СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН, ОЖОГОВ, АЛЛЕРГИЧЕСКИХ КОНТАКТНЫХ ДЕРМАТИТОВ Российский патент 1999 года по МПК A61K35/70 A61K9/06 A61K7/48 

Изобретение относится к области медицины, в частности к составам для лечения ран, ожогов и дерматитов, содержащим продукты микробиологического синтеза.

Для лечения ран и ожогов широко применяются составы, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты /1/. В основном эти составы получают из растительных пищевых масел (линетол, масло шиповниковое и облепиховое, каротолин) или из животного сырья (арахиден) или из морепродуктов (эйконол, рыбий жир тресковый, полиен). Используемые составы не содержат или включают в незначительном количестве эссенциальную для человеческого организма γ- лимоненовую кислоту. Известен липидный продукт микробиологического синтеза мицелиального гриба Mucor lusitanicus BKMF-306 D, содержащий линоленовую кислоту, проявляющий высокую специфическую фармакологическую активность при лечении ран /2/.

Липидный продукт микробиологического синтеза нарабатывается в опытных условиях Института микробиологии РАН. К его недостаткам относится: сложность точного дозирования (маслообразная жидкость, разлитая во флаконы), неудобство нанесения на раневые поверхности (растекаемость, медленное впитывание кожными покровами).

Цель изобретения - повышение фармакологической активности при лечении ран, ожогов, контактных и аллергических дерматитов; придание удовлетворительных потребительских качеств (удобство дозирования и нанесения) липидного продукта микробиологического синтеза, содержащего γ- линоленовую кислоту.

Поставленная цель достигается тем, что предложенный состав, включающий продукт микробиологического синтеза мицеллиального гриба Mucor lusitanicus BKMF-306 D, дополнительно содержит мазевую (или кремовую, или гелевую, или эмульсионную, или линиментную) основу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Продукт микробиологического синтеза, содержащий γ- линоленовую кислоту - 0,1 - 20,0
Мазевая, или кремовая, или гелевая, или эмульсионная, или линиментная основа - 80,0 - 99,9
Для изучения специфической активности предложенного состава (мазей, кремов, гелей, эмульсий, линиментов с содержанием от 0,1 до 20,0% липидного продукта микробиологического синтеза мицелиального гриба Mucor Lusitanicus) используют экспериментальные модели полнослойных кожных ран и спирто-марлевого ожога у крыс; контактного аллергического дерматита у морских свинок.

Модель полнослойных кожных ран выполняли на беспородных крысах-самцах (масса в среднем 200 г). Площадь ран, в края которых были вставлены тефлоновые кольца, выступающие над поверхностью кожи и закрытые сверху целлофановой пленкой, достигала 400 мм. Стимулирующие репаративные процессы средства наносили на поверхность ран на 2-й день после операции в течение 5-ти дней. На 6-й день после операции тефлоновые кольца снимали и рана заживала под образовавшимся струбом.

Противоожоговое действие изучали на экспериментальной модели спирто-марлевого ожога 30-секундной экспозиции у крыс. Стимулирующее репаративные процессы средство наносили ежедневно в 2 приема в течение 7 дней на поверхность очага, начиная с 1-го дня опыта.

Экспериментальный дерматит воспроизводили на белых морских свинках (масса в среднем 550 - 600 г). В качестве облегатного аллергена использовали 2,4-динитрохлорбензол в виде спирто-ацетонового раствора. Очаг сенсибилизации создавали на участке спины (площадью 900 мм) морских свинок, с которого предварительно удаляли шерстный покров. Раствор динитрохлорбензола в количестве 0,1 мл втирали в кожу спины 1 раз в сутки в течение 5 дней.

О тяжести развившегося дерматита судили по общему состоянию и поведению животных. Систематически на 1, 3, 9, 11, 13 сутки после начала серийных аппликаций аллергена наблюдали за изменениями кожного покрова. Тяжесть местных кожных проявлений обозначили в условных единицах (баллах) по Суворову С.В. Лечебное средство наносили равномерным слоем на весь участок аппликации с помощью стеклянной лопатки спустя 2 - 3 ч после первой из пяти серийных аппликаций динитрохлорбензола. Манипуляцию проводили ежедневно 1 - 2 раза в сутки до исчезновения местных проявлений.

Раны, ожоги, аллергические контактные дерматиты, воспроизведенные по вышеописанным экспериментальным моделям на животных, лечили отраженными в формуле изобретения составами, что иллюстрируется следующими конкретными примерами.

Пример 1. Берут 99,9 г 3%-ного глицерогеля метилцеллюлозы-65, полученного по известной технологии. Соотношение ингредиентов глицерогеля метилцеллюлозы может варьировать, при необходимости возможно введение дополнительных компонентов, обеспечивающих удовлетворительные потребительские качества геля (консерванты, корригены запаха, стабилизаторы, анестетики, антисептики). Вводят в гелевую основу 0,1 г липидного продукта микробиологического синтеза, содержащего γ- линолевую кислоту и тщательно диспергируют с использованием турбинной или иного вида мешалки до получения однородной массы сметанообразной консистенции. Состав приготовленной гелевой композиции имеет следующее соотношение ингредиентов, мас.%:
Продукт микробиологического синтеза, содержащий γ- линоленовую кислоту - 0,1
Гелевая основа (глицерогель метилцеллюлозы) - 99,9
Пример 2. Берут 99,0 г 4%-ного коллагенового геля, полученного по известной технологии. Соотношение ингредиентов коллагенового геля может варьировать, при необходимости возможно введение в коллагеновую основу дополнительных компонентов, обеспечивающих удовлетворительные потребительские качества геля. Вводят в коллагеновую основу 1,0 г продукта микробиологического синтеза, содержащего γ- линоленовую кислоту, и тщательно диспергируют с использованием турбинной или иного вида мешалки до получения однородной массы сметанообразной консистенции. Состав приготовленной гелевой композиции имеет следующее соотношение ингредиентов, мас.%:
Продукт микробиологического синтеза, содержащий γ- линоленовую кислоту - 1
Гелевая основа (глицерогель метилцеллюлозы) - 99
Пример 3. По общеприняты правилам готовят эмульсионную гелевую основу сплавлением и диспергированием 5,0 г масла растительного (подсолнечного, или соевого, или хлопкового, или кукурузного, или иного), 5,0 г эмульсионных восков (или эмульгатора N 1, или эмульгатора Т-2, или иного эмульгатора) и 90 мл воды очищенной. Соотношение компонентов кремовой основы может варьировать. При необходимости в кремовую основу могут быть введены дополнительные ингредиенты, обеспечивающих удовлетворительные потребительские качества крема (отдушку, консерванты, стабилизаторы, антисептики). Берут 95,0 г полученной эмульсионной кремовой основы и вводят в нее при тщательном перемешивании на турбинного или другого типа мешалке 5,0 г продукта микробиологического синтеза, содержащего γ- линоленовую кислоту до образования однородной массы сметанообразной консистенции. Состав приготовленной кремовой композиции имеет следующее соотношение ингредиентов, мас.%:
Продукт микробиологического синтеза, содержащий γ- линоленовую кислоту - 5
Эмульсионная кремовая основа (сплав растительного масла, эмульгатора и воды) - 95
Пример 4. Готовят абсорбционную мазевую основу сплавлением при нагревании с перемешиванием по общепринятым правилам 61,4 г полиэтиленоксида 400 и 26,6 г полиэтиленоксида 1500 и 2,0 г твина 80 (или другого эмульгатора). Соотношение ингредиентов мазевой основы может варьировать. При необходимости возможно введение дополнительных компонентов, обеспечивающих удовлетворительные потребительские качества мази (корригентов запаха, консервантов, стабилизаторов, антисептиков, анестетиков). В полученную мазевую основу вводят при диспергировании с использованием турбинной или иного типа мешалки 10,0 г продукта микробиологического синтеза, содержащего γ- линоленовую кислоту, до образования однородной массы сметанообразной консистенции. Состав приготовленной кремовой композиции имеет следующее соотношение ингредиентов, мас.%:
Продукт микробиологического синтеза, содержащий γ- линоленовую кислоту - 10
Абсорбционная мазевая основа (сплава полиэтиленоксидов и эмульгатора) - 90
Пример 5. Отвешивают 15,0 г продукта микробиологического синтеза, содержащего γ- линоленовую кислоту, добавляют 1,2 г лецитина (или другого эмульгатора), тщательно перемешивают стеклянной палочкой. Полученную смесь продукта микробиологического синтеза и лецитина вводят при интенсивном диспергировании с использованием турбинной или иного типа мешалки в 83,8 мл воды очищенной до получения однородной белой или желтоватой жидкости, напоминающей молоко. Соотношение ингредиентов эмульсионной основы может варьировать, возможно введение дополнительных компонентов, обеспечивающих удовлетворительные потребительские качества эмульсии (консервантов, стабилизаторов, корригентов водородного показателя). Состав приготовленной эмульсии имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Продукт микробиологического синтеза, содержащего γ- линоленовую кислоту - 15
Эмульсионная основа (другие консерванты эмульсии: лецитин и вода) - 85
Пример 6. Отвешивают 20,0 г продукта микробиологического синтеза, 80,0 г масла растительного (подсолнечного, или соевого, или хлопкового, или кукурузного, или иного), тщательно перемешивают стеклянной палочкой до образования маслообразной жидкости (линимента). Возможно введение в линимент дополнительных компонентов, обеспечивающих удовлетворительные потребительские качества линимента (консервантов, антисептиков, стабилизаторов, корригентов). Состав приготовленного линимента имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Продукт микробиологического синтеза, содержащий γ- линоленовую кислоту - 20
Линиментная основа (другие ингредиенты линимента) - 80
Описанные в примерах 4 и 5 составы наносили на воспроизведенные по вышеизложенной экспериментальной модели полнослойные кожные раны у крыс. Составами, указанными в примерах 4 и 6, смазывали ожоговые раны, полученные с применением модели спирто-марлевого ожога 30-секундной экспозиции у крыс. Приведенными в примерах 1, 2, 3 составами лечили контактные аллергические дерматиты, вызванные у морских свинок по известной методике.

В каждом конкретном случае (лечении ран, ожогов, дерматитов) всех животных делили на 3 группы: опытную (лечебное средство - предлагаемый состав), сравнительную (нанесение препарата сравнения - прототипа - продукта микробиологического синтеза, содержащего γ- линоленовую кислоту); контрольную (нелеченные животные). Заживление ран, ожогов, тяжесть кожных проявлений при дерматитах оценивали визуально и планиметрически. Индексы: ускорения заживления ран и ожогов и индекс уменьшение тяжести кожных проявлений расчитывали по отношению к контрольной группе животных.

Результаты влияния предлагаемых составов (мазей, кремов, гелей, эмульсий, линиментов, содержащих липидный продукт микробиологического синтеза в концентрации от 0,1 до 20,0%) на течение экспериментального дерматита, заживление ран и ожогов у животных представлены в табл. 1 - 3.

В табл. 1 и 2 отражены данные планиметрического исследования, а также сроки отпадения первичного струпа и заживления полнослойных кожных ран и ожогов. Из приведенных результатов видно, что под влиянием составов 4, 5, 6 с содержанием 10, 15, 20% продукта микробиологического синтеза соответственно заживление кожных и ожоговых ран значительно ускоряется, все фазы раневого процесса протекают во времени значительно быстрее, чем в контроле. По своей рано- и ожого-заживляющей активностью мазь, эмульсия и линимент, содержащие липидный продукт микробиологического синтеза, превосходят прототип (сам продукт микробиологического синтеза). Индексы ускорения заживления ран и ожогов в опытных группах животных, которым наносили 10% мазь и 15% эмульсию (составы 4 и 5), 20% линимент (состав 6) составили 34,3 - 37,7%, 38,1%, 30,5% соответственно, а в группе сравнения (лечение продуктом микробиологического синтеза в дозе, эквивалентной наносимому количеству мази, линимента или эмульсии) - 28,8% и 19,3% (раны и ожоги).

Таким образом, продукт микробиологического синтеза, заключенный в лекарственную форму мазь (состав 4), эмульсию (состав 5), линимент (состав 6), значительно превышает собственную стимулирующую репаративные процессы активность на 30,9 - 32,3% (при лечении ран) и на 58,0 - 77,7% (при лечении ожогов).

Табл. 3 содержит данные влияния 0,1% и 1% гелей и 5% крема липидного продукта микробиологического синтеза (составы из примеров 1 - 3) на протекание экспериментального дерматита у морских свинок. Так, уже на 1-е сутки после однократной накожной аппликации раствора динитрохлорбензола у всех контрольных животных появилась умеренная гиперемия (1 балл). После каждого последующего нанесения аллергена тяжесть местных изменений усугублялась и к 9 - 11 дню заболевания отмечалось резкое повреждение кожных покровов с образованием глубокой гемморагической корки (5 баллов). Отмечались также повышение температуры, резкий отек тканей, вялость, угнетение двигательной активности животных.

Лечение опытных животных 0,1% и 1% гелями и 5% кремом липидного продукта микробиологического синтеза (составы из примеров 1, 2, 3) привело к полному или частичному восстановлению исходных параметров кожного покрова к 13 дню эксперимента. У морских свинок наблюдались умеренная гиперемия и отечность, которые исчезали в конце опыта (13 сутки), тогда как в контрольной группе сравнения в этот период преобладали островоспалительные явления. Индексы уменьшения тяжести кожных проявлений составили от 72,2 до 82,2% (в случае нанесения 0,1% и 1% геля и 5% крема продукта микробиологического синтеза соответственно).

Таким образом, предлагаемый состав для лечения ран, ожогов и дерматологических нарушений, содержащий липидный продукт микробиологического синтеза (от 0,1 до 20,0%) и мазевую (или гелевую, или кремовую, или эмульсионную, или линиментную) основу (от 80,0 до 99,9%) значительно превышает (приблизительно на 3,9 - 32,3% при лечении ран и на 58,0 - 77,7% при лечении ожогов) терапевтическую активность прототипа (самого продукта микробиологического синтеза), дополнительно проявляет специфическую антиаллергическую активность, выразившуюся в уменьшении на 72,2 - 82,2% тяжести лечения контактного дерматита.

Литература:
1. Регистр лекарственных средств России (дополнение). -М.: Инфармхим; 1994, 479 с.

2. Патент РФ N 2022019, C 12 P 7/64, 1994.

Изобретение относится к области медицины. Предложен состав для лечения ран, ожогов, контактных и аллергических дерматитов, содержащий, мас. %: продукт микробиологического синтеза, включающий γ-линоленовую кислоту - 0,1-20,0; мазевая, или кремовая, или гелевая, или эмульсионная, иди линиментная основа - 80,0-99,9. Использование состава повышает рано- и ожогозаживляющую активность, способствует дополнительному проявлению противоаллергического специфического действия, выражающемуся в уменьшении тяжести течения контактного дерматита. 3 табл.

1. Состав для лечения ран, ожогов, контактных и аллергических дерматитов, включающий продукт микробиологического синтеза мицелиального гриба Mucor lusitanicus BKMF-306 D с содержанием γ-линоленовой кислоты, отличающийся тем, что он дополнительно содержит мазевую, или кремовую, или гелевую, или эмульсионную, или линиментную основу при следующем соотношении компонентов, мас.%,
Продукт микробиологического синтеза, содержащий γ-линоленовую кислоту - 0,1 - 20,0
Мазевая, или кремовая, или гелевая, или эмульсионная, или линиментная основа - 80,0 - 99,0