СТРОНЦИЕВАЯ СОЛЬ S-ОМЕПРАЗОЛА ИЛИ ЕЕ ГИДРАТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2009 года по МПК C07D401/12 A61K31/44 A61P1/04 

Описание патента на изобретение RU2372345C1

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к стронциевой соли S-омепразола или ее гидрату, обладающим повышенной оптической чистотой, термостабильностью, растворимостью и негигроскопичностью, к способу их получения и к содержащей их фармацевтической композиции.

Уровень техники изобретения

Омепразол, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол, имеющий структуру формулы (II), известен как H+/K+-АТФаза или ингибитор протонового насоса, который эффективен в ингибировании секреции кислоты желудочного сока для защиты клеток желудочно-кишечного тракта (см. патент EP № 0005129), и его коммерческие препараты, Losec® и Prilosec® (AstraZeneca AB), продаются в качестве лекарств для профилактики и лечения нарушений, связанных с кислотой желудочного сока. Готовая форма данного омепразола должна быть покрыта энтеросолюбильной оболочкой, так как он обладает структурно нейтральной молекулой и, таким образом, является термически и химически нестабильным при значении pH ниже нейтрального.

Патент US № 4738974 описывает соли омепразола и его гидраты, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция, титана, аммония и гуанидина. Указанные соли омепразола намного более стабильны, чем омепразол в нейтральной форме.

Омепразол представляет собой рацемическую смесь, состоящую из равных количеств R- и S-энантиомеров. S-омепразол формулы (III) намного более предпочтителен по сравнению с R-изомером при лечении язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и т.д., так как R-изомер склонен к тому, чтобы быть метаболизированным как неактивные метаболиты в иррегулярных вариациях. Соответственно, предпринималось много попыток разработать способ получения чистого S-омепразола, по существу не содержащего R-омепразола.

Например, рацемический омепразол разделяли с выделением S-изомера высокоэффективной жидкостной хроматографией (см. Erlandsson et al., Journal of Chromatography, 535, 305-319 (1990)) и способ получения каждого из энантиомеров омепразола описан в публикации международной заявки WO 1992/08716. Однако разделенные продукты S-омепразола не рассматривались как стабильное твердое вещество с фармацевтически необходимой чистотой. В патенте US 6162816 описан кристаллический S-омепразол, но даже данная кристаллическая форма S-омепразола недостаточно cтабильная.

Патенты US 5714504 и 5693818 описывают соли S-омепразола и их гидраты, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и аммония. В патентах US 6369085 и 6511996 описаны кристаллическая соль калия, а также дигидрат и тригидрат магниевой соли S-омепразола вместе с их полиморфами. Данные соли S-омепразола обладают большей стабильностью по сравнению с самим S-омепразолом.

В настоящее время соли S-омепразола с натрием, калием и магнием или их гидраты выведены на рынок под торговым знаком Nexium® (AstraZeneca AB) в качестве лекарственного средства для предотвращения и лечения язвы. Соли натрия и калия предпочтительны для перорального введения вследствие их хорошей растворимости, но они непригодны для перорального введения из-за их гигроскопичности. С другой стороны, негигроскопичный тригидрат магниевой соли S-омепразола предпочтителен с точки зрения введения твердой формы омепразола перорально, но нелегко достичь фармацевтически необходимой оптической чистоты. Соответственно, тригидрат магниевой соли S-омепразола подвергали солевому обмену с приготовленной заранее оптически чистой солью натрия или калия для достижения удовлетворительных терапевтических эффектов (см. Cotton et al., Tetrahedron Asymmetry, 11, 3819-3825 (2000)).

В публикациях международных заявок WO 2004/099182, WO 2005/011692, WO 2003/074514, WO 2005/023796 и WO 2005/023797 описаны соли S-омепразола с барием, цинком, трет-бутиламином, адамантанамином и α-метилциклогексанметанамином, но данные соли не превосходят тригидрат магниевой соли S-омепразола с точки зрения растворимости, кристалличности, гигроскопичности, стабильности и оптической чистоты.

В свете предшествующего уровня техники, таким образом, существовала необходимость разработки улучшенной соли S-омепразола, пригодной как для введения перорально, так и для инъекционного введения.

Стронций представляет собой щелочноземельный металл группы IIA и существует в природе в форме 4 изотопов, 88Sr (82,58%), 87Sr (7,00%), 86Sr (9,86%) и 84Sr (0,56%). Также известно, что стронций не вызывает проблем с безопасностью даже при дозировке 633 мг/кг/день у крыс (см. P. J. Marie et al., Mineral & Electrolyte Metabolism, 11, 5-13 (1985)). Сообщается, что люди потребляют стронций с пищей в среднем количестве около 3,3 мг/день на 70 кг массы тела в течение всей жизни (см. Report of Toxicological Profile for Strontium, U.S. Department of Health and Human Services, 2004). Кроме того, известно, что стронций поддерживает метаболизм кальция в костных тканях, стимулируя образование костной ткани и ингибируя резорбцию костных тканей (см. S. P. Nielsen, Bone, 35, 583-588 (2004)). В качестве типичного примера стронциевых солей, которые использовались фармацевтически, известен ранелат стронция, стронциевая соль с ранеловой кислотой. Однако в настоящее время неизвестно стронциевых солей со слабокислотными производными бензимидазола, включая омепразол.

Авторы настоящего изобретения попытались разработать новую соль S-омепразола и обнаружили, что стронциевая соль S-омепразола или ее гидрат обладает улучшенной оптической чистотой, термостабильностью, негигроскопичностью и растворимостью по сравнению с традиционными солями.

Сущность изобретения

Основным объектом настоящего изобретения является стронциевая соль S-омепразола или ее гидрат и способ их получения.

В одном аспекте настоящего изобретения описывается стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат:

В другом аспекте настоящего изобретения описывается способ получения стронциевой соли S-омепразола формулы (I) или ее гидрата, который включает стадию добавления гидроксида стронция или другой стронциевой соли к нейтральному или щелочному раствору, содержащему S-омепразол, и перемешивание полученной смеси.

В другом аспекте настоящего изобретения описывается фармацевтическая композиция, содержащая стронциевую соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, для предотвращения или лечения нарушений, связанных с кислотой желудочного сока.

Краткое описание чертежей

Вышеуказанные и другие объекты и признаки настоящего изобретения будут понятны из последующего описания изобретения, рассмотренного совместно с прилагаемыми чертежами, на которых соответственно изображены:

Фиг.1: порошковая рентгенограмма (XPRD) кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A), полученного в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 1;

Фиг.2: кривая дифференциального сканирующего калориметра (DSC) кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A), полученного в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 1;

Фиг.3: рентгенограмма XPRD кристаллической безводной стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма B), полученного в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 9;

Фиг.4: кривая DSC кристаллической безводной стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма B), полученного в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 9;

Фиг.5: рентгенограмма XPRD кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма C), полученного в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 10;

Фиг.6: кривая DSC кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма C), полученного в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 10;

Фиг.7: рентгенограмма XPRD аморфной стронциевой соли S-омепразола, полученной в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 11; и

Фиг.8: кривая DSC аморфной стронциевой соли S-омепразола, полученной в соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения в примере 11.

Подробное описание изобретения

Стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат представляет собой новую соль S-омепразола, которая оптически более чистая, термически более стабильна, менее гигроскопична и более растворима, чем любая из соответствующих магниевых солей.

Стронциевая соль S-омепразола по настоящему изобретению содержит две молекулы S-омепразола, координационно связанные с ионом стронция (II), с которым может быть координационно связана по меньшей мере одна молекула H2O. Данная стронциевая соль S-омепразола или ее гидрат может быть получен в аморфной форме или в кристаллической форме, предпочтительно в кристаллической форме, что можно подтвердить рентгеновской порошковой дифрактометрией (XRD) или анализом на дифференциальном сканирующем калориметре (DSC).

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой кристаллический тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола, представленный формулой (IV):

Рентгенограмма XRD кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола содержит основные пики, имеющие значения I/I0 по меньшей мере 3% (I представляет собой интенсивность каждого пика; I0 представляет собой интенсивность наиболее высокого пика) при значениях 2θ±0,2, равных 5,6, 11,1, 13,5, 14,8, 16,2, 17,5, 18,0, 20,1, 20,4, 21,2, 22,2, 24,5, 25,2, 26,3, 27,5, 29,8, 31,1, 32,8 и 36,5 (фиг.1). Также, скан DSC кристаллического тетрагидрата, полученный при 5°C/мин, содержит эндотермический пик около 179 Дж/г, который начинается около 100°C и достигает максимума при около 118°C, а также экзотермическую вершину около 451 Дж/г, который начинается около 203°C и достигает максимума около 211°C (фиг.2). Фактически отмеченная температура плавления кристаллического тетрагидрата находится около 202°C, и содержание влаги в нем, определенное тестом на потерю массы при высушивании, составляет от 8,0 до 9,5%, что находится в пределах интервала ошибки эксперимента от теоретического значения 8,49%.

Настоящее изобретение также включает частичную или гетерогенную кристаллическую форму стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата.

Соответственно, другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения описывает частичную или гетерогенную кристаллическую безводную стронциевую соль S-омепразола, рентгенограмма XRD которого содержит основной пик, имеющий 100%-ное значение I/I0 при 2θ±0,2, равном 5,8 (фиг.3). Скан DSC кристаллического безводного образца, полученный при 5°C/мин, имеет экзотермический пик, который начинается около 186°C и достигает максимума около 197°C (фиг.4), в то время как значительные эндотермические пики не обнаружены. Наблюдалось разложение кристаллического безводного образца при температуре около 196°C или выше.

Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения описывает частичный или гетерогенный кристаллический гидрат стронциевой соли S-омепразола, рентгенограмма XRD которого содержит основной пик, имеющий 100%-ное значение I/I0 при 2θ±0,2, равном 25,2 (фиг.5). Скан DSC кристаллического гидрата, полученный при 5°C/мин, имеет эндотермический пик, который начинается около 37°C и достигает максимума около 68°C, а также экзотермический пик, который начинается около 161°C и достигает максимума около 189°C (фиг.6). Наблюдалось разложение кристаллического гидрата при температуре около 160°C или выше.

В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения стронциевая соль S-омепразола формулы (I) также описана в аморфной форме, и ее рентгенограмма XRD не содержит отчетливого характеристичного пика (фиг.7). Скан DSC аморфной формы, полученный при 5°C/мин, имеет эндотермический пик, который начинается около 29°C и достигает максимума около 56°C, а также экзотермический пик, который начинается около 183°C и достигает максимума около 208°C (фиг.8). Это говорит о том, что фазовый переход происходит около 196°C. Наблюдалось разложение аморфной формы при температуре около 180°C или выше.

Стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат удовлетворяет требованию фармацевтически необходимой устойчивости, так как она может сохранять первоначальное содержание влаги, чистоту и кристалличность в условиях длительного хранения (25°C при 60% относительной влажности), в условиях ускоренного старения (40°C при 75% относительной влажности) или в стрессовых условиях (60°C и 75% относительная влажность), которым он подвергался на протяжении 4 недель или более в условиях замкнутого пространства. В особенности, кристаллический тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A) негигроскопичен и способен сохранять первоначальное содержание влаги в открытом состоянии при температуре от 25 до 40°C и относительной влажности от 40 до 90% в течение 2 недель или более.

Кроме того, стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат может быть фармацевтически предпочтительна по сравнению с другими солями S-омепразола с точки зрения растворимости в воде. Например, еe растворимость в воде составляет около 17,6 мг/мл, что по меньшей мере в 10 раз выше, чем растворимость тригидрата магниевой соли S-омепразола.

В соответствии с настоящим изобретением стронциевую соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат можно получить добавлением стронциевой соли гидроксида или другой стронциевой соли к нейтральному или щелочному раствору, содержащему S-омепразол, с последующей перестройкой его кристаллической структуры при необходимости.

В частности, кристаллический тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола формулы (IV) можно получить добавлением гидроксида стронция к нейтральному раствору, содержащему S-омепразол формулы (III), перемешиванием полученной смеси до образования осадка и фильтрованием и сушкой полученного осадка традиционным способом:

Используемый в данном изобретении нейтральный раствор означает раствор, полученный растворением или суспендированием S-омепразола в органическом растворителе, выбранном из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона, предпочтительно из метанола и ацетона, или в смеси одного из указанных органических растворителей с водой, предпочтительно в пропорции от 99:1 до 50:50 (об./об.). В настоящем изобретении гидроксид стронция предпочтительно используют в количестве от 0,5 до 0,75 молярного эквивалента, из расчета на S-омепразол формулы (III). Также, процедуру перемешивания можно осуществлять при температуре, находящейся в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, в течение времени от 30 минут до 24 часов.

Альтернативно, кристаллический тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола можно получить добавлением реакционно-способной стронциевой соли к щелочному раствору S-омепразола формулы (III), содержащему основание, перемешиванием полученной смеси до образования осадка и фильтрованием и сушкой полученного осадка традиционным способом. Реакционно-способная стронциевая соль может быть выбрана из хлорида стронция, бромида стронция, сульфата стронция, нитрата стронция, перхлората стронция, ацетата стронция, карбоната стронция и оксалата стронция, предпочтительно из хлорида стронция и ацетата стронция. Щелочной раствор означает раствор, полученный растворением или суспендированием S-омепразола и основания в органическом растворителе, выбранном из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетона, предпочтительно из метанола и ацетона, или в смеси одного из указанных органических растворителей с водой, предпочтительно в пропорции от 99:1 до 50:50 (об./об.). Основание может быть выбрано из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, аммиака, метиламина, этиламина, пропиламина, диметиламина, диэтиламина, триметиламина и триэтиламина, предпочтительно из гидроксида натрия и гидроксида калия. В данном варианте осуществления основание предпочтительно используют в количестве, находящемся в диапазоне от 1 до 3 молярных эквивалентов, из расчета на 1 моль S-омепразола формулы (III), и количество реакционно-способной стронциевой соли предпочтительно находится в диапазоне от 0,5 до 0,75 молярного эквивалента, из расчета на основание. Перемешивание можно осуществлять при температуре, находящейся в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, в течение времени от 30 минут до 24 часов.

Предпочтительно, нейтральный или щелочной раствор содержит 1 г S-омепразола формулы (III) в объеме от 1 до 20 мл, предпочтительно от 3 до 10 мл.

В соответствии с вышеописанным способом по настоящему изобретению соли S-омепразола с высокой оптической чистотой могут быть получены, даже когда в качестве исходного материала используется оптически нечистый S-омепразол.

В то же время, частичную или гетерогенную кристаллическую безводную стронциевую соль S-омепразола можно получить высушиванием кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола при температуре от 80 до 130°C в течение от 30 минут до 24 часов в целях дегидратации, а при необходимости - в условиях пониженного давления.

Частичный или гетерогенный кристаллический гидрат стронциевой соли S-омепразола можно получить суспендированием данного безводного кристаллического образца в воде, перемешиванием суспензии при комнатной температуре от 1 до 24 часов и фильтрованием и сушкой полученного продукта традиционным способом.

Аморфную форму стронциевой соли S-омепразола можно также получить растворением кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола в органическом растворителе, таком как ацетон, и удалением органического растворителя из полученного раствора упариванием при пониженном давлении или сушкой при распылении.

Стронциевая соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат, как указано выше, имеет высокую оптическую чистоту, составляющую по меньшей мере 99,0% энантиомерного избытка (ee), негигроскопична и имеет хорошую устойчивость к влаге и нагреванию, так что она может использоваться в фармацевтических целях для предотвращения или лечения нарушений, связанных с кислотой желудочного сока, таких как гастроэзафагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и язва желудка, вызванных повышенной кислотностью.

Соответственно, настоящее изобретение описывает фармацевтическую композицию, содержащую стронциевую соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат в качестве активного ингредиента.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться несколькими способами, включая пероральное, ректальное и инъекционное введение, предпочтителен пероральный способ.

Для введения перорально фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь форму таблеток, капсул, пилюль и тому подобного и может входить в состав готовой формы с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями или наполнителями. Примерами подходящих носителей, растворителей и наполнителей являются наполнители, такие как крахмалы, сахар и маннит; наполнители или улучшающие агенты, такие как фосфат кальция и производные оксида кремния; связующие агенты, такие как целлюлозные производные карбоксиметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, желатин, соль аргиновой кислоты и поливинилпирролидон; смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния или кальция, гидрогенизованное касторовое масло и твердый полиэтиленгликоль; дезинтегрирующие средства, такие как повидон, кроскармеллоза натрия и кросповидон; и поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат, цетиловый спирт и моностеарат глицерина. Кроме того, различные фармацевтические композиции, содержащие определенное количество активного ингредиента, вместе с или без добавок, таких как указанные наполнители, растворители или добавки, могут быть приготовлены в соответствии с любым из традиционных способов (см. Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995).

Для стерильного инъекционного введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена прямым заполнением ампул стронциевой солью S-омепразола или ее гидратом и фармацевтически приемлемым носителем в стерильных условиях, или заполнением ампул аморфным порошком, полученным растворением стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата и фармацевтически приемлемого носителя в стерильной воде с последующей лиофилизацией, содержимое ампул предназначено для растворения в стерильной воде перед введением.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция для введения перорально по настоящему изобретению может содержать стронциевую соль S-омепразола формулы (I) или ее гидрат в количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 95% по весу, предпочтительно от 1 до 70% по весу, из расчета на общий вес композиции.

Стандартная ежедневная доза стронциевой соли S-омепразола формулы (I) или ее гидрата для млекопитающего, включая человека, может находиться в диапазоне от около 0,5 до 500 мг/кг массы тела, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг массы тела, и может вводиться в однократной дозе или в виде нескольких раздельных доз.

Настоящее изобретение будет подробнее описано далее со ссылкой на примеры. Однако следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными примерами.

Пример

Условия ВЭЖХ анализа, примененного в примерах, перечислены ниже, и обозначения "% ee" при использовании в данном тексте означает энантиомерный избыток.

Условия A: Для измерения количества омепразола

- Колонка: Zorbax C8 XDB, 5 мкм (150 мм × 4,6 мм)

- Детектор: 281 нм

- Скорость потока: 1,0 мл/мин

- Условия элюирования: Na2HPO4-NaH2PO4 буферный раствор/CH3CN=75/25 (об./об.)

Условия B: Для измерения оптической чистоты стронциевой соли S-омепразола

- Колонка: Chiral-AGP, 5 мкм (150 мм × 4 мм)

- Детектор: 280 нм

- Скорость потока: 0,8 мл/мин

- Условия элюирования: NaH2PO4 буферный раствор (pH 6,5)/CH3CN=10/90 (об./об.)

<Получение стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата>

Примеры от 1 до 8: Получение кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A)

Пример 1

S-Омепразол (30,0 г, 86,9 ммоль) с оптической чистотой 95% ee растворили в 200 мл метанола и медленно добавили октагидрат гидроксида стронция (13,8 г, 51,9 ммоль), растворенный в 100 мл метанола, с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 100 мл метанола и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 33,8 г целевого соединения (выход: 92%) в виде белого кристаллического порошка.

Т.пл.: 201-203°C.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 9,0% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).

Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,1% (вычислено для безводного, 11,3%)

Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%). Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.

Удельное вращение, [α]D20: -31,1° (c=1,0, ацетон)

1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,26 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 6,54 (дд, 1Н), 4,58 (д, 2Н, J=13,3), 4,46 (д, 2Н, J=13,4), 3,68 (c, 3H), 3,66 (c, 3H), 2,22 (c, 3H), 2,10 (c, 3H).

ИК (KBr, см-1): 3422, 2991, 2831, 2364, 1638, 1611, 1569, 1561, 1476, 1444,4, 1390, 1365, 1271, 1204, 1156, 1077, 1027, 1000, 855, 844, 798, 637, 487.

Результат исследования рентгеновской порошковой дифрактометрией тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола показал, что тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола представлял собой кристалл, имеющий отчетливую характеристичную дифракционную картину, как показано на фиг.1. Основные пики, имеющие значения

I/I0, по меньшей мере 3%, перечислены в таблице 1.

Таблица 1 2θ(±2) D I/I0 (%) 2θ(±2) d I/I0 (%) 5,6 15,9 100 22,2 4,0 4,3 11,1 8,0 8,6 24,5 3,6 15,4 13,5 6,5 23,5 25,2 3,5 11,6 14,8 6,0 4,5 26,3 3,4 5,4 16,2 5,5 66,5 27,5 3,2 6,3 17,5 5,1 3,4 29,8 3,0 9,8 18,0 4,9 3,2 31,1 2,9 4,2 20,1 4,4 4,4 32,8 2,7 4,3 20,4 4,3 5,3 36,5 2,5 3,2 21,2 4,2 7,8 2θ: угол дифракции, d: расстояние внутри каждой плоскости кристалла,
I/I0 (%): относительная интенсивность пика.

Также, как можно увидеть из фиг.2, кривая дифференциального сканирующего калориметра (DSC) кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола, полученная при 5°C /мин, содержала эндотермический пик 178,9 Дж/г, который начинается при 100,04°C и достигает максимума при 118,33°C, и экзотермический пик 451,3 Дж/г, который начинается при 203,06°C и достигает максимума при 210,68°C.

Пример 2

S-Омепразол (10,4 г, 30,1 ммоль) с оптической чистотой 90% ee растворили в 100 мл метанола и медленно добавили октагидрат стронциевой соли гидроксида (4,6 г, 17,3 ммоль), растворенный в 100 мл метанола, с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 50 мл метанола и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 10,7 г целевого соединения (выход: 84%) в виде белого кристаллического порошка.

Т.пл.: 201~203°C.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,9% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).

Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,2% (вычислено для безводного, 11,3%). Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,4% (вычислено для безводного, 88,7%).

Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.

Пример 3

S-Омепразол (10,4 г, 30,1 ммоль) с оптической чистотой 80% ee растворили в 100 мл метанола и медленно добавили октагидрат стронциевой соли гидроксида (4,6 г, 17,3 ммоль), растворенный в 50 мл метанола, с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 50 мл метанола и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 9,3 г целевого соединения (выход: 73%) в виде белого кристаллического порошка.

Т.пл.: 201~203°C.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,7% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).

Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,2% (вычислено для безводного, 11,3%).

Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%).

Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,7% ee.

Пример 4

Гидроксид натрия (3,8 г, 95,0 ммоль) растворили в 150 мл воды и там же растворили S-омепразол (27,5 г, 79,6 ммоль) с оптической чистотой 90% ee. Медленно добавили растворенный в 150 мл метанола гексагидрат стронциевой соли хлорида (12,7 г, 47,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью воды (20 мл) и метанола (80 мл) и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 29,7 г целевого соединения (выход: 88%) в виде белого кристаллического порошка.

Т.пл.: 201~203°C.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,9% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).

Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,35% (вычислено для безводного, 11,3%).

Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,6% (вычислено для безводного, 88,7%). Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,8% ee.

Пример 5

Гидроксид калия (5,3 г, 94,5 ммоль) растворили в 150 мл воды и там же растворили S-омепразол (27,5 г, 79,6 ммоль) с оптической чистотой 95% ee. Медленно добавили растворенный в 150 мл метанола гексагидрат хлорида стронция (12,7 г, 47,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью воды (20 мл) и метанола (80 мл) и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 28,7 г целевого соединения (выход: 85%) в виде белого кристаллического порошка.

Т.пл.: 201~203°C.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 9,0% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).

Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,3% (вычислено для безводного, 11,3%).

Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%).

Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,8% ee.

Пример 6

Гидроксид калия (5,3 г, 94,5 ммоль) растворили в 150 мл воды и там же растворили S-омепразол (27,5 г, 79,6 ммоль) с оптической чистотой 95% ee. Медленно добавили 150 мл метанола и ацетат стронция (12,7 г, 47,8 ммоль), растворенный в 50 мл воды, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью воды (20 мл) и метанола (80 мл) и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 28,0 г целевого соединения (выход: 83%) в виде белого кристаллического порошка.

Т.пл.: 201~203°C.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,9% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).

Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,2% (вычислено для безводного, 11,3%). Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%).

Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.

Пример 7

(S)-(-)-Бинол (25,0 г, 87,3 ммоль) растворили в смеси 400 мл этанола и 100 мл воды при 60°C и охладили до температуры от 50 до 55°C, и к полученному раствору последовательно добавили 5,0 мл триэтиламина (35,9 ммоль) и омепразол (50,0 г, 144,8 ммоль). Полученный раствор медленно охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью 85 мл этанола и 15 мл воды и затем 100 мл гексана и высушили при 40°C, получив комплекс включения (S)-(-)-бинола и S-омепразола (оптическая чистота: 97,0% ee).

80 г комплекса включения (S)-(-)-бинола и S-oмепразола (оптическая чистота: 97,0% ee), полученного, как описано выше, растворили в 400 мл метанола и добавили октагидрат гидроксида стронция (20 г, 75,3 ммоль) с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 150 мл метанола и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 49,0 г целевого соединения (выход: 91%) в виде белого кристаллического порошка.

Т.пл.: 201~203°C.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 9,0% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).

Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,2% (вычислено для безводного, 11,3%).

Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,5% (вычислено для безводного, 88,7%).

Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.

Пример 8

50 г комплекса включения (S)-(-)-бинола и S-омепразола (оптическая чистота: 97,0% ee), полученного в примере 7, растворили в 500 мл изопропилацетата и добавили гидроксид натрия (3,8 г, 95,0 ммоль), растворенный в 150 мл воды, с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. После отделения изопропилацетата водный слой промыли 200 мл изопропилацетата. К щелочному водному слою, содержащему S-омепразол, медленно добавили растворенный в 150 мл метанола гексагидрат хлорида стронция (12,6 г, 47,5 ммоль). Суспендированный раствор перемешивали в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли смесью воды (20 мл) и метанола (80 мл) и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 28,5 г целевого соединения (выход: 85%) в виде белого кристаллического порошка.

Т.пл.: 201~203°C.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,8% (вычислено для тетрагидрата, 8,49%).

Содержание стронция (титрование ЭДТУ): 11,3% (вычислено для безводного, 11,3%). Содержание омепразола (ВЭЖХ, условия A): 88,6% (вычислено для безводного, 88,7%). Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,7% ee.

Пример 9

Получение частичной или гетерогенной кристаллической безводной стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма B)

30,0 г кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A), полученного в примере 1, высушили при 100°C в течение 5 часов, получив 27,0 г целевого соединения.

Т.пл.: разложение при 196°C или выше.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 0,9%.

Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.

Результат исследования методом XRD полученной стронциевой соли S-омепразола показал основной пик, имеющий 100%-ное значение I/I0 при 2θ±0,2, равном 5,8 (фиг.3), а кривая DSC, полученная при 5°C/мин, содержала экзотермический пик, который начинается при 186,09°C и достигает максимума при 197,23°C, без значительного эндотермического пика, что соответствовало частичной или гетерогенной кристаллической безводной форме.

Пример 10

Получение частичного или гетерогенного кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма C)

20,0 г кристаллической безводной стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма B), полученного в примере 9, суспендировали в 150 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили при 45°C в течение 12 часов, получив 16,5 г целевого соединения.

Т.пл.: фазовый переход при 105~107°C и разложение при 160°C или выше.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 8,5%.

Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,9% ee.

Результат исследования методом XRD полученной стронциевой соли S-омепразола показал основной пик, имеющий 100%-ное значение I/I0 при 2θ±0,2, равном 25,2 (фиг.5), а кривая DSC, полученная при 5°C/мин, содержала эндотермический пик, который начинается при 37,11°C и достигает максимума при 68,09°C, а также экзотермический пик, который начинается при 161,3°C и достигает максимума при 188,81°C (фиг.6), что соответствовало частичной или гетерогенной кристаллической безводной форме.

Пример 11

Получение аморфной формы стронциевой соли S-омепразола

25,0 г кристаллического тетрагидрата стронциевой соли S-омепразола (кристаллическая форма A), полученного в примере 1, растворили в 250 мл ацетона и из полученного раствора упарили растворитель при пониженном давлении, получив 21,0 г целевого соединения.

Т.пл.: разложение при 180°C или выше.

Содержание влаги (тест на потерю массы при высушивании): 6,0%.

Оптическая чистота (ВЭЖХ, условия B): 99,8% ee.

Результат исследования методом XRD полученной стронциевой соли S-омепразола показал аморфную форму без отчетливого характеристичного пика, как показано на фиг.7.

Также, как можно увидеть из фиг.8, кривая DSC аморфной формы, полученная при 5°C/мин, содержала эндотермический пик, который начинается при 29,16°C и достигает точки максимального поглощения тепла при 55,88°C, а также экзотермический пик, который начинается при 182,85°C и достигает пика при 207,78°C, при этом фазовый переход происходил при 195,13°C.

<Получение тригидрата магниевой соли S-омепразола>

Сравнительный пример 1

Тригидрат магниевой соли S-омепразола был получен в соответствии с примером 7 из патента US 6369085.

Конкретно, гидроксид калия (1,26 г, 22,5 ммоль) растворили в 30 мл воды и в этот же раствор добавили S-омепразол (5,18 г, 15,0 ммоль) с оптической чистотой 95% ee. Затем в раствор медленно добавили растворенный в 10 мл воды сульфат магния (1,81 г, 15,0 ммоль) с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли 15 мл воды и высушили продувкой теплым воздухом при 45°C в течение 12 часов, получив тригидрат магниевой соли S-омепразола в виде белого кристаллического порошка с выходом 95%.

Сравнительные примеры 2 и 3

Повторяли методику сравнительного примера 1, за исключением того, что использовался S-омепразол с оптической чистотой 90% ee и 80% ee, соответственно.

Экспериментальный пример 1: тест на оптическую чистоту

Тетрагидраты стронциевой соли S-омепразола, полученные в примерах от 1 до 3, и тригидраты магниевой соли S-омепразола, полученные в сравнительных примерах от 1 до 3, соответственно, подвергли исследованию ВЭЖХ при вышеуказанных условиях B для определения их оптической чистоты.

Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2 Эффект повышения оптической чистоты Исходный материал
(S-омепразол)
Полученная соль S-омепразола
Тригидрат магниевой соли Тетрагидрат стронциевой соли 80% ee 81,4% ee (сравнительный пример 1) 99,9% ee (пример 1) 90% ee 91,1% ee (сравнительный пример 2) 99,9% ee (пример 2) 95% ee 95,0% ee (сравнительный пример 3) 99,7% ee (пример 3)

Как показано в таблице 2, оптическая чистота тетрагидратов стронциевой соли S-омепразола была значительно выше, чем оптическая чистота исходных материалов и тригидратов магниевой соли S-омепразола.

Экспериментальный пример 2: тест на растворимость в воде

Полученная в соответствии с настоящим изобретением стронциевая соль S-омепразола или ее гидрат и тригидрат магниевой соли S-омепразола растворили в деионизированной воде до насыщения. Растворимость в воде каждого из насыщенных растворов была проанализирована ВЭЖХ при описанных выше условиях A, а также было измерено количество каждого растворенного гидрата соли. Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3 Соль Растворимость
(мг/мл, 25°C)
pH насыщенного раствора
Тригидрат магниевой соли 1,5 9,9 Тетрагидрат стронциевой соли (кристаллическая форма А) 17,6 10,2 Безводный образец стронциевой соли (кристаллическая форма B) 12,9 - Гидрат стронциевой соли (кристаллическая форма C) 8,1 - Аморфная форма стронциевой соли 11,6

Как показано в таблице 3, растворимость стронциевой соли S-омепразола и ее гидратов по меньшей мере в 10 раз выше, чем растворимость известного тригидрата магниевой соли S-омепразола, что говорит о том, что заявленная стронциевая соль и ее гидраты более пригодны для инъекционного применения.

Экспериментальный пример 3: тест на гигроскопичность

Тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола, полученный в соответствии с настоящим изобретением, выдерживали в открытом виде при температуре от 25 до 40°C и относительной влажности от 40 до 90% более 15 дней. Содержание влаги в изобретенной соли, измеренное посредством теста на потерю массы при высушивании после выдерживания в течение 0, 3, 7 и 15 дней, показано в таблице 4.

Таблица 4 Содержание влаги (мас.%) 40% (25°C) 60% (25°C) 75% (40°C) 90% (35°C) 0 дней 9,0 9,0 9,0 9,0 3 дня 8,9 9,0 8,9 9,2 7 дней 8,7 9,2 9,0 9,3 15 дней 8,8 9,1 8,9 9,2

Как показано в таблице 4, полученный тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола был менее гигроскопичен в условиях высокой влажности, и его начальное содержание влаги сохранилось в условиях низкой влажности.

Экспериментальный пример 4: тест на термостабильность

Полученный в соответствии с настоящим изобретением тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола хранили в запаянном виде в стрессовых условиях при 60°C и относительной влажности 75%, и остаточные количества активного S-омепразола через 7, 14, 21 и 28 дней измеряли методом ВЭЖХ в условиях A.

Результаты показаны в таблице 5.

Таблица 5 Количество титруемого S-омепразола (мкг/мг) Изначально 997 7 дней 997 14 дней 998 21 день 997 28 дней 997

Как показано в таблице 5, полученный тетрагидрат стронциевой соли S-омепразола обладает высокой стабильностью, что подтверждается результатом, полученным в условиях ускоренного старения.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано в отношении конкретных вариантов осуществления, необходимо понимать, что квалифицированными специалистами в изобретение могут быть внесены различные модификации и изменения, которые также находятся в пределах объема настоящего изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения.

Похожие патенты RU2372345C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭЗОМЕПРАЗОЛА И ЕГО СОЛЕЙ 2006
  • Ха Тае Хее
  • Ким Вон Дзеонг
  • Ох Хее Соок
  • Парк Чанг Хее
  • Ли Дзае Чул
  • Ким Хан Кионг
  • Сух Квее-Хиун
RU2382777C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ МОНОГИДРАТ L-МАЛАТА АЗИТРОМИЦИНА И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2006
  • Квон Бо Сунг
  • Ким Еун Соок
  • Ким Хее Чеол
  • Юн Сангмин
  • Ко Миянг-Сил
  • Сонг Тае Хун
  • Ким Хан Кионг
  • Сух Кви Хиун
  • Ли Гвансун
RU2348644C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЛОПИДОГРЕЛА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В СПОСОБЕ 2005
  • Ким Еун Соок
  • Ким Хее Чеол
  • Квон Бо Сунг
  • Йун Сангмин
  • Ко Ми Йоунг
  • Ким Чеол Киунг
  • Сух Квее Хиун
RU2357970C1
ТРИГИДРАТ МАГНИЕВОЙ СОЛИ S-ОМЕПРАЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ 1998
  • Коттон Ханна
  • Кронстрем Андерс
  • Маттсон Андерс
  • Меллер Эва
RU2184115C2
НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТАНСУЛЬФОНАТА 4-АМИНОМЕТИЛ-3-АЛКОКСИИМИНОПИРРОЛИДИНА (ВАРИАНТЫ), ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ 2004
  • Хванг Гио-Хиун
  • Ким Йеонг-Дае
  • Нам Хиун
  • Чанг Джей-Хиок
  • Шин Хиун-Ик
  • Ким Янг-Кеун
  • Ли Киунг-Хее
  • Ли Дзае-Сунг
  • Нох Хиун-Кук
RU2303029C2
СОЕДИНЕНИЯ С ГИДРОКСИКАРБОНИЛЬНЫМИ-ГАЛОГЕНАЛКИЛЬНЫМИ БОКОВЫМИ ЦЕПЯМИ 2000
  • Дзо Дзае Чон
  • Квон Хее Ан
  • Лим Хиун Сук
  • Чой Дзае Янг
  • Морикава Казуми
  • Канбе
  • Нисимото Масахиро
  • Ким Миунг Хва
  • Нисимура
RU2247106C2
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 2004
  • Ким Миунг-Хва
  • Чунг Квангвоо
  • Чой Дзае-Вон
  • Дзое Бо-Янг
  • Парк Санг-Воо
  • Ким Кванг-Хее
  • Ох Биунг-Киу
  • Чой Дзонг-Хее
RU2326864C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ КЛОПИДОГРЕЛЬ НАФТАЛИНСУЛЬФОНАТ ИЛИ ЕГО ГИДРАТ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2004
  • Юн Сангмин
  • Ким Еун Соок
  • Ким Хи Сеок
  • Квон Бо Сунг
  • Ким Чеол Киунг
  • Ким Хан Кионг
  • Сух Кви-Хиун
  • Ли Гван Сун
RU2328501C1
(S)-(-)-АМЛОДИПИНА КАМЗИЛАТ ИЛИ ЕГО ГИДРАТ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ИХ 2007
  • Ли Дзаехеон
  • Ли Моон Суб
  • Янг Веон Ки
  • Йоо Дзаехо
  • Ли Дзае-Чул
  • Чои Чанг-Дзу
  • Ким Хан Кионг
  • Чанг Янг-Кил
  • Ли Гвансун
RU2403241C1
ГИДРАТЫ СОЛЕЙ ЭРИТРОМИЦИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ 2009
  • Лю Ли
RU2510659C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 372 345 C1

Реферат патента 2009 года СТРОНЦИЕВАЯ СОЛЬ S-ОМЕПРАЗОЛА ИЛИ ЕЕ ГИДРАТ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Изобретение относится к стронциевой соли S-омепразола или ее гидрату, к способу получения кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола, а также к фармацевтической композиции, для предотвращения или лечения нарушения, связанного с кислотой желудочного сока, Технический результат: получена и описана новая соль S-омепразола, которая имеет высокую оптическую чистоту, термостабильность, растворимость и негигроскопична. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл., 8 ил.

Формула изобретения RU 2 372 345 C1

1. Стронциевая соль S-омепразола формулы (I)

2. Стронциевая соль S-омепразола по п.1, которая представляет собой кристаллическую форму, рентгенограмма которой содержит основной пик, имеющий значение I/I0, равное 100% при 2θ, равном 5,8=1=0,2.

3. Гидрат стронциевой соли S-омепразола по п.1.

4. Гидрат стронциевой соли S-омепразола по п.3, которая представляет собой кристаллическую форму, рентгенограмма которой содержит основные пики, имеющие значения I/I0, равные по меньшей мере 3% при 2θ±0,2, равном 5,6, 11,1, 13,5, 14,8, 16,2, 17,5, 18,0, 20,1, 20,4, 21,2, 22,2, 24,5, 25,2, 26,3, 27,5, 29,8, 31,1, 32,8 и 36,5.

5. Гидрат стронциевой соли S-омепразола по п.4, который представлен формулой (IV)

6. Гидрат стронциевой соли S-омепразола по п.3, который представляет собой кристаллическую форму, рентгенограмма которой содержит основной пик, имеющий значение I/Io, равное 100% при 2θ, равном 25,2±0,2.

7. Способ получения кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола формулы (IV), который включает добавление гидроксида стронция к нейтральному раствору, содержащему S-омепразол формулы (III), и перемешивание полученной смеси

8. Способ по п.7, в котором гидроксид стронция используют в количестве, составляющем от 0,5 до 0,75 молярного эквивалента, из расчета на S-омепразол.

9. Способ по п.7, в котором нейтральный раствор получают растворением или суспендированием S-омепразола в органическом растворителе, выбранным из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, ацетона и их смеси, или в смеси указанного органического растворителя и воды.

10. Способ по п.7, в котором органический растворитель выбран из метанола, ацетона и их смеси.

11. Способ получения кристаллического гидрата стронциевой соли S-омепразола формулы (IV), который включает добавление реакционноспособной соли стронция к щелочному раствору S-омепразола формулы (III), содержащему основание, и перемешивание полученной смеси:

12. Способ по п.11, в котором основание используют в количестве, составляющем от 1 до 3 молярных эквивалентов, из расчета на S-омепразол.

13. Способ по п.11, в котором реакционноспособная соль стронция используется в количестве, составляющем от 0,5 до 0,75 молярного эквивалента, из расчета на основание.

14. Способ по п.11, в котором щелочной раствор получают растворением или суспендированием S-омепразола и основания в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, ацетона и их смеси, или в смеси указанного органического растворителя и воды.

15. Способ по п.11, в котором основание выбрано из группы, состоящей из гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, аммиака, метиламина, этиламина, пропиламина, диметиламина, диэтиламина, триметиламина, триэтиламина и их смеси.

16. Способ по п.11, в котором реакционноспособная соль стронция выбрана из группы, состоящей из хлорида стронция, бромида стронция, сульфата стронция, нитрата стронция, перхлората стронция, ацетата стронция, карбоната стронция, оксалата стронция и их смеси.

17. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения нарушения, связанного с кислотой желудочного сока, которая содержит стронциевую соль S-омепразола или ее гидрат по п.1 или 3 в качестве активного ингредиента и фармацевтически пригодную соль.

18. Композиция по п.17, которую вводят в форме перорального препарата.

19. Композиция по п.18, в которой количество стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата находится в интервале от 0,1 до 95 вес.%, из расчета на общий вес композиции.

20. Композиция по п.19, в которой количество стронциевой соли S-омепразола или ее гидрата находится в интервале от 1 до 70 вес.% из расчета на общий вес композиции.

21. Композиция по п.17, которую вводят в форме стерильного инъекционного препарата.

22. Композиция по п.17, в которой связанное с кислотой желудочного сока нарушение представляет собой гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, гастроэнтерит или язву желудка.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2372345C1

Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1
КАЛИЕВАЯ СОЛЬ (S)-ОМЕПРАЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ НА ЕЕ ОСНОВЕ 2000
  • Нильссон Матс
RU2237666C2

RU 2 372 345 C1

Авторы

Ха Тае Хее

Ох Хее Соок

Ким Вон Дзеенг

Парк Чанг Хее

Ким Еун Янг

Ким Янг Хоон

Сух Кви Хиун

Ли Гван Сун

Даты

2009-11-10Публикация

2006-10-25Подача