Способ получения рентгеноконтрастного средства Советский патент 1993 года по МПК A61K49/04 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения рентгеноконтрастного средства.

Цель изобретения - повышение качества.

Способ осуществляют следующим образом.

Способ получения рентгеноконтрастных гидрогелевых частиц в соответствии с изобретением заключается в том, что гидро- гелевые или эпоксидные группы, находящиеся на боковых цепочках полимерного скелета, набухают в избытке растворителя, выбранного иЗ группы, в которую входят диоксан, диметилацетамид, диметилформа- мид, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид, в котором растворено производное аминотрийодбензойной кислоты общей формулы совместно с веществом, вступающим в реакцию с образующимся галогено- водородом, которое было выбрано, например из группы третичных аминов, дисперсию нагревают до температуры вплоть до 100°С и подвергают реакции в течение времени вплоть до 150 ч, твердую фазу отделяют и промывкой очищают от растворимых веществ.

При этом поступают так. что реактивные группы суспензионного полимера сферических гидрогелей, сшитых до 5% бифункциональным мономером, подвергают химической реакции с рентгеноконтраст- ным веществом. В качестве рентгеноконтсо

го

Ю

VI

растного вещества используют такие органические вещества, которые способны вступить в реакцию, например, с гидро- ксильными группами 2-оксиэтилметакрила- та в гидрогеле или с реактивными группами других полимеров. Преимущественно в качестве рентгеноконтрастного вещества применяют соединение общей формулы

NR,R2 ,

где Ri, R2 - водород, ацил с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-10 атомами углерода, которое получают из вещества общей формулы

где Ri, R2 - имеют значение, указанное выше, или соединение общей формулы

CONHCH2CH7NH7

DTQTJ

IYXNR1R2 Э

где Ri, Ra имеют то же значение и которое получают из соединения.

Реакцию в соответствии с изобретением ведут так, что реактивное рентгеноконт- растное вещество в достаточном количестве растворяют в полярном апротическом растворителе, нерентгеноконтрастный гидрогель сферической формы подвергают в растворе набуханию и дают ему возможность в погруженном состоянии вступить в реакцию при повышенной температуре на определенное время. Реакцию можно преимущественно ускорить, используя агент, который снимает образующийся хлористый водород.

6 качестве агента, отнимающего хлористый водород, можно, например, использовать триэтиламин, пиридин и т.п. Для растворения рентгеноконтрастного вещества в принципе можно было бы воспользоваться любым растворителем, которое растворяет данное вещество, но не реагирует с ним, но на практике выгодно воспользоваться такими растворителями, в которых одновременно набухает гидрогель, т.е. на

пример, диоксан, диметилацетамид. диме- тилформамид, тетрагидрофуран, диметил- сульфоксид и т.п.

После реакции рентгеноконтрастный

полимер промывают соответствующим растворителем до полного удаления всех низкомолекулярных веществ.

По способу в соответствии с изобретением можно получить сферические гидрогели, обладающие рентгеноконтрастными свойствами, без изменения остальных свойств, существенно необходимых для применения в медицинской практике. Рентгеноконтрастный характер является на5 столько выразительным, что можно получить изображение имплантатов даже малых размеров, например, так называемых искусственных эмболов размерами менее 1 мм. Рентгеноконтрастные сфери0 ческие гидрогели отличаются высокой устойчивостью степени непрозрачности после имплантации в ткань живого организма, следовательно, ими можно преимущественно воспользоваться в тех случаях, когда рен5 тгенографическое наблюдение имплантата будет желательным также спустя некоторое время после его внедрения или введения операционным путем.

П р и м е р 1. В полимеризационный

0 реактор объемом в 250 мл вводили 25 мл смеси, состоящей из 9,8 мл 2-оксизтилме- такрилата. 0,2 мл этилендиметакрилата, 0,1 мл 2,2 -азобис(изобутиронитрила), 7,5 мя циклогексанола и 7,5 мл 1-додеканола.

5 к смеси приливали 75 мл 1 %-ного водного раствора поливинилпирролидона (К-90, мол.м. 360000). Из смеси удаляли кислород, продувая через нее инертный газ, после чего реактор герметически закрывао ли. После запуска якорной мешалки (100- 150 об/мин) смесь нагревали до 70°С, и полимеризация затем протекала в течение 10 час. После окончания полимеризации образовавшиеся частицы повторно про5 мывали водой и спиртом, чтобы удалить непрореагировавшие мономеры и стабилизатор суспензии, и высушивали. Сухие сферические частицы сортировали на ситах на узкие фракции по размерам в пре0 делах 0,2-2 мм. 20 г этих частиц подвергали набуханию и погружали в раствор 20 г 3-аце- тиламино-2.4,6-трийодбензоилхлорида в 60 мл сухого диоксана, добавляли 5,3 мл триэтиламина и качали в термостате при

5 60°С в течение 150 часов. Сферические частицы затем промывали диоксаном и при 100°С в дистиллированной воде, которую ежедневно меняли. Жидкость из промывки сферических частиц проверяли методом УФ спектрометрии. Промытые сферические частицы высушивали, Элементарный анализ показал наличие в частицах 29.1 мас.% связанного йода.

Эти сферические частицы после стерилизации имплантировали пациентам при окклюзии бронхиальных, почечных, масен- терических, подгребных и других артерий с целью остановить кровотечение во внутренние органы и при эндоваскулярной эмболи- зации в ходе лечения доброкачественных опухолей из кровеносных сосудов, возникших вследствие нарушения развития.

П р и м е р 2. Частицы были приготовлены как описано в примере 1, с тем различием, что в качестве реактивного рентгеноконтрастно- го вещества использовали хлорид 3-амино- 2,4,6-трийодбензойной кислоты в том же количестве. Элементарный анализ показал, что частицы содержат 26,6 мас.% связанного йода.

П р и м е р 3. Путем суспензионной радикальной полимеризации по примеру 1 с использованием глицидилметакрилата вместо 2-оксиэтилметакрилата были приготовлены исходные частицы. Получение рен- тгеноконтрастных сферических гидрогелей велось по примеру 1, с той разницей, что при остальных одинаковых условиях 0,1 г сферических частиц сополимера глици- дилметакрилат - этилендиметакрилат под- вергали набуханию в растворе 0,6 2 г 2-зминоэтиламина 3-амино-2,4,6-трийод- бензойной кислоты в 8 мл дистиллированного диметилформамида. Элементарный анализ показал, что частицы содержат 13,4 8 мас.% связанного йода.

П р и м е р 4 Частицы получали по примеру 3, с той разницей, что в качестве реактивного рентгеноконтрастного вещества использовали 2-аминоэтиламид 3-ацети- ламино-2.4,6-трийодбензойной кислоты. Элементарный анализ показал, что частицы содержат 13,6 мас.% связанного йода.

Предложенный способ получения рентгеноконтрастного средства по сравнению с известным обеспечивает повышение качества, поскольку не вызывают ни разрушительные дистроугические изменения, ни воспаления окружающей ткани

Формула изобретения

Способ получения рентгеноконтрастного средства путем взаимодействия активного вещества с полимером, отличающий- с я тем, что. с целью повышения качества, обрабатывают полимеры и сополимеры ак- рилатов и метакрилатов, а именно1 2-оксиэтилметакрилата и этилендиметакрилата, или глицидилметакрилата и этилендиметакрилата избытком растворителя-диоксана или диметилформамида, в котором растворено производное аминотрийодбензойной кислоты, представляющее собой 3-ацетила- мино-2,4 6-трийодбензоилхлорид, или 3- амино-2,4 6-трийодбензойную кислоту, Йяй 2-аминоэтиламид 3-амино-2,4,б-трийодбен- зойную кислоту, или 2-аминоэтиламид 3- ацетиламино-2,4,6-трийод бензойную кислоту, полученную дисперсию нагревают до 100°С в течение до 150 ч, частицы отдв-1 ляют и высушивают.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения рентгеноконтрастного средства Цель изобретения - повышение качества рентгеноконтрастного средства Способ получения рентгеноконтрастных гидрогелевых частиц заключается в том. что полимеры и сополимеры акрилатов и метакри- латов обрабатывают избытком растворителя, выбранного из группы в которую входят диок- сан, диметилацетамид, диметилформамид, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид, а котором растворено производное аминотрийод- бензойной кислоты совместно с веществом вступающим в реакцию с образующимся га- логенводородом, выбранным из группы третичных аминов полученную дисперсию нагревают до 100°С в течение до 150 ч частицы отделяют и высушивают (Л С