2,15114 200 5,43 43,00 21,50 2,10341 40 1,09 44,20 22,10 2,04905 440 11,96 45,80 22,90 1,98112 160 4,35 47,30 23,65 1,92173 160 4,35 48,10 24,05 1,89162 680 18,48

9. Способ по п.6, отличающийся тем, что используют микрокристаллическую целлюлозу следующей кристаллической структуры
Угол 2θ° Угол θ° d, Å Iимп./с Относительная интенсивность, % 14,9 7,451 5,945 2120 28,8 16,4 8,2 5,405 2120 28,8 22,50 11,25 3,95 7360 100 34,50 17,25 2,60 720 9,78

10. Способ по п.6, отличающийся тем, что в нем независимо определяется триметазидина дигидрохлорид при следующих межплоскостных расстояниях d, Å=12,99, 10,52, 6,86, 4,93, 3,27, 2,91, 1,81.

11. Способ по п.6, отличающийся тем, что имеет дополнительную кристаллическую фазу с бреговским углом 2θ=25,4 и d=3,505.

12. Способ определения кристаллической структуры лекарственного препарата триметазидина в форме таблеток, содержащего триметазидина дигидрохлорид, кристаллический наполнитель и вспомогательные вещества, с применением излучения, отличающийся тем, что определение кристаллической структуры производят дифрактометром ДРОН 3 с медным антикатодом при излучении λ=1,5405Å, напряжении 40 кВ и силе тока 40 мА для таблеток с фиксированной дозой триметазидина дигидрохлорида 35 мг при использовании в качестве кристаллического наполнителя кальция гидрофосфат дигидрата, получая следующую кристаллическую структуру
2θ θ d, Å I Iо=I/Imах·100   6,80 3,40 12,99187 15 0,38 Тр 8,40 4,20 10,52048 24 0,61 Тр 11,70 5,85 7,55953 3960 100,00 кф+тр 15,00 7,50 5,90303 40 1,01 кф+тр 16,20 8,10 5,46837 112 2,83 Тр 17,00 8,50 5,21280 175 4,42 Тр 17,90 8,95 4,95268 184 4,65 Тр 18,40 9,20 4,81921 216 5,45 Тр 18,90 9,45 4,69283 352 8,89 К 19,30 9,65 4,59646 256 6,46 Кф 20,00 10,00 4,43714 264 6,67 Тр 21,00 10,50 4,22805 1264 31,92 кф+тр 21,80 10,90 4,07467 224 5,66 К 23,50 11,75 3,78361 440 11,11 кф+тр 26,60 13,30 3,34928 136 3,43 кф+тр 27,30 13,65 3,26497 120 3,03 Кф 28,80 14,40 3,09824 96 2,42 кф+тр 29,40 14,70 3,03636 1394 35,20 кф+тр 30,70 15,35 2,91068 472 11,92 кф+тр 31,40 15,70 2,84737 80 2,02 кф+тр 32,80 16,40 2,72897 56 1,41 кф+тр 34,30 17,15 2,61298 528 13,33 кф+тр 35,60 17,80 2,52049 64 1,62 кф+тр 37,00 18,50 2,42827 220 5,56 кф+тр 39,90 19,95 2,25821 104 2,63 кф+тр

41,70 20,85 2,16480 304 7,68 кф+тр(н.ф) 42,30 21,15 2,13547 240 6,06 кф+тр(н.ф) 43,30 21,65 2,08844 112 2,83 кф+тр 44,90 22,45 2,01767 80 2,02 Кф 45,50 22,75 1,99245 192 4,85 Кф 47,80 23,90 1,90181 120 3,03 Кф (н.ф) 48,60 24,30 1,87235 256 6,46 Кф (н.ф) 49,00 24,50 1,85800 112 2,83 Кф(н.ф) 50,50 25,25 1,80628 312 7,88 Кф 50,80 25,40 1,79631 144 3,64 Кф

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что используют субстанцию триметазидина дигидрохлорид следующей кристаллической структуры
Триметазидина дигидрохлорид 2θ θ d, Å I I отн.,% 6,80 3,40 12,99861 112 6,09 7,90 3,95 11,19098 32 1,74 8,50 4,25 10,40233 32 1,74 9,00 4,50 9,82551 24 1,30 11,40 5,70 7,76181 808 43,91 12,90 6,45 6,86245 264 14,35 13,70 6,85 6,46347 80 4,35 14,30 7,15 6,19359 168 9,13 14,90 7,45 5,94551 400 21,74 16,20 8,10 5,47121 768 41,74 17,00 8,50 5,21550 960 52,17 17,90 8,95 4,95525 416 22,61 18,90 9,45 4,69526 1840 100,00 19,80 9,90 4,48383 408 22,17 20,40 10,20 4,35329 272 14,78 21,20 10,60 4,19079 504 27,39 21,70 10,85 4,09534 584 31,74 22,20 11,10 4,00422 136 7,39 23,00 11,50 3,86672 752 40,87 23,60 11,80 3,76976 1024 55,65 23,90 11,95 3,72311 592 32,17 24,70 12,35 3,60431 176 9,57 25,20 12,60 3,53392 128 6,96 26,30 13,15 3,38856 744 40,43 27,20 13,60 3,27845 1192 64,78 28,10 14,05 3,17546 216 11,74

28,80 14,40 3,09985 864 46,96 29,70 14,85 3,00793 432 23,48 30,40 15,20 2,94025 304 16,52 31,20 15,60 2,86666 320 17,39 31,80 15,90 2,81392 224 12,17 32,80 16,40 2,73038 504 27,39 33,50 16,75 2,67492 136 7,39 34,60 17,30 2,59235 192 10,43 35,30 17,65 2,54253 288 15,65 36,00 18,00 2,49469 160 8,70 36,90 18,45 2,43588 248 13,48 37,80 18,90 2,37993 104 5,65 38,70 19,35 2,32663 128 6,96 40,60 20,30 2,22203 200 10,87 42,40 21,20 2,13177 160 8,70 43,50 21,75 2,08038 120 6,52 45,40 22,70 1,99764 40 2,17 46,40 23,20 1,95689 160 8,70 48,20 24,10 1,88793 24 1,30 49,30 24,65 1,84835 64 3,48

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что используют кальция гидрофосфат дигидрат следующей кристаллической структуры
Кальция гидрофосфат дигидрат 2θ θ d, Å I I=I/Imax·100 11,60 5,80 7,62843 4200 100,00 13,10 6,55 6,75812 200 4,76 20,90 10,45 4,25026 3120 74,29 23,40 11,70 3,80152 320 7,62 25,60 12,80 3,47960 80 1,90 26,40 13,20 3,37595 1600 38,10 28,50 14,25 3,13179 120 2,86 29,30 14,65 3,04808 3200 76,19 30,50 15,25 2,93083 1360 32,38 31,30 15,65 2,85773 200 4,76 32,50 16,25 2,75490 400 9,52 32,80 16,40 2,73038 360 8,57 34,30 17,15 2,61434 1080 25,71 35,80 17,90 2,50816 120 2,86 37,10 18,55 2,42321 480 11,43 39,10 19,55 2,30374 40 0,95 39,60 19,80 2,27580 120 2,86

40,10 20,05 2,24857 360 8,57 41,20 20,60 2,19104 120 2,86 42,00 21,00 2,15114 520 12,38 43,30 21,65 2,08953 560 13,33 44,60 22,30 2,03159 200 4,76 45,40 22,70 1,99764 80 1,90 47,80 23,90 1,90279 240 5,71 48,50 24,25 1,87695 80 1,90 49,20 24,60 1,85188 360 8,57 50,20 25,10 1,81731 280 6,67 50,80 25,40 1,79724 520 12,38

15. Способ по п.12, отличающийся тем, что в нем независимо определяют триметазидина дигидрохлорид при следующих межплоскостных расстояниях d, Å=12,99, 10,52, 5,47, 5,21, 4,95, 4,82, 4,38.