НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ МЕДИЦИНСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ Российский патент 2006 года по МПК C07D413/12 A61K31/4725 A61P3/10 A61P3/06 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим производным и к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием на кровь, улучшают резистентность к инсулину и активируют PPAR (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом). Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей вышеуказанное новое гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к гипогликемическому средству, к гиполипидемическому средству, к средству, улучшающему резистентность к инсулину, к терапевтическому средству для лечения диабета, к терапевтическому средству для лечения осложнений диабета, к средству, повышающему толерантность глюкозы, антиартериосклеротическому средству, к средству против ожирения, к противовоспалительному средству, к средству для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных PPAR, и к средству для профилактики и лечения синдрома Х, каждое из которых включает вышеуказанное новое гетероциклическое производное или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпосылки изобретения

В качестве терапевтического средства для лечения диабета использовались производные бигуанида, основным действием которых является ингибирование всасывания глюкозы через кишечный тракт и высвобождение глюкозы через печень, производные сульфонилмочевины, основным действием которых является повышение секреции инсулина, инсулин и тому подобное. Однако производные бигуанида вызывают лактоацидоз, а производные сульфонилмочевины из-за своего сильного гипогликемического действия иногда вызывают тяжелую гипогликемию. Поэтому использование этих соединений требует осторожности. В последние годы проводились активные исследования и разработки терапевтического средства для лечения диабета, который бы не имел этих недостатков, в результате чего были обнаружены различные соединения, улучшающие резистентность к инсулину.

Наряду с уменьшением секреции инсулина резистентность к инсулину играет важную роль в случае инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM). В качестве средства, улучшающего резистентность к инсулину, известны различные производные тиазолидина. Примеры таких соединений включают 5-[4-[(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)метокси]бензил]-2,4-тиазолидиндион (тривиальное название: троглитазон), описанный в патенте США 4572912 и европейском патенте 0139421B1, 5-[[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (тривиальное название: пиоглитазон), описанный в патенте США 4687777 и европейском патенте 0193256 B1, и 5-[[4-[2-[N-метил-N-(пиридин-2-ил)амино]этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (тривиальное название: розиглитазон), описанный в патенте США 5002953 и европейском патенте 0306228 B1. Однако эти фармацевтические средства, улучшающие резистентность к инсулину, могут вызывать побочные эффекты, такие как гепатопатия, задержка жидкости, отеки, кардиомегалия, ожирение и тому подобное. Следовательно, было желательно создать высокобезопасное средство, улучшающее резистентность к инсулину, эффективное при инсулиннезависимом сахарном диабете.

Краткое описание изобретения

Таким образом, объектом настоящего изобретения является соединение, обладающее гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием на кровь, улучшающее резистентность к инсулину и активирующее PPAR, структура которого совершенно отлична от структуры обычно используемых соединений и которое является высокобезопасным, тем самым разнообразить и расширить диапозон выбора гипогликемических средств, гиполипидемических средств, средств, улучшающих резистентность к инсулину, терапевтических средств для лечения диабета и терапевтических средств для лечения осложнений диабета, средств, улучшающих толерантность к глюкозе, антиартериосклеротических средств, средств против ожирения, средств для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных PPAR, и средств для профилактики или лечения синдрома Х.

Авторами настоящего изобретения были проведены серьезные исследования с целью разрешить вышеуказанные проблемы, и было обнаружено, что гетероциклическое производное, имеющее новую структуру формулы (I')

где

R¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкил,

R² представляет -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-4 алкил; R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет С_1-8 алкил, -CO-CO-R⁷, где R⁷ представляет С_1-8 алкил или С_1-8 алкокси, -N(R⁸)-CO-R⁹, где R⁸ представляет атом водорода или С_1-4 алкил; R⁹ представляет С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, арил или арил С_1-3 алкокси, или арил,

R³ представляет атом водорода или С_1-4 алкил,

X представляет атом кислорода или атом серы,

R²⁰ представляет необязательно замещенный фенил,

n равно целому числу от 1 до 4,

его фармацевтически приемлемая соль обладают гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием на кровь, повышают резистентность к инсулину и активируют PPAR, а также обладают высокой безопасностью.

Соответственно, настоящее изобретение относится к следующим объектам.

(1) Новое гетероциклическое производное формулы (I')

где

R¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкил,

R² представляет -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-4 алкил, и R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет С_1-8 алкил, -CO-CO-R⁷, где R⁷ представляет С_1-8 алкил или С_1-8 алкокси, -N(R⁸)-CO-R⁹, где R⁸ представляет атом водорода или С_1-4 алкил; R⁹ представляет С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, арил или арил С_1-3 алкокси, или арил,

R³ представляет атом водорода или C_1-4 алкил,

X представляет атом кислорода или атом серы,

R²⁰ представляет необязательно замещенный фенил,

n равно целому числу от 1 до 4,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Новое гетероциклическое производное формулы (I)

где

R¹ представляет атом водорода или С_1-6 алкил,

R² представляет -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или C_1-4 алкил; R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил, арил или ароматический гетероцикл, -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет C_1-8 алкил, -CO-CO-R⁷, где R⁷ представляет С_1-8 алкил или С_1-8 алкокси, -N(R⁸)-CO-R⁹, где R⁸ представляет атом водорода или С_1-4 алкил; R⁹ представляет С_1-8 алкил, С_1-8 алкокси, арил или арил С_1-3 алкокси, или арил,

R³ представляет атом водорода или С_1-4 алкил,

X представляет атом кислорода или атом серы,

n равно целому числу от 1 до 4,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(3) Новое гетероциклическое производное по вышеуказанному (2), где в формуле (I) R¹ представляет атом водорода, R³ представляет атом водорода или метил, X представляет атом кислорода; n равно 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

(4) Новое гетероциклическое производное по вышеуказанному (3), где в формуле (I) R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-4 алкил, R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил или арил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(5) Новое гетероциклическое производное по вышеуказанному (3), где в формуле (I) R² представляет -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет С_1-8 алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(6) Новое гетероциклическое производное по вышеуказанному (4), где в формуле (I) R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, R⁵ представляет С_4-8 алкил или C_2-8 алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(7) Гетероциклическое производное по вышеуказанному (2), где производное формулы (I) представляет любое из нижеследующих соединений [1]-[12], или его фармацевтически приемлемая соль:

[1] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[2] 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[3] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-октадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[4] 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[5] 2-циннамоил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[6] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-оксобутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[7] 2-этоксиоксалил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[8] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-октеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[9] 2-бензоиламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[10] 2-(2,2-диметилпропиониламино)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[11] 2-трет-бутоксикарбониламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота и

[12] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3RS)карбоновая кислота.

(8) Фармацевтическая композиция, содержащая новое гетероциклическое производное по любому из вышеуказанных (2)-(7) или его фармацевтически приемлемую соль.

(9) Фармацевтическое средство, содержащее новое гетероциклическое производное по любому из вышеуказанных (2)-(7) или его фармацевтически приемлемую соль, которое выбрано из группы, включающей гипогликемическое средство, гиполипидемическое средство, средство, улучшающее резистентность к инсулину, терапевтическое средство для лечения диабета, терапевтическое средство для лечения осложнений диабета, средство, повышающее толерантность к глюкозе, антиартериосклеротическое средство, средство против ожирения, противовоспалительное средство, средство для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных PPAR, и средство для профилактики или лечения синдрома X.

(10) Гетероциклическое производное по вышеуказанному (1), где производное формулы (I') представляет любое из нижеследующих соединений [13]-[29] или его фармацевтически приемлемую соль:

[13] 7-{2-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[14] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[15] 7-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[16] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[17] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(п-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[18] 7-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[19] 7-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[20] 7-{2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[21] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-гидроксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[22] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(o-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[23] 7-{2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[24] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[25] 7-{2-[2-(2,4-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[26] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-нитрофенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[27] 7-{2-[2-(4-аминофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[28] 7-{2-[2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота, и

[29] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(2,4,6-триметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота.

(11) Фармацевтическая композиция, содержащая новое гетероциклическое производное по вышеуказанным (1) или (10) или его фармацевтически приемлемую соль.

(12) Фармацевтическое средство, содержащее новое гетероциклическое производное по вышеуказанным (1) или (10) или его фармацевтически приемлемую соль, которое выбрано из группы, включающей гипогликемическое средство, гиполипидемическое средство, средство, улучшающее резистентность к инсулину, терапевтическое средство для лечения диабета, терапевтическое средство для лечения осложнений диабета, средство, повышающее толерантность к глюкозе, антиартериосклеротическое средство, средство против ожирения, противовоспалительное средство, средства для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных PPAR, и средство для профилактики или лечения синдрома X.

Подробное описание изобретения

Каждый символ, используемый в настоящем описании, объяснен ниже.

В качестве заместителя R²⁰ примерами являются алкил, необязательно замещенный атомом фтора, алкокси, галогеном, гидроксильной группой, амино и нитро.

В качестве вышеуказанного алкила, необязательно замещенного атомом фтора, предпочтительным является алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-6 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, трифторметил и тому подобное, более предпочтительно, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил и трифторметил.

В качестве вышеуказанного алкокси предпочтительным является С_1-4 алкокси или арил С_1-4 алкокси. С_1-4 алкокси представляет алкокси с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-4 атомов углерода. Он может содержать один атом кислорода, например метокси, этокси и пропокси, или два атома кислорода, например метилендиокси. Арил С_1-4 алкокси представляет соединение, где алкильная группа представляет алкокси с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-4 атомов углерода, и арильная группа представляет фенил, нафтил и тому подобное. Примеры алкокси включают бензилокси, 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси, 1-фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 1-нафтилэтокси, 2-нафтилэтокси, 2-(1-нафтил)этокси, 3-фенилпропокси, 3-(1-нафтил)пропокси и тому подобное, более предпочтительно, бензилокси, 2-фенилэтокси и 3-фенилпропокси.

В качестве вышеупомянутого галогена указаны фтор, хлор, йод и тому подобное. Предпочтительными являются фтор и хлор. Вышеуказанная аминогруппа может быть первичной, вторичной или третичной. Когда аминогруппа является вторичной или третичной, конечный алкил, предпочтительно, представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-4 атомов углерода, и, более предпочтительно, аминогруппа представляет -NH₂ и -N(CH₃)₂.

Число заместителей R²⁰, например, составляет от 0 до 4, предпочтительно, от 0 до 3. Как используется здесь, если число заместителей равно 0, то R²⁰ является незамещенным фенилом.

Особенно предпочтительно, примером R²⁰ является фенил, 4-трет-бутилфенил, 4-бензилоксифенил, 4-изопропилфенил, 4-диметиламинофенил и тому подобное.

Для R³, R⁴ и R⁸ С_1-4 алкил представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное, предпочтительно, метил, этил, пропил и изопропил.

Для R¹ С_1-6 алкил представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и тому подобное, предпочтительно, метил, этил, пропил и трет-бутил.

Для R⁶, R⁷ и R⁹ С_1-8 алкил представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-8 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное, предпочтительно, метил, этил, пропил, трет-бутил, пентил и гексил.

Для R⁵ C_4-8 алкил представляет алкил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 4-8 атомов углерода, такой как бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное, предпочтительно, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Для R⁵ C_2-8 алкенил представляет алкенил с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 2-8 атомов углерода, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил и тому подобное, предпочтительно, 1-пропенил, 1-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.

Примерами арила для R², R⁵ и R⁹ являются фенил, нафтил и тому подобное, предпочтительно, фенил.

В качестве ароматического гетероцикла для R⁵ предпочтительным является моноциклическое гетероциклическое кольцо и конденсированное гетероциклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из группы, включающей атом кислорода, атом азота и атом серы. Конденсированный гетероцикл по настоящему изобретению представляет систему из двух колец, которая представляет систему, содержащую гетероатомы в обоих кольцах. Предпочтительное моноциклическое гетероциклическое кольцо представляет 5- или 6-членное кольцо. Гетероциклическое кольцо, которое, предпочтительно, входит в состав конденсированного гетероциклического кольца, представляет 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, и кольцо без гетероатома, которое, предпочтительно, входит в состав конденсированного гетероцикла, представляет 5- или 6-членное кольцо. Ароматическое гетероциклическое кольцо представляет, например, моноциклическое гетероциклическое кольцо, такое как фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, и тому подобное; конденсированное гетециклическое кольцо, такое как индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, бензоксазинил, бензотиазинил, фуро[2,3-b]пиридил, тиено[2,3-b]пиридил, нафтиридинил, имидазопиридил, оксазолопиридил, тиазолопиридил и тому подобное, которые, предпочтительно, представляют фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, тиазолил, индолил, индолинил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил и изохинолил.

Арил С_1-3 алкокси для R⁹ представляет, например, соединение, где арильная группа, предпочтительно, представляет фенил, нафтил и тому подобное, и алкильная группа представляет алкокси с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-3 атомов углерода. Примеры арил С_1-3 алкокси включают бензилокси, 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси, 1-фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 1-нафтилэтокси, 2-нафтилэтокси, 2-(1-нафтил)этокси, 3-фенилпропокси, 3-(1-нафтил)пропокси и тому подобное, предпочтительно, бензилокси, 2-фенилэтокси и 3-фенилпропокси.

Для R⁷ и R⁹ С_1-8 алкокси, предпочтительно, представляет алкокси с линейной или разветвленной цепью, состоящей из 1-8 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси и тому подобное, предпочтительно, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

R¹, предпочтительно, представляет атом водорода.

R², предпочтительно, представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода или С_1-4 алкил, R⁵ представляет C_4-8 алкил, C_2-8 алкенил или арил, или -CO-C≡R⁶, где R⁶ представляет С_1-8 алкил. Более предпочтительно, R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, R⁵ представляет C_4-8 алкил или C_2-8 алкенил.

R³, предпочтительно, представляет атом водорода или метил.

X, предпочтительно, представляет атом кислорода.

n равно 2.

Предпочтительные примеры нового гетероциклического производного формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли включают

(1) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(2) 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,(3) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-октадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(4) 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(5) 2-циннамоил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(6) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-оксобутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(7) 2-этоксиоксалил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(8) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-октеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(9) 2-бензоиламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(10) 2-(2,2-диметилпропиониламино)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(11) 2-трет-бутоксикарбониламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(12) 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3RS)карбоновую кислоту,

(13) 7-{2-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(14) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(15) 7-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(16) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(17) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(п-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(18) 7-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(19) 7-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(20) 7-{2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(21) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-гидроксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(22) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(o-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(23) 7-{2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(24) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(25) 7-{2-[2-(2,4-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(26) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-нитрофенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(27) 7-{2-[2-(4-аминофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(28) 7-{2-[2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

(29) 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(2,4,6-триметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновую кислоту,

и их фармацевтически приемлемые соли.

Гетероциклическое производное (I') включает стереоизомеры, обусловленные присутствием асимметричного углерода в положении 3 углерода 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового кольца. Наиболее предпочтительная конфигурация показана следующей формулой (Ia)

где R¹, R², R³, R²⁰, X и n такие, как определено выше.

Когда в формуле (I') R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, тогда стереоизомеры (цис-форма и транс-форма, или форма Z и форма E) присутствуют по двойной связи, оба этих изомера входят в состав настоящего изобретения.

Гетероциклическое производное (I') может образовывать фармацевтически приемлемую соль. Когда гетероциклическое производное (I') содержит основную группу, тогда может образовываться соль присоединения кислоты. Кислота, образующая такую соль присоединения кислоты, не имеет каких-либо конкретных ограничений, если она может образовывать соль с основной группой, и является фармацевтически приемлемой. Примеры кислот включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислотная, азотная кислота и тому подобное, и органические кислоты, такие как щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Когда гетероциклическое производное (I') содержит кислотную группу, такую как карбоксильная группа и тому подобное, тогда могут быть получены, например, соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и тому подобное), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния и тому подобное), соли органических оснований (например, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль пиридина, соль трет-бутиламина и тому подобное) и тому подобное.

Гетероциклическое производное (I') по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены любым из следующих способов получения.

Способ получения 1

где R¹, R², R³, R²⁰, X и n такие, как определено выше, и Y представляет гидрокси или уходящую группу, такую как атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода) или алкансульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и тому подобное), арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси и толилсульфонилокси и тому подобное).

По способу получения 1 соединение формулы (II) (соединение (II)) и соединение формулы (III) (соединение (III)) взаимодействуют с получением соединения формулы (I') (соединение (I')).Способ получения 1-а: Когда Y представляет гидроксигруппу, тогда способ получения 1 включает реакцию дегидратации, такую как реакция Митцунобу (Mitsunobu) (Reagents for Organic Synthesis by Fieser & Fieser, том. 6,645) и тому подобное. Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя, используя азосоединение и фосфин. Примеры азосоединения включают ди-С_1-4 алкиловый эфир азодикарбоновой кислоты (например, диметилазодикарбоксилат, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и тому подобное), азодикарбоксамид (например, 1,1'-азобис(N,N'-диметилформамид), 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и тому подобное) и тому подобное. Примеры фосфина включают триарилфосфин (например, трифенилфосфин и тому подобное), три(С_1-8 алкил)фосфин (например, три-н-бутилфосфин, три-н-гексилфосфин, три-н-октилфосфин и тому подобное) и тому подобное.

Растворитель, используемый в способе получения 1-а, не имеет каких-либо конкретных ограничений, если он является инертным в отношении реакции. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и тому подобное, и их смесь и тому подобное.

Количество соединения (II), используемого в способе получения 1-а, не имеет каких-либо конкретных ограничений и обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (III). Количество используемого азосоединения и фосфина обычно составляет 1-3 моль, предпочтительно, 1-1,5 моль на 1 моль соединения (III).

Поскольку условия реакции по способу получения 1-а, такие как температура реакции, время реакции и тому подобное, изменяются в зависимости от используемого реагента, растворителя и тому подобное, реакцию обычно проводят при температуре от -30 до 50°C в течение промежутка времени от 30 минут до около нескольких часов.

Способ получения 1-b: Когда Y представляет уходящую группу, такую как атом галогена или алкансульфонилокси (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, пропансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и тому подобное), арилсульфонилокси (например, фенилсульфонилокси, толилсульфонилокси и тому подобное) и тому подобное, тогда способ получения 1-b осуществляют в растворителе, аналогичном растворителю, используемому в способе получения 1-а, в присутствии основания.

Основание, используемое в способе получения 1-b, не имеет каких-либо конкретных ограничений, и его примерами являются неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия и тому подобное), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное), соединения гидридов металлов (например, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и тому подобное) и тому подобное; и органические основания, такие как алкоголяты щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное), амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное) и тому подобное.

Количество соединения (II), используемого по способу получения 1-b, не имеет каких-либо конкретных ограничений и обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (III). Количество используемого основания обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (III).

По способу получения 1-b может использоваться катализатор в растворителе в присутствии основания. Предпочтительным растворителем является толуол, и примерами катализатора служат соли четвертичного аммония, такие как бромид тетраметиламмония, бромид тетраэтиламмония, бромид тетрабутиламмония, хлорид тетраэтиламмония, фторид тетраэтиламмония, бромид бензилтриметиламмония и тому подобное, и трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин. Предпочтительно, используется фторид тетраэтиламмония или трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин. Количество используемого катализатора обычно составляет 0,1-1 моль, предпочтительно, 0,1-0,5 моль на 1 моль соединения (III).

Поскольку реакционные условия по способу получения 1-b, такие как температура реакции, время реакции и тому подобное, изменяются в зависимости от используемого реагента, растворителя и тому подобное, реакцию обычно проводят при температуре от -30 до 50°C, в течение промежутка времени от 30 минут до около нескольких часов.

По способу получения 1-b R¹ в соединении (III), предпочтительно, представляет С_1-6 алкильную группу. В этом случае получают соединение (I'), где R¹ представляет С_1-6 алкильную группу, которое может быть гидролизовано известным способом с получением соединения (I'), где R¹ представляет атом водорода.

Соединение (III) может быть получено любым из следующих способов.

Способ получения (а): На схеме (III) показано получение соединения формулы (IIIb) (соединение (IIIb)), где R² представляет -CO-С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, -CO-C≡R⁶, где R⁶ такой, как определено выше, или -CO-CO-R⁷, где R⁷ такой, как определено выше.

где R¹ такой, как определено выше, R¹⁰ представляет -С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, -C≡R⁶, где R⁶ такой, как определено выше, или -CO-R⁷, где R⁷ такой, как определено выше, R¹¹ представляет атом водорода или гидроксизащитную группу.

Примерами гидроксизащитной группы для R¹¹ являются простые эфиры, такие как метиловый эфир, изопропиловый эфир, трет-бутиловый эфир, бензиловый эфир, аллиловый эфир, метоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир, п-бромфенациловый эфир, триметилсилиловый эфир и тому подобное, ацетали, сложные эфиры, такие как формил, ацетил, монохлорацетил, дихлорацетил, трифторацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, бензоил, метансульфонил, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и тому подобное.

По способу получения (а) соединение (IV) подвергают взаимодействию не только в виде свободной кислоты, но и в виде соли (например, соли натрия, калия, кальция, триэтиламина, пиридина и тому подобное), в виде реакционноактивного производного (например, галогенангидрида, такого как хлорангидрид, бромангидрид и тому подобное; ангидирида кислоты; смешанного ангидрида с замещенной фосфорной кислотой (например, диалкилфосфорной кислотой и тому подобное), алкилкарбоната (например, моноэтилкарбоната и тому подобное) и тому подобное; реакционноактивного амида, который является амидом с имидазолом и тому подобное; сложных эфиров, таких как цианметиловый эфир, 4-нитрофениловый эфир и тому подобное) и тому подобное.

Когда по способу получения (а) соединение (IV) используется в виде свободной кислоты или соли, тогда реакцию, предпочтительно, проводят в присутствии конденсирующего агента. Примеры конденсирующего агента включают дегидратирующие агенты, такие как N,N'-дизамещенные карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и тому подобное; производные карбодиимида, такие как 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид и тому подобное; азолидные производные (например, N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-тионилдиимидазол и тому подобное) и тому подобное. Когда используются эти конденсирующие агенты, тогда полагают, что реакция протекает через образование реакционноактивного производного соединения (IV).

По способу получения (а) взаимодействие соединения (IIIa) и соединения (IV) обычно проводят в инертном растворителе. Примеры растворителя включают ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, воду и тому подобное, их смеси и тому подобное. Кроме того, может использоваться основание, такое как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия и тому подобное. Когда используется основание, тогда количество используемого основания обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (IIIa).

По способу получения (а) количество используемого соединения (IV) обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (IIIa).

Поскольку реакционные условия взаимодействия соединения (IIIa) и соединения (IV) по способу получения (а), такие как температура реакции, время реакции и тому подобное, изменяются в зависимости от используемого реагента, растворителя и тому подобное, реакцию обычно проводят при температуре от -30 до 150°C в течение промежутка времени от 30 минут до около нескольких часов.

По способу получения (а) R¹¹ в соединении (IIIa), предпочтительно, представляет гидроксизащитную группу. В этом случае получают соединение (IIIb), где R¹¹ представляет гидроксизащитную группу, которую удаляют как таковым известным способом с получением соединения (IIIb), где R¹¹ представляет атом водорода.

Способ получения b-1: Получение соединения формулы (IIId) (соединение (IIId)), где в формуле (III) R² представляет -N(R⁸)-CO-R⁹, где R⁸ такой, как определено выше, и R⁹ представляет С_1-8 алкил или арил.

где R¹ и R¹¹ такие, как определено выше, и R¹² представляет С_1-8 алкил или арил.

По способу получения b-1 аминогруппу вводят в положение 2 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового скелета соединения (IIIa) с получением соединения формулы (IIIc) (соединение (IIIc)), которое взаимодействует с соединением формулы (V) (соединение (V)) с получением соединения формулы (IIId) (соединение (IIId)).

Соединение (IIIc) может быть получено известным способом, таким как взаимодействие соединения (IIIa) с хлорамином, гидроксиламин-o-сульфонатом, o-сульфонилом или o-ацилгидроксиламином и тому подобное, или восстановлением N-нитрозоформы соединения (IIIa) и тому подобное.

По способу получения b-1 соединение (IIIc) и соединение (V) взаимодействуют в соответствии с реакцией и реакционными условиями, аналогичным условиям взаимодействия соединения (IIIa) и соединения (IV) по способу получения (а).

Способ получения b-2: Получают соединение формулы (IIIe) (соединение (IIIe)), где в формуле (III) R² представляет -N(R⁸)-CO-R⁹, где R⁸ такой, как определено выше, и R⁹ представляет С_1-8 алкокси или арил С_1-3 алкокси.

где R¹ и R¹¹ такие, как определено выше, R¹³ представляет С_1-8 алкокси, арил С_1-3 алкокси, и Z представляет атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода).

По способу получения b-2 соединение (IIIc) подвергают взаимодействию с соединением формулы (VI) (соединение (VI)) с получением соединения формулы (IIIe) (соединение (IIIe)).

По способу получения b-2 взаимодействие соединения (IIIc) и соединения (VI) может проводиться в растворителе, инертном по отношению к реакции, в присутствии основания. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и тому подобное, их смеси и тому подобное.

Основание, используемое в способе получения b-2, не имеет каких-либо конкретных ограничений, и его примерами являются неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия и тому подобное), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное) и тому подобное; алкоголяты щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное; производные гидридов металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и тому подобное; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (IIIc). Количество соединения (VI), которое используется по способу получения b-2, обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (IIIc).

Поскольку реакционные условия взаимодействия соединения (IIIc) и соединения (VI) по способу получения b-2, такие как температура реакции, время реакции и тому подобное, изменяются в зависимости от используемого реагента, растворителя и тому подобное, реакцию обычно проводят при температуре от -30 до 150°C в течение промежутка времени от 30 минут до около нескольких часов.

По способу получения b-1 и способу получении b-2 R¹¹ в соединении (IIIa) и соединении (IIIc), предпочтительно, представляет гидроксизащитную группу. В этом случае получают соединение (IIId) и соединение (IIIe), где R¹¹ представляет гидроксизащитную группу, которую удаляют известным способом с получением соединения (IIId) и соединения (IIIe), где R¹¹ представляет атом водорода.

Способ получения 2

где R¹, R³, R²⁰, X и n такие, как определено выше, R^2a представляет аминозащитную группу, R¹⁴ представляет -С(R⁴)=С(R⁴)-R⁵, где R⁴ и R⁵ такие, как определено выше, -C≡R⁶, где R⁶ такой, как определено выше, или -CO-R⁷, где R⁷ такой, как определено выше.

Примерами аминозащитной группы для R^2a являются формил, монохлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, дифенилметилоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиметилоксикарбонил, триметилсилил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-метилсульфонилэтилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (здесь и далее указан как Boc), тритил и тому подобное.

По способу получения 2 аминозащитную группу соединения формулы (Ib) (соединение (Ib)) удаляют известным способом с получением соединения формулы (Ic) (соединение (Ic)), которое подвергают взаимодействию с соединением формулы (VII) (соединение (VII)) с получением соединения формулы (Id) (соединение (Id)). Соединение (Ib) может быть получено путем взаимодействия соединения (II) и соединения формулы (IIIf) (соединение (IIIf)) в соответствии с реакцией и реакционными условиями, аналогичными условиям взаимодействия соединения (II) и соединения (III) по способу получения 1.

По способу получения 2 соединение (VII) подвергают взаимодействию не только в виде свободной кислоты, но и в виде соли (например, соли натрия, калия, кальция, триэтиламина, пиридина и тому подобное), реакционноактивного производного (например, галогенангидрида, такого как хлорангидрид, бромангидрид и тому подобное; ангидирида кислоты; смешанного ангидрида кислоты и замещенной фосфорной кислоты, такой как диалкилфосфорная кислота и тому подобное, с алкилкарбонатом, таким как моноэтилкарбонат и тому подобное, и тому подобное; реакционноактивного амида, который является амидом с имидазолом и тому подобное; сложных эфиров, таких как цианметиловый эфир, 4-нитрофениловый эфир и тому подобное) и тому подобное.

Когда по способу получения 2 соединение (VII) используется в виде свободной кислоты или соли, тогда взаимодействие, предпочтительно, проводят в присутствии конденсирующего агента. Примеры конденсирующего агента включают дегидратирующие агенты, такие как N,N'-дизамещенные карбодиимиды (например, N,N'-дициклогексилкарбодиимид и тому подобное); карбодиимидные производные, такие как 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид и тому подобное; азолидные производные (например, N,N'-карбонилдиимидазол, N,N'-тионилдиимидазол и тому подобное) и тому подобное; и тому подобное. Когда используются эти конденсирующие агенты, тогда полагают, что реакция протекает через образование реакционноактивного производного соединения (VII).

По способу получения 2 взаимодействие соединения (Ic) и соединения (VII) обычно проводят в инертном растворителе. Примеры растворителя включают ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, бензол, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, воду и тому подобное, их смеси и тому подобное. Кроме того, может использоваться основание, такое как триэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, карбонат калия и тому подобное. Когда используют основание, тогда количество используемого основания обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (Ic).

По способу получения 2 количество используемого соединения (VII) обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (Ic).

Поскольку реакционные условия взаимодействия соединения (Ic) и соединения (VII) по способу получения 2, такие как температура реакции, время реакции и тому подобное, изменяются в зависимости от используемого реагента, растворителя и тому подобное, реакцию обычно проводят при температуре от -30 до 150°C в течение промежутка времени от 30 минут до около нескольких часов.

Способ получения 3

где R¹, R³, R²⁰, X и n такие, как определено выше, R¹⁵ представляет С_1-8 алкил или арил.

По способу получения 3 аминогруппу вводят в положение 2 скелета 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинового соединения (Ic) с получением соединения формулы (VIII) (соединение (VIII)), которое взаимодействует с соединением формулы (IX) (соединение (IX)) с получением соединения формулы (Ie) (соединение (Ie)).

Соединение (VIII) может быть получено известным способом, таким как взаимодействие соединения (Ic) с хлорамином, гидроксиламин-o-сульфонатом, o-сульфонилом или o-ацилгидроксиламином и тому подобное, или восстановлением N-нитрозоформы соединения (Ic) и тому подобное.

По способу получения 3 соединение (VIII) и соединение (IX) взаимодействуют в соответствии с реакцией и реакционными условиями, аналогичными условию реакции соединения (Ic) и соединения (VII) в способе получения 2.

Способ получения 4

где R¹, R³, R²⁰, X и n такие, как определено выше, R¹⁶ представляет С_1-8 алкокси или арил С_1-3 алкокси, Z представляет атом галогена (атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода).

По способу получения 4 соединение (VIII) взаимодействует с соединением формулы (X) (соединение (X)) с получением соединения формулы (If) (соединение (If)).

По способу получения 4 взаимодействие соединения (VIII) и соединения (X) может проводиться в инертном растворителе в присутствии основания. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, бензол, толуол, ксилол, этилацетат, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и тому подобное, их смеси и тому подобное.

Основание, используемое в способе получения 4, не имеет каких-либо конкретных ограничений, и его примерами являются неорганические основания, такие как карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия и тому подобное), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное), и тому подобное; алкоголяты щелочных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное; производные гидридов металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и тому подобное; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное. Количество используемого основания обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (VIII). Количество соединения (Х), используемого в способе получения 4, обычно составляет 1-5 моль, предпочтительно, 1-3 моль на 1 моль соединения (VIII).

Поскольку реакционные условия взаимодействия соединения (VIII) и соединения (X) по способу получения 4, такие как температура реакции, время реакции и тому подобное, изменяются в зависимости от используемого реагента, растворителя и тому подобное, реакцию обычно проводят при температуре от -30 до 150°C в течение промежутка времени от 30 минут до около нескольких часов.

Гетероциклическое производное (I'), полученное по вышеуказанным способам получения 1-4, может быть выделено обычным способом, и, необязательно, очищено общепринятым способом, таким как перекристаллизация, препаративная тонкослойная хроматография, колоночная хроматография и тому подобное.

Гетероциклическое производное (I') может быть преобразовано в его фармацевтически приемлемую соль известным способом.

Фармацевтическая композиция, включающая гетероциклическое производное (I') или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению, может содержать добавку и тому подобное. Примерами добавки являются наполнитель (например, крахмал, лактоза, сахар, карбонат кальция, фосфат кальция и тому подобное), связующее вещество (например, крахмал, аравийская камедь, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза и тому подобное), смазывающее вещество (например, стеарат магния, тальк и тому подобное), разрыхлитель (например, карбоксиметилцеллюлоза кальция, тальк и тому подобное) и тому подобное.

Вышеуказанные компоненты смешивают с получением препарата для перорального введения, такого как капсула, таблетка, порошок, гранула, обезвоженный сироп и тому подобное, или с получением препарата для парентерального введения, такого как инъекция, суппозиторий и тому подобное, в соответствии с известным способом.

Поскольку доза гетероциклического производного (I') или его фармацевтически приемлемой соли может изменяться в зависимости от субъекта введения, симптомов и других факторов, при пероральном введении взрослому пациенту, страдающему, например, диабетом, осложнением диабета или гиперлипидимией, при введении 1-3 раза в день однократная доза приблизительно составляет 1-500 мг.

Гетероциклическое производное (I') и его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению обладают превосходным гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием в крови, повышают резистентность к инсулину и активируют PPAR у млекопитающих (например, у людей, лошадей, крупного рогатого скота, собак, кошек, крыс, мышей, хомяка и тому подобное), и эффективны в качестве гипогликемического средства, гиполипидемического средства, средства, улучшающего резистентность к инсулину, терапевтического средства для лечения диабета, терапевтического средства для лечения осложнений диабета, средства, улучшающего толерантность к глюкозе, антиартериосклеротического средства, средства против ожирения, противовоспалительного средства, средства для профилактики и лечения PPAR-опосредованных заболеваний и средства для профилактики и лечения синдрома X. Более конкретно, гетероциклическое производное (I') и фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению эффективны для профилактики и лечения диабета, осложнений диабета, гиперлипидемии, атеросклероза, гипергликемии, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину и непереносимостью глюкозы, заболеваний, вызванных резистентностью к инсулину, ожирения, воспаления, PPAR-опосредованного заболевания и синдрома X.

Настоящее изобретение более подробно описывается примерами и ссылочными примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие.

Примеры

Пример 1

Метил 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

Метил 2-(2-гептеноил)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат (200 мг) и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этилметансульфонат (355 мг) растворяли в толуоле (6 мл) и добавляли карбонат калия (260 мг) и фторидгидрат тетраэтиламмония (40 мг). Смесь перемешивали при 80°C в течение 10 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (30 мл) и смесь промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

IR ν (чистый) см^-1; 1740, 1661, 1622, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,92 (3Н, шир-т), 1,10-1,80 (4Н, м), 1,80-2,40 (2Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,96 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,80-3,20 (2Н, м), 3,59 (3Н, с), 4,22 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,50-5,60 (3Н, м), 6,00-6,50 (1Н, м), 6,60-7,20 (3Н, м), 7,04 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,30-7,60 (3Н, м), 7,80-8,10 (2Н, м).

Пример 2

2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

Соединение (0,40 г) примера 1 растворяли в смеси (9,5 мл) тетрагидрофурана-метанола (3:1) и добавляли 1 M водный раствор гидроксида лития (2,4 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и раствор концентрировали при пониженном давлении. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,91 (3Н, шир-т), 1,10-1,75 (4Н, м), 2,00-2,50 (2Н, шир), 2,32 (3Н, с), 2,88 (2Н, шир-т), 2,90-3,30 (2Н, м), 4,07 (2Н, шир-т), 4,50-5,10 (2Н, м), 5,30-5,65 (1Н, м), 6,30 (1Н, д, J=14,9 Гц), 6,55-7,20 (3Н, м), 7,04 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,30-7,55 (3Н, м), 7,70-8,05 (2Н, м), 8,10-8,80 (1Н, шир).

Пример 3

2-циннамоил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

(1) Метил 2-трет-бутоксикарбонил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат (3,0 г) и 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этилметансульфонат (4,12 г) растворяли в толуоле (90 мл) и добавляли карбонат калия (4,0 г) и фторидгидрат тетраэтиламмония (1,5 г). Смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили (Na₂SO₄). Толуол упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением метил 2-трет-бутоксикарбонил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилата (4,49 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,46, 1,50 (9H, c, c), 2,36 (3H, c), 2,95 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,90-3,30 (2H, м), 3,60 (3H, с), 4,21 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,50, 4,60 (2H, с, с), 4,70-4,90, 5,00-5,20 (1H, м, м), 6,60-6,90 (2H, м), 7,12 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,55 (3H, м), 7,90-8,15 (2H, м).

(2) Соединение (1) (14,0 г) растворяли в муравьиной кислоте (42 мл) и добавляли раствор 8,78 М гидрохлорида 2-пропанола (10,7 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат (300 мл) и воду (500 мл) и смесь нейтрализовали гидрокарбонатом натрия с последующим разделением двух слоев. Полученный этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением метил 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилата (9,4 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 3560, 1744, 1643, 1612, 1578, 1553, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,92 (1Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,80-3,20 (4Н, м), 3,60-3,85 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 4,04 (2Н, с), 4,21 (2Н, т, J=6,6 Гц), 6,57 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,71 (1Н, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 6,57 (1Н, д, J=2,0 Гц), 6,71 (1Н, дд, J=2,0, 8,6 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,60 (3Н, м), 7,85-8,15 (2Н, м).

(3) Соединение (2) (0,4 г) растворяли в метиленхлориде (4 мл) и коричной кислоте (0,2 г) и добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (0,29 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли этилацетат (30 мл) и смесь промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением метил 2-циннамоил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилата (0,49 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 1788, 1734, 1639, 1616.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,36 (3Н, с), 2,96 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,00-3,30 (2Н, шир), 3,61 (3Н, с), 4,22 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,60-5,65 (3Н, м), 6,60-6,85 (2Н, м), 6,97 (1Н, д, J=15,1 Гц), 7,06 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,25-8,75 (8Н, м), 7,76 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,85-8,10 (2Н, м), 12,20-13,00 (1Н, шир).

(4) Соединение (3) (0,47 г) растворяли в смеси (11 мл) тетрагидрофурана-метанола (3:1) и добавляли 1 M водный раствор гидроксида лития (2,59 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут и подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осажденные кристаллы собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 1740, 1641, 1612, 1578, 1553, 1506.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.); 2,36 (3Н, с), 2,75-3,25 (2Н, шир), 2,92 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,20 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,40-5,60 (3Н, м), 6,70-6,95 (2Н, м), 7,12 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,30-8,10 (12Н, м), 12,20-13,00 (1Н, шир).

Пример 4

7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота

(1) Этил 7-гидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилат (81 мг) растворяли в толуоле (2 мл) и добавляли 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этилметансульфонат (115 мг), карбонат калия (112 мг) и фторидгидрат тетраэтиламмония (21 мг). Смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением этил 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата (87 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,02 (3Н, т, J=7,1 Гц), 2,37 (3Н, с), 2,97 (2Н, т, J=6,7 Гц), 3,23 (2Н, д, J=4,1 Гц), 3,98 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,24 (2Н, т, J=6,7 Гц), 4,52 (2Н, с), 4,74 (1Н, т, J=4,1 Гц), 6,6-7,6 (11Н, м), 7,8-8,1 (2Н, м).

(2) Соединение (1) (87 мг) растворяли в смеси (2 мл) тетрагидрофурана-метанола (3:1) и добавляли 1 M водный раствор гидроксида лития (0,54 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов и подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (65 мг).

IR ν (нуйоль) см^-1; 1717, 1599, 1504, 1460, 1377, 750, 718, 691.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,31 (3Н, с), 2,88 (2Н, т, J=6,3 Гц), 3,22 (2Н, д, J=3,6 Гц), 4,09 (2Н, т, J=6,3 Гц), 4,45 (2Н, с), 4,68 (1Н, т, J=3,6 Гц), 6,6-7,6 (11Н, м), 7,8-8,1 (2Н, м).

Следующие соединения были синтезированы способами, аналогичными способам примеров 1-4.

Пример 5

Метил 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (чистый) см^-1; 1740, 1653, 1626, 1601.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,85 (3Н, д, J=5,1 Гц), 2,36 (3Н, с), 2,96 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,00-3,25 (2Н, м), 3,59 (3Н, с), 4,22 (2Н, т, J=6,8 Гц), 4,50-5,60 (3Н, м), 5,95-6,55 (3Н, м) 6,60-6,85 (3Н, м), 7,04 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,15-7,35 (1Н, м), 7,35-7,65 (3Н, м), 7,80-8,15 (2Н, м).

Пример 6

2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

IR ν (нуйоль) см^-1; 1738, 1651, 1616, 1545, 1506.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,82 (3Н, д, J=4,4 Гц), 2,36 (3Н, с), 2,75-3,25 (2Н, шир), 2,91 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,19 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,35-5,30 (3Н, м), 6,60-6,70 (3Н, м), 6,82 (2Н, с), 6,90-7,30 (1Н, м), 7,10 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,65 (3Н, м), 7,80-8,05 (2Н, м), 12,20-13,00 (1Н, шир).

Пример 7

7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-октадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

IR ν (нуйоль) см^-1; 1739, 1647, 1616, 1576, 1553.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.); 0,89 (3Н, т, J=7,3 Гц), 1,42 (2Н, м), 1,95-2,30 (2Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,70-3,20 (2Н, шир), 2,91 (2Н, т, J=6,6 Гц) 4,18 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,40-5,30 (3Н, м), 6,00-7,30 (5Н, м), 6,81 (1Н, с), 7,09 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,35-7,65 (3Н, м), 7,75-8,05 (2Н, м).

Пример 8

2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

IR ν (нуйоль) см^-1; 2235, 1732, 1634, 1583, 1553, 1506.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.); 0,95, 1,00 (3Н, т, т, J=6,6 Гц), 1,30-1,75 (2Н, м), 2,70-3,30 (4Н, шир), 2,91 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,19 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,40-5,30 (3Н, м), 6,60-6,95 (2Н, м), 7,11 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,35-7,70 (3Н, м), 7,80-8,05 (2Н, м), 12,20-13,00 (1Н, шир).

Пример 9

7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-оксобутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

IR ν (нуйоль) см^-1; 1743, 1719, 1623, 1605.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,01, 1,06 (3Н, т, т, J=7,0 Гц), 2,35 (3Н, с), 2,80 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 2,91 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,09 (2Н, д, J=4,3 Гц), 4,18 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,40-5,15 (3Н, м), 6,65-6,90 (2Н, м), 7,11 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,65 (3Н, м), 7,70-8,00 (2Н, м).

Пример 10

2-этоксиоксалил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

IR ν (нуйоль) см^-1; 1738, 1661, 1614, 1587, 1553, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,28, 1,36 (3Н, т, т, J=6,8 Гц), 2,32 (3Н, с), 2,86 (2Н, шир-т), 2,95-3,40 (2Н, м), 4,01 (2Н, шир-т), 4,37, 4,45 (2Н, кв, кв, J=6,8 Гц), 4,60-5,10 (2Н, м), 5,10-5,40 (1Н, м), 6,40-6,80 (2Н, м), 7,03 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,30-7,55 (3Н, м), 7,70-8,05 (3Н, м).

Пример 11

7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-октеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

IR ν (нуйоль) см^-1; 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,89 (3Н, шир-т), 1,10-1,75 (6Н, м), 2,00-2,50 (2Н, шир-т), 2,32 (3Н, с), 2,88 (2Н, шир-т), 2,95-3,40 (2Н, м), 4,07 (2Н, шир-т), 4,50-5,10 (2Н, м), 5,35-5,65 (1Н, м), 6,31 (1Н, д, J=14,8 Гц), 6,55-7,20 (3Н, м), 7,04 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,30-7,55 (3Н, м), 7,70-8,05 (2Н, м), 8,05-8,40 (1Н, шир).

Пример 12

2-бензоиламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

(1) Соединение примера 3 (2) (5 г) растворяли в смеси 6 M соляной кислоты (20 мл) и метанола (15 мл) и порциями добавляли нитрит натрия (2,2 г) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли воду (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили (Na₂SO₄), этилацетат упаривали при пониженном давлении. К полученному кристаллическому остатку добавляли изопропиловый эфир и смесь фильтровали с получением метил 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-нитрозо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилата в виде кристаллов (3,17 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 1742, 1639, 1612, 1553, 1508.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,36 (3Н, с), 2,96 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,20-3,50 (2Н, м), 3,62 (3Н, с), 4,21 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,50, 5,08 (2Н, АВкв, J=19,2 Гц), 5,80-6,00 (1Н, м), 6,60-6,90 (2Н, м), 7,08 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,55 (3Н, м), 7,80-8,10 (2Н, м).

(2) Соединение (1) (3,15 г) суспендировали в 50%-ной уксусной кислоте (30 мл) и добавляли порошок цинка (1,95 г). Смесь перемешивали при 50°C в течение 45 минут и добавляли воду (300 мл). После нейтрализации гидрокарбонатом натрия добавляли этилацетат (500 мл) и нерастворимый материал отфильтровывали. Два слоя разделяли, этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором (300 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением метил 2-амино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилата (1,88 г).

IR ν (чистый) см^-1; 3342, 1738, 1641, 1614, 1555, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,36 (3Н, с), 2,94 (2Н, т, J=6,8 Гц), 2,95-3,20 (2Н, м), 3,36 (2Н, шир-с), 3,60-3,90 (1Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,95-4,35 (4Н, м), 6,55 (1Н, д, J=2,3 Гц) 6,71 (1Н, дд, J=2,3, 8,4 Гц), 7,00 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,20-7,60 (3Н, м), 7,80-8,15 (2Н, м).

(3) Соединение (2) (0,5 г) растворяли в метиленхлориде (5 мл) и добавляли триэтиламин (0,22 мл) и бензоилхлорид (0,16 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и добавляли этилацетат (30 мл). Смесь промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель упаривали при пониженном давлении, к полученному кристаллическому остатку добавляли изопропиловый эфир. Фильтрация давала метил 2-бензоиламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат в виде кристаллов (0,48 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 3229, 1732, 1645, 1622, 1580, 1553, 1508.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,36 (3Н, с), 2,95 (2Н, т, J=6,8 Гц), 3,00-3,50 (2Н, м), 3,66 (3Н, с), 4,00-4,45 (5Н, м), 6,55 (1Н, д, J=2,3 Гц), 6,72 (1Н, дд, J=2,3, 8,4 Гц), 7,01 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,15-7,60 (6Н, м), 7,60-7,80 (2Н, м), 7,80-8,10 (2Н, м), 8,21 (1Н, шир-с).

(4) Соединение (3) (0,45 г) растворяли в смеси (11 мл) тетрагидрофурана-метанола (3:1) и добавляли 1 M водный раствор гидроксида лития (2,64 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут и подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении, осажденные кристаллы собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 3258, 1761, 1713, 1639, 1612, 1580, 1555, 1502.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.); 2,34 (3Н, с), 2,65-3,20 (4Н, м), 3,80-4,50 (5Н, м), 6,55-6,90 (2Н, м), 7,06 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,20-8,15 (10Н, м), 9,77 (1Н, шир-с).

Следующие соединения были синтезированы способами, аналогичными способам примеров 1-4 и 12.

Пример 13

2-(2,2-диметилпропиониламино)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

IR ν (нуйоль) см^-1; 3341, 1703, 1624, 1553, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,16 (9Н, с), 2,35 (3Н, с), 2,92 (2Н, шир-т), 2,95-3,20 (2Н, м), 3,60-3,90 (1Н, м), 4,04 (2Н, шир-с), 4,13 (2Н, шир-т), 6,59 (1Н, шир-с), 6,71 (1Н, шир-д), 7,02 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,20-7,55 (3Н, м), 7,70 (1Н, шир-с), 7,80-8,10 (2Н, м), 8,50-10,20 (1Н, шир).

Пример 14

2-трет-бутоксикарбониламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота

IR ν (нуйоль) см^-1; 3350, 1715, 1645, 1614, 1553, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,45 (9Н, с), 2,36 (3Н, с), 2,90-3,40 (2Н, м), 2,94 (2Н, т, J=6,1 Гц), 4,08 (2Н, шир-с), 4,18 (2Н, т, J=6,1 Гц), 6,25 (1Н, шир-с), 6,63 (1Н, д, J=1,8 Гц), 6,75 (1Н, дд, J=1,8, 8,6 Гц), 7,08 (1Н, д, J=8,6 Гц), 7,30-7,55 (3Н, м), 7,80-8,10 (2Н, м).

Пример 15

Метил 7-{2-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1744, 1653, 1626, 1603, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,33 (9Н, с), 1,85 (3Н, д, J=5,1 Гц), 2,35 (3Н, с), 2,95 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,05-3,25 (2Н, м), 3,59 (3Н, с), 4,20 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,50-5,60 (3Н, м), 6,05-6,45 (3Н, м), 6,60-6,85 (2Н, м), 7,04 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,15-7,40 (1Н, м), 7,43, 7,89 (2Н, АВкв, J=8,6 Гц).

Пример 16

Трет-бутиламин 7-{2-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

Соединение примера 15 (470 мг) растворяли в смеси (10 мл) тетрагидрофурана-метанола (3:1) и добавляли 1 M водный раствор гидроксида лития (2,6 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут и подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Раствор концентрировали при пониженном давлении и осажденные кристаллы собирали фильтрацией. Полученные кристаллы растворяли в этиловом эфире (5 мл) и добавляли трет-бутиламин (0,11 мл) и диизопропиловый эфир (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и выпавшие кристаллы собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (390 мг).

IR ν (нуйоль) см^-1; 3396, 1651, 1634, 1558, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,97 (9Н, с), 1,33 (9Н, с), 1,65-1,95 (3Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,80-3,20 (2Н, м), 2,93 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,16 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,40-5,20 (3Н, м), 5,95-6,45 (3Н, м), 6,45-7,30 (7Н, м), 7,42, 7,88 (4Н, АВкв, J=8,4 Гц).

Следующие соединения были синтезированы способами, аналогичными способам примеров 1-4 и 16.

Пример 17

Трет-бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 2731, 2635, 2542, 1653, 1620, 1587, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,02 (9Н, с), 1,60-2,10 (3Н, м), 2,38 (3Н, с), 2,65-3,40 (2Н, м), 2,95 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,17 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,30-5,20 (3Н, м), 5,60-7,35 (10Н, м), 7,65, 8,06 (4Н, АВкв, J=8,4 Гц).

Пример 18

Трет-бутиламин 7-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3393, 2735, 2631, 2546, 1651, 1599, 1556.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,96 (9Н, с), 1,83 (3Н, шир-д), 2,35 (3Н, с), 2,80-3,30 (2Н, м), 2,92 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,16 (2Н, т, J=6,5 Гц), 4,35-5,20 (3Н, м), 5,94-6,41 (3Н, м), 6,41-7,36 (9Н, м), 7,80-8,10 (2Н, м).

Пример 19

Трет-бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3393, 1651, 1616, 1585, 1556, 1501.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,98 (9Н, с), 1,60-2,00 (3Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,80-3,30 (2Н, м), 2,92 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,83 (3Н, с), 4,15 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,45-5,20 (3Н, м), 5,80-6,40 (6Н, м), 6,55-6,80 (2Н, м), 6,85-7,00 (1Н, м), 6,92, 7,89 (4Н, АВкв, J=9,0 Гц), 7,05-7,40 (1Н, м).

Пример 20

Трет-бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(п-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3348, 1652, 1622, 1558, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,01 (9Н, с), 1,60-2,00 (3Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,70-3,40 (4Н, м), 4,16 (2Н, шир-т), 4,40-5,20 (2Н, м), 5,60-6,45 (7Н, м), 6,50-6,80 (2Н, м), 6,85-7,20 (2Н, м), 7,21, 7,85 (4Н, АВкв, J=8,1 Гц).

Пример 21

Трет-бутиламин 7-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3418, 2855, 2735, 2631, 2546, 1651, 1622, 1587.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,99 (9Н, с), 1,84 (3Н, д, J=4,9 Гц), 2,35 (3Н, с), 2,93 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,90-3,28 (2Н, м), 4,16 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,43-5,20 (3Н, м), 5,50-6,10 (3Н, шир), 6,10-6,42 (3Н, м), 6,51-6,77 (2Н, м), 6,85-7,20 (2Н, м), 7,37 (2Н, д, J=8,6 Гц), 7,89 (2Н, д).

Пример 22

Трет-бутиламин 7-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1651, 1626, 1556, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,00 (9Н, с), 1,60-2,05 (3Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,70-3,40 (4Н, м), 3,91, 3,94 (6Н, с, с), 4,16 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,45-5,20 (3Н, м), 5,80-7,40 (11Н, м), 7,40-7,70 (2Н, м).

Пример 23

Трет-бутиламин 7-{2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3396, 1651, 1622, 1556, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,97 (9Н, с), 1,86 (3Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,80-3,25 (2Н, м), 2,91 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,15 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,30-5,25 (1Н, м), 5,98 (2Н, с), 6,00-6,55 (3Н, м-), 6,00-7,35 (8Н, м), 7,40-7,65 (2Н, м).

Пример 24

Трет-бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-гидроксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3099, 2733, 2633, 2544, 1651, 1614, 1556.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆+CDCl₃) δ (м.д.); 1,11 (9Н, с), 1,78 (3Н, д, J=4,4 Гц), 2,29 (3Н, с), 2,70-5,20 (13Н, м), 5,97-6,52 (3Н, м), 6,52-6,26 (6Н, м), 7,69 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Пример 25

Трет-бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(o-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1651, 1638, 1622, 1599, 1587, 1553, 1506.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,11 (9Н, с), 1,70-1,90 (3Н, шир-д), 2,36 (3Н, с), 2,61 (3Н, с), 2,70-3,40 (2Н, м), 2,91 (2Н, т, J=6,3 Гц), 4,16 (2Н, т, J=6,3 Гц), 4,40-5,20 (3Н, м), 5,40-8,30 (3Н, шир), 5,90-6,80 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, J=6,3 Гц), 7,15-7,50 (4Н, м), 7,75-7,95 (1Н, м).

Пример 26

Трет-бутиламин 7-{2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1653, 1612, 1553.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,98 (9Н, с), 1,65-1,95 (3Н, м), 2,33 (3Н, с), 2,80-3,40 (2Н, м), 2,91 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,16 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,30-5,10 (2Н, м), 5,60-6,45 (7Н, м), 6,50-6,80 (2Н, м), 6,85-7,10 (1Н, м), 6,99, 7,89 (4Н, АВкв, J=8,8 Гц), 7,15-7,70 (6Н, м).

Пример 27

Трет-бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3402, 1651, 1622, 1556, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,98 (9Н, с), 1,26 (6Н, д), 1,70-1,95 (3Н, м), 2,34 (3Н, с), 2,70-3,30 (3Н, м), 2,93 (2Н, т, J=6,8 Гц), 4,16 (2Н, т, J=6,8 Гц), 4,40-5,30 (3Н, м), 5,80-7,40 (10Н, м), 7,26, 7,88 (4Н, АВкв, J=8,4 Гц).

Пример 28

Трет-бутиламин 7-{2-[2-(2,4-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 2745, 2637, 2546, 1651, 1620, 1597, 1587, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,98 (9Н, с), 1,60-1,95 (3Н, м), 2,34 (6Н, с), 2,60 (3Н), 2,75-3,35 (2Н, м), 2,93 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,17 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,40-5,25 (3Н, м), 5,95-6,40 (3Н, м), 6,40-7,40 (7Н, м), 7,79 (1Н, д, J=8,6 Гц).

Пример 29

Трет-бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-нитрофенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3404, 2729, 2623, 2532, 1653, 1603, 1553, 1520.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,02 (9Н, с), 1,83 (3Н, д, J=4,1 Гц), 2,40 (3Н, с), 2,96 (2Н, т, J=6,1 Гц), 2,97-3,32 (2Н, м), 4,18 (2Н, т, J=6,1 Гц), 4,41-5,18 (3Н, м), 5,49-6,40 (6Н, шир), 6,50-6,80 (2Н, м), 6,88-7,39 (2Н, м), 8,09 (2Н, д, J=9,0 Гц) 8,27 (2Н, д, J=9,0 Гц).

Пример 30

Трет-бутиламин 7-{2-[2-(4-аминофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3341, 3227, 2733, 2635, 2546, 1651, 1612, 1583, 1556, 1502.

¹Н-ЯМР (CDCl₃-ДМСО-d₆) δ (м.д.); 1,03 (9Н, с), 1,65-2,00 (3Н, м), 2,32 (3Н, с), 2,70-3,30 (2Н, м), 2,89 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,14 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,30-5,80 (6Н, м), 5,95-6,45 (3Н, м), 6,45-7,45 (6Н, м), 7,72 (2Н, АВкв, J=8,4 Гц).

Пример 31

Трет-бутиламин 7-{2-[2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3398, 2741, 2635, 2548, 1651, 1614, 1556.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,00 (9Н, с), 1,84 (3Н, д, J=5,3 Гц), 2,32 (3Н, с), 2,70-3,38 (4Н, м), 2,99 (6Н, с), 4,15 (2Н, т, J=6,7 Гц), 4,30-5,16 (3Н, м), 5,47-6,45 (6Н, м), 6,53-7,40 (8Н, м), 7,82 (2Н, д, J=8,7 Гц).

Пример 32

Трет-бутиламин 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(2,4,6-триметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1655, 1626, 1595, 1545, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,98 (9Н, с), 1,60-2,05 (3Н, м), 2,20 (6Н, с), 2,29, 2,34 (6Н, с, с), 2,75-3,40 (4Н, м), 4,19 (2Н, т, J=6,8 Гц), 4,45-5,25 (3Н, м), 5,80-7,40 (12Н, м).

Ссылочный пример 1

Этил 2-трет-бутоксикарбонил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

(1) Дигидрат 3,5-дийод-L-тилозина (25 г) суспендировали в концентрированной соляной кислоте (250 мл) и последовательно добавляли 1,2-диметоксиэтан (18 мл) и 37% формалин (20 мл). Смесь нагревали до 75°C в течение 30 минут. Далее к реакционной смеси добавляли концентрированную соляную кислоту (120 мл), 1,2-диметоксиэтан (9 мл) и 37% формалин (10 мл) и смесь перемешивали при 75°C в течение 18 часов. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией и промывали 1,2-диметоксиэтаном (20 мл) с получением гидрохлорида 7-гидрокси-6,8-дийод-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновой кислоты (12,8 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 1751, 1599, 1578.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 3,00-3,30 (2Н, м), 4,05 (2Н, с), 4,30 (1Н, дд, J=5,9, 9,5 Гц), 7,71 (1Н, с).

(2) Соединение (1) (12,8 г) суспендировали в этаноле (500 мл) и добавляли концентрированную соляную кислоту (10 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Этанол упаривали при пониженном давлении и добавляли этилацетат (300 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении с получением этил 7-гидрокси-6,8-дийод-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилата (11,11 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,29 (3Н, т, J=7,0 Гц), 2,80-3,00 (2Н, м), 3,30-4,10 (5Н, м), 4,23 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 7,46 (1Н, с).

(3) 10% Pd-C (350 мг) суспендировали в метаноле (60 мл) и добавляли триэтиламин (2,0 мл) и соединение (2) (2,8 г). Смесь подвергали каталитическому гидрированию при комнатной температуре при 3,0 кгс/см² в течение 3 часов. Pd-C отфильтровывали и метанол упаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (100 мл) и смесь промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении с получением этил 7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилата (1,14 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 1732, 1607, 1516.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,28 (3Н, т, J=7,0 Гц), 2,80-3,10 (3Н, м), 3,60-3,80 (1Н, м), 3,97 (2Н, с), 4,05-4,20 (4Н, м), 6,43 (1Н, с), 6,50-6,80 (1Н, м), 6,92 (1Н, д, J=8,4 Гц).

(4) Соединение (3) (1,13 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат (30 мл) и смесь промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,51 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,29 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,47 (9Н, с), 3,08 (2Н, д, J=5,2 Гц), 4,21 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,41 (1Н, д, J=15,5 Гц), 4,60-5,25 (1Н, м), 4,65 (1Н, д, J=15,5 Гц), 5,00-6,00 (1Н, шир), 6,50-6,80 (2Н, м), 6,98 (1Н, д, J=8,1 Гц).

Ссылочный пример 2

Метил 2-трет-бутоксикарбонил-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу ссылочного примера 1.

IR ν (нуйоль) см^-1; 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,47 (9Н, с), 3,08 (2Н, д, J=5,2 Гц), 3,63 (3Н, с), 4,40 (1Н, д, J=16,5 Гц), 4,60-5,25 (1Н, м), 4,66 (1Н, д, J=16,5 Гц), 5,60-6,60 (1Н, шир), 6,50-6,80 (2Н, м), 6,99 (1Н, д, J=8,1 Гц).

Ссылочный пример 3

Метил 7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу ссылочного примера 1.

IR ν (нуйоль) см^-1; 3279, 1736, 1618, 1580.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,70-3,35 (3Н, м), 3,60-3,90 (1Н, м), 3,77 (3Н, с), 4,03 (2Н, с), 6,49 (1Н, д, J=2,4 Гц), 6,64 (1Н, дд, J=2,4, 7,9 Гц), 6,96 (1Н, д, J=7,9 Гц).

Ссылочный пример 4

Метил 2-(2,4-гексадиеноил)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

(1) Метил 7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат (1,24 г) растворяли в метиленхлориде (25 мл) и добавляли триэтиламин (5,0 мл). К смеси по каплям добавляли 2,4-гексадиеноилхлорид (2,1 мл) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут, промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (20 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Метиленхлорид упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией. Полученное масло (1,04 г) растворяли в метаноле (20 мл) и порциями добавляли 1 M водный раствор гидроксида лития (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь подкисляли 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г).

IR ν (чистый) см^-1; 3184, 1734, 1576, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,84 (3Н, д, J=5,0 Гц), 2,80-3,40 (2Н, м), 3,59 (3Н, с), 4,30-5,10 (2Н, м), 5,30-5,60 (1Н, м), 5,70-6,50 (4Н, м), 6,64 (1Н, с), 6,68 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,99 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,15-7,50 (1Н, м).

Ссылочный пример 5

Метил 2-(2-гептеноил)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат

Метил 7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоксилат (0,9 г) растворяли в метиленхлориде (10 мл) и добавляли 2-гептеновую кислоту (1,39 г) и гидрохлорид 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида (2,08 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли метиленхлорид (20 мл). Смесь промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Метиленхлорид упаривали при пониженном давлении, полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).

IR ν (чистый) см^-1; 3265, 1740, 1655, 1593, 1508.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,90 (3Н, шир-т), 1,10-1,70 (4Н, м), 1,90-2,40 (2Н, м), 3,00-3,40 (2Н, м), 3,59 (3Н, с), 4,35-5,65 (4Н, м), 6,36 (1Н, д, J=15,2 Гц), 6,55-6,80 (1Н, м), 6,64 (1Н, с), 6,80-7,20 (1Н, м), 6,99 (1Н, д, J=7,9 Гц).

Ссылочный пример 6

Этил 7-гидрокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилат

(1) Этил 4-метокси-2-метилбензоат (4,48 г) растворяли в тетрахлориде углерода (90 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (4,52 г) и бензоилпероксид (0,13 г). После кипячения с обратным холодильником в течение 5 часов смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали и тетрахлорид углерода упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли эфир (50 мл) и смесь промывали 2,5 M водным раствором гидроксида натрия (30 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). Эфир упаривали при пониженном давлении с получением порошка (6,30 г).

Полученный порошок (6,30 г) и сложный этиловый эфир N-фенилглицина (3,72 г) растворяли в 2,6-лутидине (2,44 г) и смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов. После охлаждения смеси добавляли воду (50 мл) и смесь дважды экстрагировали этилацетатом (30 мл). Этилацетатные слои собирали и промывали 1 M соляной кислотой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением этил 2-[(этоксикарбонилметилфениламино)метил]-4-метоксибензоата (4,16 г).

IR ν (чистый) см^-1; 1747, 1707, 1605, 1506, 1261, 1184, 1128, 1036, 750, 692.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,26 (3Н, т, J=7,1 Гц), 1,38 (3Н, т, J=7,1 Гц), 3,74 (3Н, с), 4,11 (2Н, с), 4,21 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,33 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 5,01 (2Н, с), 6,5-6,9 (4Н, м), 7,0-7,3 (3Н, м), 8,04 (1Н, д, J=8,6 Гц).

(2) Соединение (1) (4,11 г) растворяли в бензоле (250 мл) и добавляли гидрид натрия (60% масляная суспензия, 1,77 г). Смесь перемешивали в течение 15 минут и добавляли этанол (0,25 мл). Далее смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов и избыток гидрида натрия нейтрализовали уксусной кислотой. Реакционную смесь промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). Бензол упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением этил 7-метокси-4-оксо-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата (2,39 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 1641, 1611, 1556, 1327, 1283, 1248, 1101, 1018, 822, 762.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,09 (3Н, т, J=7,1 Гц), 3,77 (3Н, с), 4,20 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,24 (2Н, с), 5,19, 11,86 (1Н, с, с), 6,5-7,4 (7Н, м), 7,71, 8,06 (1Н, д, д, J=8,6, 8,6 Гц).

(3) Соединение (2) (500 мг) суспендировали в этаноле (10 мл) и добавляли боргидрид натрия (58 мг) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали в течение 20 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Этанол упаривали при пониженном давлении и добавляли 1 M соляную кислоту (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл) и этилацетатный слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением этил 4-гидрокси-7-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата (490 мг).

IR ν (чистый) см^-1; 3800-3200, 1732, 1599, 1504, 1462, 1381, 1277, 752, 692.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 0,98 (3Н, т, J=7,0 Гц), 3,80 (3Н, с), 3,9-4,2 (2Н, м), 4,2-4,7 (2Н, м), 4,8-5,2 (2Н, м), 6,6-7,0 (5Н, м), 7,2-7,5 (2Н, м), 7,59 (1Н, д, J=8,4 Гц).

(4) 10% Pd-C (влажный) (150 мг) суспендировали в уксусной кислоте (10 мл) и добавляли соединение (3) (490 мг) и концентрированную соляную кислоту (1,0 мл). Смесь подвергали гидрированию при 40°C и 4 кгс/см² в течение 6 часов. Pd-C отфильтровывали и уксусную кислоту упаривали при пониженном давлении. Осадок нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл) и этилацетатный слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией с получением этил 7-метокси-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоксилата (205 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,03 (3Н, т, J=7,0 Гц), 3,25 (3Н, д, J=4,4 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,99 (2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,56 (2Н, с), 4,76 (1Н, т, J=4,4 Гц), 6,6-7,4 (8Н, м).

(5) Соединение (4) (205 мг) растворяли в метиленхлориде (4 мл) и при температуре не выше -10°C добавляли трибромид бора (0,12 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли метиленхлорид (20 мл) и 2 M соляную кислоту (10 мл) при охлаждении на льду и два слоя разделяли. Слой метиленхлорида промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и затем насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили (Na₂SO₄). Метиленхлорид упаривали при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,05 (3Н, т, J=7,1 Гц), 3,23 (2Н, д, J=4,1 Гц), 4,01 (2Н, кв, J=7,1 Гц), 4,50 (2Н, с), 4,75 (1Н, т, J=4,1 Гц), 5,01 (1Н, шир-с), 6,6-7,5 (8Н, м).

Ссылочный пример 7

2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этилметансульфонат

К метиленхлориду (200 мл) добавляли 2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этанол (20 г) и триэтиламин (19,2 мл) и после добавления по каплям метансульфонилхлорида (9,52 мл) при 0°C смесь перемешивали при той же температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (200 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили (Na₂SO₄). Метиленхлорид упаривали при пониженном давлении и полученный осадок очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (21,45 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,53 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 2,94 (2Н, т, J=7,0 Гц), 4,52 (2Н, т, J=7,0 Гц), 7,30-7,50 (3Н, м), 7,80-8,10 (2Н, м).

Ссылочный пример 8

2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

(1) 4-изопропилбензамид (20,8 г) суспендировали в толуоле (70 мл) и добавляли метил 4-бромрпропионилацетат (24,2 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали и добавляли этилацетат (50 мл). Смесь последовательно промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили (Na₂SO₄). Растворитель упаривали при пониженном давлении, осадок очищали колоночной хроматографией. К полученному кристаллическому остатку добавляли изопропиловый эфир и смесь фильтровали с получением метил 2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]ацетата (6,57 г).

IR ν (чистый) см^-1; 1744, 1643, 1614, 1582, 1556.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,26 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,34 (3Н, с), 2,93 (2Н, гептет, J=6,8 Гц), 3,56 (2Н, c), 3,71 (3H, c), 7,26 7,90 (4Н, АВкв, J=8,3 Гц).

(2) Соединение (1) (6,5 г) растворяли в тетрагидрофуране (130 мл) и порциями добавляли алюмогидрид лития (0,9 г) при 0°C. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Добавляли этилацетат (100 мл) и воду (50 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывали и два слоя разделяли. Этилацетатный слой последовательно промывали водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (70 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат упаривали при пониженном давлении и к полученному прозрачному осадку добавляли смесь н-гексана-изопропилового эфира (1:1). Фильтрация давала 2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этанол (3,25 г).

IR ν (чистый) см^-1; 3088, 1697, 1508.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,26 (6Н, д, J=7,0 Гц), 2,28 (3Н, с), 2,69 (2Н, т, J=5,9 Гц), 2,93 (1Н, гептет, J=6,8 Гц), 3,54 (1Н шир-c) 3,91 (2Н, т, J=5,9 Гц), 7,22, 7,87 (4Н, АВкв, J=8,3 Гц).

(3) Соединение (2) (3,22 г) и триэтиламин (2,75 мл) добавляли к метиленхлориду (30 мл) и по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,11 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. Добавляли метиленхлорид (30 мл), смесь последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и сушили (Na₂SO₄). Метиленхлорид упаривали при пониженном давлении и к полученному прозрачному осадку добавляли смесь н-гексана-изопропилового эфира (1:1). Фильтрация давала указанное в заголовке соединение (3,63 г).

IR ν (нуйоль) см^-1; 1643, 1614, 1582, 1556, 1506.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,27 (6Н, д, J=6,8 Гц), 2,34 (3Н, с), 2,70-3,20 (3Н, м), 2,94 (3Н, шир-с), 4,51 (2Н, т, J=6,6 Гц), 7,28, 7,88 (4Н, АВкв, J=8,3 Гц).

Следующие соединения синтезировали способом, аналогичным способу ссылочного примера 8.

Ссылочный пример 9

2-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1643, 1497.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 1,34 (9Н, с), 2,34 (3Н, с), 2,93 (3Н, с), 2,93 (2Н, т, J=6,0 Гц), 4,51 (2Н, т, J=6,0 Гц), 7,44, 7,88 (4Н, АВкв, J=8,6 Гц).

Ссылочный пример 10

2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1620.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,38 (3Н, с), 2,96 (2Н, т, J=6,5 Гц), 2,96 (3Н, с), 4,53 (2Н, т, J=6,5 Гц), 7,68, 8,08 (4Н, АВкв, J=8,3 Гц).

Ссылочный пример 11

2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1636, 1603, 1560, 1499.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,33 (3Н, с), 2,92 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,94 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 4,51 (2Н, т, J=6,6 Гц), 6,94, 7,89 (4Н, АВкв, J=8,7 Гц).

Ссылочный пример 12

2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1643, 1611, 1587.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,33 (3Н, с), 2,92 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,94 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 4,51 (2Н, т, J=6,6 Гц), 6,94, 7,89 (4Н, АВкв, J=8,7 Гц).

Ссылочный пример 13

2-[5-метил-2-(п-толил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1634, 1616, 1582, 1556, 1501.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,34 (3Н, с), 2,39 (3Н, с), 2,93 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,94 (3Н, с), 4,52 (2Н, т, J=6,6 Гц), 7,23, 7,85 (4Н, АВкв, J=8,1 Гц).

Ссылочный пример 14

2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 3400, 3090, 3034, 1643, 1605, 1582, 1551.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,35 (3Н, с), 2,94 (2Н, т, J=6,5 Гц), 2,96 (3Н, с), 4,51 (2Н, т, J=6,5 Гц), 7,40, 7,90 (4Н, АВкв, J=8,6 Гц).

Ссылочный пример 15

2-[2-(3,4-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1645, 1609, 1589, 1564, 1510.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,35 (3Н, с), 2,93 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,95 (3Н, с), 3,92, 3,96 (6Н, с, с), 4,52 (2Н, т, J=6,6 Гц), 6,91 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,45-7,70 (2Н, м).

Ссылочный пример 16

2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1637, 1608, 1566, 1560, 1504.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,33 (3Н, с), 2,92 (2Н, т, J=6,7 Гц), 2,95 (3Н, с), 4,51 (2Н, т, J=6,7 Гц), 6,01 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,35-7,65 (2Н, м).

Ссылочный пример 17

2-[5-метил-2-(o-толил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (чистый) см^-1; 1645, 1607, 1580, 1549.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,35 (3Н, с), 2,65 (3Н, с), 2,94 (3Н, шир), 2,95 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,53 (2Н, кв, J=6,6 Гц), 7,15-7,45 (3Н, м), 7,80-8,05 (1Н, м).

Ссылочный пример 18

2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1643, 1614, 1587, 1500.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,31 (3Н, с), 2,91 (3Н, с), 2,92 (2Н, т, J=6,7 Гц), 4,49 (2Н, J=6,7 Гц), 5,08 (2Н, с), 7,38 (5Н, шир-с), 6,99, 7,88 (1Н, АВкв, J=8,6 Гц).

Ссылочный пример 19

2-[2-(2,4-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (чистый) см^-1; 3018, 2924, 2862, 1645, 1616, 1576, 1553, 1493.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,34 (6Н, с), 2,60 (3Н, с), 2,94 (3Н, с), 2,94 (2Н, т, J=6,6 Гц), 4,53 (2Н, J=6,6 Гц), 6,95-7,20 (2Н, м), 7,79 (1Н, д, J=8,4 Гц).

Ссылочный пример 20

2-[5-метил-2-(4-нитрофенил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (нуйоль) см^-1; 1638, 1601, 1553, 1522.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,40 (3Н, с), 2,98 (3Н, с), 2,98 (2Н, т, J=6,4 Гц), 4,53 (2Н, т, J=6,4 Гц), 8,11, 8,30 (4Н, АВкв, J=9,0 Гц).

Ссылочный пример 21

2-[2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этилметансульфонат

Ссылочный пример 22

2-[5-метил-2-(2,4,6-триметилфенил)оксазол-4-ил]этилметансульфонат

IR ν (чистый) см^-1; 1645, 1609, 1589, 1564, 1510.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.); 2,20 (6Н, с), 2,30, 2,33 (6Н, с, с), 2,96 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,96 (3Н, с), 4,52 (2Н, J=6,6 Гц), 6,90 (2Н, с).

Экспериментальный пример 1

Фармакологическую активность исследуемых соединений проверяли на самцах мышей KK-А^Y, являющихся моделями спонтанного диабета, диабет у которых развивался в результате резистентности к инсулину и которые имели высокий уровень глюкозы в плазме, гипертриглицеридемию и гиперинсулинемию.

Способ исследования

Кровь брали без ограничения приема пищи из хвостовой вены самца мыши KK-А^Y и измеряли уровни глюкозы и триглицеридов плазмы, используя коммерчески доступные наборы для исследования (glucose CII-test WAKO и triglyceride G-test WAKO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Мышей разделяли (5 мышей в группе) на контрольную группу и группу введения, с тем, чтобы среднее и стандартное отклонение массы тела и уровни глюкозы и триглицеридов плазмы каждой группы было почти одинаковым. Исследуемые соединения (соединения примеров 2, 6, 8, 16, 26, 27 и 31) суспендировали в 5%-ном растворе аравийской камеди и вводили перорально (10 мг/кг/день) группе введения последующие 4 дня, начиная со следующего дня. Контрольной группе перорально вводили 5%-ный раствор аравийской камеди. Кровь брали без ограничения приема пищи из хвостовой вены через 24 часа после окончательного введения и измеряли уровни глюкозы и триглицеридов плазмы. Снижение уровней глюкозы и триглицеридов плазмы рассчитывали в соответствии со следующей формулой. Результаты представлены в таблице 1.

Снижение (%) = [(среднее контрольной группы - среднее группы ведения исследуемого соединения)/среднее контрольной группы]×100

Экспериментальный пример 2

Фармакологическую активность исследуемого соединения примера 6 измеряли, используя мышей db/db с генетически высоким уровнем глюкозы плазмы, гипертриглицеридемией, резистентностью к инсулину и страдающих ожирением.

Способ исследования

Кровь брали из хвостовой вены самцов мышей db/db без ограничения приема пищи, измеряли уровень глюкозы и уровень триглицеридов плазмы, используя коммерчески доступные наборы для исследования (glucose CII-test WAKO и triglyceride G-test WAKO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Мышей разделяли на контрольную группу (6 мышей в группе) и группу введения (3 и 10 мг/кг/день) исследуемого соединения (соединение примера 6) с тем, чтобы среднее и стандартное отклонение массы тела и уровни глюкозы и триглицеридов плазмы в каждой группе были почти одинаковыми. Исследуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в течение последующих 2 недель, начиная со следующего дня. Контрольной группе перорально вводили 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы. Кровь брали без ограничения приема пищи из хвостовой вены через 24 часа после последнего введения и измеряли уровни глюкозы и триглицеридов плазмы. Снижение уровней глюкозы и триглицеридов плазмы рассчитывали в соответствии со следующей формулой. Результаты представлены в таблице 2.

Снижение (%) = [(среднее контрольной группы - среднее группы введения исследуемого соединения)/среднее контрольной группы]×100

Результаты

Таблица 2ДозаСнижение (%) уровня глюкозыСнижение (%) триглицеридов3 мг/кг/день59,977,110 мг/кг/день64,478,8

Исследуемое соединение (соединение примера 6) снижает уровни глюкозы и триглицеридов плазмы до почти нормальных уровней при введении дозы 3 и 10 мг/кг/день.

Экспериментальный пример 3

Токсичность определяли путем повторного введения 6-недельным самцам крыс SD.

Способ исследования

Крыс разделяли на контрольную группу (6 крыс в группу) и группу введения (30 и 100 мг/кг/день) исследуемого соединения (соединение примера 6) с тем, чтобы среднее и стандартное отклонение массы тела крыс были почти одинаковыми. Исследуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в течение следующих 4 недель, начиная со следующего дня. Контрольной группе перорально вводили 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы. Крыс не кормили в течение 16 часов с последнего дня введения, через 24 часа после последнего введения внутрибрюшинно анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг) и брали кровь. Используя кровь с добавлением ЕДТА, измеряли значения гематокрита и число эритроцитов и, используя сыворотку, измеряли AST (GOT) и ALT (GPT). Дополнительно подсчитывали полный объем крови. Выделяли белый жир вокруг придатка яичка, печени и сердца и измеряли их сырую массу.

Результаты

Было обнаружено незначительное различие в массе тела, общем объеме крови, значении гематокрита, числа эритроцитов, массе белого жира вокруг придатка яичка, печени и сердца, AST (GOT) и ALT (GPT) группы введения (30 и 100 мг/кг/день) исследуемого соединения (соединение примера 6) по сравнению с контрольной группой.

Экспериментальный пример 4

Токсичность измеряли путем повторного введения 6-недельным самкам крыс Вистара.

Способ исследования

Крыс разделяли на контрольную группу (6 крыс в группе) и группу введения (30 и 100 мг/кг/день) исследуемого соединения (соединение примера 6) с тем, чтобы среднее и стандартное отклонение массы тела крыс были почти одинаковыми. Исследуемое соединение суспендировали в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и перорально вводили в течение последующих 2 недель, начиная со следующего дня. Контрольной группе перорально вводили 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы. Крыс не кормили в течение 16 часов с последнего дня введения, через 24 часа после последнего введения внутрибрюшинно анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг) и брали кровь. Используя кровь с добавлением ЕДТА, измеряли значения гематокрита и число эритроцитов и, используя сыворотку, измеряли AST (GOT) и ALT (GPT). Дополнительно измеряли полный объем крови. Выделяли белый жир вокруг придатка яичка, печени и сердца и измеряли их сырую массу.

Результаты

Было обнаружено незначительное различие в массе тела, общем объеме крови, значении гематокрита, числа эритроцитов, массе белого жира вокруг придатка яичка, печени и сердца, AST (GOT) и ALT (GPT) группы (30 и 100 мг/кг/день) введения исследуемого соединения (соединение примера 6) по сравнению с контрольной группой.

Примеры фармацевтических композиций

Пример препаративной формы 1: таблетка

Таблетка, содержащая следующие ингредиенты была получена с использованием традиционных способов. При необходимости таблетка может быть покрыта сахаром или пленкой.

Соединение примера 610 мгЛактоза80 мгКукурузный крахмал33 мгКристаллическая целлюлоза20 мгСтеарат магния2 мг  145 мг

Пример препаративной формы 2: капсула

Капсула, содержащая следующие ингредиенты была получена традиционным способом наполнения капсул.

Соединение примера 610 мгЛактоза100 мгКукурузный крахмал58 мгСтеарат магния2 мг  170 мг

Промышленная применимость

Новое гетероциклическое производное вышеуказанной формулы (I') по настоящему изобретению и его фармацевтически приемлемая соль обладают гипогликемическим действием, гиполипидемическим действием на кровь, улучшают резистентность к инсулину, активируют PPAR и эффективны в качестве гипогликемического средства, гиполипидемического средства, средства, улучшающего резистентность к инсулину, терапевтического средства против диабета и терапевтического средства для лечения осложнений диабета, средства, повышающего толерантность к глюкозе, антиартериосклеротического средства, средства против ожирения, противовоспалительного средства, средства для профилактики и лечения PPAR-опосредованных заболеваний и средства для профилактики и лечения синдрома X.

Данная заявка основана на патентной заявке № 2001-161488, зарегистрированной в Японии, содержание которой включено в качестве ссылки.

Изобретение относится к гетероциклическому производному формулы (I')

где R¹ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, R² представляет -СО-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, и R⁵ представляет C_2-8 алкенил, R³ представляет атом водорода или C_1-4 алкил, Х представляет атом кислорода или атом серы, R²⁰ представляет фенил, замещенный незамещенным C_1-6 алкилом, C_1-6 алкилом, замещенным атомом фтора, C_1-4 алкокси, фенил C_1-4 алкокси, гидроксильной группой, галогеном, нитрогруппой, незамещенной аминогруппой или аминогруппой, замещенной C_1-4 алкилом, и n равно целому числу от 1 до 4, или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к гетероциклическому производному формулы (I)

где R¹ представляет атом водорода или C_1-6 алкил, R² представляет -СО-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, и R⁵ представляет C_4-8 алкил или С_2-8 алкенил или -CO-C≡C-R⁶, где R⁶ представляет C_1-8 алкил, R³ представляет атом водорода или C_1-4 алкил, Х представляет атом кислорода или атом серы и n равно целому числу от 1 до 4, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения (I') и (I) эффективны в качестве гипогликемического средства, гиполипидемического средства, средства, улучшающего резистентность к инсулину, терапевтического средства для лечения диабета, терапевтического средства для лечения осложнений диабета, средства, повышающего толерантность к глюкозе, антиартериосклеротического средства, средства против ожирения или средства для синдрома X. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Гетероциклическое производное формулы (I')

где R¹ представляет атом водорода или C_1-6 алкил,

R² представляет -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, и R⁵ представляет C_2-8 алкенил,

R³ представляет атом водорода или C_1-4 алкил,

Х представляет атом кислорода или атом серы,

R²⁰ представляет фенил, замещенный незамещенным C_1-6 алкилом, C_1-6 алкилом, замещенным атомом фтора, C_1-4 алкокси, фенил C_1-4 алкокси, гидроксильной группой, галогеном, нитрогруппой, незамещенной аминогруппой или аминогруппой, замещенной C_1-4 алкилом, и

n равно целому числу от 1 до 4,

или его фармацевтически приемлемая соль.

где R¹ представляет атом водорода или C_1-6 алкил,

R² представляет -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, где R⁴ представляет атом водорода, и R⁵ представляет C_4-8 алкил или C_2-8 алкенил или -CO-C≡C-R⁶, где R⁶ представляет C_1-8 алкил,

R³ представляет атом водорода или C_1-4 алкил,

Х представляет атом кислорода или атом серы и

n равно целому числу от 1 до 4,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[1] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[2] 2-(2-гептеноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[3] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2,4-октадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[4] 2-(2-гексиноил)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[5] 2-циннамоил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[6] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-оксобутирил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S)карбоновая кислота,

[7] 2-этоксиоксалил-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[8] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-(2-октеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[9] 2-бензоиламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[10] 2-(2,2-диметилпропиониламино)-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[11] 2-трет-бутоксикарбониламино-7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота и

[12] 7-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]-2-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3RS) карбоновая кислота.

[13] 7-{2-[2-(4-трет-бутилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[14] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-трифторметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[15] 7-{2-[2-(4-фторфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[16] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-метоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[17] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(п-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[18] 7-{2-[2-(4-хлорфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[19] 7-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[20] 7-{2-[2-(3,4-метилендиоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[21] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-гидроксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[22] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(о-толил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[23] 7-{2-[2-(4-бензилоксифенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[24] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[2-(4-изопропилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[25] 7-{2-[2-(2,4-диметилфенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[26] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(4-нитрофенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[27] 7-{2-[2-(4-аминофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота,

[28] 7-{2-[2-(4-диметиламинофенил)-5-метилоксазол-4-ил]этокси}-2-(2,4-гексадиеноил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота и

[29] 2-(2,4-гексадиеноил)-7-{2-[5-метил-2-(2,4,6-триметилфенил)оксазол-4-ил]этокси}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-(3S) карбоновая кислота.