N-АЦИЛИРОВАННЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ PPAR-РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВИРУЕМЫХ ПРОЛИФЕРАТОРОМ ПЕРОКСИСОМЫ Российский патент 2009 года по МПК C07D413/12 C07D207/16 C07D417/12 C07D403/12 A61K31/401 A61K31/422 A61K31/427 A61K31/4196 A61P35/00 A61P3/10 A61P17/00 A61P19/02 A61P25/28 A61P31/12 A61P3/06 A61P9/10 A61P9/12 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их R или S изомерам; или смеси R и S изомеров; или фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения могут найти применение в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов PPAR. В формуле (I) L означает (II) или (III); R₁, R₂, R₃, Y_a, R_4a, R", Y_b, R_4b представляют собой водород; R и R' независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкокси; n означает 0, 1 или 2; m означает 0, 1 или 2; X₁ представляет собой группу -Z-(CH₂)_p-Q-W; Х₂ представляет собой группу -СН₂-, -С(СН₃)₂-, -О- или -S-. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения, к применению фармацевтической композиции в качестве лекарственного средства, к применению соединения изобретения для получения фармацевтической композиции. 4 н. и 9 з.п. ф-лы.

и

1. Соединение формулы

где L означает
и
где R₁ представляет собой водород;
R₂ представляет собой водород;
R₃ представляет собой водород;
Y_a представляет собой водород;
R_4a представляет собой водород;
R" представляет собой водород;
Y_b представляет собой водород;
R_4b представляет собой водород;
R и R' независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкокси;
n означает 0, 1 или 2;
m означает 0, 1 или 2;
X₁ представляет собой группу -Z-(CH₂)_p-Q-W,
где Z означает простую связь или О;
р означает 1 или 2;
Q означает простую связь; или
Q обозначает -NHC(O)-,
W представляет собой
, , ,
, или
X₂ представляет собой группу -СН₂-, -С(СН₃)₂-, -О- или -S-;
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

2. Соединение по п.1 формулы

где L означает
и
где значения заместителей определены в п.1 или являются следующими:
Z означает простую связь;
р означает 1 или 2;
Q означает простую связь; или
Q обозначает -NHC(O)-,
W представляет собой
, , или ,
Х₂ означает -С(СН₃)₂-, -О- или -S-;
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

3. Соединение по п.2, где асимметрический центр радикала L имеет (R) конфигурацию; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

4. Соединение по п.1 формулы

где значения заместителей определены в п.1 или являются следующими:
R₁ представляет собой водород;
Z означает простую связь или О;
р означает 1 или 2;
Q означает простую связь; или
Q обозначает -NHC(O)-,
W представляет собой
, , ,
, или
Х₂ означает -СН₂-, -С(СН₃)₂-, -О- или -S-;
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

5. Соединение по п.4,
где Z представляет собой О;
р означает 2;
Q представляет собой простую связь;
W выбран из группы, состоящее из:
, , ,
, и
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

6. Соединение по п.4, где значения заместителей определены в п.1 или являются следующими:
Z представляет собой О;
р означает 1;
Х₂ обозначает -С(СН₃)₂-;
W выбран из группы, состоящей из:
, , и ;
или R или S изомер; или смесь R и S изомеров; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

7. Соединение по п.6, где асимметрический центр радикала L имеет (R) конфигурацию; или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

8. Соединение по п.1, которое выбирают из следующих соединений:
(R)-1-{2-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]ацетил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенилсульфанилкарбонил]пирролидин-2-карбоновая кислота;
1-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]овый сложный эфир (R)-пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты;
(R)-1-{2-метил-2-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]пропионил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-{2-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]ацетил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-{2-[4-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]ацетил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-4-метоксифенил}-2-метилпропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-хлор-фенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]фенил}-2-метилпропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-метил-2-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]фенил}пропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]фенил}-2-метилпропионил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)-этил]фенил}-ацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]фенил}ацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]-фенил}ацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(S)-1-{2-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]ацетил}пирролидин-2-карбоновая кислота;
(R)-1-{2-метил-2-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметокси)фенил]-пропионил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]-4-метоксифенил}-2-метилпропионил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-метил-2-{3-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]фенил}пропионил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;
(R)-1-(2-{3-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]фенил}-2-метилпропионил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота; и
(R)-1-(2-{3-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-илметокси]фенил}-2-метилпропионил)-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота;
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агонистов PPAR, включающая соединение по п.1 в эффективном количестве в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым носителем.

10. Фармацевтическая композиция по п.9 для применения в качестве лекарственного средства.

11. Применение фармацевтической композиции по п.9 в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов PPAR.

12. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции, обладающей свойствами агонистов PPAR.

13. Соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами агонистов PPAR.