КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ АДЕНОЗИНОВОГО РЕЦЕПТОРА A Российский патент 2009 года по МПК C07D471/04 C07D213/73 A61K31/437 A61K31/4427 A61P29/00 A61P11/00 A61P9/00 A61P3/00 A61P37/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

где А обозначает необязательно замещенную моноциклическую арильную или гетероарильную группу, В обозначает необязательно замещенную моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, и или a) R¹ обозначает атом водорода и R² обозначает группу, выбранную из -NH₂ и необязательно замещенных алкинильных групп, или б) R², R¹ и группа -NH-, к которой присоединен R¹, образуют фрагмент, выбранный из числа фрагментов формул (IIa), (IIb), (IIc) и (IId):

где R^a выбран из атома водорода и группы, выбранной из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, -OR³, где R³ независимо выбран из группы, включающей атом водорода и низшие алкильные или циклоалкильные группы, R^b выбран из атома водорода и группы, выбранной из необязательно замещенной алкильной или необязательно замещенной циклоалкильной группы, к их применению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний или заболеваний, течение которых улучшается при антагонистическом воздействии на аденозиновый рецептор A_2B, а также к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении аденозинового рецептора A_2B. Технический результат: получены и описаны соединения, которые могут быть применимы для лечения таких заболеваний как астма, бронхостеноз, аллергические заболевания, гипертензия, атеросклероз, реперфузионное поражение, ишемия миокарда, ретинопатия, воспаление, нарушения желудочно-кишечного тракта, нарушения, связанные с пролиферацией клеток, сахарный диабет и/или аутоиммунные заболевания. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Применение соединения формулы (I)

в которой А обозначает необязательно замещенную моноциклическую или
полициклическую арильную или гетероарильную группу,
В обозначает необязательно замещенную моноциклическую
азотсодержащую гетероциклическую группу,
и или
а) R¹ обозначает атом водорода, и R² обозначает группу, выбранную из -NH₂ и необязательно замещеных алкинильных групп,
или
б) R², R¹ и группа -NH-, к которой присоединен R¹, образуют фрагмент, выбранный из числа фрагментов формул (IIa), (IIb), (IIc), (IId) и (IIe):

в которых R^a выбран из группы, включающей атомы водорода, атомы галогенов и группы, выбранной из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, -OR³, -SR³, -COOR³, -CONR³R⁴, -NR³R⁴, -NR³COR⁴ и -CN, где R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей атом водорода и низшие алкильные или циклоалкильные группы,
R^b выбран из группы, включающей атом водорода и группы, выбранной из необязательно замещенной алкильной, необязательно замещенной циклоалкильной, необязательно замещенной арильной и необязательно замещенной гетероарильной группы,
для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний или заболеваний, течение которых улучшается при антагонистическом воздействии на аденозиновый рецептор A_2B.

2. Применение по п.1, в котором В обозначает необязательно замещенное моноциклическое шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота.

3. Применение по п.2, в котором В обозначает группу, выбранную из необязательно замещенных пиридинов, необязательно замещенных пиримидинов, необязательно замещенных пиридазинов и необязательно замещенных пиридинонов.

4. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором группа В является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из - OR³, -SR³, -R³ и -NHR³.

5. Применение по п.1, в котором А обозначает необязательно замещенную фенильную, фурильную или тиенильную группу.

6. Применение по п.5, в котором группа А является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из атомов галогена и низших алкильных групп.

7. Применение по п.1, в котором В обозначает пиримидинильную группу, и А обозначает фурильную группу.

8. Применение по п.1, в котором или R¹ обозначает атом водорода, и R² является таким, как определено выше, или R², R¹ и группа -NH-, к которой присоединен R¹, образуют фрагмент, выбранный из числа фрагментов формул (IIc) и (IIe).

9. Применение по п.1, в котором R обозначает группу -NH₂ или необязательно замещенную алкинильную группу.

10. Применение по п.1, в котором R^a выбран из группы, включающей низшие алкильные группы и циклоалкильные группы.

11. Применение по п.1, в котором R^b выбран из группы, включающей низшие алкильные группы и атомы водорода.

12. Применение по п.1, в котором соединением является одно из следующих:
2-(3-фторфенил)-3,4′-бипиридин-5,6-диамин
5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(3-фторфенил)-2-метил-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
2-циклопропил-5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
2-этил-5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин
5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он
5-этинил-2-(3-фторфенил)-3,4′-бипиридин-6-амин
6-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин
N-[6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]ацетамид
5-(2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он
2-(2-тиенил)-3,4′-бипиридин-5,6-диамин
2-(2-фурил)-3,4′-бипиридин-5,6-диамин
6-(2-фурил)-5-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пиридин-2,3-диамин
6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-илпиридин-2,3-диамин
6-пиридин-4-ил-5-(2-тиенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он
2-этокси-5-(2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-2-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-2-метил-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
2-циклопропил-5-(2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
2-циклопропил-5-(2-фурил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-6-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-1-метил-6-пиримидин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он
6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
3-хлор-6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
3-этокси-6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
6-(2-фурил)-5-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин
6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-он
6-(2-фурил)-5-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
6-(2-фурил)-5-(2-метоксипиримидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
N-циклопропил-4-[6-(2-фурил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]пиримидин-2-амин
4-[6-(2-фурил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил]-N-изопропилпиримидин-2-амин
5-(2-этоксипиримидин-4-ил)-6-(2-фурил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
6-(2-фурил)-5-(2-изопропоксипиримидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
5-[2-(циклогексилокси)пиримидин-4-ил]-6-(2-фурил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
6-(2-фурил)-N-изобутил-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин
N-{6-(2-фурил)-5-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}ацетамид
6-(3-фторфенил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин
6-(3-фторфенил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
2-(3-фторфенил)-6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
6-(2-фурил)-2-фенил-5-пиримидин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
6-(5-бром-2-фурил)-3-хлор-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин
5-(5-бром-2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он
6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин
N-[6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]ацетамид.

13. Соединение формулы (I)

в которой А обозначает необязательно замещенную моноциклическую арильную или гетероарильную группу,
В обозначает необязательно замещенную моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу,
и или
а) R¹ обозначает атом водорода, и R² обозначает группу, выбранную -NH₂ и необязательно замещенных алкинильных групп,
или
б) R², R¹ и группа -NH-, к которой присоединен R¹, образуют фрагмент, выбранный из числа фрагментов формул (IIa), (IIb), (IIc) и (IId):

в которых R^a выбран из атома водорода и группы, выбранной из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, -OR³, где R³ независимо выбран из группы, включающей атом водорода и низшие алкильные или циклоалкильные группы,
R^b выбран из атома водорода и группы, выбранной из необязательно замещенной алкильной или необязательно замещенной циклоалкильной группы.

14. Соединение по п.13, в котором В обозначает необязательно замещенное моноциклическое шестичленное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота.

15. Соединение по пп.13 и 14, в котором В обозначает группу, выбранную из необязательно замещенных пиридинов и необязательно замещенных пиримидинов.

16. Соединение по п.15, в котором группа В является незамещенной или замещена одной группой, выбранной из -OR³, -SR³ и -NHR³.

17. Соединение по п.13, в котором А обозначает необязательно замещенную фенильную, фурильную или тиенильную группу.

18. Соединение по п.17, в котором группа А является незамещенной или замещена атомами галогена.

19. Соединение по п.13, в котором В обозначает пиримидинильную группу, и А обозначает фурильную группу.

20. Соединение по п.13, в котором или R¹ обозначает атом водорода, и R² является таким, как определено выше, или R², R¹ и группа -NH-, к которой присоединен R¹, образуют фрагмент формулы (IIc).

21. Соединение по п.13, в котором R обозначает группу -NH₂ или необязательно замещенную алкинильную группу.

22. Соединение по п.13, в котором R^a выбран из группы, включающей низшие алкильные группы и циклоалкильные группы.

23. Соединение по п.13, в котором R выбран из группы, включающей низшие алкильные группы и атомы водорода.

24. Соединение по п.13, которое является одним из следующих: 2-(3-фторфенил)-3,4′-бипиридин-5,6-диамин
5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(3-фторфенил)-2-метил-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
2-циклопропил-5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
2-этил-5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин
5-(3-фторфенил)-6-пиридин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он
5-этинил-2-(3-фторфенил)-3,4′-бипиридин-6-амин
6-(3-фторфенил)-5-пиридин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
5-(2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он
2-(2-тиенил)-3,4′-бипиридин-5,6-диамин
2-(2-фурил)-3,4′-бипиридин-5,6-диамин
6-(2-фурил)-5-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]пиридин-2,3-диамин
6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-илпиридин-2,3-диамин
6-пиридин-4-ил-5-(2-тиенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он
2-этокси-5-(2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-2-метил-6-пиримидин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-2-метил-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
2-циклопропил-5-(2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
2-циклопропил-5-(2-фурил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-6-пиридин-4-ил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-6-[2-(метилтио)пиримидин-4-ил]-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
5-(2-фурил)-1-метил-6-пиримидин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он
6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
2-(3-фторфенил)-6-(2-фурил)-5-пиримидин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
6-(2-фурил)-2-фенил-5-пиримидин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
5-(5-бром-2-фурил)-6-пиримидин-4-ил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он.

25. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении аденозинового рецептора A_2B, включающая соединение по любому из пп.13-24 совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

26. Применение по любому из пп.1-12, в котором патологическим состоянием или заболеванием является астма, бронхостеноз, аллергические заболевания, гипертензия, атеросклероз, реперфузионное поражение, ишемия миокарда, ретинопатия, воспаление, нарушения желудочно-кишечного тракта, нарушения, связанные с пролиферацией клеток, сахарный диабет и/или аутоиммунные заболевания.