СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ С ФЕКСОФЕНАДИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЙ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/445 A61K47/00 A61K9/06 A61J3/04 A61P29/00 A61P37/08 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к препаратам на основе фексофенадина, и может быть использовано для приготовления лекарственной композиции в форме геля для наружного применения, обладающего противоаллергическим и противовоспалительным действием.

Гель включает в качестве активного антигистаминного вещества фексофенадин, в качестве гелевой основы карбопол, глицерин и воду очищенную.

Известен гель для наружного применения Псило-бальзам фирмы Stada Arzneimittel AG [Германия, регистрация в РФ 2004 г.], содержащий в качестве действующего вещества дифенгидрамина гидрохлорид в количестве 1 мг на 1 г геля. Псило-бальзам оказывает противоаллергическое действие и используется при лечении солнечных ожогов и ожогов 1 степени, укусах насекомых, крапивнице, кожном зуде различного происхождения, зудящей экземы, ветряной оспы, аллергических кожных реакций, контактном дерматите, вызванном контактом с растениями.

Известно также средство для наружного применения Фенистил фирмы Novartis Consumer Health [Швейцария, регистрация в РФ 2006 г.], содержащий в качестве действующего вещества диметиндена малеат. Препарат выпускается в форме геля (1 г геля содержит 1 мг диметиндена малеата) и в форме капель (1 мл капель содержит 1 мг диметиндена малеата). Фенистил оказывает антигистаминное, противоаллергическое и противозудное действие. Фенистил капли используются при аллергических заболеваниях, в том числе крапивнице, круглогодичном аллергическом рините, сенной лихорадке, пищевой и лекарственной аллергии, экземе и других зудящих дерматозах, кожном зуде, укусах насекомых. Фенистил гель используется для лечения кожного зуда при дерматозах, крапивнице, укусах насекомых, ожогах (солнечных, бытовых, производственных).

Недостатком известных средств Псило-бальзам и Фенистил является наличие противопоказаний и побочных действий, связанных с угнетением ЦНС, а также необходимостью принятия мер предосторожности при их применении.

Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому эффекту является фармацевтическая композиция в форме геля для наружного применения, обладающего противовоспалительным и противоаллергическим действием [Патент РФ№2370265, A61K 31/513, 2008 г.], включающая активное вещество ксимедон, в качестве антигистаминного препарата дифенгидрамин, или клемастин, или цетиризин, гелевую основу с загустителем карбополом, полиэтиленоксид с молекулярной массой 400-6000 и воду очищенную. Гель также может содержать глицерин, спирт этиловый, ментол, консервант - нипагин или бензалкония хлорид, стабилизатор и нейтрализующий агент.

Гель используется при лечении кожных заболеваний, вазомоторных и аллергических ринитов, воспалительных заболеваний глаз с аллергическими проявлениями.

Недостатком данного средства является ряд побочных эффектов, характерных для антигистаминных препаратов I и II поколения, связанных с угнетением ЦНС, а также кардиотоксическим и холинолитическим воздействием.

Техническая задача изобретения заключается в создании композиции в виде геля на основе антигистаминного препарата 3-го поколения фексофенадина, обладающего широким спектром противоаллергического и противовоспалительного действия, высокой терапевтической эффективностью, с минимальными побочными эффектами и снижении ее себестоимости.

Для решения технической задачи изобретения предложен способ изготовления фармацевтической композиции с фексофенадином, обладающей противоаллергическим и противовоспалительным действием, характеризующийся тем, что готовят композицию в виде геля, содержащую загуститель - карбопол, нейтрализующий агент, глицерин и воду очищенную, для чего сначала готовят гидрофильную основу - смешивают карбопол с глицерином в соотношении 1:20, при интенсивном перемешивании добавляют воду очищенную и перемешивают полученную систему до полной ее гомогенизации, затем фексофенадин растворяют в 5% растворе нейтрализующего агента, в качестве которого используют раствор гидроксида натрия, взятый в количестве 7,0-8,5% мас, полученный щелочной раствор фексофенадина при интенсивном перемешивании постепенно добавляют в гидрофильную основу до получения гелевой композиции с рН -6,5, готовят гель при следующем соотношении компонентов, % мас:

фексофенадин - 0,01-1,0

карбопол - 0,5-1,0

раствор натрия гидроксида 5% - 7,0-8,5

глицерин - 10,0-20,0

вода очищенная до 100,0,

хранят гель при температуре 15÷25°С в течение 2 лет,

при необходимости увеличения срока хранения гелевой композиции в нее вводят консервант нипагин в количестве 0,2÷0,4% мас. или бензалкония хлорид - 0,2 мл, 2,5%.

Технический результат изобретения заключается в повышении эффективности противоаллергического и противовоспалительного действия композиции в виде геля на основе антигистаминного препарата 3-го поколения фексофенадина, с минимальными побочными эффектами, в снижении ее себестоимости.

Фексофенадин относится к третьему поколению не седативных антигистаминных препаратов, по своей структуре близок к антигистаминному препарату терфенадину, более того является его метаболитом. Фексофенадин селективно блокирует периферические гистаминовые Н1-рецепторы, стабилизирует мембраны тучных клеток, препятствует высвобождению гистамина, устраняет проявления симптомов аллергии: чихание, ринорею, зуд, покраснение глаз и слезотечение. Применяется при атопическом дерматите, хронической идиопатической крапивнице, сезонном аллергическом рините, поллинозе, нейродермите, ангионевротическом отеке. Выпускается в форме таблеток и капсул для внутреннего применения. В отличие от препаратов предыдущих поколений фексофенадин не вызывает побочных эффектов, таких как сухость во рту, седативный эффект, желудочно-кишечные расстройства, запоры или диарея, сердечная аритмия, в том числе желудочковая тахиаритмия, трепетание - мерцание и фибрилляция желудочков.

При аллергических заболеваниях кожа больных претерпевает ряд значительных изменений. Нарушается ее барьерная функция за счет эпидермальной гиперплазии рогового слоя, что приводит к повышению трансэпидермальной потери влаги. Наружная терапия является важнейшей составной частью комплексного лечения аллергических заболеваний кожи.

Фексофенадин по своей химической природе является органическим основанием. С химической точки зрения гидрохлорид фексофенадина представляет собой гидрохлорид 4-[4-[4-(гидроксидифенилметил)-1-пиперидинил]-1-гидроксибутил]-, α,α диметилбензолуксусной кислоты. Он также известен как метаболит терфенадинкарбоновой кислоты. Протонированная форма фексофенадина или его енольная форма по карбонилу в кольце не имеют необходимую биологическую активность. Биологически активные формы фексофенадина были получены в виде фексофенадина гидрохлорида в процессе его синтеза.

В качестве загустителя гелевой основы в предлагаемой композиции используются синтетические редко-сшитые полимеры полиакриловой кислоты, элементарное звено которых чрезвычайно мало. Полимеры этого класса (Карбопол 940, Карбопол 934, Карбопол 980) обладают более высокой проницаемостью в кожу за счет меньших размеров глобул. В силу высказанных положений их водные растворы не подвергаются микробной контаминации. По этим же причинам гели на основе карбополов требуют значительно меньше консервантов и стабилизаторов по сравнению, например, с Na-КМЦ и другими гелеобразователями. Взаимодействие фексофенадина с полиакриловой кислотой (ПАК) происходит по сложному механизму не только за счет электростатических ван-дер-ваальсовых сил и гидрофобного связывания, но и за счет образования полимер-коллоидных комплексов звеньев -СООН и -COONa в ПАК с фексофенадином по атому азота, имеющему основной характер. Поэтому растворы ПАК с фексофенадином одновременно и быстро проникают через кожный барьер, а также формируют плотную поверхностную пленку комплексов ПАК с фексофенадином, обуславливая пролонгированность действия.

Способ приготовления фармацевтической композиции с фексофенадином, обладающей противоаллергическим и противовоспалительным действием, осуществляют следующим образом.

Сначала готовят гидрофильную основу - смешивают карбопол с глицерином в соотношении 1:20, при интенсивном перемешивании добавляют воду очищенную и перемешивают полученную систему до полной ее гомогенизации, затем фексофенадин растворяют в 5% растворе нейтрализующего агента, в качестве которого используют раствор гидроксида натрия, взятый в количестве 7,0-8,5% мас, полученный щелочной раствор фексофенадина при интенсивном перемешивании постепенно добавляют в гидрофильную основу до получения гелевой композиции с рН - 6,5, готовят гель при следующем соотношении компонентов, % мас:

Фексофенадин - 0,01-1,0

Карбопол - 0,5-1,0

Раствор натрия гидроксида 5% - 7,0-8,5

Глицерин - 10,0-20,0

Вода очищенная до 100,0.

Хранят гель при температуре 15÷25°С в течение 2 лет.

При необходимости увеличения срока хранения гелевой композиции в нее вводят консервант нипагин в количестве 0,2÷0,4% масс, или бензалкония хлорид - 0,2 мл 2,5%.

Для установления эффективности полученной композиции в виде геля на основе антигистаминного препарата 3-го поколения фексофенадина, обладающего широким спектром противоаллергического и противовоспалительного действия, были проведены доклинические исследования, результаты которых иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1. Готовят композицию в виде геля, содержащую загуститель - карбопол, нейтрализующий агент, глицерин и воду очищенную, для чего сначала готовят гидрофильную основу - смешивают карбопол с глицерином в соотношении 1:20, при интенсивном перемешивании добавляют воду очищенную и перемешивают полученную систему до полной ее гомогенизации, затем фексофенадин растворяют растворе нейтрализующего агента - 5% растворе гидроксида натрия, взятый в количестве 8,2% мас., полученный щелочной раствор фексофенадина при интенсивном перемешивании постепенно добавляют в гидрофильную основу до получения гелевой композиции с рН - 6,5, готовят гель при следующем рецептурном соотношении компонентов, % мас:

Фексофенадин - 1,0

Карбопол - 1,0

Раствор натрия гидроксида 5% - 8,2

Глицерин - 20,0

Вода очищенная до 100,0.

Хранят гель при температуре 15÷25°С в течение 2 лет.

Пример 2. Гель готовили аналогично примеру 1. Результаты доклинических испытаний препарата, предлагаемого по изобретению, на наличие антимикробной активности в опытах in vitro.

Определение антимикробного действия проводилось по стандартной методике, утвержденной МЗ Государственной фармакопеей, М.: «Медицина», 1990 г., вып.2, «Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье». – М.: Медицина, 2005).

Испытания проведены в отношении тест-штаммов санитарно-показательной группы микроорганизмов: S. aureus; E.coli М-17; Ps. aeruginosae - на базе Воронежского государственного университета.

Данные результатов испытания in vitro предлагаемой по изобретению композиции на S. aureus, E.coli, Ps. aeruginosae сведены в таблицу 1.

Как видно из таблицы, композиция (для лечения аллергических заболеваний кожи) обладает выраженным антимикробным действием в отношении всех испытуемых тест-штаммов санитарно-показательной группы микроорганизмов: S. aureus; E. coli М-17; Ps.aeruginosae. Это является немаловажным в эффективном лечении различных воспалительных и аллергических поражений кожи, когда в процессе лечения отмечается усиление дерматофитной инфекции, присоединение (или усиление) существующей вторичной инфекции.

Пример 3. Гель готовили аналогично примеру 1. Результаты изучения клинической эффективности наружного применения предлагаемой по изобретению композиции при аллергических заболеваниях кожи.

Группа пациентов с аллергодерматозами из 7 человек находилась на стационарном лечении в БУЗ ВО «ВОКБ №1». Всем больным препарат наносился на правую половину туловища и правые конечности. На левую - традиционные наружные средства (кортикостероидные мази и кремы, препараты, содержащие антибиотики, кератолитические мази). Все больные перенесли препарат хорошо, у них прекращались зуд и связанное с ним непроизвольное расчесывание, исчезала болезненность на прикосновение, отмечался регресс высыпаний на 10-12 час. Используемая композиция для лечения аллергодерматоза дала хороший клинический эффект.

Пример 4. Гель готовили аналогично примеру 1. Результаты изучения эффективности предлагаемой по изобретению композиции при укусах насекомых.

Пациентами, пострадавшими от укусов насекомых, были добровольцы, в том числе взрослые и дети (всего более 100 человек).

Кровососущие двукрылые насекомые (комары, москиты, мошки, слепни, мухи-кровососки) при укусах вызывали у пациентов болезненность, эритему с анемическим венчиком по периферии, появление волдырей и зудящих папул. Выраженность гиперемии и отека (наряду с которым могли возникать поверхностные пузыри с серозным содержимым) в зоне поражения варьировала в очень больших пределах и зависела от возраста, индивидуальной чувствительности, области тела и множественности укусов у пострадавших. Немедленное применение геля позволяло купировать болевую и местную отечно-воспалительную реакции, что не удавалось сделать применением псило-бальзама или другими средствами. В подавляющем большинстве случаев действие композиции, начинающееся с момента нанесения ее на кожу и продолжающееся в течение 6-12 часов, не позволяло развиться всем тем негативным явлениям, которые бывают при укусах данных насекомых. В случае множественных укусов, укусов в области лица, шеи, живота, бедер и других нежных участков кожи пострадавшие пользовались гелем до полного очищения кожи в среднем около 1-3 дней.

В момент нанесения геля на пораженные участки и в течение последующих 2-3 минут пострадавший испытывал небольшое жжение, чувство боли «притуплялось», прекращался зуд и связанные с ним почесывания. В течение 3-12 часов спадал отек, кожа приобретала нормальный цвет, пузыри локализовались, поверхность кожи подсыхала. Дальнейшее применение геля (2-3 дня) способствовало быстрой и полной эпителизации эрозивного участка кожного покрова.

Как видно из анализа данных, приведенных в примерах, изготовленная вышеуказанным способом фармацевтическая композиция в форме геля, обладающая противовоспалительным и противоаллергическим действием, на основе антигистаминного препарата 3-го поколения - фексофенадина, является эффективным лекарственным средством для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи.

Увеличение содержания фексофенадина в фармацевтической композиции более 1,0% мас. является экономически невыгодным, так как явно выраженного увеличения эффективности противоаллергического и противовоспалительного действия композиции не наблюдается, при содержании фексофенадина в фармацевтической композиции менее 0,01% мас, наблюдалось комплексное, значительное снижение эффективности ее противоаллергического и противовоспалительного действия.

Предложенный способ изготовления фармацевтической композиции с фексофенадином, обладающей противоаллергическим и противовоспалительным действием, позволяет:

- повысить терапевтическую эффективность противоаллергического и противовоспалительного действия композиции в виде геля на основе антигистаминного препарата 3-го поколения фексофенадина;

- эффективно снизить аллергические и воспалительные реакций кожи на внешние раздражающе-поражающие факторы;

- значительно уменьшить периоды развития поражения и восстановления пораженных участков кожного покрова;

- эффективно снизить болезненные и другие (нездоровые) ощущения, сопутствующие процессам поражения и восстановления кожного покрова;

- снизить ее себестоимость.

Изобретение относится к способу приготовления лекарственной композиции на основе фексофенадина в форме геля для наружного применения, обладающего противоаллергическим и противовоспалительным действием. Фармацевтическая композиция для приготовления геля фексофенадина содержит следующие вспомогательные компоненты: загуститель – карбопол, нейтрализующий агент – раствор натрия гидроксида 5%, глицерин и воду очищенную. Сначала готовят гидрофильную основу - смешивают карбопол с глицерином в соотношении 1:20, при интенсивном перемешивании добавляют воду очищенную и перемешивают полученную систему до полной ее гомогенизации, затем фексофенадин растворяют в 5% растворе натрия гидроксида, полученный щелочной раствор фексофенадина при интенсивном перемешивании постепенно добавляют в гидрофильную основу до получения гелевой композиции с рН - 6,5. Хранят гель при температуре 15÷25°С в течение 2 лет, при необходимости увеличения срока хранения гелевой композиции в нее вводят консервант нипагин или бензалкония хлорид. Полученный гель фексофенадина характеризуется высокой терапевтической эффективностью с минимальными побочными эффектами, а также низкой себестоимостью. 1 табл., 4 пр.

Способ изготовления фармацевтической композиции с фексофенадином, обладающей противоаллергическим и противовоспалительным действием, характеризующийся тем, что готовят композицию в виде геля, содержащую загуститель - карбопол, нейтрализующий агент, глицерин и воду очищенную, для чего сначала готовят гидрофильную основу - смешивают карбопол с глицерином в соотношении 1:20, при интенсивном перемешивании добавляют воду очищенную и перемешивают полученную систему до полной ее гомогенизации, затем фексофенадин растворяют в 5% растворе нейтрализующего агента, в качестве которого используют раствор гидроксида натрия, взятый в количестве 7,0-8,5 мас.%, полученный щелочной раствор фексофенадина при интенсивном перемешивании постепенно добавляют в гидрофильную основу до получения гелевой композиции с рН - 6,5, готовят гель при следующем соотношении компонентов, мас.%:

фексофенадин 0,01-1,0 карбопол 0,5-1,0 раствор натрия гидроксида 5% 7,0-8,5 глицерин 10,0-20,0 вода очищенная до 100,0,

хранят гель при температуре 15÷25°С в течение 2 лет,

дополнительно, при необходимости увеличения срока хранения гелевой композиции, в нее вводят консервант нипагин в количестве 0,2÷0,4 мас.% или бензалкония хлорид - 0,2 мл, 2,5%.