СУЛЬФОНАМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2009 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D405/14 C07D409/14 A61K31/4725 A61P27/06 A61P43/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому сульфонамидному соединению или его соли, или его производному, используемому в качестве пролекарства. Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему в качестве активного ингредиента указанное новое сульфонамидное соединение или его соль, или его производное, которое представляет собой пролекарство.

Уровень техники

Движения клеток включают сокращение, миграцию, высвобождение, агрегацию и т.п., и фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина является важным для этих движений клеток. Регуляторная легкая цепь миозина представляет собой субъединицу, имеющую молекулярную массу 20 кДа и входящую в состав миозина, который присутствует в гладкомышечных клетках и различных немышечных клетках, таких как нейтрофилы, тромбоциты и нервные клетки теплокровных животных (Barany, K., et al., Biochemistry of Smooth Muscle Contraction, pp.21-35, 1996). Миозин, присутствующий в клетках гладких мышц и различных немышечных клетках, таких как нейтрофилы, тромбоциты и нервные клетки теплокровных животных, состоит из субъединицы тяжелой цепи миозина, имеющей молекулярную массу приблизительно 200 кДа, субъединицы регуляторной легкой цепи миозина, имеющей молекулярную массу приблизительно 20 кДа и субъединицы конститутивной легкой цепи миозина, имеющей молекулярную массу приблизительно 17 кДа.

Регуляторная легкая цепь миозина, в основном, фосфорилируется киназой легкой цепи миозина, увеличивая активность аденозинтрифосфатазы (ATФ-аза) миозина, имеющейся в субъединице тяжелой цепи миозина (Barany, M., et al., Biochemistry of Smooth Muscle Contraction, pp.321-339, 1996). Известно, что активированный миозин, имеющий повышенную АТФ-азную активность, приобретает способность к взаимодействовию с актином и активирует двигательный аппарат, активируя тем самым движения клеток. То есть, известно, что активация миозина связана с сокращением клеток (Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol., 51, pp.299-313, 1989). Также известно, что активация миозина связана с изменением морфологии клеток (Schmidt, J.T. et al., J, Neurobiol., 52(3), pp.175-188, 2002). Известно, что активация миозина связана с миграцией клеток (Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999). Кроме того, известно, что активация миозина связана с высвобождением клеток (Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992). Далее известно, что активация миозина связана с агрегацией клеток (Itoh, K., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52-56, 1992). Также известно, что активация миозина связана с апоптозом клеток (Mills, J.C. et al., J. Cell Biol., Vol. 140, No. 3, pp.627-636, 1998). Исходя из этих полученных данных, полагают, что средство, которое ингибирует фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина, может подавлять сокращение клеток, регулировать изменение морфологии клеток, подавлять миграцию клеток, подавлять высвобождение клеток, подавлять агрегацию клеток и подавлять апоптоз клеток.

Сокращение клеток глубоко вовлечено в патогенез заболеваний, относящихся к сокращению различных гладкомышечных слоев. Примеры таких заболеваний включают, например, гипертензию (Samlyo, A.P., et al., Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., Vol. 134, pp.209-34, 1999), стенокардию (Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol. 43, No. 4, pp.1029-39, 1999; Satoh, H., et al., Jpn. J. Pharmacol., 79 (suppl.), p.211, 1999), церебральный сосудистый спазм (M. Satoh et al., the 57th General Meeting of Japan Neurosurgical Society, Collection of Abstracts, 153, 1998; N. Ono et al., Pharmacol. Ther., Vol. 82, No. 2-3, pp.123-31, 1991; Shimokawa et al., Cardiovasc. Res., Vol. 43, No. 4, pp. 1029-39, 1999), эректильную дисфункцию (Andersson, K.E. et al., World J. Vrol., 15, pp. 14-20, 1997), бронхиальную астму (K. Iidzuka, Allergy, 47, 943, 1998; K. Iidzuka et al., Jpn. J. Respirology Society, 37, 196, 1999) и т.п.

Изменение морфологии клеток глубоко вовлечено в патогенез заболеваний, относящихся к морфологическому изменению различных клеток. Примеры заболеваний, имеющих отношение к изменению морфологии клеток, включают, например, заболевания, связанные с нервными клетками глаз, различными дисфункциями нервов, такие как диабетическая ретинопатия и глаукома (Arakawa, Y., et al., BIO Clinica, 17 (13), pp.26-28, 2002). Кроме того, миграция клеток глубоко вовлечена в патогенез заболеваний, относящихся к миграции различных клеток. Примеры таких заболеваний включают, например, раковую инвазию (прорастание) и метастазирование (Itoh, K. et al., Nat. Med., Vol. 5, No. 2, pp.221-5, 1999; Keely, P. et al., Trends Cell Biol., Vol. 8, No. 3, pp. 101-6, 1998), нефрит (Fujimoto, O. et al., Journal of Japanese Society of Internal Medicine, 88 (1), pp.148-58, 1998) и т.п.

Кроме того, считают, что высвобождение из клеток глубоко задействовано в развитии различных аллергий и т.п. (Keane-Myers A. et al., Curr. Allergy Asthma Rep., 1(6): 550-557, 2001), и кроме того, агрегация клеток, как полагают, глубоко связана с развитием тромбоза и т.п. (Nakai, K. et al., Blood, Vol. 90, No. 10, pp.3736-42, 1997). Более того, известно, что апоптоз клеток вовлечен в нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и глаукома, вирусные заболевания, заболевания печени и т.п. (Thompson, C.B., Science, Vol. 267, pp. 1456-1462, 1995).

Исходя из этих имеющихся сведений, полагают, что вещество, оказывающее ингибирующее действие на фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина, является полезным в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, имеющего отношение к сокращению клеток, заболевания, связанного с изменением морфологии клеток, заболевания, связанного с миграцией клеток, заболевания, связанного с высвобождением клеток, заболевания, связанного с агрегацией клеток, и/или заболевания, связанного с апоптозом клеток.

В качестве средств, ингибирующих фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина, известны производные изохинолина. Например, сообщалось, что 1-(5-изохинолинсульфонил)-2-метилпиперазин (H-7) ингибирует фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина брыжеечной артерии (непатентный документ 1), и, кроме того, известны лекарственные средства, ингибирующие фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина гладкой мышцы радужной оболочки глаза (непатентный документ 2), и астроцитов (непатентный документ 3). Кроме того, также известны 5-замещенные производные изохинолина (патентный документ 1). Однако атом N сульфонамида в этих 5-замещенных производных изохинолина не образует кольцо, и, следовательно, они имеют структуру, отличную от структуры соединений по данному изобретению. Кроме того, также известны трициклические соединения (патентный документ 2). Однако эти соединения представляют собой трициклические соединения и не содержат сульфонамидную группу, и, следовательно, они, по своей структуре, отличаются от соединений по данному изобретению.

Патентный документ 1: Международная патентная публикация 2004/009555

Патентный документ 2: Международная патентная публикация 2004/108724

Непатентный документ 1: Suzuki, A. et al., Br. J. Pharmacol., 109, pp.703-712, 1993

Непатентный документ 2: Howe, P.H. et al., Biochem J., 255, pp.423-429, 1988

Непатентный документ 3: Mobley P.L., et al., Exp. Cell Res., 214, pp.55-66, 1994

Раскрытие изобретения

Задача, решаемая посредством изобретения

Задачей изобретения является разработка нового вещества, обладающего сильным ингибирующим действием в отношении фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина. Другой задачей изобретения является разработка лекарственного средства, содержащего в качестве активного ингредиента вещество, имеющее вышеуказанную характеристику, и полезного для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с сокращением клеток, заболеваний, связанных с изменением морфологии клеток, заболеваний, связанных с миграцией клеток, заболеваний, связанных с высвобождением клеток, заболеваний, связанных с агрегацией клеток, и заболеваний, связанных с апоптозом клеток.

Средство для решения указанной задачи

Чтобы решить вышеупомянутые задачи, авторами были проведены разносторонние исследования, а именно, ими были синтезированы различные сульфонамидные соединения, представленные нижеследующей формулой (1), и были изучены их фармакологические действия. В результате этого было обнаружено, что эти соединения оказывают сильное ингибирующее действие на фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина и являются полезными в качестве активного ингредиента лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, в патогенезе которых задействовано фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина, таких как заболевания, связанные с сокращением клеток, заболевания, связанные с изменением морфологии клеток, заболевания, связанные с миграцией клеток, заболевания, связанные с высвобождением клеток, и заболевания, связанные с апоптозом клеток. Кроме того, чтобы подтвердить применимость вышеупомянутых сульфонамидных соединений для лечения конкретных заболеваний, в патогенез которых вовлечено фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина, авторы также исследовали на животных действие вышеупомянутых сульфонамидных соединений, направленное на торможение миграции нейтрофилов и на снижение внутриглазного давления. В результате этого было обнаружено, что вышеупомянутые сульфонамидные соединения обладают превосходным действием, снижающим внутриглазное давление, и являются также полезными в качестве терапевтических средств при глазных болезнях, таких как глаукома. Настоящее изобретение создано с учетом этих полученных данных.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает нижеследующее.

<1> Соединение, представленное нижеследующей общей формулой (1), или его соль, или его производное, которое является пролекарством:

[Формула 1]

[в общей формуле (1) A представляет собой азот-содержащее насыщенное кольцо;

m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

n представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;

G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора, гидроксильную группу, алкоксигруппу или аминогруппу;

G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, алкилтиогруппу, которая может быть замещенной, аминогруппу, которая может быть замещенной, алкилсульфинильную группу, которая может быть замещенной, алкилсульфонильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной;

G³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, алкилтиогруппу, которая может быть замещенной, аминогруппу, которая может быть замещенной, алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, которая может быть замещенной, ацилоксигруппу, которая может быть замещенной, алкилсульфинильную группу, которая может быть замещенной, алкилсульфонильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной (при условии, что заместители G³ находятся в 3-, 6-, 7- или 8-положении изохинолинового кольца);

G⁴ представляет собой гидроксильную группу или -N(R¹)(R²) (R¹ и R² могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной); и

G⁵ представляет собой заместитель при любом из углеродных атомов, составляющих азот-содержащее насыщенное кольцо, представленное А, и представляет собой атом водорода, атом фтора или алкильную группу];

<2> Соединение или соль, или его производное, которое является пролекарством, по п.<1>, где m равно 1;

<3> Соединение или соль, или его производное, которое явлется пролекарством, по п.<1>, где n равно 2 или 3;

<4> Соединение или соль, или его производное, которое является пролекарством, по п.<1>, где G³ представляет собой атом водорода;

<5> Соединение или соль, или его производное, которое является пролекарством, по п.<1>, где G⁵ представляет собой атом водорода; и

<6> Соединение или соль, или его производное, которое является пролекарством, по п.<1>, где G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²).

Согласно другому аспекту настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение, представленное вышеупомянутой формулой (1), или его физиологически приемлемую соль, или его производное, которое является пролекарством. Это лекарственное средство можно использовать для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с сокращением клеток, заболевания, связанного с изменением морфологии клеток, заболевания, связанного с миграцией клеток, заболевания, связанного с высвобождением клеток, заболевания, связанного с агрегацией клеток, и заболевания, связанного с апоптозом клеток. Кроме того, настоящее изобретение предлагает ингибитор фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, представленное вышеупомянутой формулой (1), или его физиологически приемлемую соль, или его производное, которое является пролекарством.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение предлагает применение соединения, представленного вышеупомянутой формулой (1), или его физиологически приемлемой соли, или его производного, которое является пролекарством, для получения вышеуказанного лекарственного средства, и способ профилактики и/или лечения заболевания, связанного с сокращением клеток, заболевания, связанного с изменением морфологии клеток, заболевания, связанного с миграцией клеток, заболевания, связанного с высвобождением клеток, заболевания, связанного с агрегацией клеток, и заболевания, связанного с апоптозом клеток, который включает стадию введения млекопитающему, включая человека, профилактически и/или терапевтически эффективного количества вещества, которое выбрано из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (1), его физиологически приемлемой соли и его производного, которое является пролекарством.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает лекарственное средство, содержащее комбинацию вещества, выбранного из группы, состоящей из соединения, представленного вышеупомянутой формулой (1), его физиологически приемлемой соли и его производного, которое является пролекарством, и лекарственное средство для комбинированного применения.

Лекарственное средство на основе вышеупомянутой комбинации является полезным для профилактики и/или лечения, например, заболевания, связанного с сокращением клеток, заболевания, связанного с изменением морфологии клеток, заболевания, связанного с миграцией клеток, заболевания, связанного с высвобождением клеток, заболевания, связанного с агрегацией клеток, и/или заболевания, связанного с апоптозом клеток, и оно обеспечивается данным изобретением.

Наилучший способ осуществления данного изобретения

Эта заявка представляет собой патентную заявку, заявляющую о праве на обычный приоритет на основании патентной заявки, поданной в Японии: патентная заявка Японии № 2005-248556 (поданная 30 августа 2005 года). Раскрытие описания и формулы изобретения вышеуказанной японской патентной заявки входит в настоящее описание в полном объеме в виде ссылки.

В описании, если не оговорено особо, примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Примеры алкильной группы включают, например, линейную, разветвленную или циклическую насыщенную углеводородную группу и насыщенную углеводородную группу, содержащую их комбинацию, и предпочтительной является низшая алкильная группа. В описании термин "низший" означает, что число углеродных атомов, составляющих определенную функциональную группу, равно, например, от 1 до 6. В качестве низшей алкильной группы, например, алкильная группа, содержащая от 1 до 6 углеродных атомов, является предпочтительной, и особенно предпочтительна алкильная группа, содержащая от 1 до 3 углеродных атомов. Такое же предпочтение применимо и к алкильной части других заместителей, содержащих алкильную часть (например, алкоксигруппа и т.п.).

Предпочтительные примеры алкильной группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, включают, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу и т.п., и предпочтительные примеры алкильной группы, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, включают, например, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, циклобутильную группу, циклопропилметильную группу, н-пентильную группу, циклопентильную группу, циклопропилэтильную группу, циклобутилметильную группу, н-гексильную группу, циклогексильную группу, циклопропилпропильную группу, циклобутилэтильную группу, циклопентилметильную группу и т.п. В качестве алкильной группы, например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и изопропильная группа являются особенно предпочтительными.

Примеры алкенильной группы включают, например, низшую алкенильную группу, содержащую одну или несколько двойных связей и т.п., и низшая алкенильная группа, содержащая одну двойную связь, является предпочтительной. В качестве низшей алкенильной группы, например, предпочтительной является низшая алкенильная группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода, и алкенильная группа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода, является особенно предпочтительной. Предпочтительные примеры алкенильной группы, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, включают, например, винильную группу, аллильную группу, пропенильную группу, бутилиденовую группу, бут-1-енильную группу, бут-2-енильную группу, бут-3-енильную группу и т.п., и предпочтительные примеры алкенильной группы, содержащей 5 атомов углерода, включают, например, пентилиденовую группу, пент-1-енильную группу, пент-2-енильную группу, пент-3-енильную группу, пент-4-енильную группу и т.п. В качестве алкенильной группы, например, винильная группа, аллильная группа и пропенильная группа являются более предпочтительными, винильная группа и аллильная группа являются еще более предпочтительными, и особенно предпочтительна аллильная группа. Также существует другой вариант, в котором винильная группа особенно предпочтительна.

Примеры алкинильной группы включают, например, низшую алкинильную группу, содержащую одну или несколько тройных связей, и т.п., и низшая алкинильная группа, содержащая одну тройную связь, является предпочтительной. В качестве алкинильной группы, например, алкинильная группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода, является предпочтительной. В частности, предпочтительные примеры включают этинильную группу, проп-1-инильную группу, проп-2-инильную группу, бут-1-инильную группу, бут-2-инильную группу, бут-3-инильную группу, пент-1-инильную группу, пент-2-инильную группу, пент-3-инильную группу, пент-4-инильную группу и т.п. Этинильная группа, проп-2-инильная группа и бут-3-инильная группа являются более предпочтительными, этинильная группа и проп-1-инильная группа являются еще более предпочтительными, и этинильная группа особенно предпочтительна.

Примеры алкоксигруппы включают, например, линейную, разветвленную или циклическую насыщенную алкоксигруппу и насыщенную алкоксигруппу, содержащую их комбинацию, и предпочтительной является низшая алкоксигруппа. Примеры низшей алкоксигруппы включают, например, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительной является алкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные примеры алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, включают, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, циклопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопропилметоксигруппу и т.п., и предпочтительные примеры алкоксигруппы, содержащей 5 или 6 атомов углерода, включают, например, н-пентилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклопропилэтилоксигруппу, циклобутилметилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, циклопропилпропилоксигруппу, циклобутилэтилоксигруппу, циклопентилметилоксигруппу и т.п.

Примеры алкилтиогруппы включают, например, линейную разветвленную или циклическую насыщенную алкилтиогруппу и насыщенную алкилтиогруппу, содержащую их комбинацию, и низшая алкилтиогруппа является предпочтительной. В качестве алкилтиогруппы, например, алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительна. В частности, предпочтительные примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, циклопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопропилметилтиогруппу и т.п.

Примеры аминогруппы включают, например -NH₂ группу.

Примеры алкоксикарбонильной группы включают, например, группу, содержащую вышеупомянутую алкоксигруппу, к которой на конце присоединена карбонильная группа, и предпочтительной является низшая алкоксикарбонильная группа. Примеры низшей алкоксикарбонильной группы включают, например, группу, состоящую из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, к которой на конце присоединена карбонильная группа, и предпочтительной является группа, состоящая из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, к которой на конце присоединена карбонильная группа. В частности, предпочтительные примеры включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, циклопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, циклобутоксикарбонильную группу, циклопропилметоксикарбонильную группу и т.п.

Предпочтительные примеры ацильной группы включают, например, алканоильную группу и арилкарбонильную группу. Алканоильная группа предпочтительна, и низшая алканоильная группа более предпочтительна. Примеры алканоильной группы включают, например, линейную, разветвленную или циклическую насыщенную алкилкарбонильную группу и насыщенную алкилкарбонильную группу, содержащую их комбинацию, и алкильная часть может содержать одну или несколько ненасыщенных связей. В качестве низшей алканоильной группы, например, ацильная группа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода, является предпочтительной. В частности, предпочтительные примеры включают ацетильную группу, пропаноильную группу, бутаноильную группу, 2-метилпропаноильную группу, циклопропилкарбонильную группу, пентаноильную группу, 3-метилбутаноильную группу, 2,2-диметилпропаноильную группу, циклобутилкарбонильную группу и т.п.

Предпочтительные примеры ацилоксигруппы включают, например, алканоилоксигруппу (алкилкарбонилоксигруппу) и арилкарбонилоксигруппу. Предпочтение отдают алканоилоксигруппе, более предпочтительна низшая алканоилоксигруппа. Алкильная часть алканоилоксигруппы может содержать одну или несколько ненасыщенных связей. В качестве низшей алканоилоксигруппы, например, предпочтительна ацилоксигруппа, содержащая от 2 до 5 атомов углерода. В частности, предпочтительные примеры включают ацетоксигруппу, пропаноилоксигруппу, бутаноилоксигруппу, 2-метилпропаноилоксигруппу, циклопропилкарбонилоксигруппу, пентаноилоксигруппу, 3-метилбутаноилоксигруппу, 2,2-диметилпропаноилоксигруппу, циклобутилкарбонилоксигруппу и т.п.

Предпочтительные примеры алкилсульфинильной группы включают, например, низшую алкилсульфинильную группу. В качестве низшей алкилсульфинильной группы, например, алкилсульфинильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, является предпочтительной. В частности, предпочтительные примеры включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу, н-пропилсульфинильную группу, изопропилсульфинильную группу, циклопропилсульфинильную группу, н-бутилсульфинильную группу, изобутилсульфинильную группу, втор-бутилсульфинильную группу, трет-бутилсульфинильную группу, циклобутилсульфинильную группу, циклопропилметилсульфинильную группу и т.п.

Предпочтительные примеры алкилсульфонильной группы включают, например, низшую алкилсульфонильную группу. В качестве низшей алкилсульфонильной группу, предпочтение отдается, например, алкилсульфонильной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. В частности, предпочтительные примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, циклопропилсульфонильную группу, н-бутилсульфонильную группу, изобутилсульфонильную группу, втор-бутилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, циклопропилметилсульфонильную группу и т.п.

Примеры арильного кольца включают, например, моноциклическое ароматическое кольцо, конденсированную полициклическую ароматическую структуру и т.п. Хотя арильное кольцо может представлять собой углеводородный цикл, она может содержать в качестве атомов, составляющих цикл, помимо атома углерода, один или несколько, например, от 1 до 3, одного или нескольких типов гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

Примеры моноциклического ароматического кольца включают, например, моноциклическое ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, и т.п. Примеры включают, например, бензольное кольцо и 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов. В частности, предпочтительные примеры 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца включают тиофен, пиридин, фуран, тиазол, оксазол, пиразол, пиразин, пиримидин, пиррол, имидазол, пиридазин, изотиазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, фуразан и т.п.

Примеры конденсированной полициклической ароматической структуры включают, например, конденсированную полициклическую ароматическую углеводородную структуру, конденсированную полициклическую ароматическую гетероциклическую структуру, содержащую один или несколько гетероатомов, и т.п. Примеры конденсированного полициклического ароматического углеводорода включают, например, конденсированный полициклический ароматический углеводород, содержащий от 9 до 14 атомов углерода, т.е. би- или трициклический ароматический углеводород, и конкретные предпочтительные примеры включают, например, нафталин, инден, флуорен, антрацен и т.п. Примеры конденсированной полициклической ароматической гетероциклической структуры включают, например, 9-14-членную, предпочтительно 9- или 10-членную, конденсированную полициклическую ароматическую гетероциклическую структуру, содержащую один или несколько, например, от 1 до 4, гетероатомов, и т.п., и предпочтительные конкретные примеры включают, например, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, хинолин, изохинолин, индол, хиноксалин, фенанторидин, фенотиазин, феноксазин, фталазин, нафтилидин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, акридин, феназин, фталимид, тиоксантен и т.п.

Примеры арильной группы включают, например, моноциклическую ароматическую группу, конденсированную полициклическую ароматическую группу, и т.п., и примером может служить моновалентный остаток, полученный удалением, произвольно, одного атома водорода из арильного цикла, как указано выше.

Примеры моноциклической ароматической группы включают, например, моновалентный остаток, полученный удалением, произвольно, одного атома водорода из моноциклического ароматического кольца. Предпочтительные конкретные примеры моноциклической ароматической группы включают фенильную группу, тиенильную группу (2- или 3-тиенильную группу), пиридильную группу (2-, 3- или 4-пиридильную группу), фурильную группу (2- или 3-фурильную группу), тиазолильную группу (2-, 4- или 5-тиазолильную группу), оксазолильную группу (2-, 4- или 5-оксазолильную группу), пиразолильную группу (1-, 3- или 4-пиразолильную группу), 2-пиразинильную группу, пиримидинильную группу (2-, 4- или 5-пиримидинильную группу), пирролильную группу (1-, 2- или 3-пирролильную группу), имидазолильную группу (1-, 2- или 4-имидазолильную группу), пиридазинильную группу (3- или 4-пиридазинильную группу), 3-изотиазолильную группу, 3-изоксазолильную группу, 1,2,4-оксадиазол-5-ильную группу, 1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу, и т.п.

Примеры конденсированной полициклической ароматической группы включают, например, моновалентный остаток, полученный удалением, произвольно, одного атома водорода из би- до тетрациклической, предпочтительно, би- или трициклической, конденсированной полициклической ароматической структуры.

Предпочтительные конкретные примеры конденсированной полициклической ароматической группы включают, например, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, 2-инденильную группу, 2-антрильную группу, хинолильную группу (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильную группу), изохинолильную группу (1-, 3- 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильную группу), индолильную группу (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильную группу), изоиндолильную группу (1-, 2-, 4- или 5-изоиндолильную группу), фталазинильную группу (1-, 5- или 6-фталазинильную группу), хиноксалинильную группу (2-, 3- или 5-хиноксалинильную группу), бензофуранильную группу (2-, 3-, 4-, 5- или 6-бензофуранильную группу), бензотиазолильную группу (2-, 4-, 5- или 6-бензотиазолильную группу), бензимидазолильную группу (1-, 2-, 4-, 5- или 6-бензимидазолильную группу), флуоренильную группу (1-, 2-, 3- или 4-флуоренильную группу), тиоксантенильную группу, и т.п.

Аралкильная группа представляет собой, например, алкильную группу, замещенную арильной группой (арилалкильная группа). Алкильная часть арилалкильной группы аналогична вышеупомянутой алкильной группе, и арильная часть арилалкильной группы аналогична вышеупомянутому арилу. В качестве арильной части арилалкила предпочтение отдают моноциклической ароматической группе, и примеры арилалкильной группы включают, например, бензильную группу, 2-тиенилметильную группу, 3-тиенилметильную группу, 2-пиридилметильную группу, 3-пиридилметильную группу, 4-пиридилметильную группу, 2-фурилметильную группу, 3-фурилметильную группу, 2-тиазолилметильную группу, 4-тиазолилметильную группу, 5-тиазолилметильную группу, 2-оксазолилметильную группу, 4-оксазолилметильную группу, 5-оксазолилметильную группу, 1-пиразолилметильную группу, 3-пиразолилметильную группу, 4-пиразолилметильную группу, 2-пиразинилметильную группу, 2-пиримидинилметильную группу, 4-пиримидинилметильную группу, 5-пиримидинилметильную группу, 1-пирролилметильную группу, 2-пирролилметильную группу, 3-пирролилметильную группу, 1-имидазолилметильную группу, 2-имидазолилметильную группу, 4-имидазолилметильную группу, 3-пиридазинилметильную группу, 4-пиридазинилметильную группу, 3-изотиазолилметильную группу, 3-изоксазолилметильную группу, 1,2,4-оксадиазол-5-илметильную группу, 1,2,4-оксадиазол-3-илметильную группу, и т.п. Предпочтительными являются бензильная группа, 2-тиенилметильная группа, 3-тиенилметильная группа, 2-фурилметильная группа, 3-фурилметильная группа, 2-пирролилметильная группа и 3-пирролилметильная группа, и особенно предпочтительна 2-фурилметильная группа.

Примеры арилалкильной группы включают, например, 2-фенилэтильную группу, 2-(2-тиенил)этильную группу, 2-(3-тиенил)этильную группу, 2-(2-пиридил)этильную группу, 2-(3-пиридил)этильную группу, 2-(4-пиридил)этильную группу, 2-(2-фурил)этильную группу, 2-(3-фурил)этильную группу, 2-(2-тиазолил)этильную группу, 2-(4-тиазолил)этильную группу, 2-(5-тиазолил)этильную группу, 2-(2-оксазолил)этильную группу, 2-(4-оксазолил)этильную группу, 2-(5-оксазолил)этильную группу, 2-(1-пиразолил)этильную группу, 2-(3-пиразолил)этильную группу, 2-(4-пиразолил)этильную группу, 2-(2-пиразинил)этильную группу, 2-(2-пиримидинил)этильную группу, 2-(4-пиримидинил)этильную группу, 2-(5-пиримидинил)этильную группу, 2-(1-пирролил)этильную группу, 2-(2-пирролил)этильную группу, 2-(3-пирролил)этильную группу, 2-(1-имидазолил)этильную группу, 2-(2-имидазолил)этильную группу, 2-(4-имидазолил)этильную группу, 2-(3-пиридазинил)этильную группу, 2-(4-пиридазинил)этильную группу, 2-(3-изотиазолил)этильную группу, 2-(3-изоксазолил)этильную группу, 2-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)этильную группу, 2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)этильную группу, и т.п. Предпочтение отдают 2-фенилэтильной группе, 2-(2-тиенил)этильной группе, 2-(3-тиенил)этильной группе, 2-(2-фурил)этильной группе, 2-(3-фурил)этильной группе, 2-(2-пирролил)этильной группе и 2-(3-пирролил)этильной группе, и особенно предпочтительной является 2-(2-фурил)этильная группа.

Примеры арилалкильной группы включают, например, 1-фенилэтильную группу, 1-(2-тиенил)этильную группу, 1-(3-тиенил)этильную группу, 1-(2-пиридил)этильную группу, 1-(3-пиридил)этильную группу, 1-(4-пиридил)этильную группу, 1-(2-фурил)этильную группу, 1-(3-фурил)этильную группу, 1-(2-тиазолил)этильную группу, 1-(4-тиазолил)этильную группу, 1-(5-тиазолил)этильную группу, 1-(2-оксазолил)этильную группу, 1-(4-оксазолил)этильную группу, 1-(5-оксазолил)этильную группу, 1-(1-пиразолил)этильную группу, 1-(3-пиразолил)этильную группу, 1-(4-пиразолил)этильную группу, 1-(2-пиразинил)этильную группу, 1-(2-пиримидинил)этильную группу, 1-(4-пиримидинил)этильную группу, 1-(5-пиримидинил)этильную группу, 1-(1-пирролил)этильную группу, 1-(2-пирролил)этильную группу, 1-(3-пирролил)этильную группу, 1-(1-имидазолил)этильную группу, 1-(2-имидазолил)этильную группу, 1-(4-имидазолил)этильную группу, 1-(3-пиридазинил)этильную группу, 1-(4-пиридазинил)этильную группу, 1-(3-изотиазолил)этильную группу, 1-(3-изоксазолил)этильную группу, 1-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)этильную группу, 1-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)этильную группу, и т.п. Предпочтительными являются 1-фенилэтильная группа, 1-(2-тиенил)этильная группа, 1-(3-тиенил)этильная группа, 1-(2-фурил)этильная группа, 1-(3-фурил)этильная группа, 1-(2-пирролил)этильная группа и 1-(3-пирролил)этильная группа, и особенно предпочтительной является 1-(2-фурил)этильная группа.

Примеры насыщенной гетероциклической группы включают, например, моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, и ее цикл представляет собой, например, 3-7-членное, особенно предпочтительно 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два, предпочтительно один, гетероатом. В частности, предпочтительные примеры включают тетрагидропиранильную группу (3- или 4-тетрагидропиранильную группу), 3-тетрагидрофурильную группу, пиперидильную группу (3- или 4-пиперидильную группу), 3-пирролидильную группу, тетрагидротиопиранильную группу (3- или 4-тетрагидротиопиранильную группу), 3-тетрагидротиофурильную группу, и т.п. В качестве особенно предпочтительного примера может быть указана тетрагидропиранильная группа.

Предпочтительные примеры заместителя алкильной группы, которая может быть замещенной, включают, например, гидроксильную группу, атом галогена, карбоксигруппу, цианогруппу, насыщенную гетероциклическую группу, ациламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу, аминокарбониламиногруппу, алкиламинокарбониламиногруппу, ариламинокарбониламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и т.п. Более предпочтительными являются гидроксильная группа и атом галогена, гидроксильная группа и атом фтора являются еще более предпочтительными, и особенно предпочтительна гидроксильная группа. Существует также и другой вариант, в котором особенно предпочтительным является атом фтора.

В качестве алкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительной является группа, выбранная из группы, состоящей из предпочтительных примеров, упомянутых выше для алкильной группы, трифторметильной группы, дифторметильной группы, гидроксиметильной группы и 2-гидроксиэтильной группы. Более предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, циклопропильная группа, трифторметильная группа, дифторметильная группа, гидроксиметильная группа и 2-гидроксиэтильная группа, и особенно предпочтительна метильная группа.

Заместители алкенильной группы, которая может быть замещенной, и алкинильной группы, которая может быть замещенной, аналогичны заместителю вышеупомянутой алкильной группы, которая может быть замещенной.

В качестве алкенильной группы, которая может быть замещенной, например, предпочтительные примеры, вышеупомянутые для алкенильной группы, являются предпочтительными, и в качестве алкинильной группы, которая может быть замещенной, например, предпочтительные примеры, упомянутые для алкинильной группы, являются предпочтительными.

Заместитель алкоксигруппы, которая может быть замещенной, аналогичен, например, заместителю вышеупомянутой алкильной группы, которая может быть замещенной, и особенно предпочтительными являются один или несколько атомов галогена.

В качестве замещенной алкоксигруппы, например, предпочтительной является алкоксигруппа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами галогена, и предпочтительна алкоксигруппа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами галогена и содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Когда алкоксигруппа замещена двумя или большим числом атомов галогена, атомы галогена могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

В качестве алкоксигруппы, которая может быть замещенной, предпочтительной является группа, выбранная из группы, состоящей из, например, предпочтительных примеров алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, упомянутой выше, монофторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы и 2,2,2-трифторэтоксигруппы являются предпочтительными, и группа, выбранная из группы, состоящей из предпочтительных примеров алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, упомянутой выше, трифторметоксигруппы и 2,2,2-трифторэтоксигруппы является особенно предпочтительной.

Примеры заместителя алкилтиогруппы, которая может быть замещенной, включают, например, заместитель, аналогичный заместителю вышеупомянутой алкильной группы, которая может быть замещенной.

В качестве алкилтиогруппы, которая может быть замещенной, например, предпочтительные примеры вышеупомянутой алкилтиогруппы являются предпочтительными.

Предпочтительные примеры алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещенной, включают, например, группу, состоящую из вышеупомянутой алкоксигруппы, которая может быть замещенной, к которой на конце присоединена карбонильная группа.

Примеры аминогруппы, которая может быть замещенной, включают, например, группу -NH₂, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ациламиногруппу, ацил(алкил)аминогруппу, алкилсульфониламиногруппу, алкилсульфонил(алкил)аминогруппу, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, алкилсульфонил(алкил)аминогруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, и т.п.

Предпочтительные примеры алкиламиногруппы включают, например, низшую алкиламиногруппу. В качестве низшей алкиламиногруппы, например, алкиламиногруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, является предпочтительной. В частности, предпочтительные примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, циклопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, циклобутиламиногруппу, циклопропилметиламиногруппу, и т.п.

Примеры диалкиламиногруппы включают, например, аминогруппу, замещенную одинаковыми или различными алкильными группами, и обычно предпочтительной является низшая диалкиламиногруппа. В качестве низшей диалкиламиногруппы, например, аминогруппа, замещенная алкильными группами, содержащими, каждая, от 1 до 4 атомов углерода, является предпочтительной. В частности, предпочтительные примеры включают диметиламиногруппу, этил(метил)аминогруппу, диэтиламиногруппу, метил(н-пропил)аминогруппу, изопропил(метил)аминогруппу, циклопропил(метил)аминогруппу, н-бутил(метил)аминогруппу, изобутил(метил)аминогруппу, втор-бутил(метил)аминогруппу, трет-бутил(метил)аминогруппу, циклобутил(метил)аминогруппу, циклопропилметил(метил)аминогруппу, и т.п.

Примеры ациламиногруппы включают, например, аминогруппу, замещенную вышеупомянутой ацильной группой, и предпочтительные примеры ацильной группы аналогичны ацильным группам, упомянутым выше. В частности, предпочтительные примеры включают ацетиламиногруппу, пропаноиламиногруппу, бутаноиламиногруппу, 2-метилпропаноиламиногруппу, циклопропилкарбониламиногруппу, пентаноиламиногруппу, 3-метилбутаноиламиногруппу, 2,2-диметилпропаноиламиногруппу, циклобутилкарбониламиногруппу, и т.п.

Примеры ацил(алкил)аминогруппы включают, например, аминогруппу, одновременно замещенную одной ацильной группой и одной алкильной группой, и предпочтительные примеры ацильной группы и алкильной группы аналогичны ацильной группе и алкильной группе, упомянутым выше. В частности, предпочтительные примеры включают ацетил(метил)аминогруппу, метил(пропаноил)аминогруппу, бутаноил(метил)аминогруппу, метил(2-метилпропаноил)аминогруппу, циклопропилкарбонил(метил)аминогруппу, метил(пентаноил)аминогруппу, метил(3-метилбутаноил)аминогруппу, 2,2-диметилпропаноил(метил)аминогруппу, циклобутилкарбонил(метил)аминогруппу, и т.п.

Примеры алкилсульфониламиногруппы включают, например, аминогруппу, замещенную вышеупомянутой алкилсульфонильной группой, и предпочтительные примеры алкилсульфонильной группы аналогичны примерам этой группы, упомянутым выше. В частности, предпочтительные примеры включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, н-пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, циклопропилсульфониламиногруппу, н-бутилсульфониламиногруппу, изобутилсульфониламиногруппу, втор-бутилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, циклобутилсульфониламиногруппу, и циклопропилметилсульфониламиногруппу.

Примеры алкилсульфонил(алкил)аминогруппы включают, например, аминогруппу, одновременно замещенную одной алкилсульфонильной группой и одной алкильной группой, и предпочтительные примеры алкилсульфонильной группы и алкильной группы аналогичны их предпочтительным примерам, упомянутым выше. В частности, предпочтительные примеры включают метил(метилсульфонил)аминогруппу, этилсульфонил(метил)аминогруппу, метил(н-пропилсульфонил)аминогруппу, изопропилсульфонил(метил)аминогруппу, циклопропилсульфонил(метил)аминогруппу, н-бутилсульфонил(метил)аминогруппу, изобутилсульфонил(метил)аминогруппу, втор-бутилсульфонил(метил)аминогруппу, трет-бутилсульфонил(метил)аминогруппу, циклобутилсульфонил(метил)аминогруппу и циклопропилметилсульфонил(метил)аминогруппу.

Примеры аминокарбониламиногруппы включают, например, группу -NHCONH₂.

Примеры алкиламинокарбониламиногруппы включают, например, аминогруппу, замещенную алкиламинокарбонильной группой, и предпочтительные примеры алкиламино части алкиламинокарбонильной группы аналогичны предпочтительным примерам вышеупомянутой алкиламиногруппы. В частности, предпочтительные примеры включают метиламинокарбониламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, н-пропиламинокарбониламиногруппу, изопропиламинокарбониламиногруппу, циклопропиламинокарбониламиногруппу, н-бутиламинокарбониламиногруппу, изобутиламинокарбониламиногруппу, втор-бутиламинокарбониламиногруппу, трет-бутиламинокарбониламиногруппу, циклобутиламинокарбониламиногруппу и циклопропилметиламинокарбониламиногруппу.

Примеры ариламинокарбониламиногруппы включают, например, аминогруппу, замещенную ариламинокарбонильной группой, и предпочтительные примеры арильной части ариламинокарбонильной группы аналогичны предпочтительным примерам вышеупомянутой арильной группы. В частности, предпочтительные примеры включают фениламинокарбониламиногруппу, толиламинокарбониламиногруппу, ксилиламинокарбониламиногруппу, мезитиламинокарбониламиногруппу, (1-нафтил)аминокарбониламиногруппу и (2-нафтил)аминокарбониламиногруппу.

Примеры алкиламиногруппы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, включают, например, алкиламиногруппу, полученную заменой одного или нескольких атомов водорода вышеупомянутой алкиламиногруппы атомами галогена произвольного типа, и предпочтительной является алкиламиногруппа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами галогена и содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Когда алкиламиногруппа замещена двумя или большим числом атомов галогена, атомы галогена могут быть одинаковыми или различными. В частности, предпочтительные примеры включают хлорметиламиногруппу, дихлорметиламиногруппу, трихлорметиламиногруппу, фторметиламиногруппу, дифторметиламиногруппу, трифторметиламиногруппу, фторэтиламиногруппу, 2,2,2-трифторэтиламиногруппу, и т.п.

Примеры алкилсульфониламиногруппы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, включают, например, алкилсульфониламиногруппу, полученную заменой одного или нескольких атомов водорода вышеупомянутой алкилсульфониламиногруппы атомами галогена произвольного типа, и обычно предпочтительна алкилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами галогена и содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Если алкилсульфониламиногруппа замещена двумя или большим числом атомов галогена, то атомы галогена могут быть одинаковыми или различными. В частности, примеры включают трифторметилсульфониламиногруппу и т.п.

Примеры алкилсульфонил(алкил)аминогруппы, необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена, включают, например, алкилсульфонил(алкил)аминогруппу, полученную заменой одного или нескольких атомов водорода вышеупомянутой алкилсульфонил(алкил)аминогруппы атомами галогена произвольного типа, и обычно предпочтительной является алкилсульфонил(алкил)аминогруппа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами галогена и содержащая от 1 до 4 атомов углерода. Если алкилсульфонил(алкил)аминогруппа замещена двумя или большим числом атомов галогена, то атомы галогена могут быть одинаковыми или различными. В частности, примеры включают метил(трифторметилсульфонил)аминогруппу, и т.п.

Заместитель ацильной группы, которая может быть замещенной, аналогичен, например, заместителю вышеупомянутой алкильной группы, которая может быть замещенной, и особенно предпочтительны в качестве заместителя один или несколько атомов галогена.

В качестве замещенной ацильной группы предпочтительна, например, ацильная группа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами галогена, и предпочтительна ацильная группа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами галогена, и содержащая от 2 до 5 атомов углерода. Если ацильная группа замещена двумя или большим числом атомов галогена, то эти атомы галогена могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительные примеры включают трифторацетильную группу, и т.п.

В качестве ацильной группы, которая может быть замещена, например, предпочтительны ацетильная группа, пропаноильная группа, бутаноильная группа, 2-метилпропаноильная группа, циклопропилкарбонильная группа, пентаноильная группа, 3-метилбутаноильная группа, 2,2-диметилпропаноильная группа, циклобутилкарбонильная группа, и т.п. Однако существует и другой вариант, в котором предпочтительна трифторацетильная группа.

В качестве аралкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительными являются, например, предпочтительные примеры вышеупомянутой аралкильной группы. Существует также и другой вариант, в котором предпочтительны примеры, в которых атом углерода среди составляющих элементов, образующих арильное кольцо аралкильной группы, замещен алкильной группой, алкоксигруппой, аминогруппой, гидроксильной группой или атомом галогена. В частности, примеры включают 4-метилфенилметильную группу, 4-метоксифенилметильную группу, 4-аминофенилметильную группу, 4-гидроксифенилметильную группу, 4-фторфенилметильную группу, 5-метил-2-фурилметильную группу, 4-метил-2-фурилметильную группу, 5-метил-3-фурилметильную группу, 5-метил-2-пирролилметильную группу, 4-метил-2-пирролилметильную группу, 5-метил-3-пирролилметильную группу, 5-метил-2-тиенилметильную группу, 4-метил-2-тиенилметильную группу, 5-метил-3-тиенилметильную группу, и т.п. Кроме того, существует и другой вариант, в котором предпочтительны примеры, в которых атом азота среди составляющих элементов, образующих арильное кольцо аралкильной группы, замещен алкильной группой или алкоксигруппой. В частности, примеры включают 1-метил-2-пирролилметильную группу, 1-этил-2-пирролилметильную группу, 1-метил-3-пирролилметильную группу, и т.п.

В качестве насыщенной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, например, предпочтительными являются предпочтительные примеры вышеупомянутой насыщенной гетероциклической группы.

В вышеупомянутой общей формуле (1) A представляет собой азот-содержащее насыщенное кольцо. Примеры азот-содержащего насыщенного кольца включают, например, 3-8-членное, предпочтительно 4-7-членное, моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота в качестве атома, составляющего кольцо. В частности, предпочтительными примерами являются азетидин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин и т.п. Кроме того, m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2, предпочтительно 1 или 2, особенно предпочтительно 1. Кроме того, когда m равно 1 или 2, n предпочтительно представляет собой целое число, равное 1, 2 или 3, особенно предпочтительно 2 или 3. Предпочтительные примеры кольца A включают, например, структуры, представленные нижеследующими формулами (1-a) по (1-е):

[Формула 2]

[в общих формулах (1-a) по (1-c), G⁴ и G⁵ имеют такие же значения, как значения, определенные выше, и атом азота (N), составляющий цикл, связан с группой SO₂ соединения, представленного общей формулой (1)], структура формулы (1-b) или формулы (1-c) предпочтительна, и особенно предпочтительна структура формулы (1-b). В структурах формулы (1-b) и формулы (1-c) атом углерода, с которым связан G⁴, становится асимметричным углеродом, и абсолютная конфигурация атома углерода представляет собой предпочтительно S-конфигурацию. Существует также и другой вариант, в котором предпочтительна R-конфигурация, и существует также другой вариант, в котором предпочтительна смесь вышеуказанных конфигураций.

G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора, гидроксильную группу, алкоксигруппу или аминогруппу. Предпочтительны атом водорода, гидроксильная группа и аминогруппа, и особенно предпочтителен атом водорода. Существует также другой вариант, в котором особенно предпочтительна гидроксильная группа.

G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, алкилтиогруппу, которая может быть замещенной, аминогруппу, которая может быть замещенной, алкилсульфинильную группу, которая может быть замещенной, алкилсульфонильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной.

В качестве G² предпочтительны, например, атом галогена, гидроксильная группа, алкильная группа, которая может быть замещенной, алкенильная группа, которая может быть замещенной, алкинильная группа, которая может быть замещенной, и аминогруппа, которая может быть замещенной, и особенно предпочтительны атом галогена, алкильная группа, которая может быть замещенной, алкенильная группа, которая может быть замещенной, и алкинильная группа, которая может быть замещенной.

Когда G² представляет собой атом галогена, то предпочтительны атом фтора, атом хлора и атом брома, и особенно предпочтителен атом фтора. Существует также другой вариант, в котором атом хлора является особенно предпочтительным. Существует также очередной вариант, в котором особенно предпочтителен атом брома.

Предпочтительно, чтобы G² представлял собой гидроксильную группу.

Когда G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, то предпочтительна низшая алкильная группа, которая может быть замещенной. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу и трифторметильную группу, и особенно предпочтительной является метильная группа.

Когда G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, то предпочтительной является низшая алкенильная группа, которая может быть замещенной, и особенно предпочтительной является винильная группа.

Когда G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, то предпочтительной является низшая алкинильная группа, которая может быть замещенной. Примеры включают этинильную группу, метилэтинильную группу, трифторэтинильную группу и 3-гидроксипроп-1-инильную группу, и особенно предпочтительна этинильная группа. Существует также другой вариант, в котором предпочтительна 3-гидроксипроп-1-инильная группа.

Когда G² представляет собой аминогруппу, которая может быть замещенной, то предпочтительна низшая аминогруппа, которая может быть замещенной. Примеры включают аминогруппу (группу -NH₂), метиламиногруппу и диметиламиногруппу, и особенно предпочтительной является аминогруппа.

G³ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, карбоксигруппу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, алкилтиогруппу, которая может быть замещенной, аминогруппу, которая может быть замещенной, алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещенной, ацильную группу, которая может быть замещенной, ацилоксигруппу, которая может быть замещенной, алкилсульфинильную группу, которая может быть замещенной, алкилсульфонильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что G³ является заместителем в 3-, 6-, 7- или 8-положении кольца изохинолина.

G³ предпочтительно представляет собой заместители в 3-, 6- или 8-положении кольца изохинолина, особенно предпочтительно в 3- или 8-положении структуры изохинолина.

В качестве G³ предпочтительны, например, атом водорода, атом галогена, гидроксильная группа, карбоксигруппу, алкильная группа, которая может быть замещенной, алкенильная группа, которая может быть замещенной, алкинильная группа, которая может быть замещенной, алкоксигруппа, которая может быть замещенной, алкилтиогруппа, которая может быть замещенной, и аминогруппа, которая может быть замещенной, и особенно предпочтительным является атом водорода.

G⁴ представляет собой гидроксильную группу или -N(R¹)(R²) (R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными, и независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной).

Предпочтительные примеры G⁴ включают, например, гидроксильную группу. Существует также другой вариант, в котором предпочтительна -N(R¹)(R²).

В -N(R¹)(R²), которая представляет G⁴, R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными, и независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

Предпочтительно, чтобы один из R¹ и R² представлял собой атом водорода. Особенно предпочтительно, чтобы один из R¹ и R² представлял собой атом водорода, и другой представлял собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

Предпочтительно, чтобы R¹ и R², оба, представляли собой атомы водорода. Существует также другой вариант, в котором предпочтительно, чтобы один из R¹ и R² представлял собой атом водорода, а другой представлял собой алкильную группу, которая может быть замещенной. Кроме того, также предпочтительно, если один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу или этильную группу, и особенно предпочтительно, если один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, а другой представляет собой метильную группу. Также существует другой вариант, в котором предпочтительно, чтобы один из R¹ и R² представлял собой атом водорода, и другой представлял собой аралкильную группу, которая может быть замещенной. Кроме того, также предпочтительно, когда один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой фурилалкильную группу, и особенно предпочтительно, когда один из R¹ и R² представляет собой атом водорода и другой представляет собой 2-фурилметильную группу. Также существует другой вариант, в котором предпочтительно, когда один R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной. Также предпочтительно, если один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой тетрагидропиранильную группу, и особенно предпочтительно, когда один из R¹ и R² представляет собой атом водорода и другой представляет собой 4-тетрагидропиранильную группу.

G⁵ представляет собой заместитель при любом из атомов углерода, составляющем азотсодержащее насыщенное кольцо, представленное А, и представляет собой атом водорода, атом фтора или алкильную группу. G⁵ предпочтительно представляет собой заместитель при атоме углерода, прилегающем к атому азота, составляющему кольцо. G⁵ представляет собой предпочтительно атом водорода, атом фтора или низшую алкильную группу, особенно предпочтительно атом водорода.

Хотя комбинация заместителей в соединениях, представленных общей формулой (1), особенно не ограничена, примеры соединений и т.п. включают, например,

(1) соединение, где m равно 1;

(2) соединение, где n равно 2 или 3;

(3) соединение, где цикл A имеет структуру формулы (1-a), формулы(1-b) или формулы (1-е);

(4) соединение, где цикл A имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-е);

(5) соединение, где цикл A имеет структуру формулы (1-b);

(6) соединение, где G³ представляет собой атом водорода;

(7) соединение, где G⁵ представляет собой атом водорода;

(8) соединение, где G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²);

(9) соединение, где G¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или аминогруппу;

(10) соединение, где G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу;

(11) соединение, где G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной;

(12) соединение, где G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной;

(13) соединение, где G² представляет собой атом галогена;

(14) соединение, где G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(15) соединение, где G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной;

(16) соединение, где G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной;

(17) соединение, где G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(18) соединение, где G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R², оба, представляют собой атомы водорода;

(19) соединение, где G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(20) соединение, где G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(21) соединение, где G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(22) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), и G³ и G⁵, оба, представляют собой атомы водорода;

(23) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), и G¹ представляют собой атом водорода или гидроксильную группу;

(24) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), и G² представляют собой атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной;

(25) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), и G² представляют собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной;

(26) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), и G² представляют собой атом галогена;

(27) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), и G² представляют собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(28) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), и G² представляют собой алкинильную группу, которая может быть замещенной;

(29) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), и G⁴ представляют собой -N(R¹)(R²);

(30) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G⁴ представляют собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(31) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G⁴ представляют собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(32) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G⁴ представляют собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(33) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G⁴ представляют собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(34) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G⁴ представляют собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(35) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода и G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²);

(36) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(37) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(38) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(39) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой атом галогена, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(40) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(41) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(42) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(43) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(44) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(45) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(46) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(47) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(48) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(49) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(50) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(51) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(52) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(53) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(54) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(55) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(56) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(57) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(58) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), и G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу;

(59) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), и G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной;

(60) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), и G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной;

(61) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), и G² представляет собой атом галогена;

(62) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), и G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(63) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), и G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной;

(64) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), и G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²);

(65) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(66) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(67) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(68) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(69) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(70) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода и G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²);

(71) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(72) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(73) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(74) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой атом галогена, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(75) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(76) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(77) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или аминогруппу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(78) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(79) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(80) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(81) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, и G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода;

(82) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(83) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(84) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(85) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(86) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(87) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(88) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(89) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(90) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(91) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(92) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(93) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(94) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(95) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(96) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(97) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(98) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(99) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(100) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу или этильную группу;

(101) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

(102) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(103) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(104) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(105) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(106) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(107) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(108) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(109) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(110) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(111) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(112) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу или этильную группу;

(113) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

(114) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(115) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(116) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(117) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(118) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(119) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(120) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(121) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(122) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(123) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(124) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу или этильную группу;

(125) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

(126) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(127) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(128) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(129) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(130) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(131) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(132) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(133) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(134) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(135) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(136) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу или этильную группу;

(137) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

(138) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(139) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(140) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(141) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(142) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(143) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(144) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(145) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(146) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(147) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(148) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(149) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу или этильную группу;

(150) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

(151) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(152) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(153) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(154) соединение по (153), которое представляет собой соединение примера 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 7-1, 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 9-1, 10-1, 10-3, 10-7, 11-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, 21-1, 23-1, 25-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1 или 38-1;

(155) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(156) соединение по (155), которое представляет собой соединение примера 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 7-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, 21-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1 или 38-1;

(157) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(158) соединение по (157), которое представляет собой соединение примера 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 11-1, 23-1 или 25-1;

(159) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(160) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(161) соединение по (160), которое представляет собой соединение примера 10-1, 10-3 или 10-7;

(162) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(163) соединение по (162), которое представляет собой соединение примера 1-1, 7-1, 8-1, 9-1, 10-1, 11-1, 18-1, 19-1, 23-1, 25-1, 29-1 или 30-1;

(164) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(165) соединение по (164), которое представляет собой соединение примера 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 10-3, 10-7, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40, 35-1, 36-1 или 38-1;

(166) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(167) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(168) соединение по (166) или (167), которое представляет собой соединение примера 1-3, 8-3, 8-4, 8-5, 8-26, 10-3, 18-3, 19-3, 19-4, 35-1, 36-1 или 37-1;

(169) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу или этильную группу;

(170) соединение по (169), которое представляет собой соединение примера 1-3, 8-3, 8-4, 10-3, 18-3, 19-3, 19-4, 35-1, 36-1 или 37-1;

(171) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

(172) соединение по (171), которое представляет собой соединение примера 1-3, 8-3, 18-3, 19-3, 35-1, 36-1 или 37-1;

(173) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(174) соединение по (173), которое представляет собой соединение примера 10-7;

(175) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(176) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(177) соединение по (176), которое представляет собой соединение примера 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 9-1, 10-1, 10-3, 10-7, 11-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-2, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31, 19-40 или 23-1;

(178) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(179) соединение по (178), которое представляет собой соединение примера 1-1, 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 18-1, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-1, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31 или 19-40;

(180) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(181) соединение по (180), которое представляет собой соединение примера 8-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 11-1 или 23-1;

(182) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(183) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(184) соединение по (183), которое представляет собой соединение примера 10-1, 10-3 или 10-7;

(185) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(186) соединение по (185), которое представляет собой соединение примера 1-1, 8-1, 9-1, 10-1, 11-1, 18-1, 19-1 или 23-1;

(187) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(188) соединение по (187), которое представляет собой соединение примера 1-3, 11-1, 1-14, 1-18, 1-30, 4-1, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-13, 8-21, 8-26, 10-3, 10-7, 18-3, 18-7, 18-8, 18-31, 19-3, 19-4, 19-8, 19-31 или 19-40;

(189) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(190) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(191) соединение по (190), которое представляет собой соединение примера 1-3, 8-3, 8-4, 8-5, 8-26, 18-3, 19-3 или 19-4;

(192) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу или этильную группу;

(193) соединение по (192), которое представляет собой соединение примера 1-3, 8-3, 8-4, 10-3, 18-3, 19-3 или 19-4;

(194) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

(195) соединение по (194), которое представляет собой соединение примера 1-3, 8-3, 10-3, 18-3 или 19-3;

(196) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(197) соединение по (196), которое представляет собой соединение примера 7-1, 25-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1 или 38-1;

(198) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(199) Соединение по (198), которое представляет собой соединение примера 7-1, 29-1, 30-1, 35-1, 36-1, 37-1 или 38-1;

(200) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(201) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(202) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(203) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(204) соединение по (203), которое представляет собой соединение примера 7-1, 25-1, 29-1 или 30-1;

(205) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(206) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(207) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу или этильную группу;

(208) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

(209) соединение по (208), которое представляет собой соединение примера 35-1, 36-1, 37-1 или 38-1;

(210) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(211) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(212) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероцикическую группу, которая может быть замещенной;

(213) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(214) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(215) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(216) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(217) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(218) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкинильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(219) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(220) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу или этильную группу;

(221) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу;

(222) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(223) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, атом хлора или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(224) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(225) соединение по (224), которое представляет собой соединение примера 1-2, 4-2, 7-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2, 23-2, 25-2, 27, 29-2, 30-2, 31-2, 32-2, 33-2, 34-2, 35-2, 36-2, 37-2 или 38-2;

(226) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(227) соединение по (226), которое представляет собой соединение примера 1-2, 4-2, 7-2, 18-2, 19-2, 29-2, 30-2, 31-2, 32-2, 33-2, 35-2, 36-2, 37-2 или 38-2;

(228) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(229) соединение по (228), которое представляет собой соединение примера 8-2, 11-2, 23-2, 25-2, 27 или 34-2;

(230) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(231) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(232) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(233) соединение по (232), которое представляет собой соединение примера 1-2, 7-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2 23-2, 25-2, 29-2 или 30-2;

(234) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(235) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(236) соединение по (235), которое представляет собой соединение примера 27, 31-2, 32-2, 33-2, 34-2, 35-2, 36-2, 37-2 или 38-2;

(237) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(238) соединение по (237), которое представляет собой соединение примера 4-2 или 38-2;

(239) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(240) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(241) соединение по (240), которое представляет собой соединение примера 1-2, 4-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2, 23-2, 31-2, 32-2, 33-2 или 34-2;

(242) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(243) соединение по (242), которое представляет собой соединение примера 1-1, 4-2, 8-2, 18-2, 19-2, 31-2, 32-2 или 33-2;

(244) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетеоциклическую группу, которая может быть замещенной;

(245) соединение по (244), которое представляет собой соединение примера 8-2, 11-2, 23-2, 27 или 34-2;

(246) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкенильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(247) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(248) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(249) соединение по (248), которое представляет собой соединение примера 1-2, 8-2, 9-2, 10-2, 11-2, 18-2, 19-2 или 23-2;

(250) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(251) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(252) соединение по (251), которое представляет собой соединение примера 27, 31-2, 32-2, 33-2 или 34-2;

(253) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляют собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(254) соединение по (253), которое представляет собой соединение примера 7-2, 25-2, 29-2, 30-2, 35-2, 36-2, 37-2 или 38-2;

(255) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(256) соединение по (255), которое представляет собой соединение примера 7-2, 29-2, 30-2, 35-2, 36-2, 37-2 или 38-2;

(257) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(258) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(259) соединение по (258), которое представляет собой соединение примера 7-2, 25-2, 29-2 или 30-2;

(260) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода и другой представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;

(261) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода и другой представляет собой низшую алкильную группу;

(262) соединение по (263), которое представляет собой соединение примера 35-2, 36-2, 37-3 или 38-2;

(263) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода и другой представляет собой аралкильную группу, которая может быть замещенной;

(264) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода и другой представляет собой насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(265) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-с), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, или алкинильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(266) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-с), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена или алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода и другой представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, или насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной;

(267) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-с), G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена или алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(268) соединение по (267), которое представляет собой соединение примера 2-1, 2-2, 20-1, 20-2, 21-1, 21-2, 22-1 или 22-2;

(269) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-с), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена или алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(270) соединение по (269), которое представляет собой соединение примера 2-1, 20-1, 21-1 или 22-1;

(271) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-с), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет R-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена или алкильную группу, которая может быть замещенной, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода;

(272) соединение по (271), которое представляет собой соединение примера 2-2, 20-2, 21-2 или 22-2;

(273) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой аминогруппу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода или алкильную группу;

(274) соединение, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b), абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой аминогруппу, G² представляет собой атом галогена, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой атом водорода или метильную группу;

(275) соединение по (274), которое представляет собой соединение примера 39-1, 40-1, 41-1 или 42-1;

(276) соль соединения по любому из п.п. (1)-(275); и

(277) производное соединения по любому из п.п. (1)-(275), которое представляет собой пролекарство.

Соединения по данному изобретению являются новыми соединениями, которые не описаны в литературе. Соединения по данному изобретению, представленные общей формулой (1), могут быть получены, например, нижеследующими способами. Однако способы получения соединений по данному изобретению не ограничены приведенными ниже способами получения.

В каждой реакции время протекания реакции особенно не ограничено. Протекание реакций может легко контролироваться, используя метод анализа, описанный ниже, и, следовательно, реакции могут быть прерваны, когда выходы целевых веществ достигнут максимума.

Соединение, представленное общей формулой (1), может разлагаться на соединение, представленное формулой (4), и соединение, представленное формулой (5), согласно нижеследующему реакционному пути. Поэтому соединения по данному изобретению можно получить, следуя синтетическому пути, обратному нижеследующему реакционному пути.

[Способ получения 1]

Формула 3

Например, соединения, представленные общей формулы (1), можно получить, удаляя одновременно или последовательно все защитные группы соединения, представленного общей формулы (2) [в формуле A, m и n имеют такие же значения, как значения, определенные выше, G^2a, G^3a, G^4a и G^5a имеют такие же значения, как вышеупомянутые значения G², G³, G⁴ и G⁵, соответственно, и одна или несколько из этих групп могут быть защищенными], или соединение, представленное общей формулой (2-a) [в формуле A, m, n, G^2a, G^3a, G^4a и G^5a имеют такие же значения, как определенные выше значения, G^1a представляет собой атом хлора, гидроксильную группу, алкоксигруппу или аминогруппу, и эти группы могут быть защищенными] (Стадия 1-1).

Реакции снятия защиты могут быть осуществлены известными способами, например, способами, описанными в "Protective Groups in Organic Synthesis", опубликованной John Wiley и Sons (1999), и т.п. В тех случаях, когда G^1a, G^2a, G^3a, G^4a и G^5а представляют собой такие же группы, как G¹, G², G³, G⁴ и G⁵, соответственно, соединения формулы (2) и формулы (2-a) составляют часть соединений формулы (1), и, таким образом, для получения вышеупомянутая стадия 1-1 не требуется.

Кроме того, соединения формулы (2), где G^4a представляет собой -N(R^1a)(R^2a) [в формуле R^1a и R^2a имеют такие же значения, как вышеупомянутые значения R¹ и R², соответственно, и одна или несколько из этих групп могут быть защищены, при условии, что R^2a не является атомом водорода], могут быть получены из соединения формулы (2), где G^4a представляет собой -NH(R^1a) [R^1a имеет такое же значение, как определено выше].

А именно, такие соединения можно получить, подвергая соединение формулы (2), где G^4a представляет собой -NH(R^1a), алкилированию или восстановительному аминированию, соответствующему введению R^2a. Этот способ может быть осуществлен также для соединения формулы (2-a), где G^4a представляет собой -NH(R^1a).

Примеры способа алкилирования включают, например, способ использования галогенида R^2a (хлорид, бромид, иодид, и т.п.). Реакцию обычно можно проводить в присутствии основания. В качестве основания, например, предпочтительным является неорганическое основание, и примеры включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия. Особенно предпочтительным является карбонат калия. Галогенид R^2a предпочтительно используют в количестве, кратном 1 молю или больше, особенно предпочтительно в количестве, кратном 2-10 молям, исходя из соединения формулы (2), где G^4a представляет собой -NH(R^1a) [R^1a имеет такое же значение, как определено выше]. Примеры растворителя, используемого в реакции, включают, например, воду, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, инертные растворители, такие как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетон, 2-бутанон, диметилсульфоксид и ацетонитрил, и т.п., которые могут быть использованы независимо или в виде смешанного растворителя на их основе, и предпочтительными являются вода, N,N-диметилформамид и ацетон. Температура реакции составляет, например, -10°C или выше, предпочтительно в диапазоне от 0 до 80°C. Время реакции составляет, например, обычно 0,5 часа или более длительный период времени, предпочтительно от 2 до 20 часов.

Что касается восстановительного аминирования, соединения могут быть получены, например, используя альдегид или кетон, с соответствующим введением R^2a, согласно способу Стадии 1-7, i), описанному позже.

Кроме того, соединения, представленные общей формулой (2-a), можно получить, например, любым одним из нижеследующих способов.

(i) Соединения формулы (2-a), где G^1a представляет собой атом хлора, можно получить, давая возможность хлорирующему реагенту воздействовать на соединение общей формулы (2-b) [в формуле A, m, n, G^2a, G^3a, G^4a и G^5a имеют такие же значения, как определено выше], хлорируя его (Стадия 1-2). Примеры хлорирующего реагента включают, например, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора и оксихлорид фосфора, и предпочтительные примеры включают оксихлорид фосфора. Хлорирующий реагент предпочтительно используют в количестве, кратном 0,1 молю или больше, особенно предпочтительно в количестве, кратном 1-10 молям, исходя из соединения формулы (2-b). Что касается растворителя, примеры способа включают способ осуществления реакции без растворителя или в инертном растворителе, и предпочтительные примеры включают способ осуществления реакции в отсутствие растворителя, или используя в качестве растворителя дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ или толуол. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре или более высокой температуре. Время реакции предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 48 часов.

(ii) Соединение формулы (2-a), где G^1a представляет собой гидроксильную группу, можно получить, путем гидроксилирования соединения формулы (2-a), где G^1a представляет собой атом хлора, получаемого, как описано выше. Реакция гидролиза, осуществляемая в кислотных условиях, предпочтительна, и более предпочтительным является гидролиз, проводимый в минеральной кислоте. Примеры используемой для реакции минеральной кислоты включают, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и т.п., особенно предпочтительна хлористоводородная кислота. Кислоту предпочтительно используют в количестве, кратном 0,1 молю или больше, особенно предпочтительно в количестве, кратном 1-100 молям, исходя из соединения формулы (2-a), где G^1a представляет собой атом хлора. Что касается растворителя, примеры способа включают способ осуществления реакции без растворителя или в инертном растворителе, и предпочтительные примеры включают способ осуществления реакции без растворителя, или используя воду, или эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Реакцию можно осуществлять, например, при комнатной температуре или более высокой температуре. Время реакции составляет предпочтительно диапазон от 0,1 до 48 часов.

(iii) Соединения формулы (2-a), где G^la представляет собой алкоксигруппу, можно получить алкоксилированием соединения формулы (2-a), где G^1a представляет собой атом хлора, получаемого, как описано выше. Реакция алкоксилирования в кислых условиях предпочтительна, и более предпочтительна реакция с соответствующим спиртом в минеральной кислоте. Примеры используемой минеральной кислоты включают, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и т.п., и особенно предпочтительной является хлористоводородная кислота. Кислоту предпочтительно используют в количестве, кратном 0,1 молю или больше, особенно предпочтительно, кратном 1-100 молям, исходя из соединения формулы (2-a), где G^la представляет собой атом хлора. Что касается растворителя, примеры способа включают способ осуществления реакции в отсутствие растворителя, или в инертном растворителе, и предпочтительные примеры включают способ осуществления реакции без растворителя или используя эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан. Спирт предпочтительно используют в количестве, кратном 0,1 молю или больше, особенно предпочтительно, кратном 1-100 молям, исходя из соединения формулы (2-a), где G^la представляет собой атом хлора. Реакцию можно осуществлять, например, при комнатной температуре или более высокой температуре. Время реакции находится предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 48 часов.

Кроме того, соединения формулы (2-a), где G^la представляет собой алкоксигруппу, можно получить непосредственно из соединения вышеупомянутой формулы (2-b). Например, предпочтителен способ, в котором допускают воздействие соответствующего спирта на соединение формулы (2-b) в инертном растворителе в присутствии сложного эфира хлормуравьиной кислоты и основания. Что касается растворителя, примеры способа включают способ осуществления реакции без растворителя или в инертном растворителе, и реакцию предпочтительно можно осуществлять без растворителя. Примеры сложного эфира хлормуравьиной кислоты включают, например, метилхлорформиат, этилхлорформиат и т.п., и обычно предпочтительно использование соответствующего эфира хлормуравьиной кислоты (совпадающего по природе алкоксигруппы), как например, метилхлорформиат для метоксилирования, этилхлорформиат для этоксилирования и т.п. Примеры основания включают, например, органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин, и неорганические основания, такие как карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Органическое основание предпочтительно, и особенно предпочтительным является триэтиламин. Основание и сложный эфир хлормуравьиной кислоты обычно используют в количестве, кратном 1-20 молям, предпочтительно, кратном 1,1-5 молям, исходя из соединения формулы (2-b). Температура реакции находится в диапазоне от около -10 до 40°C, предпочтительно от около 0 до 30°C. Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 48 часов.

Кроме того, соединения формулы (2-a), где G^la представляет собой гидроксильную группу, могут быть получены из соединения формулы (2-a), где G^la представляет собой алкоксигруппу. Реакция сольволиза в кислых условиях предпочтительна, и более предпочтителен сольволиз, проводимый в минеральной кислоте. Примеры используемой минеральной кислоты включают, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и т.п., особенно предпочтительна хлористоводородная кислота. Кислоту предпочтительно используют в количестве, кратном 0,1 моля или больше, особенно предпочтительно, кратном 1-100 молям, исходя из соединения формулы (2-a), где G^la представляет собой алкоксигруппу (например, метоксигруппа, этоксигруппа и т.п.). Что касается растворителя, примеры включают способ использования воды, спирта, такого как метанол и этанол, эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан и т.п., и спирт является предпочтительным. Реакцию можно проводить, например, при комнатной температуре или более высокой температуре. Время реакции составляет от 0,1 до 48 часов.

(iv) Соединения формулы (2-a), где G^la представляет собой аминогруппу, могут быть получены путем аминирования соединения формулы (2-a), где G^la представляет собой атом хлора, получаемого, как описано выше. Для аминирования предпочтительно используют аммиак и более предпочтительно используют водный аммиак при концентрации 5% или больше. Что касается количества аммиака, то его предпочтительно используют в количестве, кратном 0,1 моля или больше, особенно предпочтительно, кратном 1-100 молям, исходя из содержания NH₃. Что касается растворителя, используемого в реакции, примеры способа включают способ осуществления реакции без растворителя или в инертном растворителе, и предпочтительные примеры включают способ осуществления реакции без растворителя или используя эфирный растворитель, такой как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Реакцию можно проводить, например, при комнатной температуре или более высокой температуре. Время реакции составляет предпочтительно от 0,1 до 48 часов.

Соединения, представленные формулой (2-b), можно получить окислением соединения, представленного общей формулой (2) (Стадия 1-3). Примеры окислителя включают водный пероксид водорода, периодат натрия, перборат натрия, 3-хлорпербензойную кислоту, трихлорид рутения, диметилдиоксиран и т.п., и предпочтительным окислителем является 3-хлорпербензойная кислота. Окислитель предпочтительно используют в количестве, кратном 0,1 моля или больше, особенно предпочтительно, кратном 1-20 молям, исходя из соединения формулы (2). Примеры растворителя включают, например, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, ацетонитрил, ацетон, трихлорфторметан, бензол, 1,4-диоксан, трет-бутанол, воду, и смешанный растворитель на их основе, и предпочтительные примеры включают уксусную кислоту. Реакцию предпочтительно осуществляют при комнатной температуре или более высокой температуре.

Соединения, представленные общей формулой (2), можно получить из соединения, представленного общей формулой (3) [в формуле A, m, n, G^3a, G^4a и G^5a имеют такие же значения, как определено выше, и X представляет собой атом галогена] (Стадия 1-4). Для осуществления Стадии 1-4 X в формуле (3) представляет собой атом галогена, и X представляет собой предпочтительно атом хлора или атом брома, особенно предпочтительно атом брома. В тех случаях, когда G^2a является такой же группой как Х, соединения формулы (3) составляют часть соединений формулы (2), и, следовательно, для получения вышеупомянутая Стадия 1-4 не требуется.

Стадия 1-4 может быть осуществлена любым из нижеследующих способов.

(i) Соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, и эти группы могут быть защищены, могут быть получены из соединения формулы (3). А именно, предпочтительно проведение алкилирования, алкенилирования, алкинилирования или арилирования соединения формулы (3) в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают, например, эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, воду и их смешанный растворитель. Алкилирование, алкенилирование, алкинилирование и арилирование можно предпочтительно осуществить, например, путем взаимодействия алкилирующего реагента, алкенилирующего реагента, алкинилирующего реагента или арилирующего реагента в присутствии никелевого катализатора или палладиевого катализатора.

Примеры никелевого катализатора включают, например, дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен)никель(II), дихлор(1,3-бис(дифенилфосфин)пропан)никель(II), и бис(ацетилацетонат)никель(II), и примеры палладиевого катализатора включают, например, дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор(бис(трифенилфосфин))палладий(II), и дихлор(бис(бензонитрил))палладий(II). Примеры алкилирующего реагента, алкенилирующего реагента, алкинилирующего реагента и арилирующего реагента включают, например, реактивы Гриньяра, такие как магнийметилиодид и магнийметилбромид, цинкорганические реагенты, такие как (этоксикарбонилэтил)цинкбромид и (этоксикарбонилметил)цинкбромид, оловоорганические реагенты, такие как аллилтрибутилолово и винилтрибутилолово, алюминийорганические реагенты, такие как винилдиизобутилалюминий, борорганические реагенты, такие как алкилбороновая кислота, алкенилбороновая кислота и арилбороновая кислота, литийорганические реагенты, такие как метиллитий и виниллитий, медьорганические реагенты, такие как алкилмедь и алкенилмедь, кремнийорганические соединения, такие как винилтриметилсилан и триметилсилилацетилен, и т.п. Алкилирующий реагент, алкенилирующий реагент, алкинилирующий реагент и арилирующий реагент предпочтительно используют в количестве, кратном 1-20 молям, и катализатор предпочтительно используют в количестве, кратном от 0,0001 до 1 моля, исходя из соединения формулы (3).

Реакцию осуществляют, например, в диапазоне температур от 0 до 150°C, предпочтительно от комнатной температуры до 120°C, и время реакции составляет предпочтительно от 0,1 до 48 часов. Например, при использовании тетраметилолова в качестве вышеупомянутого алкилирующего реагента можно получить соединение формулы (2), где G^2a представляет собой метильную группу. При использовании аллилтрибутилолова могут быть получены соединения, где G^2a представляет собой аллильную группу. При использовании (этоксикарбонилэтил)цинкбромида можно получить соединения, где G^2a представляет собой этоксикарбонилэтильную группу. При использовании (этоксикарбонилметил)цинкбромида могут быть получены соединения, где G^2a представляет собой этоксикарбонилметильную группу. При использовании винилтрибутилолова можно получить соединения, где G^2a представляет собой винильную группу. Кроме того, при использовании арилбороновой кислоты могут быть получены соединения, где G^2a представляет собой соответствующую арильную группу.

Кроме того, целевые соединения могут быть также получены взаимодействием алкенильного соединения или алкинильного соединения, включая сложные эфиры акриловой кислоты, акрилонитрил, производные пропаргилового спирта, производные ацетилена с концевой тройной связью, и т.п., в присутствии палладиевого катализатора, основания, иодида меди(I), или т.п. Что касается этих реакций, можно сослаться на Heck R.F. et al., J. Org. Chem., 2947 (1978); Sonogashira, K. et al., Tetrahedron, 2303 (1984), и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), катализаторы типа ацетат палладия(II)/трифенилфосфин, типа трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)/три(трет-бутил)фосфин, типа дихлорбис(бензонитрил)палладий(0)/три(трет-бутил)фосфин, и т.п. Примеры основания включают триэтиламин, диэтиламин, диизопропиламин, ацетат натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, фторид калия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид цезия, трет-бутоксид натрия, и т.п. В случае когда в вышеупомянутом синтезе требуются защита защитной группой и проведение последующего снятия защиты, реакция, по существу, может быть осуществлена, используя вышеупомянутые способы Greene и Wuts, и Kocienski.

(ii) Соединения формулы (2), где G^2a представляет собой аминогруппу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу), можно получить из соединения формулы (3). Примеры включают, например, способ аминирования соединения формулы (3) в инертном растворителе. Аминирование, на которое здесь ссылаются, включает не только превращение в незамещенную -NH₂, но и превращение в аминогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей. Примеры инертного растворителя включают, например, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, воду и их смешанные растворители. Примеры аминирующего агента включают аммиак, первичные амины, такие как метиламин, и вторичные амины, такие как диметиламин. Аминирующий реагент предпочтительно используют в количестве, кратном 1 молю или больше, вплоть до большого избыточного количества, исходя из соединения формулы (3). Реакцию предпочтительно осуществляют при комнатной температуре или в условиях нагревания вплоть до около 200°C, и время реакции предпочтительно составляет от 0,5 до 72 часов.

В качестве альтернативного способа может быть осуществлено связывание соединения формулы (3) и аминирующего агента в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора, соединения фосфора и основания (согласно, например, Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 1158 (2000); Buchwald, S.L., Organic Letters, 1101 (2000)). Примеры инертного растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, толуол и N,N-диметилформамид, и примеры палладиевого катализатора включают, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), и т.п. Примеры соединения фосфора включают, например, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, ксантофос, и три(трет-бутил)фосфин. Примеры основания включают, например, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия, фосфат калия, и т.п. Примеры аминирующего агента включают, например, гексаметилдисилазид лития, первичные амины, такие как метиламин, вторичные амины, такие как диметиламин, и т.п. При использовании гексаметилдисилазида лития можно получить соединения формулы (2), где аминогруппу вводят в виде G^2a. Далее, при использовании метиламина можно ввести метиламиногруппу и при использовании диметиламина может быть введена диметиламиногруппа.

(iii) Соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкоксигруппу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу), можно получить из соединения формулы (3). Предпочтительные примеры способа включают способ этерификации соединения формулы (3) в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают, например, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, и 1,2-диметоксиэтан, растворители, такие как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, и сульфолан, воду, и смешанные растворители на основе вышеуказанных. Примеры этерифицирующего реагента включают, например, алкоголяты металлов, такие как алкоголяты лития, натрия и калия (включая, например, C_1-6алкоксиды, такие как метилат и этилат, 2-гидроксиэтилат, 2-метоксиэтилат, 2-метансульфонилэтилат, и т.п.). Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии медного катализатора, и температура реакции находится в диапазоне от комнатной температуры до около 180°C. Этерифицирующий агент предпочтительно используют в количестве, кратном 1-20 молям. Например, если в качестве алкоголята металла используют метилат можно получить соединения формулы (2), где метоксигруппа введена в виде G^2a. При использовании этилата можно ввести этоксигруппу; при использовании 2-гидроксиэтилата можно ввести 2-гидроксиэтоксигруппу; при использовании 2-метоксиэтилата можно ввести 2-метоксиэтоксигруппу и при использовании 2-метансульфонилэтилата может быть введена 2-метансульфонилэтоксигруппа. Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 72 часов.

В качестве альтернативного способа, соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкоксигруппу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (3) с этерифицирующим агентом в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора, соединения фосфора и основания (согласно, например, Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 1158 (2000); Buchwald, S.L., Organic Letters, 1101 (2000)). Примеры инертного растворителя включают, например, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, и толуол. Примеры палладиевого катализатора включают, например, ацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и т.п. Примеры соединения фосфора включают, например, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил и 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2'-диметиламино-1,1-бинафтил. Примеры основания включают, например, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия, фосфат калия, и т.п. Примеры этерифицирующего агента включают, например, спирты, включая метанол, этанол, этиленгликоль, метансульфонилэтанол, и т.п. В зависимости от типа используемого спирта получают соединения формулы (2), где G^2a превращают в соответствующую алкоксигруппу. Кроме того, когда алкильная часть алкоксигруппы представляет собой защитную группу, соединения могут быть превращены в соединения, где G^2a представляет собой гидроксильную группу, осуществляя реакцию снятия защиты. В тех случаях, когда требуется защита защитной группой и последующая реакция снятия защиты, реакции могут быть, по существу, осуществлены, используя способы, описанные Greene and Wuts, and Kocienski.

(iv) Соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкилтиогруппу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу), можно получить из соединения формулы (3). Предпочтительные примеры способа включают способ алкилтиолирования соединения формулы (3) в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают, например, растворители, такие как тетрагидрофуран, l,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, метанол, этанол и пропанол, воду, и смешанные растворители на основе вышеуказанных. Примеры алкилтиолирующего реагента включают, например, тиолаты металлов, такие как тиолаты лития, натрия и калия (например, C_1-6 алкилтиолаты, включая метилтиолаты, этилтиолаты, и т.п.). Алкилтиолирующий реагент предпочтительно используют в количестве, кратном 1-20 молям, и реакцию предпочтительно осуществляют в диапазоне от комнатной температуры до около 180°C. Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 72 часов.

Соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкилсульфинильную группу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу), можно получить из соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкилтиогруппу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу). Предпочтительные примеры способа включают способ окисления соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкилтиогруппу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу) в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают, например, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, трет-бутанол, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, воду и смешанные растворители на основе вышеуказанных. Примеры окисляющего агента включают, например, метапериодат натрия, 3-хлорпербензойную кислоту и пероксид водорода. Окислитель предпочтительно используют в количестве, кратном 0,3-2 молям, исходя из исходного соединения, и время реакции составляет предпочтительно от 0,1 до 48 часов.

Соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу), можно получить из соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкилтиогруппу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу). Предпочтительные примеры способа включают способ окисления соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкилтиогруппу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу) в инертном растворителе. Реакцию можно осуществлять, используя инертный растворитель и окислитель, подобные растворителю и окислителю, используемым для вышеупомянутой стадии окисления, и окислитель предпочтительно используют в количестве, кратном 2 молям или больше, исходя из исходного соединения. В качестве альтернативного способа, соединения формулы (2), где G^2a представляет собой алкилсульфонильную группу, которая может быть замещенной (и может содержать защитную группу), можно получить из соединения формулы (3). Предпочтительные примеры способов включают способ сульфонилирования соединения формулы (3) в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают, например, растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, метанол, этанол, и пропанол, воду и смешанные растворители на основе вышеуказанных. Примеры сульфонилирующего реагента включают, например, алкилсульфинаты натрия или калия, и они делают возможным превращение в соединения формулы (2), где G^2a представляет собой соответствующую алкилсульфонильную группу. Реакцию предпочтительно осуществляют в диапазоне температур от комнатной до около 180°C. Время реакции составляет предпочтительно от 0,1 до 48 часов. В тех случаях, когда требуются защита защитной группой и последующая реакция снятия защиты, реакция может быть, по существу, осуществлена, используя вышеупомянутые способы, описанные Greene и Wuts, и Kocienski.

(v) Соединения формулы (2), где G^2a представляет собой цианогруппу, можно получить из соединения формулы (3). Предпочтительные примеры способа включают способ цианирования соединения формулы (3) в инертном растворителе, используя подходящий цианирующий агент (согласно, например, Newman, M.S. et al., J. Org. Chem., 2525 (1961)). Примеры инертного растворителя включают, например, растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, метанол, этанол и пропанол, воду, и смешанные растворители на основе вышеуказанных. Примеры цианирующего агента включают, например, цианид меди(I), цианид натрия, цианид калия, цианид цинка, цианид серебра, ферроцианид калия, и т.п. Цианирующий агент предпочтительно используют в количестве, кратном 1-20 молям, и реакцию предпочтительно осуществляют в диапазоне температур от комнатной до около 180°C.

В качестве альтернативного способа можно осуществить связывание соединения формулы (2) и вышеупомянутого цианирующего агента в инертном растворителе в присутствии катализатора и соединения фосфора (согласно, например, Weissman, S.A. et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 1508). Примеры катализатора включают дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор(бис(трифенилфосфин))палладий (II), дихлор(бис(бензонитрил))палладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен)никель(II), дихлор(1,3-бис(дифенилфосфин)пропан)никель (II), дибром(бис(трифенилфосфин))никель(II), бис(ацетилацетонат)никель(II), и т.п. Примеры соединения фосфора включают, например, 2-(ди-трет-бутилфосфин)бифенил, 2-(дициклогексилфосфин)бифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил, 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен, ксантофос, и три(трет-бутил)фосфин. В тех случаях, когда в вышеупомянутом синтезе требуются защита защитной группой и последующее снятие защиты, реакция может быть по существу осуществлена, используя вышеупомянутые способы, описанные Greene and Wuts, and Kocienski. Кроме того, соединения формулы (2), где G^2a представляет собой карбоксигруппу, можно получить из соединения формулы (2), где G^2a представляет собой цианогруппу. Предпочтительные примеры способа включают способ гидролизации соединения формулы (3) в инертном растворителе в известных подходящих кислых условиях, или щелочных условиях (согласно, например, Marvel, C.S. et al., J. Am. Chem. Soc, 1945, 67, 2250).

Соединения, представленные вышеупомянутой формулой (3), могут быть получены путем связывания соединения, представленного общей формулой (4) [в общей формуле (4), X и G^3a имеют такие же значения, как определены выше], и соединения, представленного общей формулой (5) [в общей формуле (5) A, m, n, G^4a и G^5a имеют такие же значения, как определены выше] в инертном растворителе в присутствии основания (Стадия 1-5). Примеры инертного растворителя включают, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, и 1,2-дихлорэтан, и ацетонитрил. Примеры основания включают, например, органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин, и неорганические основания, такие как карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Основание и соединение формулы (5) обычно используют в количестве, кратном 1-6 молям, предпочтительно, кратном 1,1-3,3 моля, исходя из соединения формулы (4), и температура реакции находится в диапазоне от около -10 до 40°C, предпочтительно от около 0 до 30°C. Время реакции составляет предпочтительно от 0,1 до 48 часов.

Соединения, представленные вышеупомянутой формулой (4), можно получить из соединения, представленного общей формулой (6) [в формуле, X и G^3a имеют такие же значения, как определено выше], известным способом (патент Японии № 2763791), или аналогичным способом (Стадия 1-6).

Соединения, представленные вышеупомянутой формулой (5), могут быть получены из соединения, представленного общей формулой (7) [в формуле A, m, n и G^5a имеют такие же значения, как определены выше, G^4b и G^4c вместе представляют собой оксогруппу, или одна из G^4b или G^4c представляет собой атом водорода, а другая представляет собой гидроксильную группу или аминогруппу, эти гидроксильная группа и аминогруппа могут быть защищены защитной группой; и Z представляет собой атом водорода или аминозащитную группу], следующими различными способами (Стадия 1-7). Что касается комбинации G^4b и G^5c, соединения формулы (7), за исключением соединений, где G^4b и G^4c вместе образуют оксогруппу, составляют часть соединений формулы (5), и, следовательно, в таком случае не требуется вышеупомянутая Стадия 1-7.

i) Соединения формулы (5), где G^4a представляет собой -N(R¹(R²) (которая может содержать защитную группу), можно получить путем связывания соединения формулы (7), где G^4b и G^4c вместе представляют собой оксогруппу, и соединения, представленного нижеследующей формулой (8):

H-N(R¹)(R²) (8)

[в формуле R¹ и R² имеют такие же значения, как определено выше, и одна или несколько из этих групп могут быть защищены]. Предпочтителен способ осуществления связывания, допускающий действие восстановителя на соединение в растворителе. Примеры восстановителя включают, например, восстановители типа гидрида металлов, такие как боргидрид натрия, боргидрид цинка, триацетоксиборгидрид натрия, комплекс боран/диметилсульфид, комплекс боран/пиридин, комплекс боран/триэтиламин, комплекс боран/тетрагидрофуран, триэтилборид лития, и т.п., и предпочтительные примеры включают боргидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия. Восстановитель используют в количестве, например, кратном 0,1 моля или больше, предпочтительно, кратном 1-20 молям, исходя из соединения формулы (7). Примеры растворителя включают, например, спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, простые эфиры, такие как терагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и т.п., и предпочтительные примеры включают метанол, тетрагидрофуран и 1,2-дихлорэтан. Температура реакции составляет, например, 0°C или выше, предпочтительно в диапазоне от 10°C до температуры кипения растворителя. Время реакции составляет, например, 0,1 часа или более длительный период времени, предпочтительно от 0,5 до 30 часов.

ii) Соединения формулы (7), где G^4b и G^4c вместе представляют собой оксогруппу, можно получить окислением соединения формулы (7), где одна из G^4b и G^4c представляет собой атом водорода, а другая представляет собой гидроксильную группу. В качестве способа окисления широко распространен обычно используемый известный способ превращения вторичного спирта в кетон, и это получение может быть легко осуществлено специалистами в данной области (согласно, например, Finney, N.S. et al., Org. Lett., 2002. 4. 3001).

Среди соединений формулы (7), где одна из G^4b и G^4c представляет собой атом водорода, а другая представляет собой гидроксильную группу или аминогруппу, соединения, в которых вышеуказанные гидроксильная группа и аминогруппа могут быть защищены защитной группой, известны как циклические аминные соединения, и многие из них представляют собой коммерческие продукты. Поэтому специалисты в данной области могут легко осуществить вышеупомянутый способ получения.

Кроме того, соединения формулы (8) известны как первичные или вторичные амины, и многие из них являются коммерческими продуктами. Поэтому специалисты в данной области могут легко осуществить вышеупомянутый способ получения.

Способ получения 2

Формула 4

Например, соединения общей формулы (1), где G¹ представляет собой атом хлора, гидроксильную группу, алкоксигруппу или аминогруппу, G² представляет собой атом галогена или алкильную группу, которая может быть замещенной, и G³ представляет собой атом водорода, могут быть получены одновременно или последовательно, удаляя все защитные группы соединения, представленного общей формулой (2-a-1), если защитные группы присутствуют [в формуле G^1b представляет собой атом хлора, гидроксильную группу, алкоксигруппу или аминогруппу, G^2b представляет собой атом галогена или алкильную группу, которая может быть замещенной, и A, m, n, G^4a и G^5a имеют такие же значения, как определено выше] согласно способу Стадии 1-1, упомянутому выше. Когда G^4a и G^5a представляют собой такие же группы как G⁴ и G⁵, соединения формулы (2-a-l) составляют часть соединений формулы (1), и поэтому для получения не требуется Стадия 1-1.

Далее, соединения формулы (2-a-1), где G^4a представляет собой -N(R^1a)(R^2a) [в формуле R^la и R^2a имеют такие же значения, как значения вышеупомянутых R¹ и R², соответственно, и одна или несколько из этих групп могут быть защищены, при условии, что R^2a не является атомом водорода], можно получить из соединения формулы (2-a-1), где G^4a представляет собой -NH(R^la) [R^la имеет такие же значения, как определено выше], таким же способом, как в Способе получения 1.

Соединения общей формулы (2-a-1) можно получить, используя соединение, представленное общей формулой (2-с) [в формуле A, m, n, G^2b, G^4a и G^5a имеют такие же значения, как определено выше], в Стадии 2-2, описанной ниже. Когда G¹ в общей формуле (2-a-1) представляет собой атом хлора, соединения формулы (2-е) составляют часть соединений формулы (2-a-1), и поэтому для получения не требуется Стадия 2-2.

Стадия 2-2

(i) Когда G^lb представляет собой гидроксильную группу, целевые соединения можно получить согласно способу превращения соединения формулы (2-a), где G^1a представляет собой атом хлора, в соединение формулы (2-a), где G^1a представляет собой гидроксильную группу как в Способе получения 1.

(ii) Когда G^lb представляет собой алкоксигруппу, целевые соединения могут быть получены согласно способу превращения соединения формулы (2-a), где G^1a представляет собой атом хлора, в соединение формулы (2-a), где G^1a представляет собой алкоксигруппу как в Способе получения 1.

(iii) Когда G^lb представляет собой аминогруппу, целевые соединения можно получить согласно способу превращения соединения формулы (2-a), где G^1a представляет собой атом хлора, в соединение формулы (2-a), где G^1a представляет собой аминогруппу как в Способе получения 1.

Стадия 2-3

Соединения, представленные общей формулой (2-с), можно получить из соединения, представленного общей формулой (3-с) [в формуле X представляет собой атом галогена, и A, m, n, G^4a и G^5a имеют такие же значения, как определено выше]. Среди соединений формулы (2-с) соединения, где G^2b представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, можно получить согласно способу Способа получения 1, Стадия 1-4, (i) (в этом случае X в формуле (3-с) представляет собой предпочтительно атом хлора или атом брома, особенно предпочтительно атом брома). Когда G^2b представляет собой атом галогена, соединения формулы (3-с) составляют часть соединений формулы (2-е), и поэтому для получения не требуется Стадия 2-3.

Стадия 2-4

Соединения, представленные общей формулой (3-с), можно получить из соединения, представленного общей формулой (4-c) [в формуле X представляет собой атом галогена], и соединения вышеупомянутой формулы (5) по способу Способа получения 1, Стадия 1-5.

Стадия 2-5

Соединения, представленные общей формулой (4-c), можно получить из соединения, представленного общей формулой (6-c) [в формуле X представляет собой атом галогена], по способу Способа получения 1, Стадия 6.

Стадия 2-6

Соединения, представленные общей формулой (6-c), можно получить путем восстановления соединения, представленного общей формулой (7-c) (для части нитрогруппы) [в формуле X представляет собой атом галогена]. Это восстановление предпочтительно осуществляют в кислотном растворителе. Примеры кислотного растворителя включают хлористоводородную кислоту и уксусную кислоту, и предпочтительные примеры включают хлористоводородную кислоту. Примеры способа восстановления включают способ использования в качестве восстановителя реагента двухвалентного олова. Предпочтительные примеры реагента двухвалентного олова включают хлорид олова(II) и его гидраты. Температура реакции составляет -20°C или выше, предпочтительно в диапазоне от 80 до 150°C. Время реакции составляет, например, 2 часа или более длительный период времени, предпочтительно от 4 до 15 часов.

В качестве альтернативного способа соединения, представленные общей формулой (6-c), можно получить из соединения общей формулы (7-c) путем гидрирования в инертном растворителе в присутствии платинового катализатора. Примеры инертного растворителя включают, например, спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан, которые можно использовать независимо или в виде смешанного растворителя на их основе, и предпочтительным является смешанный растворитель из этанола и тетрагидрофурана. Примеры платинового катализатора включают платина/активированный уголь и платина·сера/активированный уголь и предпочтительным является платина·сера/активированный уголь. Температура реакции составляет -20°C или выше, предпочтительно в диапазоне от 10 до 30°C. Время реакции составляет, например, 1 час или более длительный период времени, предпочтительно в диапазоне от 10 до 20 часов.

Стадия 2-7

Соединения, представленные общей формулой (7-c), могут быть получены хлорированием соединения, представленного общей формулой (8-c) [в формуле X представляет собой атом галогена]. Получение на этой стадии может осуществляться согласно способу Способа получения 1, Стадия 1-2, (i).

Стадия 2-8

Соединения, представленные общей формулой (8-c), могут быть получены окислением соединения, представленного общей формулой (9-c) [в формуле X представляет собой атом галогена]. Получение на этой стадии может осуществляться согласно способу Способа получения 1, Стадия 1-3.

Соединения, представленные формулой (9-c) [в формуле X представляет собой атом галогена], можно получить согласно способу, описанному в Ссылочном примере 1, Ссылочном примере 5, или примере 1.

Соединения по данному изобретению, которые могут быть получены, как описано выше, соответствующие исходные продукты и промежуточные соединения могут быть выделены и очищены обычными методами выделения и очистки, такими как экстракция, дистилляция и хроматография. Продукты, полученные в реакциях, могут быть также использованы как исходные продукты последующих стадий без очистки, в зависимости от обстоятельств.

Из соединений, представленных общей формулой (1), можно получить соли. Хотя способ получения солей особенно не ограничен, кислотно-аддитивную соль соединения, представленного общей формулой (1), можно получить путем растворения соединения в спирте, таком как метанол и этанол, и добавления кислотного компонента к раствору в эквивалентном количестве или в несколько раз превышающем количестве. Используемый кислотный компонент может быть кислотным компонентом, соответствующим кислотно-аддитивным солям, описанным позже, и предпочтительные примеры включают физиологически приемлемые неорганические или органические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, гидросерная кислота, фосфорная кислота, дигидрофосфорная кислота, гидрофосфорная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фумаровая кислота, глюкуроновая кислота и метансульфоновая кислота. Что касается способа получения основно-аддитивной соли, то ее можно получить, например, путем растворения соединения в спирте, таком как метанол и этанол, и добавления основного компонента к раствору в эквивалентном количестве или в несколько раз превышающем количестве. Используемый основный компонент может представлять собой основный компонент, соответствующий основно-аддитивным солям, описанным ниже, и предпочтительные примеры основного компонента включают физиологически приемлемые неорганические и органические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, аммиак и метиламин.

В настоящем изобретении тип соли соединения, представленного общей формулой (1), особенно не ограничен, и эта соль может представлять собой кислотно-аддитивную соль, либо основно-аддитивную соль, или может быть в форме внутримолекулярной пары противоположно заряженных ионов. Примеры кислотно-аддитивной соли включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, дигидрофосфат, гидрофосфат, цитрат, малеат, тартрат, фумарат, глюконат и метансульфонат, или кислотно-аддитивные соли с оптически активными кислотами, такими как камфорсульфоновая кислота, миндальная кислота или замещенная миндальная кислота. Примеры основно-аддитивной соли включают соли металлов, такие как соль натрия и соль калия, и основно-аддитивные соли органических оснований, таких как N-метил-D-глюкамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, 2-аминоэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан, аргинин и лизин. Однако тип соли, конечно, не ограничен солями, описанными выше, и он может быть выбран соответствующим образом специалистами в данной области. Среди этих солей физиологически приемлемые соли предпочтительны. Соединения по данному изобретению могут существовать в виде гидрата или сольвата, и эти вещества также не выходят за рамки объема настоящего изобретения.

Пролекарства можно получить из соединений, представленных вышеупомянутой общей формулой (1), или их солей. В описании "пролекарство соединения, представленного общей формулой (1), или его соль” означает соединение или его соль, которое(ая) окисляется, гидролизуется, или т.п. в теле живых организмов, предпочтительно в крови, после перорального или парентерального введения млекопитающим, давая соединение вышеупомянутой формулы (1) или его соль. Например, известно много способов превращения лекарственных средств, имеющих карбоксильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу и т.п., в пролекарства, и подходящий способ может быть выбран специалистами в данной области. Например, пролекарство можно получить, связывая надлежащим образом группу, составляющую (образующую) пролекарство (например, ацильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкильная группа и т.п.) с одной или несколькими произвольными группами, выбранными из гидроксильной группы и аминогруппы в соединении, представленном общей формулой (1), обычным способом, используя соответствующий образующий пролекарство реагент, такой как галогениды, и осуществляя выделение и очистку, если это требуется.

Хотя тип пролекарства соединения общей формулы (1) по данному изобретению особенно не ограничен, примеры включают соединение, в котором группа, составляющая пролекарство, введена в, по крайней мере, одну группу, выбранную из гидроксигруппы, аминогруппы соединения, представленного общей формулой (1). Примеры группы, составляющей пролекарство, включают, например, ацильную группу и алкоксикарбонильную группу. Предпочтительный пример включает ацетильную группу, пропионильную группу, метоксикарбонильную группу и этоксикарбонильную группу, и особенно предпочтительна этоксикарбонильная группа. Существуют другие варианты, в которых предпочтительна ацетильная группа, предпочтительна пропионильная группа или предпочтительна метоксикарбонильная группа.

Соединения по данному изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (1), и их физиологически приемлемые соли обладают действием, ингибирующим движение клеток, основанным на ингибировании ими фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина в клетках, и поэтому являются полезными в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

В числе действий соединений по данному изобретению, тормозящих движения клеток, действие, подавляющее сокращение клеток, может быть подтверждено измерением активности ингибирования сужения кровеносных сосудов, бронхорасслабляющей активности, активности, снижающей внутриглазное давление, активности ингибирования сужения дыхательных путей, или т.п. Действие, направленное на регулирование изменения морфологии клеток, может быть подтверждено, например, путем измерения роста нейритов ретинальных ганглиональных клеток, и т.п. Действие, подавляющее миграцию клеток, может быть подтверждено измерением активности ингибирования миграции нейтрофилов, активности в отношении подавления воспаления дыхательных путей, или т.п. Действие, подавляющее высвобождение клеток, может быть подтверждено измерением количества высвобождаемого из нейтрофилов химического медиатора. Действие, подавляющее агрегацию клеток, может быть подтверждено измерением активности ингибирования агрегации тромбоцитов, или т.п. Кроме того, действие, подавляющее апоптоз, может быть подтверждено, например, путем стимуляции, чтобы вызвать апоптоз клеток, и последующего измерения жизнеспособности клеток или проявляющейся частоты морфологических изменений клеток, характерных для апоптоза, таких как конденсация ядер, фрагментация ядер, и вздутие (вспенивание) клеток. Однако, поскольку действия, тормозящие движение клеток, основанные на ингибировании фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина в клетках, как известно, связаны с различными биологическими действиями, как описано в разделе предшествующего уровня техники настоящего описания, то каждое вышеупомянутое действие, а именно, действие, тормозящее сокращение клеток; действие, направленное на регулирование изменения морфологии клеток; действие, тормозящее миграцию клеток; действие, подавляющее высвобождение клеток, действие, подавляющее агрегацию клеток; и действие, подавляющее апоптоз, следует истолковать, как действие, являющееся частью действий лекарственного средства по данному изобретению.

Более конкретно, соединения по данному изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (1), и их физиологически приемлемые соли обладают ингибирующей активностью в отношении фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина (см. Тест-пример 1 описания), активностью в отношении подавления сужения кровеносных сосудов, активностью в отношении подавления сужения дыхательных путей, вызванного стимуляцией антигеном, активностью, направленной на снижение внутриглазного давления (см. Тест-пример 2 в описании), активностью, направленной на подавление миграции нейтрофилов (см. Тест-пример 3 в описании), активностью в отношении подавления воспаления дыхательных путей, активностью в отношении подавления воспаления легких (пневмонии), трахеорасслабляющей активностью и активностью в отношении подавления сужения дыхательных путей, индуцированного вызывающим сужение специфическим раздражителем. Следовательно, соединения, представленные вышеупомянутой формулой (1) и их физиологически приемлемые соли, а также их производные, используемые в качестве пролекарств, являются полезными в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с сокращением различных клеток, заболеваний, связанных с морфологическим изменением различных клеток, заболеваний, связанных с миграцией различных клеток, заболеваний, связанных с высвобождением различных клеток, заболеваний, связанных с агрегацией различных клеток, заболеваний, связанных с апоптозом различных клеток, и т.п.

Не касаясь рассмотрения какого-либо конкретного теоретического обоснования природы действия предлагаемых соединений, авторы предполагают, что механизм действия соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой общей формулой (1) и их солей, может заключаться в нижеследующем. Известно, что увеличение количества фосфорилированной регуляторной легкой цепи миозина активирует систему актомиозина, которая представляет собой двигательный аппарат цитоскелета, и тем самым активирует движения клеток. Поэтому считают, что реакция фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина является важной для движений клеток (Kamm, K., et al., Annu. Rev. Physiol., 51, pp.299-313, 1989; Niggli, V., FEBS Lett., 445, pp.69-72, 1999; Itoh, К., et al., Biochim. Biophys. Acta., 1136, pp.52-56, 1992; Kitani, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 183, pp.48-54, 1992). Измерение количества фосфорилированной регуляторной легкой цепи миозина в клетках позволило обнаружить, что соединения, представленные вышеупомянутой формулой (1), и их соли уменьшают количество фосфорилированной регуляторной легкой цепи миозина в клетках (см. Тест-пример 1 в описании).

Известно, что количество фосфорилированной регуляторной легкой цепи миозина в клетках определяется активированными состояниями двух реакционных маршрутов, включая Реакционный путь 1 и Реакционный путь 2, описанные ниже (Fukata, Y., et al., Trends Pharmacol. Sci., 22, pp.32-39, 2001).

Реакционный путь 1

Увеличение внутриклеточной концентрации кальция→Активация киназы легкой цепи миозина→Увеличение количества фосфорилированной регуляторной легкой цепи миозина

Реакционный путь 2

Активация Rho низкомолекулярного белка G→Активация киназы Rho→Фосфорилирование (инактивация) миозинфосфатазы→Увеличение количества фосфорилированной регуляторной легкой цепи миозина

Считают, что соединение, которое ингибирует Реакционный путь 1 и/или Реакционный путь 2, упомянутые выше, обладает активностью в отношении уменьшения количества фосфорилированной регуляторной легкой цепи миозина. Для установления того, являются ли один (из двух) или оба, Реакционный путь 1 и/или Реакционный путь, упомянутые выше, местом-мишенью для соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, были проведены исследования влияния соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей на увеличение внутриклеточной концентрации кальция и активность киназы легкой цепи миозина. В результате этого было обнаружено, что соединения по данному изобретению и их соли не оказывают никакого влияния на увеличение внутриклеточной концентрации кальция (см. Тест-пример 4) и не ингибируют активность киназы легкой цепи миозина (см. Тест-пример 5). Поэтому высказано предположение, что соединения формулы (1) по данному изобретению не ингибируют Реакционный путь 1, представленный выше, однако, ингибируют Реакционный путь 2, представленный выше, что и приводит к уменьшению количества фосфорилированной регуляторной легкой цепи миозина. Таким образом, соединения по данному изобретению и их соли могут быть полезными в качестве ингибиторов пути, связанного с Rho/Rho киназой. Ингибирование вышеупомянутого Реакционного пути 2 соединениями по данному изобретению, представленными вышеупомянутой формулой (1), и их солями может быть подтверждено измерением активности ингибирования активности киназы Rho, или альтернативно, измерением активности ингибирования реакции фосфорилирования миозинфосфатазы.

Активность киназы Rho может быть измерена, например, способом, раскрытым в WO01/56988. Более конкретно, АТФ (γ³²Р-АТФ (γ³²P-ATP)) добавляют к субстрату (Ribosomal S6 kinase substrate) вместе с коммерчески доступной киназой Rho (Upstate), чтобы запустить ферментативную реакцию и фосфорилировать субстрат. Субстрат адсорбируют на фильтровальной бумаге и АТФ смывают фосфатным буфером. Затем определяют количество фосфорилированного субстрата, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик. Ингибирующую активность соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), в отношении активности киназы Rho можно определить, добавляя соединения до начала ферментативной реакции и измеряя подавление фосфорилированного количества субстрата. Реакция фосфорилирования миозинфосфатазы может быть измерена, например, используя антитело, специфически распознающее фосфорилированную миозинфосфатазу (Feng, J. et al., J. Biol. Chem., 274, pp.37385-37390, 1999). Более конкретно, белки, включающие миозинфосфатазу, экстрагируют из ткани, подвергают электрофорезу на акриламидном геле и переносят на нитроцеллюлозную мембрану. Для определения количества фосфорилированной миозинфосфатазы белки подвергают взаимодействию с антителами, распознающими фосфорилированную миозинфосфатазу. Ингибирующую активность соединений по данному изобретению по отношению к реакции фосфорилирования миозинфосфатазы можно определить путем добавления соединений до начала экстракции из ткани и измерения подавления фосфорилированного количества миозинфосфатазы.

Считают, что соединения по данному изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (1), и их соли ингибируют путь киназы Rho/Rho, который представляет собой вышеупомянутый Реакционный путь 2, и демонстрируют высокую ингибирующую активность в отношении сокращения клеток и высокую ингибирующую активность в отношении миграции клеток. Известно, что путь киназы Rho/Rho играет важную роль в сокращении клеток и миграции клеток. Помимо вышеизложенного, были сообщения о том, что путь киназы Rho/Rho контролирует целый ряд клеточных функций, таких как морфологическое изменение, агрегация, высвобождение, продуцирование, деление, апоптоз и регуляция экспрессии генов в различных клеточных линиях (Fukata, Y., et al., Trends in Pharmacological Sciences, 22, pp.32-39, 2001; Murata Т., et al., J. Hepatotol., 35, pp.474-481, 2001; Ohnaka, K., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 287, pp.337-342, 2001; Yuhong, S., et al., Exp. Cell Res., 278, pp.45-52, 2002 ; Arakawa, Y. et al., BIO Clinica, 17(13), pp.26-28, 2002; Inoue, M. et al., Nat. Med., 10 pp.712-718, 2004). Поэтому соединения по данному изобретению, которые ингибируют путь киназы Rho/Rho, демонстрируют, основываясь на этом эффекте, высокую ингибирующую активность в отношении сокращения клеток (например, Тест-пример 2), активность, направленную на регулирование изменения морфологии клеток, активность в ингибировании миграции клеток (например, Тест-пример 3), активность в ингибировании высвобождения клеток, активность в ингибировании агрегации клеток, активность в ингибировании апоптоза и активность регулирования экспрессии генов, и являются полезными в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с сокращением различных клеток, заболеваний, связанных с морфологическим изменением различных клеток, заболеваний, связанных с миграцией различных клеток, заболеваний, связанных с высвобождением из различных клеток, заболеваний, связанных с агрегацией различных клеток, заболеваний, связанных с апоптозом различных клеток, и/или заболеваний, относящихся к аномальной экспрессии генов в различных клетках (Jikken Igaku (Experimental Medicine) Vol. 17, 7, 1999).

Примеры заболеваний, имеющих отношение к сокращению различных клеток, включают, например, в качестве заболеваний, относящихся к гладким мышцам сосудов, гипертензию, артериосклероз, церебральные сосудистые нарушения, нарушение функции головного мозга при вышеуказанных заболеваниях (психическое расстройство, расстройство памяти, деменция, расстройство сознания, пориомания, дискинезия и т.п.), головокружение, расстройство слуховой зоны (головного мозга), заболевания сердца, pokkuri-byou (внезапная смерть), расстройства периферического кровообращения, расстройства ретинального кровообращения, почечную недостаточность и т.п., в качестве заболеваний, относящихся к гладким мышцам дыхательных путей, астму, острый респираторный дистресс-синдром, эмфизему легких, заболевания периферического респираторного тракта (нижних дыхательных путей), хронический бронхит, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), и т.п. (Ueki, J. et al., Gendai Iryo (Contemporary Medical Care), Vol.34, No.9, pp.87-92, 2002), в качестве заболеваний, относящихся к гладким мышцам желудочно-кишечного тракта, рвоту, хронический гастрит, рефлюкс-эзофагит, синдром раздраженной толстой кишки, и т.п., в качестве заболеваний, относящихся к гладкомышечным клеткам, имеющимся в глазах, глаукому, и т.п., в качестве заболеваний, относящихся к стекловидному телу глаз, витреоретинальные заболевания, и т.п. (Hirayama, K., et al., Preliminary Published Abstracts of the 42nd Congress of the Vitreoretina Society of Japan), в качестве заболеваний, относящихся к гладким мышцам мочевого пузыря и уретры, дизурию, поллакиурию, недержание мочи и т.п., в качестве заболеваний, относящихся к гладким мышцам матки, токсикоз беременных, угрожающие преждевременные роды при незрелости плода, аборт и т.п., и в качестве заболеваний, относящихся к гладким мышцам полового члена, эректильную дисфункцию. Однако заболевания не ограничиваются вышеупомянутыми примерами.

Более точно, примеры гипертензии включают эссенциальную гипертензию, почечную гипертензию, реноваскулярную гипертензию, гипертензию во время беременности, эндокринную гипертензию, кардиоваскулярную (сердечно-сосудистую) гипертензию, нейрогенную гипертензию, ятрогенную гипертензию, легочную гипертензию и т.п., и примеры артериосклероза включают подобные заболевания, в которых патологическое изменение наблюдают в крупных (главных) артериях во всем теле, таких как венечная артерия, брюшная артерия, почечная артерия, сонная артерия, глазная артерия и мозговая артерия. Примеры церебральных сосудистых нарушений включают церебральный тромбоз, церебральный инфаркт, внутримозговое кровоизлияние, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, гипертоническая энцефалопатию, церебральный артериосклероз, субдуральное кровоизлияние, эпидуральное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, гипоксию мозга, отек мозга, энцефалит, абсцесс мозга, травму головы, психическое расстройство, метаболическую интоксикацию, лекарственную интоксикацию, преходящую асфиксию, глубокую анестезию при оперативном вмешательстве и т.п. Заболевания сердца включают застойную сердечную недостаточность, острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда в анамнезе, субэндокардиальный инфаркт, инфаркт правого желудочка, атипичный инфаркт миокарда, ишемическую кардиомиопатию, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, стенокардию усилия, коронарный вазоспазм, постинфарктную стенокардию, нестабильную стенокардию, аритмию, острую коронарную смерть (внезапную коронарную смерть) и т.п.

Расстройства периферического кровообращения включают аортальные заболевания, такие как болезнь Бюргера, артериосклеротическую облитерацию и синдром Рейно, венозные заболевания, такие как венозный тромбоз и тромбофлебит, синдром повышенной вязкости, отморожение и отморожение I степени, психочувствительность и гипнагогическое расстройство, обусловленное ощущением холода, пролежней, ущемленной, закупоренной кожи, и алопеция. Примеры нарушений кровообращения сетчатки включают обструкцию сосудов сетчатки, артериосклеротическую ретинопатию, ангиоспастическую ретинопатию, гипертоническое глазное дно, гипертоническую ретинопатию, почечную ретинопатию, гипертоническую нейроретинопатию, диабетическую ретинопатию и т.п. Глаукома включает первичную глаукому, вторичную глаукому, глаукому в процессе развития, детскую вторичную глаукому и т.п. Первичную глаукому подразделяют на первичную открытоугольную глаукому, первичную закрытоугольную глаукому и глаукому смешанного типа, и первичная открытоугольная глаукома включает первичную открытоугольную глаукому, глаукому с нормальным внутриглазным давлением и внутриглазную гипертензию. Вторичную глаукому подразделяют на вторичную открытоугольную глаукому и вторичную закрытоугольную глаукому (Japanese Journal of Ophthalmology, vol. 107, No. 3, 2003). Кроме того, примеры витреоретинальных заболеваний включают отслоение сетчатки, ретиносхизис, витреоретинальный синдром, пигментную дистрофию сетчатки, центральную хориоретинальную дистрофию, факоматоз, кровоизлияние стекловидного тела, нарушения кровообращения сетчатки и т.п. (витреоретинальные заболевания, упомянутые здесь, включают более узкоклассифицированные заболевания, относящиеся к каждой из категорий в соответствии с патологической типологией, описанной в in Shin Zusetsu Rinsho Ganka Koza (Illustrative Lecture of Clinical Ophthalmology, New Edition), Ed. By Tano, Y., Araie, M., et al., Vol. 5, Vitreoretinal Diseases, MEDICAL VIEW, 2003). Расстройства мочевой системы включают дизурию, контрактуру шейки мочевого пузыря, окклюзию шейки мочевого пузыря, уретральный синдром, дисфункцию сфинктера (мышцы)-сжимателя, нестабильный мочевой пузырь, хронический простатит, хронический цистит, боль простаты, синдром Гинмана, Fowler's синдром, психогенную дизурию; дизурию, индуцированную лекарственным средством; дизурию при старении и т.п. Эректильная дисфункция включает органическую эректильную дисфункцию, сопутствующую заболеваниям сахарного диабета, артериосклероза, гипертензии, множественно-склеротическим заболеваниям сердца, гиперлипидемии, депрессии и т.п., функциональную эректильную дисфункцию, эректильную дисфункцию при старении, эректильную дисфункцию после радикальной простатэктомии и т.п.

Примеры заболеваний, связанных с морфологическим изменением различных клеток, включают, например, в качестве заболеваний, связанных с глазными нервными клетками, нейродегенеративные заболевания, такие диабетическая ретинопатия и глаукома. Глаукома относится к такому же типу заболеваний, как упомянуты выше.

Примеры заболеваний, связанных с миграцией различных клеток, включают, например, в качестве заболеваний, имеющих отношение к раковым клеткам, инфильтрацию и метастаз рака.

Примеры заболеваний, имеющих отношение к эндотелиальным клеткам сосудов, включают развитие кровеносных сосудов, неоваскулярную макулопатию, макулярный отек, и т.п. (макулярные болезни, упомянутые здесь, включают более узко классифицированные заболевания, относящиеся к каждой из категорий в соответствии с патологической типологией, описанной в Shin Zusetsu Rinsho Ganka Koza (Illustrative Lecture of Clinical Ophthalmology, New Edition), Ed. By Tano, Y., Araie, M., et al., Vol. 5, Vitreoretinal Diseases, MEDICAL VIEW, 2003). Примеры заболеваний, имеющих отношение к лейкоцитам, включают бактериальную инфекцию, аллергические сверхчувствительные заболевания (например, бронхиальная астма, атопический дерматит, поллиноз, анафилактический шок и т.п.), коллагеновую болезнь (например, системная красная волчанка, рассеянный склероз, болезнь Шегрена и т.п.), васкулит, воспаления кишечника (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и т.п.), ишемическое реперфузионное воспаление внутренних органов, пневмонию, гепатит, нефрит, панкреатит, средний отит, синусит, фиброз, СПИД, Т-клеточный лейкоз взрослых, отторжение после трансплантации органа (реакция “трансплантат против хозяина”), сосудистый рестеноз и эндотоксиновый шок. Примеры рака включают миелоцитарный лейкоз, лимфатический лейкоз, рак желудка, карциному толстой кишки и прямой кишки, рак легких, карциному поджелудочной железы, карциному печени, карциному пищевода, рак яичника, рак молочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, рак яичек, нейробластому, эпителиальный рак мочевых путей, множественную миелому, карциному матки, меланому, опухоль мозга и т.п. Примеры гепатита включают гепатит, вызванный вирусной инфекцией (например, гепатит B, гепатит С и т.п.), и алкогольный гепатит. Примеры пневмонии включают хроническую обструктивную болезнь легких (COPD) и интерстициальную пневмонию, которая может перейти в фиброз. Примеры нефрита включают хронический нефротический синдром, бессимптомную протеинурию, острый нефротический синдром, нефротический синдром, IgA-нефропатию, пиелонефрит, гломерулонефрит и т.п. Фиброз включает хронические патологические изменения, характеризуемые избыточным отложением белков соединительной ткани в легком, коже, сердце, печени, поджелудочной железе, почке и т.п. Основными патологическими состояниями являются пневмосклероз, фиброз печени и фиброз кожи. Однако фиброз не ограничивается этими примерами. При фиброзе печени, вызванном прогрессированием инфекции вирусными гепатитами, в частности, вирусом гепатита В или вирусом гепатита С, печеночные клетки подвергаются некрозу, при этом фиброз прогрессирует, что означает макронодулярный цирроз печени. Кроме того, фиброз печени включает также микронодулярный цирроз печени, обусловленный прогрессированием алкогольного гепатита.

Примеры заболеваний, связанных с высвобождением различных клеток, включают в качестве заболеваний, имеющих отношение к лейкоцитам, например, аллергические заболевания.

Примеры аллергических заболеваний включают астму, атопический дерматит, аллергический конъюнктивит, аллергический артрит, аллергический ринит, аллергический фарингит, и т.п.

Примеры заболеваний, связанных с агрегацией различных клеток, включают, в качестве заболеваний, имеющих отношение к тромбоцитам, например, тромбоз.

Тромбоз включает вышеупомянутые расстройства кровообращения основных артерий, основных вен и периферических артерий и вен во всем теле, а также шок (удар), вызванный кровоизлиянием, лекарственной интоксикацией или эндотоксином, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC) после него и полиорганную недостаточность (MOF).

Примеры заболеваний, имеющих отношение к апоптозу различных клеток, включают в качестве заболеваний, связанных с нервами, например, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диабетическую периферическую нейропатию, ретинопатию, боковой амиотрофический склероз вследствие ишемии головного мозга, пигментный ретинит и дегенерацию мозжечка, и глаукому. Примеры глаукомы представлены выше. СПИД и скоротечный гепатит представляют собой примеры заболевания, имеющего отношение к вирусам, хроническая сердечная недостаточность вследствие ишемии миокарда представляет собой пример заболеваний, имеющих отношение к гладким мышцам, и миелодисплазия, гипопластическая анемия, сидеробластная анемия и гомологическая болезнь (реакция “трансплантат против хозяина”) (GVHD) после трансплантации органа представляют собой примеры заболеваний, имеющих отношение к состоянию крови.

Примеры заболеваний, имеющих отношение к аномальной экспрессии генов различных клеток, включают, например, СПИД в качестве заболевания, относящегося к вирусу, и раки в качестве заболеваний, имеющих отношение к раковым клеткам.

Примеры СПИД включают синдром приобретенного иммунного дефицита, вызванный инфекцией вируса иммунодефицита (HIV). Примеры раков включают рак желудка, карциному толстой кишки и прямой кишки, печеночно-клеточный рак, рак поджелудочной железы, рак легких, лейкоз, лимфосаркому, карциному матки, рак яичника, рак молочной железы, рак кожи и т.п.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения гипертензии может быть подтверждена, например, введением соединения животным с моделированным типом гипертензии или т.п. Примеры моделей гипертензии у животных включают крысу со спонтанной гипертензией (SHR), крысу с почечной гипертензией, крысу с DOCA-солевой гипертензией и т.п. (Uehata, M. et al., Nature, 389, 990-994, 1997). Соединение вводят перорально, внутривенно или интраперитонеально животному с моделированным типом гипертензии при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измеряют диастолическое кровяное давление. Применимость в качестве лекарственного средства при гипертензии может быть подтверждена, исходя из оценки действия соединений, заключающегося в снижении диастолического кровяного давления.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения легочной гипертензии может быть подтверждена, используя, например, модель легочной гипертензии у крысы, созданную путем введения крысе монокроталина на протяжении периода времени от 2 до 3 недель (Ito, K.M. et al., Am. J. Physiol., 279, H1786-H1795, 2000). Соединение вводят перорально, внутривенно или интраперитонеально животному с моделированным типом легочной гипертензии при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измеряют внутрилегочное давление. Применимость в качестве лекарственного средства при легочной гипертензии может быть подтверждена, исходя из оценки действия соединений, заключающегося в снижении внутрилегочного давления.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения артериосклероза может быть подтверждена, используя, например, модель L-NAME-индуцированного артериосклероза у крысы (Cir. Res. 89(5): 415-21, 2001), крысиную модель катетер-индуцированного образования неоинтимы (Sawada N. et al., Circulation 101 (17): 2030-3, 2000) или т.п. Соединение вводят перорально, внутривенно или интраперитонеально животному с моделированным типом артериосклероза при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и наблюдают за утолщением артерий. Применимость в качестве лекарственного средства при артериосклерозе может быть подтверждена, исходя из оценки действия соединений, заключающегося в подавлении образования неоинтимы в артериях.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения дисфункции мозгового кровообращения может быть подтверждена, используя, например, модель клеточной смерти нервных клеток извилины гиппокампа у песчанки (Kirino et al., Brain Res., 239, 57-69, 1982) или т.п. Соединение вводят перорально, внутривенно или интраперитонеально модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измеряют энергетические (energy-related) вещества и период выживания песчанок, или ингибирование позднего наступления гибели нервных клеток. Применимость в качестве лекарственного средства при дисфункции мозгового кровообращения может быть подтверждена, исходя из оценки действий соединений, направленных на сохранение, улучшение и активирование церебральной метаболической способности, действия, направленного на защиту головного мозга и нервных клеток, и действия, подавляющего возникновения инфаркта головного мозга.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний сердца может быть подтверждена, используя, например, модель инфаркта миокарда у крысы, основанной на лигировании артерии (Xia Q.G. et al., Cardiovasc. Res., 49(1): 110-7, 2001) или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства при заболеваниях сердца может быть подтверждена введением перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и наблюдением сердечной ткани, фиксированной перфузией формалином после ишемической реперфузии).

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения нарушений периферического кровообращения может быть подтверждена, используя, например, модель пролежня у крысы (Pierce S.M. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 281(1): H67-74, 2001) или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства при пролежне (нарушение периферического кровообращения) может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, сжимания кожи задней конечности при давлении 50 ммHg, и затем осуществляя наблюдение за тканью некротического участка повреждения или измерение эпителиального кровотока этого же поврежденного участка.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения нарушений кровообращения в сосудах сетчатки может быть подтверждена, используя, например, кроличью модель опосредованного бенгальским розовым фототромбоза вены сетчатки в результате воздействия аргонного лазера (Jpn. J. Ophthalmol., 45(4): 359-62, 2001), или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства при нарушении кровообращения сетчатки может быть подтверждена инстилляцией в глаза, введением перорально, внутривенно, интраперитонеально или внутриглазно (непосредственное введение в стекловидное тело, сетчатку и т.п.) соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, сравнением степени нарушения кровообращения сетчатки со степенью кровообращения сетчатки контроля, исходя из подсчета лазерных пятен.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения почечной недостаточности может быть подтверждена, используя, например, крысиную модель однопочечной гипертензии в результате наложения зажимов одной почки (Kiso to Rinsho, 30, 511-524, 1996). Эффективность в качестве лекарственного средства при почечной недостаточности может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измерения мочегонного эффекта.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения астмы, такой как бронхиальная астма, может быть подтверждена, используя, например, подавление сужения трахеи, изолированной от животного (Kunihiko Iizuka, Allergy, 47: 943, 1998; Kunihiko Iizuka, Akihiro Yoshii, Jpn. J. Respirol. Soc., 37: 196, 1999.), модель индуцированного стимуляцией антигеном сужения дыхательных путей, модель индуцированного стимуляцией антигеном хронического воспаления дыхательных путей (Henderson, W. R., et al., Am. J. Respir. Cric. Care Med., 165(1), pp. 108-116, 2002), модель сужения дыхательных путей, индуцированного вызывающим сжатие раздражителем (обычно используют гистамин, ацетилхолин и т.п., Daniela, S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 297(1), pp. 280-290, 2001), модель LPS-индуцированного острого респираторного воспаления, ингибирование миграции лейкоцитов в периферической крови человека и т.п. Применимость в качестве лекарственного средства при бронхиальной астме может быть подтверждена введением перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измерением повышения сопротивления дыханию, вызванного сужением или релаксацией трахеи, стимуляцией антигеном, ингаляцией гистамина или ингаляцией ацетилхолина, измерением количества мигрировавших лейкоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и т.п., или осуществляя анализ гистологических воспалительных срезов.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения синдрома раздраженной толстой кишки может быть подтверждена введением соединений животному с моделированным стрессом, или т.п. Примеры животного с моделированным стрессом включают, например, крысиную модель стресса лишения свободы (Miyata, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 259, pp.815-819, 1991), CRH-введенную крысиную модель (Miyata, K. et al., Am. J. Physiol., 274, G827-831, 1998), и т.п. Соединение вводят перорально, внутривенно или интраперитонеально животному с моделированным стрессом при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и проводят подсчет количества фекальных гранул. Применимость в качестве лекарственного средства для лечения синдрома раздраженной толстой кишки может быть подтверждена, учитывая воздействия предлагаемых соединений, направленные на снижение количества фекальных гранул.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения глаукомы может быть подтверждена, путем, например, измерения внутриглазного давления у кролика, кошки или обезьяны после введения лекарственных средств посредством инстилляции (Surv. Ophthalmol. 41: S9-S18, 1996). Применимость в качестве лекарственного при глаукоме может быть подтверждена инстилляцией в глаза, введением перорально, внутривенно, интраперитонеально или внутриглазно (непосредственное введение в переднюю камеру глазного яблока, стекловидное тело и т.п.) соединения модельному животному, локально анестезированному кролику или обезьяне, при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измерением внутриглазного давления по прошествии длительного времени, используя тонометр, для оценки степени активности снижения внутриглазного давления, или активности пролонгированного снижения внутриглазного давления.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, применимых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения витреоретинальных заболеваний может подтверждена известным методом, например, методами, описанными в Oshima, Y. et al., Gene Ther., 9(18), pp. 1214-20, 2002; and Ito, S., et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 237(8), pp.691-6, 1999. Применимость в качестве лекарственного средства при витреоретинальных заболеваниях может быть подтверждена инстилляцией в глаза, введением перорально, внутривенно, интраперитонеально или внутриглазно (непосредственное введение в стекловидное тело или сетчатку) соединения кролику, у которого отслоение сетчатки индуцируют перемещением клеток на поверхность раздела стекловидного тела и сетчатки, витрэктомия, или т.п., при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и оценкой уменьшения интенсивности патологических состояний, основываясь на данных гистологического анализа.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, применимых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения дизурии может быть подтверждена, используя, например, модель ритмичного сокращения мочевого пузыря (Kaneko S. et al., Folia Pharmacol. Japon, Vol. 93(2), 55-60, 1989; Nomura N. et al., Folia Pharmacol. Japon, Vol. 94(3), 173-, 1989.) или т.п. Применимость в качестве лекарственного средства при нарушении мочеиспускания может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения анестезированной крысе или собаке при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измерения числа ритмичных сокращений наполненного мочевого пузыря (частота мочеиспускания).

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения эректильной дисфункции может быть подтверждена известным способом, например, способом, описанным в J. Uro., 151, 797-800, 1994. Соединение растворяют в гидрофильной мази, 30 мг этой мази наносят на половой член крысы и крысу выдерживают в цилиндре из акрилового материала в течение 10 минут таким образом, чтобы крыса не могла облизать половой член. Крыса передвигается в клетке из акрилового материала, размером 30 см × 30 см, и ее фиксируют на видео в течение 60 минут с боковой стороны и со стороны дна клетки. Затем для подтверждения применимости в качестве лекарственного средства при эретильной дисфункции можно подсчитать число эрекций полового члена за 30 минут.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для подавления метастаза и инвазии рака может быть подтверждена, например, способом, описанным в Cancer Res., 55: 3551-3557 (1995). Применимость в качестве лекарственного средства при метастазах и инвазии рака может быть подтверждена введением перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, голой мыши, которой трансплантировали суспензию клеток человеческого рака, годную для пересадки иммунодефицитной мыши в то же самое место (модель спонтанной метастазы), и измерением области метастазированного поражения.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения коллагеновой болезни может быть подтверждена, используя, например, модель коллаген-индуцированного артрита у крысы или мыши (Griffith, M.M. et al., Arthritis Rheumatism, 24: 781, 1981; Wooley, P.H. et al., J. Exp. Med., 154: 688, 1981). Применимость в качестве лекарственного средства при коллагеновой болезни может быть подтверждена введением перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному, мыши или крысе, при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измерением объема подушки на подошве лапок или прогрессирования разрушения кости.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения воспаления кишечника может быть подтверждена, используя модель идиопатического неспецифического язвенного колита, индуцированного подсерозной инъекцией уксусной кислоты, модель индуцированного декстрансульфатом натрия колита, модель индуцированного тринитробензолсульфокислотой колита у крысы (Kojima et al., Folia. Pharmacol. Jpn., 118, 123-130, 2001), или т.п. Применимость в качестве лекарственного средства при воспалении кишечника может быть подтверждена, например, введением перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, крысе, у которой колит индуцирован энтеральной инъекцией уксусной кислоты, вскрытием крысы через период времени от нескольких дней до двух недель с последующим исследованием и измерением пораженного язвой участка кишечного эпителия, и измерением количества лейкотриена B4 в кишечном гомогенате.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения пневмонии может быть подтверждена, используя, например, модель OVA-индуцированной хронической пневмонии у мыши (Henderson W.R. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165(1): 108-16, 2002), модель LPS-индуцированной острой пневмонии у мыши (Gonzales de Moraes, V.L., et al., Br. J. Pharmacol., 123, pp.631-6, 1998), или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства при пневмонии может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и оценки изменения в количестве эозинофилов или моноцитов в легочной полости, и оценки гистологических данных воспалительных срезов.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения гепатита может быть подтверждена, используя мышиную модель эндотоксин-индуцированного поражения печени, в соответствии со способом, например, описанным в J. Immunol., 159, 3961-3967, 1997. Применимость в качестве лекарственного средства при гепатите может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения мыши с моделированным поражением печени, индуцированным эндотоксином, при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измерения уровня плазменной трансаминазы или количества гидроксипролина в печеночной ткани, которые являются индикаторами функционирования печени, или путем осуществления гистологического анализа (срезов печеночной ткани).

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения панкреатита может быть подтверждена, используя мышиную модель церулен-индуцированного острого панкреатита (Niedirau, C. et al., Gastroenterology 88 (5 Pt 1): 1192-204, 1985) или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства при панкреатите может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измерения активности сывороточной амилазы, или массы поджелудочной железы.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения нефрита может быть подтверждена, используя, например, модель нефрита у крысы, полученную введением антител против GBM, полученных иммунизацией кролика фракцией GBM, получаемой от крысы к крысе (WO01/56988), или т.п. Соединение вводят перорально, внутривенно или интраперитонеально крысе с моделированным нефритом при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измеряют белки в моче. Применимость в качестве лекарственного средства при нефрите может быть подтверждена, учитывая действие вышеупомянутых соединений, направленное на снижение уровня белка в моче.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых как пролекарства, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для подавления отторжения аллотрансплантата во время трансплантации органа может быть подтверждена, используя, например, модель трансплантации кожи у крысы, модель трансплантации сердца у крысы (Ochiai T. et al., Transplant. Proc., 19, 1284-1286, 1987), или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства для подавления отторжения во время трансплантации органа может быть подтверждена введением перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и оценкой относительной выживаемости трансплантатов.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD) может быть подтверждена, используя, например, подавление сужения трахеи, выделенной у животного, модель индуцированного стимуляцией антигеном сужения дыхательных путей, модель индуцированного вызывающим сужение раздражителем сокращения дыхательных путей (обычно используют гистамин, ацетилхолин и т.п.), модель индуцированного стимуляцией антигеном хронического воспаления дыхательных путей, мышиную модель LPS-индуцированного острого воспаления дыхательных путей, модель продолжительного воздействия курения табака (Fuchigami J. et al., 73rd Meeting of Japanese Pharmacological Society, Collection of Abstracts, 2000), ингибирование хемотаксиса человеческих периферических лейкоцитов, или т.п. Применимость в качестве лекарственного средства при COPD может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения любому из модельных животных, упомянутых выше, при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 1 до 100 мг/кг, и измерения сужения или релаксации трахеи, изменения в сопротивлении дыханию, измерения количества мигрировавших лейкоцитов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, изменения числа эозинофилов или моноцитов в легочной полости, исследования гистологических данных воспалительных срезов, или т.п.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения фиброза печени может быть подтверждена, используя модель индуцированного тетрахлоридом углерода фиброза печени в соответствии со способом, например, описанным в J. Hepatol., 35(4), 474-81, 2001. Применимость в качестве лекарственного средства при фиброзе печени может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения животному с моделированным фиброзом печени при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измерения уровня плазменной трансаминазы, или количества гидроксипролина в печеночной ткани, которые являются индикаторами функционирования печени, или путем проведения гистологического анализа.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения фиброза легких может быть подтверждена, используя животную модель Блеомицин-индуцированного фиброза легких в соответствии со способом, описанным, например, в Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163(1), pp.210-217, 2001. Применимость в качестве лекарственного средства может быть подтверждена введением перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения животному с моделированным фиброзом легких при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и измерением функции дыхания, или количества гидроксипролина в легочной ткани.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения аллергии может быть подтверждена, используя мышиную модель атопического дерматита или т.п. согласно способу, описанному, например, в Allergy, 50(12) 1152-1162, 2001. Применимость лекарственного средства при аллергии может быть подтверждена введением перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения NC/Nga мыши, предварительно обработанной поверхностно-активным веществом или органическим растворителем, при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, после того, как индуцируют высыпание на коже у мыши, используя антигены бытового пылевидного препарата против клеща, и измерением уровня плазменного IgE, количества эозинофилов и т.п.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения тромбоза может быть подтверждена, используя например, модель экспериментально-индуцированного венозного тромбоза у кролика (Maekawa, T. et al., Trombos. Diathes. Haemorrh., 60, pp.363-370, 1974), или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства при тромбозе может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и оценки заболеваемости тромбозом.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера может быть подтверждена, используя, например, in vitro культуральную систему нервных клеток, полученную от эмбриона крысы (Yankner, B.A. et al., Science, 250, pp.279-282, 1990), или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства при болезни Альцгеймера может быть подтверждена добавлением соединения в количестве от 0,1 до 1 мМ, предпочтительно 0,1 до 100 мкМ, и измерением коэффициента подавления (относительного подавления) некроза клеток, индуцированного бета-амилоидными белками.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения СПИД может быть подтверждена, используя, например, модель SIV (вирус иммунодефицита обезьян)-инфекции у макаки-резус (Crub S. et al., Acta Neuropathol., 101(2), pp.85-91, 2001) или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства при СПИД может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и количественного определения уровня мРНК SIV в крови.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактики и/или лечения рака может быть подтверждена, используя, например, мышиную модель рака кожи, индуцированного УФ-облучением, модель опухолевого ксенотрансплантата у голой мыши (Orengo I.F. et al., Arch Dermatol., 138(6), pp.823-4, 2002; Ki D.W. et al., Anticancer Res., 22(2A), pp.777-88, 2002) или т.п. Эффективность в качестве лекарственного средства при раке может быть подтверждена путем введения перорально, внутривенно или интраперитонеально соединения модельному животному при дозе в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг, и наблюдения за развитием или восстановлением трансплантированных раковых тканей на поверхности тела.

Кроме того, когда для определения коэффициентов выживаемости клеток, испытуемые соединения по данному изобретению или их соли вводили в лунки 96-луночного планшета при концентрации, в три раза большей, чем значения IC₅₀, полученные в Тест-примере 1, и добавляли в лунки клеточную суспензию, полученную в Тест-примере 1, при плотности 10⁶/лунку, инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре и окрашивали красителем, трипановым синим, то во всех лунках наблюдали жизнеспособность вплоть до 90% или больше. Кроме того, в тех случаях, когда соединения по данному изобретению или их соли вводили перорально мыши каждый день при дозе 30 мг/кг в течение 5 дней, гибели животного не наблюдали. Кроме того, даже если соединения по данному изобретению или их соли постоянно закапывали в глаза кроликов в объеме 50 мкл при 3 мМ, не наблюдали никакого серьезного раздражения глаз. В тесте на общую генотоксичность с использованием сальмонеллы и тесте на кожное раздражение вышеуказанные соединения дали отрицательные результаты. С учетом результатов этих тестов можно утверждать, что соединения по данному изобретению или их соли не создают особой проблемы в смысле безопасности или токсичности. Кроме того, соединения по данному изобретению и их соли демонстрируют высокую растворимость. Кроме того, соединения по данному изобретению и их соли обладают лишь слабым ингибированием в отношении ферментов P-450.

Кроме того, соединения по данному изобретению и их соли, а также их производные, используемые в качестве пролекарств, являются идеальными в смысле их безопасности (различные токсичности и фармакологическая безопасность) и по своим фармакокинетическим характеристикам и т.п., и поэтому их применимость в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена.

Примеры испытаний, касающихся безопасности, включают, например, испытания, изложенные ниже. Однако испытания не ограничиваются этими примерами. Примеры включают испытания на цитотоксичность (тесты, использующие клетки HL60, гепатоциты и т.п.), испытания на генотоксичность (тест Эймса, тест на TK (ген тимидинкиназы) мышиной лимфомы, тест на хромосомную аберрацию, микроядерный тест и т.п.), испытания на аллергическую реакцию кожи (метод Buehler, метод GPMT, метод APT, LLNA тест и т.п., испытания на повышенную чувствительность кожи к действию света (adjuvant and strip method и т.п.), испытание на раздражение глаз (однократная инстилляция, кратковременная инстилляция, многократная инстилляция и т.п.), испытания на фармакологическую безопасность для сердечно-сосудистой системы (телеметрический метод, APD метод, анализ на торможение hERG (электроретинограммы у человека) и т.п.), испытания на фармакологическую безопасность для центральной нервной системы (FOB метод, модифицированная версия метода Ирвина и т.п.), испытания на фармакологическую безопасность для дыхательной системы (метод измерения, использующий аппаратуру для измерения функции дыхания; метод измерения, использующий анализатор кислотно-основного баланса крови, и т.п.), испытания на общую токсичность, испытания на токсичность в отношении репродуктивного цикла и развития плода, и т.п.

Примеры испытаний, касающихся фармакокинетических характеристик, включают, например, испытания, изложенные ниже. Однако они не ограничиваются этими примерами. Примеры включают тесты ингибирования или индукции фермента цитохромов P450, тесты на клеточную проницаемость (тесты, использующие клетки CaCO-2, клетки MDCK и т.п.), тест на АТФ-азу - переносчика лекарственного средства, тесты на абсорбцию при пероральном введении, тесты измерения поступающей в кровь концентрации лекарственного препарата, тесты на метаболизм (тест на стабильность, тест на вид молекулярных метаболитов, тест на реактивность и т.п.), тесты на растворимость (тест на растворимость, в основе которого метод регистрации помутнения и т.п.) и т.п.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на цитотоксичность. Примеры испытания на цитотоксичность включают способы, использующие различные культивируемые клетки, например, клетки HL-60, которые представляют собой предлейкозные клетки человека, первичные изолированные культивируемые клетки гепатоцитов, фракцию нейтрофилов, полученную из периферической крови человека, и т.п. Хотя испытание осуществляют согласно способу, описанному ниже, способ не ограничивается только нижеследующим описанием его проведения. Клетки получают в виде суспензии, при плотности от 10⁵ до 10⁷ клеток/мл, и суспензию добавляют в микропробирки или микропланшет в объеме от 0,01 до 1 мл. К этой суспензии добавляют раствор испытуемого соединения в объеме, кратном 1/100-1, исходя из объема клеточной суспензии, и клетки культивируют в питательной среде для культуры клеток, имеющей конечную концентрацию соединения в диапазоне от 0,001 до 1000 мкМ в течение промежутка времени от 30 минут до нескольких дней при 37°С в атмосфере 5% CO₂. По окончании культивирования оценивают коэффициент выживаемости клеток, используя метод MTT, метод WST-1 (Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, p. 187, 1995), или т.п. С учетом данных по измерению цитотоксичности соединения по отношению к клеткам, может быть подтверждена его применимость в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на генотоксичность. Примеры испытания на генотоксичность включают тест Эймса, тест на TK мышиной лимфомы, тест на хромосомную аберрацию, микроядерный тест, и т.п. Тест Эймса представляет собой способ определения обратной мутации путем культивирования бактерий Salmonella или Escherichia обозначенного вида на чашке для культивирования или т.п. с добавлением испытуемого соединения (см. IYAKUSHIN (Notification by the chief of Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Medical Safety Bureau, Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan), No. 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-1. Genotoxicity Test, и т.п.). Тест на TK мышиной лимфомы представляет собой испытание на обнаружение способности генетической мутации, целенаправленно имеющей отношение к тимидинкиназному гену клеток L5178Y мышиной лимфомы (см. IYAKUSHIN No. 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-3. Mouse Lymphoma TK Test," Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp.17-29, 1975; Cole, J., et al., Mutat. Res., 111, pp.371-386, 1983, и т.п.). Тест на хромосомную аберрацию представляет собой способ определения активности вызывания хромосомной аберрации путем культивирования культивируемых клеток, относящихся к млекопитающим, в присутствии соединения, с последующим, после фиксации клеток, окрашиванием и обследованием хромосом клеток (см. IYAKUSHIN No. 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-2. Chromosomal Aberration Test Utilizing Mammalian Cultured Cells, и т.п.). Микроядерный тест представляет собой способ оценки способности к образованию микроядер, вызванной хромосомной аберрацией, и также в распоряжении имеются способ использования грызуна (тест in vivo) (IYAKUSHIN No. 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-4. Micronucleus Test Using Rodent; Hayashi M. et al., Mutat. Res., 312, pp.293-304, 1994; Hayashi, M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp.234-252, 2000), способ использования культивируемых клеток (тест in vitro) (Fenech M., et al., Mutat. Res., 147, pp.29-36, 1985; Miller, В., et al., Mutat. Res., 392, pp.45-59, 1997, и т.п.). Путем предъявления данных по генотоксичности соединений, полученных опираясь на один или несколько способов из перечисленных выше, применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на кожную сенсибилизацию. В качестве испытания на аллергическую реакцию кожи с использованием морской свинки имеются в распоряжении метод Buehler (Buehler, E.V., Arch. Dermatol., 91, pp.171-177, 1965), метод GPMT (метод максимизации, Magnusson В., et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp.268-276, 1969), метод APT (аппликационная кожная проба (Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp.225-237, 1981)) и т.п. Кроме того, в качестве испытания на кожную сенсибилизацию с использованием мыши в распоряжении имеются метод LLNA (оценка состояния регионального лимфатического узла) (OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002; Takeyoshi, M. et al., Toxicol. Lett., 119 (3), pp.203-8, 2001; Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25 (2), pp.129-34, 2005) и т.п. Путем выявления характеристики соединений, касающейся кожной сенсибилизации, основанного на одном или нескольких методах оценки из вышеперечисленных, применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных свойств может быть подтверждена.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на кожную фотосенсибилизацию. Примеры испытания на кожную фотосенсибилизацию включают испытание на повышенную чувствительность кожи к свету, используя морскую свинку (см. "Drug Nonclinical Test Guideline Commentary 2002", Yakuji Nippo, опубликовано в 2002 году, 1-9: Skin Photosensitization Test, и т.п.), и т.п., и примеры способа включают метод накожной пробы (Ichikawa, H.et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp.498-501, 1981), метод Гарбера (Harber, L.C., Arch. Dermatol., 96, pp.646-653, 1967), метод Horio (Horio, Т., J. Invest. Dermatol., 67, pp.591-593, 1976), метод Иордана (Jordan, W.P., Contact Dermatitis, 8, pp. 109-116, 1982), метод Kochever (Kochever, I.E. et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp. 144-146, 1979), метод Maurer (Maurer, T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pp.593-605, 1980), метод Morikawa (Morikawa, F. et al., "Sunlight and Man", Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp.529-557, 1974), метод Vinson (Vinson, L.J., J. Soc. Cosm. Chem., 17, pp. 123-130, 1966), и т.п. Путем выявления характеристики соединений, касающейся кожной фотосенсибилизации, основанного на одном или нескольких методах оценки из вышеперечисленных, применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных свойств может быть подтверждена.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на раздражение глаз. Примеры испытания на раздражающее действие глаз включают способ испытания с однократной инстилляцией, используя глаза кролика, глаза обезьяны, и т.п. (закапывание один раз); способ испытания с кратковременной постоянной инстилляцией (многократное закапывание в течение короткого периода времени с равными интервалами, способ испытания с периодической инстилляцией (повторяющееся прерывистое закапывание на протяжении периода времени от нескольких дней до 10 дней), и т.п., и также в распоряжении имеются способ оценки симптомов раздражения глаз на протяжении определенного периода времени после инстилляции в соответствии с усовершенствованными показателями раздражения по Draize (Fukui, N. et al., Gendai no Rinsho, 4 (7), pp.277-289, 1970) и т.п. Путем предъявления данных по раздражающему действию на глаза, полученных, опираясь на один или несколько методов оценки из вышеперечисленных, может быть подтверждена применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на фармакологическую безопасность для сердечно-сосудистой системы. Примеры испытания на фармакологическую безопасность для сердечно-сосудистой системы включают телеметрический метод (метод измерения влияния введения соединения, в условиях отсутствия анестезии, на электрокардиограмму, частоту сердечных сокращений, кровяное давление, кровоток, и т.п. (Electrocardiographic, Echocardiographic, Blood Pressure and Pathological Tests of Animals for Fundamental and Clinical Medicine, edited by Sugano S., Tsubone H., Nakada Y., опубликовано в 2003 году, Maruzen), метод APD (способ измерения времени задержки потенциала действия кардиальных мышечных клеток (Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532, 1995; Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30(1), pp.42-54, 1997)), метод оценки торможения hERG (электроретинограммы у человека) (метод фиксации потенциала (пэтч-кламп)) (Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp.345-351, 2002), метод оценки связывания (Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp. 187-199, 2004), метод оценки оттока Rb⁺ (Cheng, C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp.177-191, 2002), метод оценки мембранного потенциала (Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp.339-347, 2005), и т.п. Путем предъявления данных по влиянию на сердечно-сосудистую систему, полученных, опираясь на один или несколько из перечисленных способов, применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на фармакологическую безопасность для центральной нервной системы. Примеры испытания на фармакологическую безопасность для центральной нервной системы включают метод FOB (Functional Observational Battery, Mattson, J.L. et al., J. American College of Technology, 15(3), pp.239-254, 1996)), модифицированную версию метода Ирвина (метод оценки наблюдения общих симптомов и поведения (Irwin, S., Comprehensive Observational Assessment (Berl.) 13, pp.222-257, 1968)), и т.п. Путем предъявления данных по действию на центральную нервную систему, полученных, опираясь на один или несколько из перечисленных способов, применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на фармакологическую безопасность для дыхательной системы. Примеры испытания на фармакологическую безопасность для дыхательной системы включают способ измерения, использующий аппаратуру для измерения функции дыхания (способ измерения частоты дыхания, объема одного дыхания, минутного дыхания и т.п., Drorbaugh, J.E. et al., Pediatrics, 16, pp.81-87, 1955; Epstein, M.A. et al., Respir. Physiol, 32, pp.105-120, 1978), способ измерения с использованием анализатора кислотно-основного баланса крови (способ измерения кислотно-основного баланса крови, насыщения кислородом гемоглобина и т.п., Matsuo, S., Medicina, 40, pp. 188-, 2003), и т.п. Путем предъявления данных по действию на дыхательную систему, полученных, опираясь на один или несколько способов из вышеперечисленных, может быть подтверждена применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на общую токсичность. Тест на общую токсичность представляет собой способ введения перорально или внутривенно соединения, растворенного или суспендированного в подходящем растворителе, один раз или многократно (в течение нескольких дней) грызуну, такому как крыса и мышь, или животному, не относящемуся к грызунам, как например, обезьяна и собака, и оценки наблюдения общего состояния, клинико-химических изменений, патогистологических изменений, и т.п. животного, подвергнутого воздействию лекарственного средства. Предъявляя данные по общей токсичности соединения, полученные, опираясь на вышеперечисленные способы, может быть подтверждена применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на токсичность в отношении к репродуктивному циклу и развитию плода. Испытание на токсичность в отношении к репродуктивному циклу и развитию плода представляет собой тест на выявление вредного воздействия соединения на репродуктивные и эволюционные процессы, используя грызуна, такого как крыса и мышь, или животного, не относящегося к грызунам, как например, обезьяна и собака (см. "Drug Nonclinical Test Guideline Commentary 2002", Yakuji Nippo, опубликовано в 2002 году, 1-6: Reproductive and Developmental Toxicity Test и т.п.). Примеры теста на токсичность в отношении к репродуктивному циклу и развитию плода включают тесты, касающиеся фертильности и ранней стадии эмбрионального развития вплоть до имплантации; тесты, касающиеся развития и материнских функций до и после рождения; тесты, касающиеся эмбрионального развития и развития плода (см. IYAKUSHIN No. 1834, 2000, Appendix, "Guideline for Drug Toxicity Test", [3] Reproductive and Developmental Toxicity Test and the like), и т.п. Предъявляя данные по токсичности соединений в отношении к репродуктивным и эволюционным процессам развития, полученные, опираясь на перечисленные выше способы, может быть подтверждена применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на ингибирование или индуцирование фермента цитохромов P450 (Gomez-Lechon, M.J. et al., Curr. Drug Metab., 5 (5), pp.443-462, 2004). Примеры испытания на ингибирование или индуцирование фермента цитохрома P450 включают, например, способ выявления способности соединения в условиях in vitro ингибировать активность фермента цитохромов P450, используя фермент цитохрома P450 каждого молекулярного вида, очищенного от клеток или полученного, используя микросому экспрессионной системы генетического рекомбинатного, или человеческого P450 (Miller, V.P. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 919, pp.26-32, 2000), способ измерения изменений экспрессии фермента цитохромов P450 каждого молекулярного вида и активности фермента, используя микросомы печени человека или суспензию разрушенных клеток (Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp.81-118, 2000), способ извлечения РНК из человеческих гепатоцитов, подверженных воздействию соединения, и сравнения количества экспрессированной мРНК с количеством РНК контроля с целью получения сведений о способности соединения индуцировать фермент (Kato, M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20 (4), pp.236-243, 2005), и т.п. Предъявляя данные о действии соединений на ингибирование или индуцирование фермента цитохромов P450, полученные, опираясь на один или несколько способов из вышеперечисленных, может быть подтверждена применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена, осуществляя, например, испытание на клеточную проницаемость. Примеры испытания на клеточную проницаемость включают, например, способ измерения проницаемости соединения через клеточную мембрану в in vitro системе клеточной культуры, используя клетки CaCO-2 (Delie, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 14, pp.221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp.195-204, 2000; Ingels, F.M. et al., J. Pham. Sci., 92, pp.1545-1558, 2003), способ измерения проницаемости соединения через клеточную мембрану в in vitro системе клеточной культуры, используя клетки MDCK (Irvine, J.D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp.28-33, 1999), и т.п. Предъявляя данные по клеточной проницаемости соединений, полученные, опираясь на один или несколько способов из вышеперечисленных, может быть подтверждена применимость заявляемых соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена путем осуществления, например, анализа АТФ-азы - переносчика лекарственного средства. Примеры анализа АТФ-азы - переносчика лекарственного средства включают метод исследования на предмет выяснения, является ли испытуемое соединение субстратом P-гликопротеина (P-gp), используя экспрессионную систему бакуловируса P-gp (Germann, U.A., Methods Enzymol., 292, pp.427-41, 1998), и т.п. Предъявляя данные о действии соединений на P-gp, полученные, опираясь на вышеуказанные способы, может быть подтверждена применимость заявляемых соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена путем осуществления, например, испытания на абсорбцию при пероральном введении. Примеры испытания на абсорбцию при пероральном введении включают способ перорального введения определенного количества соединения, растворенного или суспендированного в подходящем растворителе, грызуну, обезьяне, собаке или т.п., и измерения уровня соединения в крови после перорального введения на протяжении некоторого времени с целью оценки поступления соединения в кровь при пероральном введении, используя комбинированный метод анализа ЖХ-МС/МС ("Newest Mass Spectrometry for Life Science", Kodansha Scientific, 2002, под редакцией Harada K. et al., и т.п.), и т.п. Предъявляя данные пероральной адсорбции заявляемых соединений, полученные, опираясь на вышеуказанные способы оценки, может быть подтверждена применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена путем осуществления, например, теста измерения концентрации испытуемого соединения, поступающего в кровь. Примеры теста измерения концентрации испытуемого соединения, поступающего в кровь, включают способ введения перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, интраперитонеально, подкожно, трансдермально, путем инстилляции, трансназально, и т.п.) соединения грызуну, обезьяне, собаке или т.п., и измерения изменения уровня соединения в крови на протяжении некоторого времени после введения, используя комбинированный метод анализа ЖХ-МС/МС ("Newest Mass Spectrometry for Life Science", Kodansha Scientific, 2002, под редакцией Harada K. et al., и т.п.), и т.п. Предъявляя данные о концентрации при поступлении соединений в кровь, может быть подтверждена применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена путем осуществления, например, теста на метаболизм. Примеры теста на метаболизм включают метод испытания на стабильность испытуемого соединения в крови (метод предсказания метаболического клиренса in vivo, исходя из уровня метаболизма соединения в печеночных микросомах человека или другого вида животного (см. Shou, W.Z, et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp. 1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34 (6), 901-905, 2006, и т.п.), метод испытания на вид молекулярных метаболитов, метод испытания на выявление реактивного метаболита, и т.п. Предъявляя данные об особенностях метаболизма соединений, полученные, опираясь на один или несколько способов из перечисленных выше, может быть подтверждена применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

Применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств может быть подтверждена путем осуществления, например, испытания на растворимость. Примеры испытания на растворимость включают тест на растворимость, в основе которого лежит метод регистрации помутнения (Lipinski, C.A. et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 23, pp.3-26, 1997; Bevan, C.D. et al., Anal. Chem., 72, pp.1781-1787, 2000), и т.п. Предъявляя данные по растворимости соединений, полученные, опираясь на вышеперечисленные способы, может быть подтверждена применимость соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.

В качестве активных ингредиентов лекарственных средств по данному изобретению, соединения, представленные вышеупомянутой формулой (1), их физиологически приемлемые соли, и их производные, используемые в качестве пролекарств, являются предпочтительными.

Вышеуказанное вещество, per se, может вводиться в качестве лекарственного средства по данному изобретению. В общем, можно получить фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов один или несколько типов из вышеуказанных веществ и один или несколько типов из фармацевтических добавок, которую можно вводить человеку или животному, отличному от человека, перорально или парентерально (например, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, трансдермальное введение, внутрилегочное введение, интраназальное введение, путем инстилляции, интрауретральное введение, интравагинальное введение, сублингвальное введение, интраректальное введение, и т.п.). Вышеуказанную фармацевтическую композицию можно получить в виде лекарственной формы, подходящей для предполагаемого пути введения. Более конкретно, примеры фармацевтической композиции, подходящей для перорального введения, включают пероральные готовые лекарственные формы (таблетки, таблетки с пленочным покрытием, разрушающиеся в полости рта таблетки, твердые капсулы, мягкие капсулы, порошки, мелкие (тонкоизмельченные) гранулы, обезвоженные сиропы, сиропы, пилюли, пастилки и т.п.), и примеры фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, включают готовые лекарственные формы для инъекции (жидкие лекарственные формы, лиофилизованные лекарственные формы, суспензии и т.п.), лекарственные формы для ингаляции, суппозитории, трандермально абсорбируемые средства (например, пластыри, мази, офтальмологические растворы, офтальмологические мази, офтальмологические пленки с иммобилизованным лекарственным средством и т.п. При глаукоме предпочтительные примеры лекарственной формы включают пероральные готовые лекарственные формы, офтальмологические растворы, офтальмологические мази и офтальмологические пленки с иммобилизованным лекарственным средством. Кроме того, предпочтительные лекарственные формы при бронхиальной астме или хронической обструктивной болезни легких включают пероральные готовые лекарственные формы, лекарственные формы для ингаляции (например, способ ингаляции порошка фармацевтической композиции или жидкой лекарственной формы, полученной растворением или суспендированием фармацевтической композиции в растворителе, или способ ингаляции композиции в виде аэрозоля, используя распылитель, называемый аэрозольным ингалятором) и трансдермальные препараты.

Эти фармацевтические композиции могут быть получены обычным способом, используя фармацевтические добавки, обычно используемые в данной области (например, наполнители, дезинтегрирующие средства, связующие, смазки, красители, буферные вещества, средства для покрытия, корригенты, ароматизирующие вещества, эмульгирующие средства, изотонические средства, солюбилизирующие средства, консерванты, добавки, регулирующие вязкость, pH-регулирующие средства и т.п.). Примеры наполнителей включают сахариды, такие как лактоза, сахароза и трегалоза, сахарные спирты, такие как D-маннит, эритрит, ксилит и сорбит, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, гидрофосфат кальция и т.п., примеры дезинтегрантов включают крахмалы, предварительно частично желатинизированный крахмал, кармелозу и соли металлов крахмалов, натрий-кроскармелозу, натрий-карбоксиметилкрахмал, порошок агара, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и т.п., примеры связующих включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, повидон, порошок акации, пуллулан, предварительно желатинизированный крахмал и т.п., и примеры смазок включают стеариновую кислоту и соли ее металлов, тальк, кремниевую кислоту и соли ее металлов, солеотвержденное масло, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия и т.п.

Когда получают твердые фармацевтические композиции, то используют фармацевтические добавки, включая, например, сахарозу, лактозу, глюкозу, фруктозу, трегалозу, D-маннит, сорбит, эритрит, ксилит, мальтит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, кристаллическую целлюлозу, кармелозу, кальций-кармелозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрий-кроскармелозу, кросповидон, декстрин, циклодекстрин, декстран, агар, ксантановую камедь, гуаровую камедь, канифоль, акацию, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливиниловый спирт, повидон, предварительно желатинизированный крахмал, предварительно частично желатинизированный крахмал, пуллулан, пектин, полисорбат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, стеарат магния, тальк, легкую безводную кремниевую кислоту, гидратированный диоксид кремния, каолин, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, кремниевую кислоту, силикат алюминия, алюмометасиликат магния, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, лимонную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированный талловый жир, стеариновую кислоту, цетиловый спирт, оливковое масло, апельсиновое масло, соевое масло, масло какао, воск карнаубы, парафин, вазелин, триацетин, триэтилцитрат, оксид железа, карамель, тартразин, ванилин, натрий-кармелозу, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза-фталат, гидроксипропилметилцеллюлоза-ацетатсукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлоза, карбоксивиниловый полимер, целлюлоза-ацетатфталат, целлюлоза-ацетаттримеллитат, этилцеллюлоза и целлюлоза-ацетат, полиэтиленгликоль, желатин, шеллак, метакриловую кислоту и ее производные, а также ее сополимеры, водную дисперсию этилцеллюлозы (Aquacoat), силиконовое масло, триацетин и т.п. Таблетки могут представлять собой таблетки, имеющие обычные поверхности, и, при необходимости, таблетки с покрытием, примеры которых включают таблетки с сахарным покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, бислойные таблетки и многослойные таблетки.

Когда получают полутвердые фармацевтические композиции, то используют фармацевтические добавки, включая, например, животные жиры и масла (оливковое масло, кукурузное масло, касторовое масло и т.п.), минеральные жиры и масла (вазелин, белый вазелин, твердый парафин и т.п.), воски (масло жожоба, воск карнаубы, пчелиный воск и т.п.), частично или полностью эстерифицированные эфиры глицерина и жирных кислот. Примеры коммерческих продуктов включают Witepsol (Dynamit Nobel), Pharmasol (Nippon Oil & Fats) и т.п. Когда получают жидкие фармацевтические композиции, то могут быть использованы фармацевтические добавки, включая, например, хлорид натрия, глюкозу, сорбит, глицерин, оливковое масло, пропиленгликоль, этиловый спирт и т.п. В тех случаях, когда получают фармацевтические композиции для инъекции, используют стерильные жидкие среды, например, физиологический раствор, изотонические растворы, маслянистые жидкости, такие как кунжутное масло и соевое масло. Кроме того, если это необходимо, могут быть, помимо вышеуказанного, использованы подходящие суспендирующие средства, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, неионные поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие средства, такие как бензилбензоат и бензиловый спирт, и т.п. В тех случаях, когда получают глазные капли, их можно получить в виде водных жидкостей или водных растворов. Например, водные растворы можно получить, используя стерильный водный раствор для инъекций. К этим жидкостям для инстилляции необязательно могут быть добавлены различные добавки, такие как буферы (при этом боратные буферы, ацетатные буферы, карбонатные буферы и т.п. являются предпочтительными ввиду их меньшего раздражающего действия), изотонические средства (например, могут быть упомянуты хлорид натрия, хлорид калия и т.п.), консерванты (например, могут быть упомянуты метилпараоксибензоат, этилпараоксибензоат, бензиловый спирт, хлорбутанол и т.п.), добавки, регулирующие вязкость (например, могут быть упомянуты метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и т.п.) и т.п. Что касается получения лекарственных форм для ингаляции, то в тех случаях, когда вдыхают композицию в виде порошка, можно обратиться, например, к получению вышеупомянутой твердой фармацевтической композиции, и далее полученный порошок предпочтительно подвергают распылению. Далее, в тех случаях, когда композицию вдыхают в виде жидкости, предпочтительные способы включают способ получения фармацевтической композиции, ссылаясь на вышеупомянутое получение твердой фармацевтической композиции, и последующее растворение полученного твердого вещества в дистиллированной воде или подходящем растворителе с получением раствора лекарственного средства для использования, или способ получения фармацевтической композиции, ссылаясь на вышеупомянутое получение жидкой фармацевтической композиции, получая в результате раствор лекарственного средства. Размер частиц в вышеуказанном порошке или растворе лекарственного средства, подлежащих ингаляции, составляет предпочтительно размер частиц, подходящий для ингаляции, и верхний предел размера составляет, например, предпочтительно 100 мкм или меньше, более предпочтительно 50 мкм или меньше, особенно предпочтительно 10 мкм или меньше. Нижний предел размера частиц особенно не ограничен, и чем меньше размер частиц, тем они более предпочтительны.

Содержание активного ингредиента в вышеупомянутой фармацевтической композиции может быть соответствующим образом подобрано в зависимости от выбранного типа лекарственной формы. Хотя нижний предел содержания активного ингредиента особенно не ограничен до тех пор, пока существует гарантия проявления требуемой фармакологической эффективности лекарственного средства по данному изобретению, рекомендуемое содержание составляет, например, 0,00001 мас.% или больше, предпочтительно 0,0001 мас.% или больше, более предпочтительно 0,001 мас.% или больше, исходя из общей массы фармацевтической композиции. Более того, содержание может составлять 0,01 мас.% или больше, 0,1 мас.% или больше или 1 мас.% или больше, исходя из общей массы фармацевтической композиции. Хотя верхний предел содержания активного ингредиента также особенно не ограничен до тех пор, пока существует гарантия проявления требуемой фармакологической эффективности лекарственного средства по данному изобретению, рекомендуемое содержание составляет, например, 100 мас.% или меньше, предпочтительно 80 мас.% или меньше, более предпочтительно 50 мас.% или меньше, еще более предпочтительно 10 мас.% или меньше, исходя из общей массы фармацевтической композиции. Более того, содержание также может составлять 5 мас.% или меньше, 1 мас.% или меньше, или 0,1 мас.% или меньше.

Доза лекарственного средства по данному изобретению может быть определена надлежащим образом для каждого конкретного случая, принимая во внимание возраст, массу тела, пол пациентов, тип заболевания, степень тяжести патологического состояния, и т.п. Нижний предел составляет, например, 0,001 мг или больше, предпочтительно 0,01 мг или больше, более предпочтительно 0,1 мг или больше, еще более предпочтительно 1 мг или больше, в день для взрослых. Верхний предел может составлять 1000 мг или меньше, предпочтительно 500 мг или меньше, более предпочтительно 100 мг или меньше, еще более предпочтительно 30 мг или меньше, в день для взрослых. Эти дозы могут вводиться один раз в день или несколько раз в день в виде дробных частей.

Лекарственное средство, используемое для комбинации с соединениями по данному изобретению, представленными вышеуказанной формулой (1), и их солями, а также их производными, используемыми в качестве пролекарств, в дальнейшем в тексте описания называют “лекарственным средством для комбинированного применения”. В качестве лекарственного средства для комбинированного применения могут быть использованы, например, лекарственные средства в различных молекулярных формах, такие как низкомолекулярные соединения, низкомолекулярные пептиды, полипептиды, олигомеры нуклеиновых кислот, олигомеры пептид-нуклеиновая кислота (PNA), и антитела, и лекарственное средство может быть выбрано в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, и т.п. из различных лекарственных средств, которые предназначены для лечения заболеваний, имеющих отношение к сокращению различных клеток, заболеваний, связанных с морфологическим изменением различных клеток, заболеваний, связанных с высвобождением различных клеток, заболеваний, связанных с агрегацией различных клеток, заболеваний, связанных с апоптозом различных клеток, и/или заболеваний, связанных с аномальной экспрессией генов в различных клетках, и т.п.

Лекарственное средство, характеризуемое тем, что содержит, в комбинации, соединение по данному изобретению, представленное вышеуказанной формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство для комбинированного применения, может иногда оказаться более предпочтительным по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного ингредиента только соединение по данному изобретению, представленное вышеуказанной формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства. Такой отличительный признак может быть выявлен благодаря обнаружению любого типа более преимущественного результата, обеспеченного лекарственным средством, содержащим, в комбинации, соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей только соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, например, в любом из способов испытания, описанных ниже.

Нижеследующие способы испытания представляют собой примеры, с помощью которых может быть продемонстрирована применимость лекарственных средств на основе вышеупомянутой комбинации, исходя из их профилактического и/или терапевтического действия, например, на глаукому, и при этом подразумевается, что эти способы не указывают на то, что применимость лекарственных средств на основе комбинации ограничена этим применением. Глаукома, на которую ссылаются в настоящем изобретении, приводится в данном описании в качестве иллюстративного примера и разъяснения, подробно изложенного выше, относительно заболеваний, имеющих отношение к сокращению клеток.

Например, можно утверждать, что лекарственное средство на основе вышеупомянутой комбинации является полезным в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения глаукомы, исходя из нижеследующего. Сначала, применимость соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1) и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, может быть подтверждена результатом, полученным посредством оценки соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), и их солей, а также их производных, используемых в качестве пролекарств, в вышеупомянутых способах испытания. Далее, применимость лекарственного средства на основе комбинации, такой как усиление действия, снижающего внутриглазное давление, и продление длительности действия, снижающего внутриглазное давление, может быть подтверждена результатом, полученным посредством оценки каждого соединения в сочетании с каждым лекарственным средством для комбинированного применения, например, простагландин-родственным средством, таким как изопропилунопростон и латанопрост, ингибитором углеродной ангидразы, таким как гидрохлорид дорзоламида, гидрохлорид бринзоламида и гидрохлорид ацетазоламида, блокатором адренергического рецептора, таким как гидрохлорид буназосина, малеат тимолола, гидрохлорид картеолола, гидрохлорид бефунолола, гидрохлорид бетаксолола и гидрохлорид нипрадилола.

Вышеуказанное лекарственное средство на основе комбинации, включает, например, лекарственное средство для одновременного введения соединения по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства, и лекарственного средства для комбинированного применения; лекарственное средство для введения соединения по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства, и лекарственного средства для комбинированного применения с интервалом, внутри которого может ожидаться эффективность каждого вещества, и т.п. Кроме того, комбинированное лекарственное средство также включает лекарственное средство, приготовленное в одной лекарственной форме, в которой соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство для комбинированного применения смешаны, и лекарственное средство, содержащее соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство для комбинированного применения, которые получают в отдельных лекарственных формах. Кроме того, сюда же входят лекарственное средство для введения соединения по данному изобретению, представленного вышеупомянутой формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства, и лекарственного средства для комбинированного применения посредством одинакового пути введения, лекарственное средство для введения соединения по данному изобретению, представленного вышеупомянутой формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства, и лекарственного средства для комбинированного применения посредством различных путей введения и т.п.

В вышеупомянутом лекарственном средстве на основе комбинации, соотношение компонентов смеси, а именно, соединения по данному изобретению, представленного вышеупомянутой формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства, и лекарственного средства для комбинированного применения, лекарственная форма соединения по данному изобретению, представленного вышеупомянутой формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства, и лекарственного средства для комбинированного применения после смешения в тех случаях, когда соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство для комбинированного применения приготавливают в одной форме и т.п., могут быть надлежащим образом определены в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, симптомов заболевания, физико-химических свойств лекарственного средства, легкости введения, и т.п., и доза указанного лекарственного средства может быть соответствующим образом подобрана, исходя, например, из клинически используемых доз соединения по данному изобретению, представленного вышеупомянутой формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства, и лекарственного средства для комбинированного применения.

В тех случаях, когда соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство для комбинированного применения приготавливают в одной лекарственной форме, для получения фармацевтической композиции, помимо соединения по данному изобретению, представленного вышеупомянутой формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства, и лекарственного средства для комбинированного применения, могут быть использованы фармацевтические композиции, и можно получить и в дальнейшем использовать предпочтительную форму, такую как пероральные средства, лекарственные формы для инъекции (раствор, суспензия и т.п.), капельные клизмы, лекарственные формы для инъекции, суппозитории, трансдермально абсорбируемые средства (например, пластыри), мази, офтальмологические растворы, офтальмологические мази, офтальмологические пленки с иммобилизованным лекарственным средством и т.п.

В тех случаях, когда соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство для комбинированного применения приготавливают в раздельных лекарственных формах, каждое из соединений по данному изобретению, представленных вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственных средств для комбинированного применения может быть приготовлено в предпочтительной форме таким же способом, как указано выше и в дальнейшем использовано.

Лекарственное средство, характеризуемое тем, что оно содержит, в комбинации, соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство для комбинированного применения, может быть использовано в качестве средства для профилактики и/или лечения различных заболеваний. Заболевания представляют собой предпочтительно заболевания, связанные с сокращением различных клеток, и среди заболеваний, имеющих отношение к сокращению различных клеток, предпочтительной является глаукома.

Нижеследующие п.п.[1]-[10] не выходят за рамки объема данного изобретения.

[1] Лекарственное средство, содержащее соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство, обладающее действием, снижающим внутриглазное давление и/или лекарственное средство, обладающее действием, защищающим оптический нерв, в комбинации.

[2] Лекарственное средство, содержащее соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство, любое одно или несколько, из стимулятора адренергических рецепторов, простагландин-родственного средства, ингибитора углеродной ангидразы, блокатора адренергических рецепторов, ингибитора холинэстеразы, антагониста кальция, ингибитора Rho киназы, антагониста рецепторов ангиотензина II и блокатора рецепторов NMDA, в комбинации.

[3] Лекарственное средство, содержащее соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство, обладающее действием, снижающим внутриглазное давление, в комбинации.

[4] Лекарственное средство, содержащее соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и любое одно или несколько из простагландин-родственного средства, ингибитора углеродной ангидразы и блокатора адренергических рецепторов.

[5] Лекарственное средство по [4], которое представляет собой средство для профилактики и/или лечения глаукомы.

[6] Лекарственное средство, содержащее соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и лекарственное средство, обладающее действием, защищающим оптический нерв, в комбинации.

[7] Лекарственное средство по [4], в котором простагландин-родственным средством, упомянутым в [4], является любой один из латанопроста, биматопроста, травопроста, изопропилунопростона и тафлупроста.

[8] Лекарственное средство по [4], в котором ингибитором углеродной ангидразы, указанным в [4], является любой один из гидрохлорида дорзоламида, гидрохлорида бринзоламида и гидрохлорида ацетазоламида.

[9] Лекарственное средство по [4], в котором блокатором адренергических рецепторов, указанным в [4], является любой один из гидрохлорида буназосина, малеата тимолола, гидрохлорида картеолола, гидрохлорида левобунолола, гидрохлорида бетаксолола, гидрохлорида нипрадилола и гидрохлорида бефунолола.

[10] Способ профилактики и/или лечения глаукомы, который использует лекарственное средство по любому из [1]-[9].

Соединения по данному изобретению, представленные вышеупомянутой формулой (1), и их соли, а также их производные, используемые в качестве пролекарств, обладают действием, снижающим внутриглазное давление, как показано в Тест-примере 2, и было подтверждено, что вышеуказанные лекарственные средства [1], [2] и [3] демонстрируют усиление действия, снижающего внутриглазное давление, удлинение продолжительности действия, снижающего внутриглазное давление, и т.п. по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей в качестве активного ингредиента только соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, как это следует из Тест-примеров 6 и 7. Таким образом, они являются предпочтительными в качестве средств для терапевтического и/или профилактического лечения глаукомы.

Кроме того, также предпочтительным является лекарственное средство, содержащее соединение по данному изобретению, представленное вышеупомянутой формулой (1), его соль или его производное, используемое в качестве пролекарства, и средство для терапевтического и/или профилактического лечения глаукомы, в комбинации. В качестве средства для терапевтического и/или профилактического лечения глаукомы, также известны, например, лекарственные средства, обладающие действием, снижающим внутриглазное давление, лекарственные средства, обладающие действием, защищающим оптический нерв, лекарственные средства, обладающие снижающим внутриглазное давление действием, и/или действием, защищающим оптический нерв, и т.п.

Среди лекарственных средств для комбинированного применения, используемых в настоящем изобретении, выбор лекарственных средств, обладающих действием, снижающим внутриглазное давление, особенно не ограничен до тех пор, пока лекарственное средство проявляет действие, снижающее внутриглазное давление. Примеры включают стимуляторы адренергических рецепторов, простагландин-родственные средства, ингибиторы углеродной ангидразы (сокращенное наименование CAI), блокаторы адренергических рецепторов, ингибиторы холинэстеразы, ингибиторы киназы Rho (Honjo, M. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), pp. 137-44 (2001); Honjo, M. et al., Arch. Ophthalmol. 119 (8), pp. 1171-8 (2001)), антагонисты рецептора ангиотензина II (Inoue, T. et al., Current Eye Res., 23(2), pp. 133-8 (2001)) и т.п., и любое одно или несколько из этих лекарственных средств может быть использовано. В тех случаях, когда выбирают два и большее число типов лекарственных средств для комбинированного применения, два или большее число типов лекарственных средств может быть выбрано из лекарственных средств, принадлежащих к одной и той же классификации, или один или несколько типов лекарственных средств можно выбрать из лекарственных средств, принадлежащих к различным классификациям. Лекарственные средства предпочтительно выбирают из лекарственных средств, относящихся к различным классификациям. Кроме того, в качестве лекарственного средства, обладающего снижающим внутриглазное давление действием, предпочтительно, когда выбирают один или несколько типов лекарственных средств из числа простагландин-родственного средства, ингибитора углеродной ангидразы и блокатора адренергических рецепторов. Это лекарственное средство предпочтительно в качестве средства для терапевтического и/или профилактического лечения глаукомы.

Среди лекарственных средств для комбинированного применения, используемых в данном изобретении, лекарственное средство, обладающее защищающим оптические нервные клетки действием, означает лекарственное средство, обладающее действием, защищающим оптические нервы, и примеры включают лекарственные средства, обладающее защищающим оптические нервные клетки действием, основанным на действии, подавляющем некроз клеток, а также действии, направленном на усиление сосудистого кровотока глазного дна. Действие подавления некроза клеток оптических нервных клеток может быть подтверждено на примере испытания, заключающегося в оценке действия подавления гибели клеток, индуцированной глутаматным рецептором в культуральной системе exo vivo, используя ретинальные нервные клетки, извлеченные из крысы или т.п., путем добавления NMDA (Hahn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 6556. (1998)), и действие, проявляющееся в улучшении сосудистого кровотока глазного дна, может быть подтверждено, например, путем количественного анализа изменения сосудистого кровотока глазного дна у человека, кролика, обезьяны или т.п., при введении лекарственного средства, используя метод лазерного пятна (Tamaki, Y. et al., Surv. Ophthalmol., 42 (Suppl. 1), S52-S63. (1997)).

Примеры лекарственного средства, обладающего действием, защищающим оптический нерв, включают стимуляторы адренергических рецепторов (Wheeler, L.A. et al., Eur. J. Ophthalmol., 11 (Suppl. 2) 403-11. (2001)), блокаторы адренергических рецепторов (Wood, J.P., et al., Exp. Eye Res. 76(4), 505-16. (2003) и т.п.), антагонисты кальция (Toriu, N. et al., Exp. Eye Res., 70(4)), 475-84. (2000)), блокаторы рецепторов NMDA (Kim, T.W. et al., Korean J. Ophthalmol., 16(1), 1-7. (2002)), простагландин-родственные средства (Tamaki, Y. et al., and J. Ocul. Pharmacol. Ther., 17(5), 403-11. (2001) и т.п.), ингибиторы углеродной ангидразы (Harris, A. et al., J. Ocul. Pharmacol. Ther., 15, 189-197. (1999)), антагонисты рецепторов ангиотензина II (Inoue, T. et al., Ophthalmic Res., 35, pp. 351-4. (2003)) и т.п., и любое одно или несколько из этих лекарственных средств можно использовать.

Кроме того, за исключением лекарственных средств, обладающих, одним из двух действий (снижающим внутриглазное давление действием и защищающим оптический нерв действием), также известны лекарственные средства, обладающие как снижающим внутриглазное давление действием, так и защищающим оптический нерв действием, в виде одного средства. Примеры таких лекарственных средств включают, например, стимуляторы адренергических рецепторов, простагландин-родственные средства, ингибиторы углеродной ангидразы, блокаторы адренергических рецепторов, антагонисты кальция и т.п., и любое одно или несколько этих средств можно использовать.

В частности, среди лекарственных средств для комбинированного применения, используемых в данном изобретении, лекарственные средства, имеющие снижающее внутриглазное давление действие, и/или лекарственные средства, имеющие защищающее оптический нерв действие, могут быть классифицированы на вышеупомянутые лекарственные средства, обладающие снижающим внутриглазное давление действием, лекарственные средства, обладающие защищающим оптический нерв действием, и лекарственные средства, обладающие как снижающим внутриглазное давление действием, так и защищающим оптический нерв действием в виде одного средства. Примеры лекарственных средств, обладающих снижающим внутриглазное давление действием, и/или лекарственных средств, обладающих защищающим оптический нерв действием, включают, например, один или несколько из стимуляторов адренергических рецепторов, простагландин-родственных средств, ингибиторов углеродной ангидразы, блокаторов адренергических рецепторов, ингибиторов холинэстеразы, антагонистов кальция, ингибиторов киназы Rho, антагонистов рецептора ангиотензина II, блокаторов рецептора NMDA и т.п. Кроме того, предпочтительные примеры включают одно или несколько из простагландин-родственных средств, ингибиторов углеродной ангидразы, блокаторов адренергических рецепторов и т.п.

В этом описании адренергические рецепторы включают, например, рецепторы α1A-подтипа, α1B-подтипа, α1D-подтипа, α2A-подтипа, α2B-подтипа, α2C-подтипа, β1-подтипа, β2-подтипа и β3-подтипа, которые, как считают, вовлечены в регулирование сокращения и релаксации различных гладких мышц. (Kurose et al., Protein Nucleic Acid Enzyme, Vol. 42, No. 3, pp. 316-26. (1997)).

В этом описании стимулятор адренергических рецепторов означает лекарственное средство, которое действует в качестве агониста в отношении к, по крайней мере, одному из вышеупомянутых адренергических рецепторов и оказывает регуляторное действие на различные гладкие мышцы. Примеры регуляторного действия на различные гладкие мышцы включают, например, снижающее внутриглазное давление действие и трахеальное дилатационное действие. Лекарственные средства, на которые здесь ссылаются, означают средства, демонстрирующие снижающее внутриглазное давление действие. В зависимости от степени селективности в отношении адренергических рецепторов, например, лекарственные средства, селективно действующие на α-рецепторы, могут быть описаны как α-стимуляторы, и лекарственные средства, которые селективно действуют на α2-рецепторы, могут быть описаны как α2-стимуляторы.

В настоящем изобретении примеры стимуляторов адренергических рецепторов включают, например, неселективные стимуляторы симпатического нерва, α1-стимуляторы и α2-стимуляторы. Эпинефрин, дипивефрин (патент США № 3809714), апраклонидин (патент США № 4517199), бримонидин (патент США № 4517199) и их физиологически приемлемые соли являются предпочтительными, и гидрохлорид эпинефрина, гидрохлорид дипивефрина, апраклонидин и тартрат бримонидина являются предпочтительными. Любое одно из этих лекарственных средств является предпочтительным и любые два или большее число из них также предпочтительны.

Простагландин-родственные средства грубо классифицируют на простагландины, связывающие рецептор простагландина (рецептор FP) (Richard, M.B. et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41, pp. 661-90. (2001)), и простагландины метаболического типа. Кроме того, изопропилунопростон и т.п. как его производные могут также служить примером. Простагландины, связывающие рецептор простагландина (рецептор FP), представляют собой простагландины, обладающие способностью связываться с рецептором FP, и они обычно являются простагландинами природного происхождения или во многих случаях представляют собой соединения, имеющие аналогичные структуры. Простагландин-родственные средства предпочтительно демонстрируют снижающее внутриглазное давление действие и предпочтительно оказывают лечебное действие на глаукому. Примеры простагландинов природного происхождения включают, например, простагландин F2α и т.п. Примеры простагландинов, связывающих рецептор FP, имеющих структуру, аналогичную структуре простагландинов природного происхождения, включают, например, латанопрост, травопрост, биматопрост, тафлупрост и т.п.

Простагландины метаболического типа означают соединения, полученные в результате метаболизма рецептор FP-связывающих простагландинов в живых организмах.

Таким образом, в настоящем изобретении, в качестве простагландин-родственных средств, предпочтительными являются изопропилунопростон (патент США № 5627209), латанопрост (патент США № 5296504), травопрост (патент США № 5510383), биматопрост (патент США 6403649), тафлупрост (не прошедшая экспертизу заявка на патент Японии (Kokai) № 2003-321442) и их физиологически приемлемые соли, и изопропилунопростон, латанопрост, травопрост, биматопрост и тафлупрост являются предпочтительными. Любое одно из них предпочтительно и любые два или большее число из них также предпочтительны.

В этом описании ингибиторы углеродной ангидразы означают изоферменты углеродной ангидразы, имеющие ингибирующую активность в отношении, по крайней мере, фермента типа II и/или фермента типа IV. Примеры ингибиторов углеродной ангидразы включают, например, дорзоламид (публикации европейского патента № 296879), бринзоламид (патент США № 5378703), ацетазоламид (патент США № 2554816) и их физиологически приемлемые соли, и предпочтение отдается гидрохлориду дорзоламида, гидрохлориду бринзоламида и гидрохлориду ацетазоламида. Любое одно из них предпочтительно или любые два или большее число из них также предпочтительны.

В этом описании адренергические рецепторы являются такими же адренергическими рецепторами, как изложено выше. Блокаторы адренергических рецепторов означают лекарственные средства, которые действуют как антагонисты в отношении к, по крайней мере, одному типу адренергического рецептора и оказывают регуляторное действие на различные гладкие мышцы. Регуляторное действие на различные гладкие мышцы предпочтительно означает действие, проявляющееся в снижении внутриглазного давления. В зависимости от степени селективности в отношении к адренергическим рецепторам они могут быть описаны как α-блокаторы, β-блокаторы, или как αβ-блокаторы. Примеры блокаторов адренергических рецепторов включают, например, α-блокаторы, β-блокаторы и αβ-блокаторы. Предпочтительными являются буназосин (публикация патентной заявки Великобритании № 1398455), тимолол (патент США № 5354860), картеолол (патент США № 3953456), бефунолол (патент США № 4515977), бетаксолол (патент США № 4252984), нипрадилол (публикация патента Японии (Kokoku) № 60-54317), левобунолол (патент США № 5426227) и их физиологически приемлемые соли, и гидрохлорид буназосина, малеат тимолола, гидрохлорид картеолола, гидрохлорид бефунолола, гидрохлорид бетаксолола и гидрохлорид нипрадилола также являются предпочтительными. Любое одно из этих предпочтительно и любые два или большее число из них также предпочтительны.

Примеры ингибиторов холинэстеразы включают, например, демекарий, физостигмин (патент США № 4791107), эхотиофат и их физиологически приемлемые соли, и сульфат физостигмина и т.п. предпочтительны. Любое одно из этого предпочтительно и любые два или большее число из них также предпочтительны.

Примеры антагонистов кальция включают иганидипин (патент США № 2554816), ломеризин (не прошедшая экспертизу заявка на патент Японии № 60-222472) и их физиологически приемлемые соли, и гидрохлорид иганидипина и гидрохлорид ломеризина также предпочтительны. Любое одно из этого предпочтительно и любые два или большее число из них также предпочтительны.

Примеры ингибиторов киназы Rho включают, например,

(+)-транс-4-(1-аминоэтил)-1-(4-пиридилкарбамоил)циклогексан, (+)-транс-N-(пирроло[1H[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)циклогексанкарбоксамид, (R)-(+)-N-(4-пиридил)-4-(1-аминоэтил)бензамид, (R)-(+)-N-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-4-(1-аминоэтил)бензамид (международная патентная публикация WO 02/083175), HA-1077 (Nagumo, H. et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 278(1) pp. C57-65. (2000)), их физиологически приемлемые соли, и фармацевтическую композицию, содержащую эти соединения. Любое одно из этих соединений предпочтительно и любые два или большее число из них также предпочтительны.

В этом описании рецепторы ангиотензина II включают рецепторы ангиотензина II подтипов AT_1А, AT_1В, AT₂, АТ₃ и AT₄, которые связываются с ангиотензином II, который вовлечен в регулирующее действие кровяного давления, и т.п., и антагонисты рецепторов ангиотензина II означают лекарственные средства, имеющие связывающую активность, по крайней мере, к рецептору AT₁, противодействуя тем самым ангиотензину II и ослабляя действие ангиотензина II. Примеры антагонистов рецепторов ангиотензина II включают, например, олмезартан (CS-088) (патент США № 5616599), и его физиологически приемлемые соли, и отдают предпочтение олмезартану. Любое одно из этих соединений предпочтительно и любые два или большее число из них также предпочтительны.

Примеры антагонистов рецептора NMDA включают, например, мемантин (патент США № 4122193) и его физиологически приемлемые соли и предпочтение отдают гидрохлориду мемантина. Любое одно из этих соединений предпочтительно, и любые два или большее число из них также предпочтительны.

Кроме того, способ терапевтического и/или профилактического лечения глаукомы, который использует любое из вышеуказанных лекарственных средств, также является предпочтительным.

Когда вышеупомянутые лекарственные средства используют в виде капель для глаз, например, от одной до десяти капель, предпочтительно одну или две капли (объем одной капли составляет приблизительно 50 мкл), в виде разовой дозы для введения, можно предпочтительно вводить приблизительно от 1 до 6 раз в день.

В тех случаях, когда объектом введения является человек, например, лекарственное средство для комбинированного применения обычно предпочтительно используют в количестве от 0,001 до 1000 (мас.ч.) с 1 мас.ч. соединения по данному изобретению, представленного вышеуказанной формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства. Более конкретно, хотя нижний предел количества лекарственного средства для комбинированного применения особенно не ограничен до тех пор, пока наблюдается действие лекарственного средства по данному изобретению, лекарственное средство для комбинированного применения используют в количестве, например, 0,00001 мас.ч. или больше, предпочтительно 0,0001 мас.ч. или больше, более предпочтительно 0,001 мас.ч. или больше, еще более предпочтительно 0,01 мас.ч. или больше, с 1 мас.ч. соединения по данному изобретению, представленного вышеуказанной формулой (1), его соли или его производного, используемого в качестве пролекарства. Хотя верхний предел количества лекарственного средства для комбинированного применения также особенно не ограничен, например, лекарственное средство для комбинированного применения обычно используют в количестве 1000 мас.ч. или меньше, предпочтительно 500 мас.ч. или меньше, более предпочтительно 250 мас.ч. или меньше, или 100 мас.ч. или меньше.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение более подробно разъясняется, ссылаясь на нижеследующие примеры. Однако настоящее изобретение этими примерами не ограничивается.

Для тонкослойной хроматографии (ТСХ) используют предварительно покрытый силикагель 60 F254 (производимый компанией Merck). После элюирования смесью хлороформ:метанол (100:1 до 4:1), или смесью н-гексан:этилацетат (100:1 до 1:0), полученные пятна проявляют посредством облучения ультрафиолетовыми лучами (254 нм) или окрашивания нингидрином или фосфорномолибденовой кислотой. Для сушки органического растворителя используют безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия. Для флэш-колоночной хроматографии используют силикагель 60N (сферическая форма, нейтральный, 40-100 мкм, производимый Kanto Chemicals). Для препаративной тонкослойной хроматографии (PTLC) используют предварительно покрытый силикагель 60 F254 (20Ч20 см, толщина: 2 мм, производимый компанией Merck). Для получения спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерения осуществляют, используя спектрометр Gemini-300 (FT-NMR, производимый Varian), или AL-300 (FT-NMR, производимый JOEL). В качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ, если не оговорено особо. Химические сдвиги измеряют, используя тетраметилсилан (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, и представляют в виде δ (м.д.), и константу спин-спинового взаимодействия представляют в виде J (Гц). Масс-спектр (MS) получают, используя комбинированный метод анализа, сочетающий жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). В качестве масс-спектрометра используют прибор типа Platform-LC (снабженный жидкостным хроматографом) (поставляемый Micromass) и измерение осуществляют, используя для ионизации молекул способ электрораспылительной ионизации (ESI, ЭРИ). В качестве жидкостного хроматографа используют прибор, производимый GILSON. В качестве разделительной колонки используют колонку с обращенной фазой Mightysil RP-18 GP 50-4.6 (производимую Kanto Chemicals). Элюирование обычно осуществляют при скорости потока 2 мл/мин, используя в качестве растворителя линейный градиент от 5 до 100% (об./об.) Раствор В [ацетонитрил, содержащий 0,1% (об./об.) уксусной кислоты] в Растворе А [вода, содержащая 0,1% (об./об.) уксусной кислоты] на протяжении периода времени от 0 минут до 5 минут.

Ссылочный пример 1

4-Фторизохинолин

К раствору н-бутиллития в н-гексане (1,58М, 60,1 мл, Kanto Chemicals) добавляют тетрагидрофуран (345 мл) и смесь охлаждают в достаточной мере на бане со смесью сухой лед/ацетон. К смеси по каплям добавляют раствор 4-бромизохинолина (9,0 г, Tokyo Kasei Kogyo) в тетрагидрофуране (65 мл) на протяжении 1 часа таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала -65°С. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и затем к ней по каплям добавляют раствор N-фторбензолсульфонимида (30 г, Tokyo Kasei Kogyo) в тетрагидрофуране (100 мл) на протяжении 1 часа таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала -65°С. После чего смесь перемешивают при такой же температуре в течение 1 часа, затем охлаждающую баню убирают и смесь постепенно нагревают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный гидрокарбонат натрия (300 мл) и этилацетат (300 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом 3 раза (каждый раз 200 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (500 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют хлороформ (250 мл) и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 5:1), получая указанное в заголовке соединение (3,6 г).

МС (m/z): 148 (МН+)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,26-7,71 (1H, м), 7,75-7,82 (1H, м), 8,03 (1H, дд, J=1,2 Гц, J=8,4 Гц), 8,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,38 (1H, c), 9,08 (1H, c).

Ссылочный пример 2

4-Фтор-5-нитроизохинолин

4-Фторизохинолин (3,6 г), полученный в ссылочном примере 1, растворяют в концентрированной серной кислоте (20 мл) и к раствору по каплям добавляют раствор нитрата калия (3,25 г, Wako Pure Chemical Industries) в концентрированной серной кислоте (28 мл) при охлаждении при -5°С таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 5°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа, выливают в ледяную воду, нейтрализуют 28% водным аммиаком (рН 8) и экстрагируют 3 раза этилацетатом (каждый раз 150 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (300 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 3:1), получая указанное в заголовке соединение (2,2 г).

Ссылочный пример 3

5-Амино-4-фторизохинолин

К 4-фтор-5-нитроизохинолину (2,2 г), полученному в ссылочном примере 2, добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (40 мл) и добавляют при 0°С дигидрат хлорид двухвалентного олова (13 г, Wako Pure Chemical Industries), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов при нагревании. Реакционную смесь охладают до комнатной температуры и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток нейтрализуют 5н. водным гидроксидом натрия и экстрагируют 4 раза хлороформом (каждый раз 50 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (200 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь хлороформ:ацетон = 15:1), получая указанное в заголовке соединение (1,45 г).

МС (m/z): 163 (МН+)

¹H-ЯМР(CDCl₃) δ (м.д.): 6,85 (1H, дд, J=1,2 Гц, J=7,5 Гц), 7,31-7,35 (1H, м), 7,42 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,19 (1H, д, J=5,1 Гц), 8,91 (1H, c).

Ссылочный пример 4

4-Фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид

Указанное в заголовке соединение получают из 5-амино-4-фторизохинолина, полученного в ссылочном примере 3, в соответствии с известным способом (патент Японии № 2763791).

Ссылочный пример 5: 4-Хлор-5-нитроизохинолин

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом, описанным в ссылочном примере 2, из 4-хлоризохинолина, полученного известным способом, описанным в литературе (Vaughan et al., J. Org. Chem., 1961, 26, 468).

МС (m/z): 209 (МН+)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,75 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,94 (1H, дд, J=1,2 Гц, J=7,8 Гц), 8,22 (1H, дд, J=1,2 Гц, J=7,8 Гц), 8,71 (1H, c), 9,26 (1H, c).

Ссылочный пример 6

5-Амино-4-хлоризохинолин

Указанное в заголовке соединение получают из 4-хлор-5-нитроизохинолина, полученного в ссылочном примере 5, согласно способу, описанному в ссылочном примере 2.

МС (m/z): 179 (МН+)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 6,89 (1H, дд, J=1,3 Гц, J=7,4 Гц), 7,25-7,44 (2H, м), 8,32 (1H, c), 8,96 (1H, c).

Ссылочный пример 7

4-Хлор-5-изохинолинсульфонилхлорид

Указанное в заголовке соединение получают из 5-амино-4-хлоризохинолина, полученного в ссылочном примере 6, согласно способу, описанному в патенте Японии № 2763791.

Пример 1

(R/S)-3-Амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 1)

К раствору 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида (0,50 г), полученного известным способом (описанным в патенте Японии № 2763791), и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина (0,33 г, Tokyo Kasei Kogyo) в метиленхлориде (5 мл) добавляют триэтиламин (0,68 мл, Wako Pure Chemical Industries) при 0°С и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и затем далее перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли (10 мл) и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (0,62 г).

МС (m/z): 456 (МН+)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, c), 1,96-2,06 (1H, м), 2,26-2,37 (1H, м), 3,36-3,41 (1H, м), 3,52-3,56 (1H, м), 3,62-3,71 (2H, м), 4,36 (1H, м), 4,82 (1H, м), 7,70 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,20 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 8,41 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 9,01 (1H, c), 9,22 (1H, c).

Стадия В

3-Амино-1-(4-бром-5-изохинлинсульфонил)пирролидин

К промежуточному соединению 1 (120 мг), полученному на вышеупомянутой стадии А, добавляют смесь 10% гидрохлорид/метанол (2 мл, Tokyo Kasei Kogyo) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель концентрируют при пониженном давлении и полученное твердое вещество собирают фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (84 мг).

МС (m/z): 356 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,15-2,25 (1H, м), 2,37-2,48 (1H, м), 3,49-3,58 (2H, м), 3,66-3,80 (2H, м), 4,00-4,08 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,52 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,96 (1H, c), 9,45 (1H, c).

Пример 1-1

(S)-3-Амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

(S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 1а) получают, используя (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин (Tokyo Kasei Kogyo) в способе примера 1, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 356 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,15-2,25 (1H, м), 2,37-2,48 (1H, м), 3,49-3,58 (2H, м), 3,66-3,80 (2H, м), 4,00-4,08 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,52 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,96 (1H, c), 9,45 (1H, c).

Пример 1-2

(R)-3-Амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

(R)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 1b) получают, используя (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин (Tokyo Kasei Kogyo) в способе примера 1, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 356 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,15-2,25 (1H, м), 2,37-2,48 (1H, м), 3,49-3,58 (2H, м), 3,66-3,80 (2H, м), 4,00-4,08 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,52 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,96 (1H, c), 9,45 (1H, c).

Пример 2

(R/S)-3-Амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пиперидин (промежуточное соединение 2) получают из 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина (AstaTech) согласно способу, описанному в примере 1, стадия А, и затем используют в способе примера 1, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 370 (МН+)

Пример 2-1

(S)-3-Амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

(S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пиперидин (промежуточное соединение 2а) получают, используя (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин (AstaTech) в способе примера 1, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, и затем используют в способе примера 1, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 370 (МН+)

Пример 2-2

(R)-3-Амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

(R)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пиперидин (промежуточное соединение 2b) получают, используя (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин (AstaTech) в способе примера 1, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, и затем используют в способе примера 1, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 370 (МН+)

Пример 3

3-Амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)азетидин

Указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида из 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-(трет-бутоксикарбониламино)азетидина (AstaTech) по способу, описанному в примере 1, стадия А и стадия В.

МС (m/z): 342 (МН+)

Пример 4

(R/S)-3-(2-Фурилметил)амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

К суспензии гидрохлорида 3-амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидина (172 мг), полученного в примере 1, в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляют триэтиламин (0,28 мл, Wako Pure Chemical Industries), и затем фурфураль (42 мг, Aldrich) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (170 мг, Aldrich) и далее перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный гидрокарбонат натрия (15 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют 3 раза хлороформом (каждый раз 10 мл) и объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (30 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь хлороформ:метанол = 30:1), получая указанное в заголовке соединение (52 мг).

МС (m/z): 436 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,29-2,55 (2H, м), 3,47-3,73 (3H, м), 3,79-3,85 (1H, м), 3,98-4,08 (1H, м), 4,32 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=1,8, J=3,3 Гц), 6,70 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,53 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,95 (1H, c), 9,46 (1H, c).

Пример 4-1

(S)-3-(2-Фурилметил)амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 4 вместо соединения примера 1 используют соединение примера 1-1.

МС (m/z): 436 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,29-2,55 (2H, м), 3,47-3,73 (3H, м), 3,79-3,85 (1H, м), 3,98-4,08 (1H, м), 4,32 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=1,8, J=3,3 Гц), 6,70 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,53 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,95 (1H, c), 9,46 (1H, c).

Пример 4-2

(R)-3-(2-Фурилметил)амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 4 вместо соединения примера 1 используют соединение примера 1-2.

МС (m/z): 436 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,29-2,55 (2H, м), 3,47-3,73 (3H, м), 3,79-3,85 (1H, м), 3,98-4,08 (1H, м), 4,32 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=1,8, J=3,3 Гц), 6,70 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,53 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,95 (1H, c), 9,46 (1H, c).

Пример 5

(R/S)-3-(Аллиламино)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

К суспензии гидрохлорида 3-амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидина (65 мг), полученного в примере 1, и карбоната калия (148 мг, Wako Pure Chemical Industries) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют аллилбромид (0,453 мл, Tokyo Kasei Kogyo) и смесь перемешивают при 50°С в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют насыщенный раствор соли (10 мл) и хлороформ (10 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют 3 раза хлороформом (каждый раз 10 мл) и объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли (каждый раз 20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь хлороформ:метанол = 30:1), получая указанное в заголовке соединение (30 мг).

МС (m/z): 396 (МН+)

Пример 5-1

(S)-3-(Аллиламино)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 5 вместо соединения примера 1 используют соединение примера 1-1.

МС (m/z): 396 (МН+)

Пример 5-2

(R)-3-(Аллиламино)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 5 вместо соединения примера 1 используют соединение примера 1-2.

МС (m/z): 396 (МН+)

Пример 6

(R/S)-3-Амино-1-(4-бром-1-метокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(2-окси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 3)

Суспензию промежуточного соединения 1 (455 мг), полученного в примере 1, стадия А, и ацетата натрия (164 мг) в метиленхлориде (20 мл) охлаждают на бане со льдом и к ней добавляют несколькими порциями 3-хлорпербензойную кислоту (70%, 493 мг, Tokyo Kasei Kogyo), и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и затем добавляют насыщенный водный гидрокарбонат натрия (25 мл) и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат:метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (312 мг).

МС (m/z): 472 (МН+)

Стадия В

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-бром-1-метокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 4)

Раствор промежуточного соединения 3 (236 мг), полученного на вышеупомянутой стадии А, в метаноле (3,5 мл) охлаждают на ледяной бане и по каплям добавляют метилхлорформиат (0,08 мл, Tokyo Kasei Kogyo) и затем триэтиламин (0,18 мл, Wako Pure Chemical Industries). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем снова охлаждают на ледяной бане, добавляют триэтиламин (0,18 мл) и затем метилхлорформиат (0,08 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют насыщенный водный гидрокарбонат натрия (10 мл) и метиленхлорид (10 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат:метанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (120 мг).

МС (m/z): 486 (МН+)

Стадия С

(R/S)-3-Амино-1-(1-метокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Защитную группу промежуточного соединения 4, полученного на вышеупомянутой стадии В, удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 386 (МН+)

Пример 6-1

(S)-3-Амино-1-(4-бром-1-метокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 6 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1а.

МС (m/z): 386 (МН+)

Пример 6-2

(R)-3-Амино-1-(4-бром-1-метокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 6 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1b.

МС (m/z): 386 (МН+)

Пример 7

(R/S)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

К промежуточному соединению 4 (25 мг), полученному в примере 6, стадия В, добавляют смесь 10% гидрохлорид/метанол (10 мл) и смесь перемешивают при 50°С в течение 50 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (13 мг).

МС (m/z): 372 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,05-2,17 (1H, м), 2,33-2,45 (1H, м), 3,37-3,51 (2H, м), 3,59-3,70 (2H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 7,68 (1H, c), 7,69 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, дд, J=1,1, 7,9 Гц), 8,56 (1H, дд, J=1,1, 7,9 Гц).

Пример 7-1

(S)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 1а используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем полученное соединение используют в способе примера 6, стадия В аналогичным образом, и затем согласно способу примера 7 получают указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 372 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,05-2,17 (1H, м), 2,33-2,45 (1H, м), 3,37-3,51 (2H, м), 3,59-3,70 (2H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 7,68 (1H, c), 7,69 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, дд, J=1,1, 7,9 Гц), 8,56 (1H, дд, J=1,1, 7,9 Гц).

Пример 7-2

(R)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 1b используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем полученное соединение используют в способе примера 6, стадия В аналогичным образом, и затем согласно способу примера 7 получают указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 372 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,05-2,17 (1H, м), 2,33-2,45 (1H, м), 3,37-3,51 (2H, м), 3,59-3,70 (2H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 7,68 (1H, c), 7,69 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, дд, J=1,1, 7,9 Гц), 8,56 (1H, дд, J=1,1, 7,9 Гц).

Пример 8

(R/S)-3-Амино-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 5)

К раствору промежуточного соединения 1 (228 мг), полученного в примере 1, стадия А, и тетраметилолова (0,69 мл, Tokyo Kasei Kogyo) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (29 мг, Kanto Chemicals) и смесь перемешивают при 120°С при нагревании в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют насыщенный раствор соли (5 мл) и экстрагируют 3 раза этилацетатом (каждый раз 5 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (10 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (176 мг).

МС (m/z): 392 (МН+)

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Защитную группу промежуточного соединения 5, полученного на вышеупомянутой стадии А, удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 292 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,17-2,28 (1H, м), 2,44-2,55 (1H, м), 3,03 (3H, c), 3,56-3,64 (2H, м), 3,72-3,87 (2H, м), 4,04-4,12 (1H, м), 7,97 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,67 (1H, c), 9,64 (1H, c).

Пример 8-1

(S)-3-Амино-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Получают промежуточное соединение 5а, используя промежуточное соединение 1а в способе примера 8 вместо промежуточного соединения 1, и затем его используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 392 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,17-2,28 (1H, м), 2,44-2,55 (1H, м), 3,03 (3H, c), 3,56-3,64 (2H, м), 3,72-3,87 (2H, м), 4,04-4,12 (1H, м), 7,97 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,67 (1H, c), 9,64 (1H, c).

Пример 8-2

(R)-3-Амино-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Получают промежуточное соединение 5b, используя промежуточное соединение 1а в способе примера 8 вместо промежуточного соединения 1, и затем его используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 392 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,17-2,28 (1H, м), 2,44-2,55 (1H, м), 3,03 (3H, c), 3,56-3,64 (2H, м), 3,72-3,87 (2H, м), 4,04-4,12 (1H, м), 7,97 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=7,8 Гц), 8, 64 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,67 (1H, c), 9,64 (1H, c).

Пример 9

(R/S)-3-Амино-1-(4-винил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-винил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 6)

К раствору промежуточного соединения 1 (250 мг), полученного в примере 1, стадия А, 2,6-ди(трет-бутил)-4-метилфенола (0,5 мг, Tokyo Kasei Kogyo) и три(н-бутил)винилолова (0,25 мл, Tokyo Kasei Kogyo) в толуоле (8 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (13 мг, Kanto Chemicals) в атмосфере азота и смесь кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (195 мг).

МС (m/z): 404 (МН+)

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(4-винил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Защитную группу промежуточного соединения 6, полученного на вышеупомянутой стадии А, удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 304 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,09-2,20 (1H, м), 2,34-2,45 (1H, м), 3,41-3,53 (2H, м), 3,62-3,75 (2H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 5,43 (1H, AB_q, J=1,2, 10,8 Гц), 5,69 (1H, AB_q, J=1,2, 17,0 Гц), 7,84 (1H, AB_q, J=10,8, 17,0 Гц), 7,89 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,71 (1H, c), 9,51 (1H, c).

Пример 9-1

(S)-3-Амино-1-(4-винил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Получают промежуточное соединение 6а, используя промежуточное соединение 1а в способе примера 9, стадия А вместо промежуточного соединения 1, и затем его используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 304 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,09-2,20 (1H, м), 2,34-2,45 (1H, м), 3,41-3,53 (2H, м), 3,62-3,75 (2H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 5,43 (1H, AB_q, J=1,2, 10,8 Гц), 5,69 (1H, AB_q, J=1,2, 17,0 Гц), 7,84 (1H, AB_q, J=10,8, 17,0 Гц), 7,89 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,71 (1H, c), 9,51 (1H, c).

Пример 9-2

(R)-3-Амино-1-(4-винил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Получают промежуточное соединение 6b, используя промежуточное соединение 1b в способе примера 9, стадия А вместо промежуточного соединения 1, и затем его используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 304 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,09-2,20 (1H, м), 2,34-2,45 (1H, м), 3,41-3,53 (2H, м), 3,62-3,75 (2H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 5,43 (1H, AB_q, J=1,2, 10,8 Гц), 5,69 (1H, AB_q, J=1,2, 17,0 Гц), 7,84 (1H, AB_q, J=10,8, 17,0 Гц), 7,89 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,71 (1H, c), 9,51 (1H, c).

Пример 10

(R/S)-3-Амино-1-(4-этинил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-[4-(2-триметилсилил)этинил-5-изохинолинсульфонил]пирролидин (Промежуточное соединение 7)

К суспензии промежуточного соединения 1 (160 мг), полученного в примере 1, стадия А, дихлорбис(бензонитрил)палладия(II) (31 мг, Tokyo Kasei Kogyo), тетрафторбората три(трет-бутил)фосфония (49 мг, Aldrich) и иодида меди (9 мг, Wako Pure Chemical Industries) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляют триметилсилилацетилен (0,146 мл, Tokyo Kasei Kogyo) и диизопропиламин (0,148 мл, Wako Pure Chemical Industries) в атмосфере азота и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат (20 мл) и фильтруют через силикагель. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан: этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (98 мг).

МС (m/z): 474 (МН+)

Стадия В

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-[4-этинил-5-изохинолинсульфонил]пирролидин (Промежуточное соединение 8)

К раствору промежуточного соединения 7 (92 мг), полученного на вышеупомянутой стадии А, в метаноле (2 мл) добавляют карбонат калия (2,7 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем к остатку добавляют метиленхлорид (2 мл) и воду (2 мл). Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (74 мг).

МС (m/z): 402 (МН+)

Стадия С

(R/S)-3-Амино-1-(4-этинил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Защитную группу промежуточного соединения 8, полученного на вышеупомянутой стадии В, удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (50 мг).

МС (m/z): 302 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,11-2,22 (1H, м), 2,35-2,45 (1H, м), 3,46-3,56 (2H, м), 3,63-3,79 (2H, м), 3,93-4,10 (1H, м), 4,59 (1H, c), 7,89 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,87 (1H, c), 9,50 (1H, c).

Пример 10-1

(S)-3-Амино-1-(4-этинил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 10 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1а.

МС (m/z): 302 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,11-2,22 (1H, м), 2,35-2,45 (1H, м), 3,46-3,56 (2H, м), 3,63-3,79 (2H, м), 3,93-4,10 (1H, м), 4,59 (1H, c), 7,89 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,87 (1H, c), 9,50 (1H, c).

Пример 10-2

(R)-3-Амино-1-(4-этинил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 10 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1b.

МС (m/z): 302 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,11-2,22 (1H, м), 2,35-2,45 (1H, м), 3,46-3,56 (2H, м), 3,63-3,79 (2H, м), 3,93-4,10 (1H, м), 4,59 (1H, c), 7,89 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,51 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,87 (1H, c), 9,50 (1H, c).

Пример 11

(R/S)-3-Амино-1-(4-циклопропил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-циклопропил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 9)

К суспензии промежуточного соединения 1 (200 мг), полученного в примере 1, стадия А, циклопропилбороновой кислоты (57 мг, Aldrich), безводного фосфата калия (372 мг, Aldrich) и тетрафторбората трициклогексилфосфония (33 мг, Aldrich) в толуоле (2 мл) добавляют ацетат палладия (10 мг, Wako Pure Chemical Industries) и смесь перемешивают при 80°С при нагревании в течение 14 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют этилацетат (5 мл) и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через целит. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан: этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (53 мг).

МС (m/z): 418 (МН+).

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(4-циклопропил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Защитную группу промежуточного соединения 9, полученного на вышеупомянутой стадии А, удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (38 мг).

МС (m/z): 318 (МН+).

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,86-0,92 (2H, м), 1,07-1,16 (2H, м), 2,13-2,24 (1H, м), 2,41-2,51 (1H, м), 3,07-3,16 (1H, м), 3,37-3,60 (2H, м), 3,68-3,80 (2H, м), 4,02-4,08 (1H, м), 7,91 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,49 (1H, c), 8,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 9,50 (1H, c).

Пример 11-1

(S)-3-Амино-1-(4-циклопропил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 11 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1а.

МС (m/z): 318 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,86-0,92 (2H, м), 1,07-1,16 (2H, м), 2,13-2,24 (1H, м), 2,41-2,51 (1H, м), 3,07-3,16 (1H, м), 3,37-3,60 (2H, м), 3,68-3,80 (2H, м), 4,02-4,08 (1H, м), 7,91 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,49 (1H, c), 8,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 9,50 (1H, c).

Пример 11-2

(R)-3-Амино-1-(4-циклопропил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 11 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1b.

МС (m/z): 318 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 0,86-0,92 (2H, м), 1,07-1,16 (2H, м), 2,13-2,24 (1H, м), 2,41-2,51 (1H, м), 3,07-3,16 (1H, м), 3,37-3,60 (2H, м), 3,68-3,80 (2H, м), 4,02-4,08 (1H, м), 7,91 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,49 (1H, c), 8,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 9,50 (1H, c).

Пример 12

(R/S)-3-Амино-1-(4-амино-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутилкарбониламино)-1-[4-(трет-бутоксикарбониламино)-5-изохинолинсульфонил]пирролидин (Промежуточное соединение 10)

Суспензию промежуточного соединения 1 (137 мг), полученного в примере 1, стадия А, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (55 мг, Aldrich), (±)-2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (37 мг, Aldrich), трет-бутилкарбамата (70 мг, Aldrich) и карбоната цезия (196 мг, Aldrich) в толуоле (5 мл) перемешивают при 100°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем добавляют этилацетат (5 мл), и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через целит. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (48 мг).

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(4-амино-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Защитную группу промежуточного соединения 10, полученного на вышеупомянутой стадии А, удаляют по способу, описанному в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (36 мг).

МС (m/z): 293 (МН+).

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,06-2,17 (1H, м), 2,31-2,43 (1H, м), 3,45-3,76 (6H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,16 (1H, c), 8,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,93 (1H, c).

Пример 12-1

(S)-3-Амино-1-(4-амино-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 12 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1а.

МС (m/z): 293 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,06-2,17 (1H, м), 2,31-2,43 (1H, м), 3,45-3,76 (6H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,16 (1H, c), 8,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,93 (1H, c).

Пример 12-2

(R)-3-Амино-1-(4-амино-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 12 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1b.

МС (m/z): 293 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,06-2,17 (1H, м), 2,31-2,43 (1H, м), 3,45-3,76 (6H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,16 (1H, c), 8,40 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,49 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,93 (1H, c).

Пример 13

(R/S)-3-Амино-1-(4-циано-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-циано-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 11)

Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения 1, полученного в примере 1, стадия А, по известному способу, описанному в литературе (Weissman S.A. et.al., J. Org. Chem., 2005, 70, 1508).

Стадия В

Защитную группу промежуточного соединения 11, полученного на вышеупомянутой стадии А, удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 303 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,01-2,12 (1H, м), 2,31-2,42 (1H, м), 3,40-3,78 (4H, м), 3,92-3,98 (1H, м), 8,04 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,60 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 8,68 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 9,23 (1H, c), 9,80 (1H, c).

Пример 13-1

(S)-3-Амино-1-(4-циано-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 13 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1а.

МС (m/z): 303 (МН+).

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,01-2,12 (1H, м), 2,31-2,42 (1H, м), 3,40-3,78 (4H, м), 3,92-3,98 (1H, м), 8,04 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,60 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 8,68 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 9,23 (1H, c), 9,80 (1H, c).

Пример 13-2

(R)-3-Амино-1-(4-циано-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 13 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1b.

МС (m/z): 303 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,01-2,12 (1H, м), 2,31-2,42 (1H, м), 3,40-3,78 (4H, м), 3,92-3,98 (1H, м), 8,04 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,60 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 8,68 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 9,23 (1H, c), 9,80 (1H, c).

Пример 14

(R/S)-3-Амино-1-(4-фенил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-фенил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 12)

К промежуточному соединению 1 (228 мг), полученному в примере 1, стадия А, добавляют фенилбороновую кислоту (122 мг, Aldrich), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (116 мг), 1,2-диметоксиэтан (5 мл) и 2н. водный карбонат натрия (2 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при нагревании в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем добавляют воду (25 мл) и экстрагируют 3 раза этилацетатом (каждый раз 20 мл), и объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (30 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (158 мг).

МС (m/z): 454 (МН+).

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(4-фенил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Защитную группу промежуточного соединения 12, полученного на вышеупомянутой стадии А, удаляют по способу, описанному в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 354 (МН+).

Пример 14-1

(S)-3-Амино-1-(4-фенил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 14 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1а.

МС (m/z): 354 (МН+)

Пример 14-2

(R)-3-Амино-1-(4-фенил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 14 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1b.

МС (m/z): 354 (МН+)

Пример 15

(R/S)-3-Амино-1-(4-метокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-метокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 13)

К раствору промежуточного соединения 1 (337 мг), полученного в примере 1, стадия А, в метаноле (2,7 мл) и пиридине (2,7 мл) добавляют раствор 28% метилата натрия (847 мг) в метаноле и затем иодид меди (70 мг), и смесь перемешивают при 65°С в течение 30 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (30 мл) и этилацетат (30 мл), и нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через целит. Органический слой фильтрата отделяют и водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом (каждый раз 20 мл). Объединенный органический слой промывают 3 раза насыщенным раствором соли (каждый раз 30 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь хлороформ:метанол = 30:1), получая указанное в заголовке соединение (98 мг).

МС (m/z): 408 (МН+).

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(4-метокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Защитную группу промежуточного соединения 13, полученного на вышеупомянутой стадии А, удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 308 (МН+).

Пример 15-1

(S)-3-Амино-1-(4-метокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Получают промежуточное соединение 13а, используя промежуточное соединение 1а в способе примера 15, стадия А вместо промежуточного соединения 1, и затем его используют в способе примера 15, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 308 (МН+).

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д):

Пример 15-2

(R)-3-Амино-1-(4-метокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Получают промежуточное соединение 13b, используя в способе примера 15, стадия А вместо промежуточного соединения 1 промежуточное соединение 1b, и затем используют в способе примера 15, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 308 (МН+).

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д):

Пример 16

(R/S)-3-Амино-1-(4-гидрокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

К смеси 30% гидробромид/уксусная кислота (1,5 мл, Tokyo Kasei Kogyo) постепенно добавляют промежуточное соединение 13 (45 мг), полученный в примере 15, стадия А, при 0°С, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество собирают фильтрацией, получая указанное в заголовке соединение в виде гидробромида (13 мг).

МС (m/z): 294 (МН+).

Пример 16-1

(S)-3-Амино-1-(4-гидрокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 16 вместо промежуточного соединения 13 используют промежуточное соединение 13а.

МС (m/z): 294 (МН+).

Пример 16-2

(R)-3-Амино-1-(4-гидрокси-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 16 вместо промежуточного соединения 13 используют промежуточное соединение 13b.

МС (m/z): 294 (МН+).

Пример 17

(R/S)-3-Амино-1-[4-(1-бутилтио)-5-изохинолинсульфонил]пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-[4-(1-бутилтио)-5-изохинолинсульфонил]пирролидин (Промежуточное соединение 14)

Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения 1, полученного в примере 1, стадия А, по известному способу, описанному в литературе (Itoh et al., Org. Lett., 2004, 6, 4587).

Стадия В

Защитную группу промежуточного соединения 14, полученного на вышеприведенной стадии А, удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 366 (МН+).

Пример 17-1

(S)-3-Амино-1-[4-(1-бутилтио)-5-изохинолинсульфонил]пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 17 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1а.

МС (m/z): 366 (МН+).

Пример 17-2

(R)-3-Амино-1-[4-(1-бутилтио)-5-изохинолинсульфонил]пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 17 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1b.

МС (m/z): 366 (МН+).

Пример 18

(R/S)-3-Амино-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 15)

4-Фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид (147 мг), полученный в ссылочном примере 4, используют в способе примера 1, стадия А, вместо 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и подвергают взаимодействию с 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидином (134 мг), получая указанное в заголовке соединение (190 мг).

МС (m/z): 396 (МН+)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,42 (9H, c), 1,88-1,99 (1H, м), 2,19-2,30 (1H, м), 3,34-3,39 (1H, м), 3,46-3,70 (3H, м), 4,22-4,32 (1H, м), 7,73 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,25 (1H, ддд, J=1,2, 1,9, 7,8 Гц), 8,54 (1H, дд, J=1,2, 7,8 Гц), 8,57 (1H, д, J=4,5 Гц), 9,16 (1H, c).

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида (106 мг) из промежуточного соединения 15 (158 мг) по способу примера 1, стадия В.

МС (m/z): 296 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,12-2,23 (1H, м), 2,34-2,45 (1H, м), 3,49-3,58 (2H, м), 3,64-3,72 (1H, м), 3,77-3,83 (1H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 7,93 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,72 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,41 (1H, c).

Пример 18-1

(S)-3-Амино-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Получают (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 15а), используя (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин в способе примера 18, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 296 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,12-2,23 (1H, м), 2,34-2,45 (1H, м), 3,49-3,58 (2H, м), 3,64-3,72 (1H, м), 3,77-3,83 (1H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 7,93 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,72 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,41 (1H, c).

Пример 18-2

(R)-3-Амино-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Получают (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 15b), используя (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин в способе примера 18, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 296 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,12-2,23 (1H, м), 2,34-2,45 (1H, м), 3,49-3,58 (2H, м), 3,64-3,72 (1H, м), 3,77-3,83 (1H, м), 3,95-4,03 (1H, м), 7,93 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,72 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,41 (1H, c).

Пример 19

(R/S)-3-Амино-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 16)

4-Хлор-5-изохинолинсульфонилхлорид (157 мг), полученный в ссылочном примере 7, используют в способе примера 1, стадия А вместо 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и подвергают взаимодействию с 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидином (134 мг), получая указанное в заголовке соединение (198 мг).

МС (m/z): 412 (МН+)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, c), 1,97-2,05 (1H, м), 2,25-2,36 (1H, м), 3,36-3,41 (1H, м), 3,48-3,56 (1H, м), 3,63-3,67 (2H, м), 4,35 (1H, м), 4,78 (1H, м), 7,71 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,22 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 8,45 (1H, дд, J=1,3, 7,8 Гц), 8,78 (1H, c), 9,19 (1H, c).

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида (148 мг) из промежуточного соединения 16 (165 мг) таким же способом, как в примере 1, стадия В.

МС (m/z): 312 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,13-2,21 (1H, м), 2,39-2,50 (1H, м), 3,47-3,56 (2H, м), 3,65-3,80 (2H, м), 4,00-4,08 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,78 (1H, c), 9,44 (1H, c).

Пример 19-1

(S)-3-Амино-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

(S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 16а) получают, используя (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин в способе примера 19, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 312 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,13-2,21 (1H, м), 2,39-2,50 (1H, м), 3,47-3,56 (2H, м), 3,65-3,80 (2H, м), 4,00-4,08 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,78 (1H, c), 9,44 (1H, c).

Пример 19-2

(R)-3-Амино-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

(R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 16b) получают, используя (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин в способе примера 19, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 312 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,13-2,21 (1H, м), 2,39-2,50 (1H, м), 3,47-3,56 (2H, м), 3,65-3,80 (2H, м), 4,00-4,08 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,37 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,78 (1H, c), 9,44 (1H, c).

Пример 20

(R/S)-3-Амино-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин (промежуточное соединение 17) получают из 4-фтор-5-изохинолинсульфонилхлорида (172 мг) и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина (168 мг) по способу примера 1, стадия А, и затем используют в способе примера 1, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (156 мг).

МС (m/z): 310 (МН+)

Пример 20-1

(S)-3-Амино-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

(S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин (промежуточное соединение 17а) получают, используя (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин в способе примера 20, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина, и используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 310 (МН+)

Пример 20-2

(R)-3-Амино-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

(R)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин (промежуточное соединение 17b) получают, используя (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин в способе примера 20, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 296 (МН+).

Пример 21

(R/S)-3-Амино-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин (промежуточное соединение 18) получают из 4-хлор-5-изохинолинсульфонилхлорида (183 мг) и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина (168 мг) по способу, описанному в примере 1, стадия А, и затем используют в способе примера 1, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (164 мг).

МС (m/z): 326 (МН+).

Пример 21-1

(S)-3-Амино-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

(S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин (промежуточное соединение 18а) получают, используя (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин в способе примера 21, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 326 (МН+).

Пример 21-2

(R)-3-Амино-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

(R)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пиперидин (промежуточное соединение 18b) получают, используя (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин в способе примера 21, стадия А вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидина, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 326 (МН+).

Пример 22

(R/S)-3-Амино-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

Промежуточное соединение 2 используют в способе примера 8, стадия А вместо промежуточного соединения 1, и затем защитную группу полученного соединения удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 306 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 1,55-2,20 (4H, м), 3,04 (3H, c), 3,16-3,36 (3H, м), 3,65-3,71 (1H, м), 3,93-3,99 (1H, м), 7,97 (1H, дд, J=6,6 Гц, J=8,1 Гц), 8,38 (1H, д, J=6,6 Гц), 8,51 (3H, ушир.c), 8,65 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,69 (1H, c), 9,67 (1H, c).

Пример 22-1

(S)-3-Амино-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

Промежуточное соединение 2а используют в способе примера 22 вместо промежуточного соединения 2, и затем защитную группу полученного соединения удаляют аналогичным способом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 306 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 1,55-2,20 (4H, м), 3,04 (3H, c), 3,16-3,36 (3H, м), 3,65-3,71 (1H, м), 3,93-3,99 (1H, м), 7,97 (1H, дд, J=6,6 Гц, J=8,1 Гц), 8,38 (1H, д, J=6,6 Гц), 8,51 (3H, ушир.c), 8,65 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,69 (1H, c), 9,67 (1H, c).

Пример 22-2

(R)-3-Амино-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пиперидин

Промежуточное соединение 2b используют в способе примера 22 вместо промежуточного соединения 2, и затем защитную группу результанта удаляют аналогичным способом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 306 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 1,55-2,20 (4H, м), 3,04 (3H, c), 3,16-3,36 (3H, м), 3,65-3,71 (1H, м), 3,93-3,99 (1H, м), 7,97 (1H, дд, J=6,6 Гц, J=8,1 Гц), 8,38 (1H, д, J=6,6 Гц), 8,51 (3H, ушир.c), 8,65 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,69 (1H, c), 9,67 (1H, c).

Пример 23

(R/S)-3-Амино-1-(4-этил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(4-этил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 19)

К раствору промежуточного соединения 6 (120 мг), полученного в примере 9, стадия А, в этаноле (2 мл) добавляют 10% палладий/активированный уголь (90 мг, Wako Pure Chemical Industries), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов в атмосфере водорода. Атмосферу заменяют азотом и затем нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через целит. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (195 мг).

МС m/z 406 (МН+).

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(4-этил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Защитную группу промежуточного соединения 19, полученного на вышеупомянутой стадии А, удаляют способом, описанным в примере 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 406 (МН+).

Пример 23-1

(S)-3-Амино-1-(4-этил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 23 вместо промежуточного соединения 6 используют промежуточное соединение 6а.

МС (m/z): 406 (МН+).

Пример 23-2

(R)-3-Амино-1-(4-этил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 23 вместо промежуточного соединения 6 используют промежуточное соединение 6b.

МС (m/z): 406 (МН+).

Пример 24

(R/S)-3-Амино-1-[4-(4-изоксазолил)-5-изохинолинсульфонил]пирролидин

Указанное в заголовке соединение получают из промежуточного соединения 1 в виде гидрохлорида, используя пинаконовый эфир 4-изоксазолбороновой кислоты в способе примера 14 вместо фенилбороновой кислоты.

МС (m/z): 345 (МН+).

Пример 24-1

(S)-3-Амино-1-[4-(4-изоксазолил)-5-изохинолинсульфонил]пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 24 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1а.

МС (m/z): 345 (МН+).

Пример 24-2

(R)-3-Амино-1-[4-(4-изоксазолил)-5-изохинолинсульфонил]пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 24 вместо промежуточного соединения 1 используют промежуточное соединение 1b.

МС (m/z): 345 (МН+).

Пример 25

(R/S)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 5 используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом и затем получают указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида по способу, описанному в примере 7.

МС (m/z): 308 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,13-2,24 (1H, м), 2,37-2,49 (1H, м), 2,56 (3H, c), 3,46-3,57 (2H, м), 3,65-3,79 (2H, м), 4,00-4,07 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,62 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 8,60 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц).

Пример 25-1

(S)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 5а используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом и затем получают указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида по способу, описанному в примере 7.

МС (m/z): 308 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,13-2,24 (1H, м), 2,37-2,49 (1H, м), 2,56 (3H, c), 3,46-3,57 (2H, м), 3,65-3,79 (2H, м), 4,00-4,07 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,62 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 8,60 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц).

Пример 25-2

(R)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 5b используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом и затем получают указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида по способу, описанному в примере 7.

МС (m/z): 308 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,13-2,24 (1H, м), 2,37-2,49 (1H, м), 2,56 (3H, c), 3,46-3,57 (2H, м), 3,65-3,79 (2H, м), 4,00-4,07 (1H, м), 7,18 (1H, д, J=5,1 Гц), 7,62 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц), 8,60 (1H, дд, J=1,5, 7,8 Гц).

Пример 26

3-Амино-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)азетидин

Указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида из 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-(трет-бутоксикарбониламино)азетидина по способам примера 1, стадия А, примера 8, стадия А и примера 1, стадия В, используемым в вышеприведенном порядке.

МС (m/z): 278 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 3,02 (1H, c), 4,10-4,80 (5H, м), 7,93 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,61 (1H, дд, J=0,9 Гц, J=7,8 Гц), 8,65 (1H, c), 8,80 (3H, ушир.c), 8,97 (1H, дд, J=0,9 Гц, J=7,8 Гц), 9,55 (1H, c).

Пример 27

(R)-3-(Метиламино)-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 1b используют в способе примера 8, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем удаляют защитную группу результанта согласно способу, описанному в примере 1, стадия В, и затем результант используют в способе примера 5, используя метилиодид (Tokyo Kasei Kogyo) вместо аллилбромида, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 306 (МН+).

Пример 28

(R/S)-3-Амино-1-[4-(2-гидроксиметил)этинил-5-изохинолинсульфонил]пирролидин

2-Пропин-1-ол (Tokyo Kasei Kogyo) используют в способе примера 10, стадия А вместо триметилсилилацетилена и затем результант используют в способе примера 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 332 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,11-2,22 (1H, м), 2,38-2,49 (1H, м), 3,45-3,57 (2H, м), 3,65-3,81 (2H, м), 3,95-4,06 (1H, м), 4,39 (2H, c), 7,84-7,89 (1H, м), 8,31-8,33 (1H, м), 8,48-8,51 (1H, м), 8,78 (1H, c), 9,45 (1H, c).

Пример 28-1

(S)-3-Амино-1-[4-(2-гидроксиметил)этинил-5-изохинолинсульфонил]пирролидин

Промежуточное соединение 1а и 2-пропин-1-ол используют в способе примера 10, стадия А вместо промежуточного соединения 1 и триметилсилилацетилена, соответственно, и затем результант используют в способе примера 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 332 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,11-2,22 (1H, м), 2,38-2,49 (1H, м), 3,45-3,57 (2H, м), 3,65-3,81 (2H, м), 3,95-4,06 (1H, м), 4,39 (2H, c), 7,84-7,89 (1H, м), 8,31-8,33 (1H, м), 8,48-8,51 (1H, м), 8,78 (1H, c), 9,45 (1H, c).

Пример 28-2

(R)-3-Амино-1-[4-(2-гидроксиметил)этинил-5-изохинолинсульфонил]пирролидин

Промежуточное соединение 1b и 2-пропин-1-ол используют в способе примера 10, стадия А вместо промежуточного соединения 1 и триметилсилилацетилена, соответственно, и затем результант используют в способе примера 1, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 332 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,11-2,22 (1H, м), 2,38-2,49 (1H, м), 3,45-3,57 (2H, м), 3,65-3,81 (2H, м), 3,95-4,06 (1H, м), 4,39 (2H, c), 7,84-7,89 (1H, м), 8,31-8,33 (1H, м), 8,48-8,51 (1H, м), 8,78 (1H, c), 9,45 (1H, c).

Пример 29

(R/S)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 15 используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом и затем указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида способом, описанным в примере 7.

МС (m/z): 312 (МН+).

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,02-2,12 (1H, м), 2,31-2,42 (1H, м), 3,37-3,51 (2H, м), 3,58-3,74 (2H, м), 3,92-4,00 (1H, м), 7,58 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,72 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,25 (1H, дд, J=1,2, 7,8 Гц), 8,54 (1H, ддд, J=1,2, 2,3, 7,8 Гц).

Пример 29-1

(S)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 15а используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом и затем указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида способом, описанным в примере 7.

МС (m/z): 312 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,02-2,12 (1H, м), 2,31-2,42 (1H, м), 3,37-3,51 (2H, м), 3,58-3,74 (2H, м), 3,92-4,00 (1H, м), 7,58 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,72 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,25 (1H, дд, J=1,2, 7,8 Гц), 8,54 (1H, ддд, J=1,2, 2,3, 7,8 Гц).

Пример 29-2

(R)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 15b используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом и затем указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида способом, описанным в примере 7.

МС (m/z): 312 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,02-2,12 (1H, м), 2,31-2,42 (1H, м), 3,37-3,51 (2H, м), 3,58-3,74 (2H, м), 3,92-4,00 (1H, м), 7,58 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,72 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,25 (1H, дд, J=1,2, 7,8 Гц), 8,54 (1H, ддд, J=1,2, 2,3, 7,8 Гц).

Пример 30

(R/S)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 16 используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом и затем указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида способом, описанным в примере 7.

МС (m/z): 328 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,09-2,19 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 3,42-3,53 (2H, м), 3,61-3,74 (2H, м), 3,96-4,04 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,71 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,20 (1H, дт, J=1,2, 7,9 Гц), 8,57 (1H, дд, J=1,2, 7,9 Гц).

Пример 30-1

(S)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 16а используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом и затем указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида способом, описанным в примере 7.

МС (m/z): 328 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,09-2,19 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 3,42-3,53 (2H, м), 3,61-3,74 (2H, м), 3,96-4,04 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,71 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,20 (1H, дт, J=1,2, 7,9 Гц), 8,57 (1H, дд, J=1,2, 7,9 Гц).

Пример 30-2

(R)-3-Амино-1-(1-гидрокси-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Промежуточное соединение 16b используют в способе примера 6, стадия А вместо промежуточного соединения 1, затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом и затем указанное в заголовке соединение получают в виде гидрохлорида способом, описанным в примере 7.

МС (m/z): 328 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,09-2,19 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 3,42-3,53 (2H, м), 3,61-3,74 (2H, м), 3,96-4,04 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,71 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,20 (1H, дт, J=1,2, 7,9 Гц), 8,57 (1Н, дд, J=1,2, 7,9 Гц).

Примеры с 1-3 по 1-38, с 2-3 по 2-40, с 8-3 по 8-78, 9-3 по 9-78, 10-3 по 10-78, 18-3 по 18-40 и 20-3 по 20-40, 19-3 по 19-40 и 21-3 по 21-40.

Синтез соединений Примеров 1-3 по 1-38, 2-3 по 2-40, 8-3 по 8-78, 9-3 по 9-78, 10-3 по 10-78, 18-3 по 18-40 и 20-3 по 20-40, 19-3 по 19-40 и 21-3 по 21-40 осуществляют по способу Примеров 4 или 5.

В Таблице 1 представлены элементы структуры соединений примеров с 1-3 по 1-38, 2-3 по 2-40, 8-3 по 8-78, 9-3 по 9-78, 10-3 по 10-78, 18-3 по 18-40 и 20-3 по 20-40 или 19-3 по 19-40 и 21-3 по 21-40.

Ниже приводятся значения символов, используемых в таблице 1.

СН₂=СН: винильная группа

НСС: этинильная группа

Exp.: номер примера

Str.: Структура, представленная любой одной из нижеследующих общих формул

[Формула 5]

Q¹: Группа Q¹ в структурных формулах, указанных для Str.

Q²: Группа Q² в структурных формулах, указанных для Str., которая может быть обозначена номерами групп, указанными на Фиг.1, приведенной ниже.

SM: Номер примера или номер промежуточного продукта (промежуточного соединения) как исходного вещества (номера примеров представлены только номерами, и номера промежуточного соединения представлены как “IM-номер промежуточного соединения” (например, “IM-2а” означает промежуточное соединение 2а))

MS (МС): данные масс-спектра, полученные методом ЖХ-МС.

Ref.: Надлежащий способ получения промежуточного соединения. Символы, используемые в графах столбца “Ref”, означают способы получения промежуточных соединений, как следует ниже, и два или большее число символов означает, что способы получения осуществляют (в порядке следования) слева. ЕА: способ получения, приведенный в примере 4, ЕВ: способ получения, приведенный в примере 5, ЕС: способ получения, приведенный в примере 8, ED: способ получения, приведенный в примере 9, и ЕЕ: способ получения, приведенный в примере 10.

MS (МС): данные масс-спектра, полученные методом ЖХ-МС.

[Формула 6]

Таблица 1

Ссылочный пример 8

5-Амино-1-хлор-4-бромизохинолин

К раствору 4-бром-1-хлор-5-нитроизохинолина (14,0 г), полученного согласно известному способу, описанному в литературе (Nair et al., Indian J. Chem., 1967, 5, 403), в этаноле (75 мл) и тетрагидрофуране (75 мл) добавляют 3% платина·сера/активированный углерод (3% Pt·S/C, NE Chemcat, CM101, 14,0 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере водорода. Атмосферу заменяют азотом и затем нерастворимые вещества удаляют фильтрацией через целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (12,8 г).

МС (m/z): 257 (МН+).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 6,95 (1H, дд, J=1,2, 8,1 Гц), 7,46 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,75 (1H, дд, J=1,2, 8,1 Гц), 8,25 (1H, c).

Ссылочный пример 9

1-Хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорид

Раствор А

К суспензии 5-амино-1-хлор-4-бромизохинолина (4,83 г), полученного в ссылочном примере 8, в концентрированной хлористоводородной кислоте (40 мл) медленно добавляют водный раствор (8 мл) нитрита натрия (1,82 г, Wako Pure Chemical Industries) так, чтобы температуру раствора поддерживать около -15°С и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 1 часа.

Раствор В

Суспензию дигидрата хлорида двухвалентной меди (960 мг, Wako Pure Chemical Industries) в воде (8 мл) и ледяной уксусной кислоте (50 мл) барботируют диоксидом серы при 0°С в течение 1,5 часов при перемешивании.

Раствор В охлаждают до 0°С и к нему медленно добавляют вышеупомянутый раствор А так, чтобы температура смеси удерживалась вблизи 5°С или ниже, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и смесь экстрагируют 3 раза метиленхлоридом (каждый раз 100 мл). Объединенный органический слой промывают дважды водой (каждый раз 200 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,0 г).

МС (m/z): 374 (МН+).

Ссылочный пример 10

2-Окси-4-хлор-5-нитроизохинолин

Раствор 4-хлор-5-нитроизохинолина (35,2 г), полученного в ссылочном примере 5, в хлороформе (500 мл) охлаждают на бане со льдом и к нему добавляют несколькими порциями 3-хлорпербензойную кислоту (70%, 67,0 г, Tokyo Kasei Kogyo), и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 минут. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и затем добавляют насыщенный водный гидрокарбонат натрия (1000 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют 3 раза хлороформом (каждый раз 300 мл) и объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (1000 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (31,2 г).

МС (m/z): 225 (МН+).

Ссылочный пример 11

1,4-Дихлор-5-нитроизохинолин

К суспензии 2-окси-4-хлор-5-нитроизохинолина (37,9 г), полученного в ссылочном примере 10, в хлороформе (735 мл) добавляют оксихлорид фосфора (77,8 г, Wako Pure Chemical Industries) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при 60°С при нагревании в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь воды со льдом (500 мл), и смесь экстрагируют 3 раза хлороформом (каждый раз 400 мл). Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (каждый раз 800 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывают (смесь н-гексан/этилацетат), получая указанное в заголовке соединение (15,5 г).

МС (m/z): 243 (МН+).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 7,83 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,97 (1H, дд, J=0,9, 8,0 Гц), 8,46 (1H, c), 8,62 (1H, дд, J=0,9, 8,0 Гц).

Ссылочный пример 12

5-Амино-1,4-дихлоризохинолин

1,4-Дихлор-5-нитроизохинолин (11,2 г), полученный в ссылочном примере 11, используют в способе ссылочного примера 8 вместо 4-бром-1-хлор-5-нитроизохинолина для получения указанного в заголовке соединения (7,5 г).

МС (m/z): 213 (МН+).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 6,93 (1H, дд, J=1,1, 8,1 Гц), 7,47 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,73 (1H, дд, J=1,1, 8,1 Гц), 8,09 (1H, c).

Ссылочный пример 13

1,4-Дихлор-5-изохинолинсульфонилхлорид

5-Амино-1,4-дихлоризохинолин (4,0 г), полученный в ссылочном примере 12, используют в способе ссылочного примера 9 вместо 5-амино-1-хлор-4-бромизохинолина для получения указанного в заголовке соединения (4,34 г).

МС (m/z): 329 (МН+).

Ссылочный пример 14

2-Окси-4-фтор-5-нитроизохинолин

4-Фтор-5-нитроизохинолин (12,8 г), полученный в ссылочном примере 2, используют в способе ссылочного примера 10 вместо 4-хлор-5-нитроизохинолина для получения указанного в заголовке соединения (13,5 г).

МС (m/z): 209 (МН+).

Ссылочный пример 15

1-Хлор-4-фтор-5-нитроизохинолин

2-Окси-4-фтор-5-нитроизохинолин (10,5 г), полученный в ссылочном примере 14, используют в способе ссылочного примера 11 вместо 2-окси-4-хлор-5-нитроизохинолина для получения указанного в заголовке соединение (4,2 г).

МС (m/z): 227 (МН+).

Ссылочный пример 16

5-Амино-1-хлор-4-фторизохинолин

Для получения указанного в заголовке соединения (3,1 г) в способе ссылочного примера 8 вместо 4-бром-1-хлор-5-нитроизохинолина используют 1-хлор-4-фтор-5-нитроизохинолин (3,8 г), полученный в ссылочном примере 15.

МС (m/z): 197 (МН+).

Ссылочный пример 17

1-Хлор-4-фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид

Для получения указанного в заголовке соединения (2,89 г) в способе ссылочного примера 9 вместо 5-амино-1-хлор-4-бромизохинолина используют 5-амино-1-хлор-4-фторизохинолин (3,69 г), полученный в ссылочном примере 15.

МС (m/z): 313 (МН+).

Пример 31

(R/S)-1-(4-Бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-[N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-Бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 20)

К раствору 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина (0,110 г), полученного из 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида (0,153 г) и 1-бензил-3-(метиламино)пирролидина (Tokyo Kasei Kogyo) по известному способу, описанному в литературе (Barlocco et al., Tetrahedron, 1995, 51, 11547), в метиленхлориде (3 мл) добавляют триэтиламин (0,140 мл) при 0°С и смесь перемешивают при этой же температуре в течение 30 минут, и затем далее перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли (6 мл) и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (0,200 г).

МС (m/z): 470 (МН+)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,35 (9H, c), 2,00-2,14 (2H, м), 2,72 (3H, c), 3,22-3,26 (1H, м), 3,31-3,38 (1H, м), 3,51-3,55 (1H, м), 3,59-3,64 (1H, м), 4,76 (1H, м), 7,57 (1H, т, J=7,6 Гц), 8,06 (1H, дд, J=1,2, 7,6 Гц), 8,21 (1H, дд, J=1,2, 7,6 Гц), 8,83 (1H, c), 9,06 (1H, c).

Стадия В

(R/S)-1-(4-Бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

К промежуточному соединению 20 (0,157 г), полученному на вышеупомянутой Стадии А, добавляют 10% гидрохлорид/метанол (2 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (125 мг).

МС (m/z): 370 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,26-2,35 (1H, м), 2,39-2,51 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,48-3,73 (3H, м), 3,80-3,86 (1H, м), 3,94-4,00 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,5 Гц), 8,42 (1H, дд, J=0,9, 7,5 Гц), 8,51 (1H, дд, J=0,9, 7,5 Гц), 8,96 (1H, c), 9,46 (1H, c).

Хотя соединение примера 1-3 может быть получено вышеупомянутым способом, его можно также получить альтернативным способом, изложенным ниже.

Т.е. (S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 20а) получают, используя (S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин, полученный из (S)-1-бензил-3-(метиламино)пирролидина (Tokyo Kasei Kogyo) вместо 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина по известному способу, описанному в литературе (Barlocco et al., Tetrahedron, 1995, 51, 11547) в примере 31, стадия А, и используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 370 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,26-2,35 (1H, м), 2,39-2,51 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,48-3,73 (3H, м), 3,80-3,86 (1H, м), 3,94-4,00 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,5 Гц), 8,42 (1H, дд, J=0,9, 7,5 Гц), 8,51 (1H, дд, J=0,9, 7,5 Гц), 8,96 (1H, c), 9,46 (1H, c).

Пример 31-2

(R)-1-(4-Бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 20b) получают, используя (R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин, полученный из (R)-1-бензил-3-(метиламино)пирролидина (Tokyo Kasei Kogyo) вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина по способу, описанному в литературе (Barlocco et al., Tetrahedron, 1995, 51, 11547) в примере 31, стадия А, и используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 370 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,26-2,35 (1H, м), 2,39-2,51 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,48-3,73 (3H, м), 3,80-3,86 (1H, м), 3,94-4,00 (1H, м), 7,90 (1H, т, J=7,5 Гц), 8,42 (1H, дд, J=0,9, 7,5 Гц), 8,51 (1H, дд, J=0,9, 7,5 Гц), 8,96 (1H, c), 9,46 (1H, c).

Пример 32

(R/S)-1-(4-Хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-метиламино)пирролидин

3-[N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 21) получают, используя 4-хлор-5-изохинолинсульфонилхлорид в способе примера 31, стадия А вместо 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида, и затем используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 326 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,25-2,37 (1H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,51-3,75 (3H, м), 3,82-3,88 (1H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 7,91 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,53 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,78 (1H, c), 9,44 (1H, c).

Хотя соединение примера 19-3 может быть получено вышеупомянутым способом, его можно также получить нижеследующим способом в качестве альтернативного способа.

Т.е. (S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 21а) получают, используя 4-хлор-5-изохинолинсульфонилхлорид и (S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 31, стадия А вместо 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, соответственно, и затем используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 326 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,25-2,37 (1H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,51-3,75 (3H, м), 3,82-3,88 (1H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 7,91 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,53 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,78 (1H, c), 9,44 (1H, c).

Пример 32-2

(R)-1-(4-Хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 21b) получают, используя 4-хлор-5-изохинолинсульфонилхлорид и (R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 31, стадия А вместо 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-(трет-бутоксикарбониламино]пирролидина, соответственно, и затем используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 326 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,25-2,37 (1H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,51-3,75 (3H, м), 3,82-3,88 (1H, м), 3,94-4,0 3 (1H, м), 7,91 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,43 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,5 3 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,78 (1H, c), 9,44 (1H, c).

Пример 33

(R/S)-1-(4-Фтор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 22) получают, используя 4-фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид в способе примера 31, стадия А вместо 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида, и затем используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 310 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,21-2,32 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 2,57 (3H, c), 3,48-3,71 (3H, м), 3,81-3,98 (2H, м), 7,92 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,56 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,70 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,39 (1H, c).

Хотя соединение примера 18-3 может быть получено вышеупомянутым способом, его можно также получить нижеследующим способом в качестве альтернативного способа.

Т.е. (S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 22а) получают, используя 4-фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид и (S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 31, стадия А вместо 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, соответственно, и затем используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 310 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,21-2,32 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 2,57 (3H, c), 3,48-3,71 (3H, м), 3,81-3,98 (2H, м), 7,92 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,56 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,70 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,39 (1H, c).

Пример 33-2

(R)-1-(4-Фтор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 22b) получают, используя 4-фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид и (R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 31, стадия А вместо 4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-(трет-бутоксикарбониамино]пирролидина, соответственно, и затем используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 310 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,21-2,32 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 2,57 (3H, c), 3,48-3,71 (3H, м), 3,81-3,98 (2H, м), 7,92 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,56 (1H, дд, J=0,9, 7,8 Гц), 8,70 (1H, д, J=4,8 Гц), 9,39 (1H, c).

Пример 34

(R/S)-1-(4-Метил-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 23) получают, используя промежуточное соединение 20, полученное в примере 31, стадия А, в способе примера 8, стадия А вместо промежуточного соединения 1, и затем используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 306 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,30-2,43 (1H, м), 2,46-2,51 (1H, м), 2,62 (1H, c), 3,01 (1H, c), 3,55-3,97 (5H, м), 7,92 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,64 (1H, c), 8,64 (1H, c).

Хотя соединение примера 8-3 может быть получено вышеупомянутым способом, его можно также получить нижеследующим способом в качестве альтернативного способа.

Т.е. (S)-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 23а) получают, используя промежуточное соединение 20, полученное в примере 31, стадия А в, способе примера 8, стадия А вместо промежуточного соединения 1, и затем используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 306 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,30-2,43 (1H, м), 2,46-2,51 (1H, м), 2,62 (1H, c), 3,01 (1H, c), 3,55-3,97 (5H, м), 7,92 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,64 (1H, c), 8,64 (1H, c).

Пример 34-2

(R)-1-(4-Метил-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(S)-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 23b) получают, используя промежуточное соединение 20, полученное в примере 31, стадия А, в способе примера 8, стадия А вместо промежуточного соединения 1, и затем используют в способе примера 31, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 306 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,30-2,43 (1H, м), 2,46-2,51 (1H, м), 2,62 (1H, c), 3,01 (1H, c), 3,55-3,97 (5H, м), 7,92 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,45 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,57 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,64 (1H, c), 8,64 (1H, c).

Пример 35

(R/S)-1-(1-Гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 24)

К раствору 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида (6,49 г), полученного в ссылочном примере 9, в тетрагидрофуране (50 мл) медленно добавляют раствор 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина (2,93 г) в тетрагидрофуране (20 мл) так, чтобы температура смеси поддерживалась при -5°С или ниже. Затем к смеси медленно добавляют триэтиламин (2,66 мл) при той же температуре и смесь перемешивают при -5°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в охлажденный насыщенный раствор соли (70 мл) и экстрагируют 3 раза этилацетатом (каждый раз 50 мл). Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли (каждый раз 100 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь н-гексан:этилацетат = 3:1), получая указанное в заголовке соединение (4,43 г)

МС (m/z): 504 (МН+)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,48 (9H, c), 2,14-2,31 (2H, м), 2,85 (3H, c), 3,34-3,52 (2H, м), 3,61-3,79 (2H, м), 4,85-4,91 (1H, м), 7,79 (1H, т, J=8,1 Гц), 8,34 (1H, дд, J=0,8, 8,1 Гц), 8,67 (1H, дд, J=0,8, 8,1 Гц), 8,71 (1H, c).

Стадия В

(R/S)-1-(1-Гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

К промежуточному соединению 24 (168 мг), полученному на вышеупомянутой стадии А, добавляют 10% гидрохлорид/метанол (4 мл) и смесь перемешивают при 60°С в течение 30 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (123 мг).

МС (m/z): 386 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,17-2,23 (1H, м), 2,39-2,45 (1H, м), 2,62 (1H, c), 3,46-3,53 (2H, м), 3,59-3,67 (1H, м), 3,73-3,79 (1H, м), 3,92-3,96 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,71 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, дд, J=1,2, 7,9 Гц), 8,57 (1H, дд, J=1,2, 7,9 Гц).

Пример 35-1

(S)-1-(1-Гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 24а) получают, используя (S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 35, вышеупомянутая Стадия А вместо 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, и затем используют в способе примера 35, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 386 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,17-2,23 (1H, м), 2,39-2,45 (1H, м), 2,62 (1H, c), 3,46-3,53 (2H, м), 3,59-3,67 (1H, м), 3,73-3,79 (1H, м), 3,92-3,96 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,71 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, дд, J=1,2, 7,9 Гц), 8,57 (1H, дд, J=1,2, 7,9 Гц).

Пример 35-2

(R)-1-(1-Гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 24b) получают, используя (R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 35, вышеупомянутая стадия А вместо 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, и затем используют в способе примера 35, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 386 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,17-2,23 (1H, м), 2,39-2,45 (1H, м), 2,62 (1H, c), 3,46-3,53 (2H, м), 3,59-3,67 (1H, м), 3,73-3,79 (1H, м), 3,92-3,96 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,71 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, дд, J=1,2, 7,9 Гц), 8,57 (1H, дд, J=1,2, 7,9 Гц).

Пример 36:

(R/S)-1-(1-Гидрокси-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(R/S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 25) получают, используя 1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонилхлорид, полученный в ссылочном примере 13, в способе примера 35, стадия А вместо 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида, и затем используют в способе стадии В аналочным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 342 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,21-2,32 (1H, м), 2,36-2,48 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,44-3,58 (2H, м), 3,61-3,69 (1H, м), 3,76-3,82 (1H, м), 3,91-4,00 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,71 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,25 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц), 8,57 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц).

Пример 36-1

(S)-1-(1-Гидрокси-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 25а) получают, используя 1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонилхлорид и (S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 35, стадия А вместо 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, соответственно, и затем используют в способе примера 35, стадия В аналочным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 342 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,21-2,32 (1H, м), 2,36-2,48 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,44-3,58 (2H, м), 3,61-3,69 (1H, м), 3,76-3,82 (1H, м), 3,91-4,00 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,71 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,25 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц), 8,57 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц).

Пример 36-2

(R)-1-(1-Гидрокси-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 25b) получают, используя 1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонилхлорид и (R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 35, стадия А вместо 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, соответственно, и затем используют в способе примера 35, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 342 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,21-2,32 (1H, м), 2,36-2,48 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,44-3,58 (2H, м), 3,61-3,69 (1H, м), 3,76-3,82 (1H, м), 3,91-4,00 (1H, м), 7,58 (1H, c), 7,71 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,25 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц), 8,57 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц).

Хотя соединение примера 30 может быть получено вышеупомянутым способом, его можно также получить нижеследующим способом в качестве альтернативного способа.

Т.е. (R/S)-3-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-(1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 26) получают, используя 1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонилхлорид и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин в способе примера 35, стадия А вместо 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, соответственно. Затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом, получая соединение примера 30 в виде гидрохлорида.

Хотя соединение примера 30-1 может быть получено вышеупомянутым способом, его можно также получить нижеследующим способом в качестве альтернативного способа.

Т.е. (S)-3-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-(1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 26а) получают, используя 1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонилхлорид и (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин в способе примера 35, стадия А вместо 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, соответственно. Затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом, получая соединение примера 30-1 в виде гидрохлорида.

Хотя соединение примера 30-2 может быть получено вышеупомянутым способом, его можно также получить нижеследующим способом в качестве альтернативного способа.

Т.е. (R)-3-(трет-бутоксикарбонил)амино-1-(1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 26b) получают, используя 1,4-дихлор-5-изохинолинсульфонилхлорид и (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин в способе примера 35, стадия А вместо 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, соответственно. Затем результант используют в способе стадии В аналогичным образом, получая соединение примера 30-2 в виде гидрохлорида.

Пример 37

(R/S)-1-(1-Гидрокси-4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(R/S)-3-[N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(1-хлор-4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 27) получают, используя 1-хлор-4-фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид в способе примера 35, стадия А вместо 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида, и затем используют в способе стадии В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 326 (МН+).

Пример 37-1

(S)-1-(1-Гидрокси-4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(S)-3-[N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(1-хлор-4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 27а) получают, используя 1-хлор-4-фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид, полученный в ссылочном примере 17, и (S)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 35, стадия А вместо 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, соответственно, и затем используют в способе примера 35, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 326 (МН+).

Пример 37-2

(R)-1-(1-Гидрокси-4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

(R)-3-[N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-метиламино]-1-(1-хлор-4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 27b) получают, используя 1-хлор-4-фтор-5-изохинолинсульфонилхлорид и (R)-3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидин в способе примера 35, стадия А вместо 1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонилхлорида и 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, соответственно, и затем используют в способе примера 35, стадия В аналогичным образом, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 326 (МН+).

Пример 38

(R/S)-1-(1-Гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(2-фурилметиламино)пирролидин

Суспензию гидрохлорида соединения примера 7 (186 мг), триэтиламина (209 мкл), фурфураля (124 мкл) и порошкообразных молекулярных сит 3Å (220 мг, Aldrich) в метаноле (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и к ней добавляют боргидрид натрия (95 мг) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа и затем выливают в охлажденный насыщенный раствор соли (10 мл). Реакционную смесь фильтруют через целит и затем экстрагируют 3 раза хлороформом (каждый раз 10 мл) и объединенный органический слой промывают дважды водой (каждый раз 20 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь хлороформ:ацетонитрил = 2:1), получая указанное в заголовке соединение (195 мг).

МС (m/z): 452 (МН+)

¹Н-ЯМР (гидрохлорид, ДМСО) δ (м.д.): 2,22-2,34 (1H, м), 2,38-2,47 (1H, м), 3,35-3,55 (2H, м), 3,59-3,66 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=7,2, 10,5 Гц), 3,98 (1H, м), 4,31 (2H, c), 6,53-6,55 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,68 (1H, c), 7,70 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,80 (1H, м), 8,22 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц), 8,56 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц).

Пример 38-1

(S)-1-(1-Гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(2-фурилметиламино)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в способе примера 38 вместо соединения примера 7 используют соединение примера 7-1.

МС (m/z): 452 (МН+)

¹H-ЯМР (гидрохлорид, ДМСО) δ (м.д.): 2,22-2,34 (1H, м), 2,38-2,47 (1H, м), 3,35-3,55 (2H, м), 3,59-3,66 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=7,2, 10,5 Гц), 3,98 (1H, м), 4,31 (2H, c), 6,53-6,55 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,68 (1H, c), 7,70 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,80 (1H, м), 8,22 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц), 8,56 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц).

Пример 38-2

(R)-1-(1-Гидрокси-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(2-фурилметиламино)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в способе примера 38 вместо соединения примера 7 используют соединение примера 7-2.

МС (m/z): 452 (МН+)

¹H-ЯМР (гидрохлорид, ДМСО) δ (м.д.): 2,22-2,34 (1H, м), 2,38-2,47 (1H, м), 3,35-3,55 (2H, м), 3,59-3,66 (1H, м), 3,74 (1H, дд, J=7,2, 10,5 Гц), 3,98 (1H, м), 4,31 (2H, c), 6,53-6,55 (1H, м), 6,85 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,68 (1H, c), 7,70 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,80 (1H, м), 8,22 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц), 8,56 (1H, дд, J=1,1, 7,8 Гц).

Пример 39

(R/S)-3-Амино-1-(1-амино-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбонил)амино]-1-(1-амино-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (Промежуточное соединение 28)

К суспензии промежуточного соединения 26 (0,20 г) и карбоната калия (0,31 г) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (3 мл, Tokyo Kasei Kogyo) добавляют 25% водный аммиак (2 мл) и смесь перемешивают при 80⁰С в течение 24 часов в запаянной пробирке. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли (30 мл) и экстрагируют 3 раза хлороформом (каждый раз 30 мл). Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли (каждый раз 50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: смесь хлороформ:метанол = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (64,4 мг).

МС (m/z): 427 (МН+)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, c), 1,96-2,00 (1H, м), 2,24-2,31 (1H, м), 3,32-3,36 (1H, м), 3,48-3,52 (1H, м), 3,60-3,63 (2H, м), 4,96 (1H, м), 7,50 (1H, т, J=8,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,13 (1H, c), 8,32 (1H, д, J=8,1 Гц).

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(1-амино-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

К промежуточному соединению 28 (30 мг), полученному на вышеупомянутой стадии А, добавляют 10% гидрохлорид/метанол (4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида (25 мг).

МС (m/z): 327 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,14-2,23 (1H, м), 2,38-2,45 (1H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,64-3,76 (2H, м), 4,01 (1H, м), 7,84 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,07 (1H, c), 8,36 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,77 (1H, д, J=7,8 Гц).

Пример 39-1

(S)-3-Амино-1-(1-амино-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 39 вместо промежуточного соединения 26 используют промежуточное соединение 26а.

МС (m/z): 327 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,14-2,23 (1H, м), 2,38-2,45 (1H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,64-3,76 (2H, м), 4,01 (1H, м), 7,84 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,07 (1H, c), 8,36 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,77 (1H, д, J=7,8 Гц).

Пример 39-2

(R)-3-Амино-1-(1-амино-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 39 вместо промежуточного соединения 26 используют промежуточное соединение 26b.

МС (m/z): 327 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,14-2,23 (1H, м), 2,38-2,45 (1H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,64-3,76 (2H, м), 4,01 (1H, м), 7,84 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,07 (1H, c), 8,36 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,77 (1H, д, J=7,8 Гц).

Пример 40

(R/S)-1-(1-амино-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 39 вместо промежуточного соединения 26 используют промежуточное соединение 25.

МС (m/z): 341 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,23-2,30 (1H, м), 2,40-2,46 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,61-3,69 (2H, м), 3,77-3,83 (2H, м), 3,93-3,95 (1H, м), 7,78 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,04 (1H, c), 8,35 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,68 (1H, д, J=7,9 Гц).

Пример 40-1

(S)-1-(1-амино-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида промежуточное соединение 25а используют в способе примера 39 вместо промежуточного соединения 26.

МС (m/z): 341 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,23-2,30 (1H, м), 2,40-2,46 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,61-3,69 (2H, м), 3,77-3,83 (2H, м), 3,93-3,95 (1H, м), 7,78 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,04 (1H, c), 8,35 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,68 (1H, д, J=7,9 Гц).

Пример 40-2

(R)-1-(1-амино-4-хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 39 вместо промежуточного соединения 26 используют промежуточное соединение 25b.

МС (m/z): 341 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,23-2,30 (1H, м), 2,40-2,46 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,61-3,69 (2H, м), 3,77-3,83 (2H, м), 3,93-3,95 (1H, м), 7,78 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,04 (1H, c), 8,35 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,68 (1H, д, J=7,9 Гц).

Пример 41

(R/S)-3-Амино-1-(1-амино-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Стадия А

(R/S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин (промежуточное соединение 29)

Для получения указанного в заголовке соединения в способе примера 35, стадия А вместо 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина используют 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин.

МС (m/z): 471 (МН+)

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 1,44 (9H, c), 1,92-2,03 (1H, м), 2,22-2,33 (1H, м), 3,27-3,35 (1H, м), 3,41-3,51 (1H, м), 3,58-3,65 (2H, м), 5,03 (1H, м), 7,47 (1H, т, J=8,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,30 (1H, c).

Стадия В

(R/S)-3-Амино-1-(1-амино-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 39, стадия В вместо промежуточного соединения 28 используют промежуточное соединение 29.

МС (m/z): 371 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,15-2,20 (1H, м), 2,33-2,45 (1H, м), 3,42-3,52 (2H, м), 3,61-3,73 (2H, м), 3,98-4,00 (1H, м), 7,81 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,17 (1H, c), 8,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,74 (1H, д, J=7,8 Гц).

Пример 41-1

(S)-3-Амино-1-(1-амино-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

(S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин получают, используя (S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин в способе примера 35, стадия А вместо 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, и затем удаляют защитную группу полученного соединения способом, описанным в примере 39, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 371 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,15-2,20 (1H, м), 2,33-2,45 (1H, м), 3,42-3,52 (2H, м), 3,61-3,73 (2H, м), 3,98-4,00 (1H, м), 7,81 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,17 (1H, c), 8,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,74 (1H, д, J=7,8 Гц).

Пример 41-2

(R)-3-Амино-1-(1-амино-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин

(R)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(1-хлор-4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидин получают, используя (R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин в способе примера 35, стадия А вместо 3-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламино]пирролидина, и затем удаляют защитную группу полученного соединения способом, описанным в примере 39, стадия В, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида.

МС (m/z): 371 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,15-2,20 (1H, м), 2,33-2,45 (1H, м), 3,42-3,52 (2H, м), 3,61-3,73 (2H, м), 3,98-4,00 (1H, м), 7,81 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,17 (1H, c), 8,39 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,74 (1H, д, J=7,8 Гц).

Пример 42

(R/S)-1-(1-амино-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 39 вместо промежуточного соединения 26 используют промежуточное соединение 24.

МС (m/z): 385 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,20-2,32 (1H, м), 2,36-2,45 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,60-3,68 (2H, м), 3,74-3,80 (2H, м), 3,93-3,97 (1H, м), 7,83 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,17 (1H, c), 8,38 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,73 (1H, д, J=7,9 Гц).

Пример 42-1

(S)-1-(1-амино-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 39 вместо промежуточного соединения 26 используют промежуточное соединение 24а.

МС (m/z): 385 (МН+)

¹H-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,20-2,32 (1H, м), 2,36-2,45 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,60-3,68 (2H, м), 3,74-3,80 (2H, м), 3,93-3,97 (1H, м), 7,83 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,17 (1H, c), 8,38 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,73 (1H, д, J=7,9 Гц).

Пример 42-2

(R)-1-(1-амино-4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин

Для получения указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида в способе примера 39 вместо промежуточного соединения 26 используют промежуточное соединение 24b.

МС (m/z): 385 (МН+)

¹Н-ЯМР (ДМСО) δ (м.д.): 2,20-2,32 (1H, м), 2,36-2,45 (1H, м), 2,60 (3H, c), 3,60-3,68 (2H, м), 3,74-3,80 (2H, м), 3,93-3,97 (1H, м), 7,83 (1H, т, J=7,9 Гц), 8,17 (1H, c), 8,38 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,73 (1H, д, J=7,9 Гц).

Тест-пример 1

Ингибирующее действие на фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина

Периферическую кровь объемом от 50 до 100 мл, отобранную у здоровых волонтеров, центрифугируют, используя сепарирующий раствор (separator solution) Mono-Poly (Dainippon Pharmaceutical) для получения фракции, содержащей нейтрофилы. Нейтрофилы промывают PBS(-) и ресуспендируют в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (HBSS+, Gibco), получая суспензию клеток (8×10⁶/мл). Суспензию клеток разбавляют до 5×10⁶/мл, переносят в Eppendorf пробирки в объеме 0,4 мл в каждую, затем к суспензии добавляют 0,1 мл каждого из растворов испытуемого соединения при различных концентрациях и полученной смеси предоставляют возможность взаимодействовать при 25°С в течение 15 минут. После реакции к каждой реакционной смеси добавляют 0,1 мл трихлоруксусной кислоты, реакционную смесь осторожно встряхивают и центрифугируют при 12000 об./мин (4°С, 5 минут) и супернатант отбрасывают. Затем к остатку добавляют 3 мкл 1М Трис-раствора, затем смесь смешивают с 50 мкл буфера для экстракции (8М мочевины, 0,02% 2-меркаптоэтанола, 0,002% бромфенолового синего) и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь нагружают в колонку для ультратонкой фильтрации (0,45 мкм, ультратонкий фильтр) для удаления нерастворимых твердых веществ и добавляют буфер для образца для электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (25 мМ, Трис-НСl рН 6,8, 2,5% 2-меркаптоэтанола, 2% додецилсульфата натрия, 5% сахарозы, 0,002% бромфенолового синего в виде конечных концентраций), и 10 мкл каждого образца подвергают электрофорезу.

Гель после электрофореза подвергают блоттингу на нитроцеллюлозной мембране (BioRad), блокируют 5% снятым молоком и подвергают взаимодействию последовательно с антителами pLC1 (Sakurada K. Et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572 (1998)), которые специфически распознают фосфорилированную регуляторную легкую цепь миозина, и ослиным противомышиным IgG (Chemicon), конъюгированным с пероксидазой хрена. Полосу фосфорилированной регуляторной легкой цепи миозина детектируют на пленке, используя набор ECL Plus (Amersham Pharmacia Biotech). Эту полосу подвергают количественной оценке, используя денситометр. Используя это значение, вычисляют относительное ингибирование фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина (%), используя нижеследующее уравнение.

Относительное ингибирование фосфорилирования %=1-(интенсивность полосы фосфорилированной легкой цепи миозина при добавлении испытуемого соединения/интенсивность полосы фосфорилированной легкой цепи миозина без добавления испытуемого соединения)x100

Кроме этого, вычисляют относительное ингибирование фосфорилирования в зависимости от изменения концентрации испытуемого соединения и получают концентрацию соединения, при которой относительное ингибирование составляет 50%, т.е. IC₅₀. Результаты для соединений по изобретению представлены ниже.

Соединения, которые дают IC₅₀ не меньше, чем 10 мкМ, и не больше, чем 40 мкМ, представляют собой соединения с номерами примеров 1-19, 1-30, 1-33, 8-9, 8-16, 8-18, 8-27, 8-29, 8-30, 8-31, 8-73, 10-14, 10-31, 12-1, 18-1, 18-16, 19-14, 19-17, 19-21 и 19-31, и соединения, которые дают IC₅₀ меньше, чем 10 мкМ (IC₅₀<10 мкМ), представляют собой соединения с номерами примеров 1-3, 1-11, 1-14, 1-18, 2-1, 2-2, 4-1, 7-1, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-7, 8-8, 8-12, 8-21, 8-26, 8-28, 8-32, 8-34, 8-37, 9-1, 10-1, 11-1, 18-7, 18-8, 19-1, 19-3, 19-8, 19-40, 22-1, 22-2, 23-1, 25-1, 26, 27, 29-1 и 30-1. Другими соединениями, которые дают IC₅₀ не меньше, чем 10 мкМ, и не больше, чем 40 мкМ (10 мкМ≤IC₅₀≤40 мкМ), являются соединения с номерами примеров 15-1, 19-4, 21-1, 21-2, 36-2, 38-1 и 40-1, и другие соединения, которые дают IC₅₀ меньше, чем 10 мкМ (IC₅₀<10 мкМ), представляют собой соединения с номерами примеров 1-6, 1-7, 1-12, 1-13, 1-20, 1-31, 1-38, 10-3, 10-7, 19-2, 32-2, 35-1, 36-1, 39-1, 41-1 и 42-1.

Таким образом, было обнаружено, что вышеупомянутые соединения по данному изобретению ингибируют фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина.

Тест-пример 2

Действие, снижающее внутриглазное давление

Японского белого кролика, имеющего массу тела около 2 кг, размещают в устройстве позиционирования и подвергают акклиматизации в течение одной недели до эксперимента. Офтальмологическое анестезирующее средство местного действия (Benoxil) вводят в оба глаза и затем измеряют внутриглазное давление, используя тонометр (Classic 30, Solan). 3 мМ водный раствор испытуемого соединения вводят в объеме 50 мкл в левый глаз, а правый глаз не подвергают обработке (контрольный глаз). Значения внутриглазного давления измеряют для правого и левого глаз непосредственно до и через 2, 4 и 6 часов после введения водного раствора испытуемого соединения и разницу между измеренными значениями для левого и правого глаз рассматривают как значение снижения внутриглазного давления испытуемым лекарственным средством в каждое время измерения. Наибольшую разницу значений для левого и правого глаз среди измеренных значений в соответствующие времена измерения (через 2, 4 и 6 часов) рассматривают как максимальное значение снижения внутриглазного давления (max IOP) каждым испытуемым лекарственным средством. Степень снижения внутриглазного давления, характеризующая снижение внутриглазного давления каждым испытуемым лекарственным средством, вычисляют согласно приведенной ниже формуле. Поскольку кролики демонстрируют значимое изменение внутриглазного давления на протяжении дня, это суточное изменение суммируется (в значении отдельного измерения), когда измеряют изменение внутриглазного давления на протяжении времени, и действие, направленное на снижение внутриглазного давления, может оказаться завышенным. Поэтому, чтобы свести к минимуму влияние этого изменения, авторы используют вышеизложенный метод расчета величины снижения внутриглазного давления.

Степень снижения внутриглазного давления (%)=(max IOP/значение внутриглазного давления непосредственно перед введением)x100

Соединения, которые дают степень снижения внутриглазного давления не ниже, чем 5%, и ниже, чем 10%, представляют собой соединения с номерами примеров 1-14, 1-19, 8-26, 8-28, 8-29, 8-30, 8-32, 8-33, 8-34, 8-36, 8-37, 10-14, 11-1, 13-1, 18-7, 18-14, 19-14, 19-17, 19-40, 24-1, 26 и 27, и соединения, которые дают степень снижения внутриглазного давления не ниже, чем 10%, и ниже, чем 20%, представляют собой соединения с номерами примеров 1-18, 8-4, 8-21, 8-27, 8-31, 8-74, 12-1, 18-21, 22-1, 22-2, 23-1, 25-1 и 29-1. Более того, соединениями, которые дают степень снижения внутриглазного давления не ниже, чем 20%, являются соединения с номерами примеров 1-3, 1-30, 2-1, 2-2, 4-1, 7-1, 8-1, 8-2, 8-3, 8-12, 9-1, 10-1, 10-31, 18-1, 18-31, 19-1, 19-3, 19-21, 19-31, 28-1 и 30-1. Другими соединениями, которые дают степень снижения внутриглазного давления не ниже, чем 5% и ниже, чем 10%, являются соединения с номерами примеров 1-7, 15-1, 35-1, 38-1, 40-1 и 42-1, и другими соединениями, которые дают степень снижения внутриглазного давления не ниже, чем 10%, и ниже, чем 20%, являются соединения с номерами примеров 1-20, 1-31, 10-7, 10-29, 21-2, 32-2, 36-1, 36-2 и 39-1. Другими соединениями, которые дают степень снижения внутриглазного давления не ниже, чем 20%, являются соединения с номерами примеров 10-3, 18-3, 19-2, 19-4 и 21-1. Кроме того, когда такое же испытание как испытание тест-примера 2 проводят с 1 мМ (водным раствором) испытуемого соединения, соединения, которые дают степень снижения внутриглазного давления не ниже, чем 20%, представляют собой соединения с номерами примеров 1-3, 2-1, 4-1, 8-1, 8-3, 10-1, 10-3, 18-1, 19-1 и 19-3.

Таким образом было показано, что вышеупомянутые соединения по данному изобретению снижают нормальное внутриглазное давление у кролика. Кроме того, даже через 6 часов после введения этих соединений их действие, направленное на снижение внутриглазного давления, не исчезает, и, следовательно, они обладают пролонгированным снижающим внутриглазное давление действием.

Таким образом, было подтверждено, что соединения по данному изобретению являются полезными в качестве лекарственных средств для профилактического и/или терапевтического лечения глаукомы. Соединения, per se, их метаболит после введения, или и то и другое, могут проявлять снижающее внутриглазное давление действие.

Тест-пример 3

Действие, ингибирующее миграцию нейтрофилов

Нейтрофилы выделяют из 50-100 мл периферической крови, отобранной у здоровых людей-доноров способом, описанным в тест-примере 1, с получением суспензии клеток (8×10⁶/мл). Затем растворы испытуемого соединения при различных концентрациях помещают в лунки 96-луночного планшета в объеме 125 мкл на лунку, добавляют туда суспензию клеток эквивалентного объема и планшет предварительно инкубируют при комнатной температуре в течение 5 минут. Во время предварительной инкубации раствор FMLP (1 мкМ, Sigma) добавляют в нижний отсек, как в камере Бойдена (для изучения хемотаксиса), предварительно инкубированную суспензию клеток добавляют в верхний отсек в объеме 200 мкл на лунку, и клеткам предоставляют возможность мигрировать при 37°С в условиях 5% диоксида углерода в течение 30 минут. Фильтр после миграции извлекают и непромигрировшие клетки, адгезированные к поверхности, которая обращена к верхнему отсеку, осторожно стирают. Затем мигрировавшие клетки с тыльной поверхности окрашивают раствором DifQuick красителя (International Reagents), промывают водой и сушат и затем измеряют спектральную поглощательную способность (оптическую плотность) при 595 нм. Относительное ингибирование миграции (%) испытуемого соединения рассчитывают, используя нижеследующее уравнение:

Относительное ингибирование миграции (%)=(1-спектральная поглощательная способность группы при добавлении испытуемого соединения/спектральная поглощательная способность группы без добавления испытуемого соединения)x100

Кроме того, относительное ингибирование миграции рассчитывают в зависимости от изменения концентрации испытуемого соединения и получают концентрацию соединения, которая обеспечивает относительное ингибирование 50%, т.е. IC₅₀. Результаты для соединений по данному изобретению представлены ниже.

Соединения, которые дают IC₅₀ не меньше, чем 10 мкМ, и не больше, чем 40 мкМ (10 мкМ≤IC₅₀≤40 мкМ), представляют собой соединения с номерами примеров 1-3, 1-11, 1-14, 2-1, 2-2, 8-3, 8-4, 8-5, 8-6, 8-12, 8-21, 8-26, 8-28, 8-32, 8-34, 8-37, 9-1, 10-1, 11-1, 18-7, 18-8, 19-1, 19-3, 22-1, 22-2, 23-1, 26 и 27. Другие соединения, которые дают IC₅₀ не меньше, чем 10 мкМ, и не больше, чем 40 мкМ (10 мкМ≤IC₅₀≤40 мкМ), представляют собой соединения с номерами примеров 1-6, 1-12, 1-20, 1-31, 1-38, 10-3, 10-7, 19-2, 32-2, 39-1, 41-1 и 42-1. Соединения, которые дают IC₅₀ меньше, чем 10 мкМ (IC₅₀<10 мкМ), представляют собой соединения с номерами примеров 1-18, 4-1, 7-1, 8-1, 8-2, 8-7, 8-8, 19-8, 19-40, 25-1, 29-1 и 30-1. Другими соединениями, которые дают IC₅₀ меньше, чем 10 мкМ (IC₅₀<10 мкМ), являются соединения с номерами примеров 1-7, 35-1 и 36-1. Вышеупомянутые соединения по данному изобретению ингибируют миграцию нейтрофилов.

Таким образом, было подтверждено, что соединения по данному изобретению являются полезными для профилактического и/или терапевтического лечения заболеваний, имеющих отношение к миграции клеток.

Тест-пример 4

Действие, направленное на увеличение концентрации внутриклеточного кальция

Согласно способу, описанному в тест-примере 1, получают фракцию, содержащую нейтрофилы. Fura2-AM (Sigma) при конечной концентрации 3 мкм добавляют к фракции, содержащей человеческие нейтрофилы, и смесь инкубируют при 37°С в течение 1 часа. После центрифугирования (250g в течение 5 минут) супернатант отбрасывают и нейтрофилы ресуспендируют в сбалансированном солевом растворе Хэнкса (HBSS, Gibco), получая суспензию клеток (8×10⁶/мл) для измерения концентрации внутриклеточного кальция. Суспензию клеток для измерения концентрации внутриклеточного кальция оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем 490 мкл суспензии клеток для измерения концентрации внутриклеточного кальция помещают в кювету, в нее добавляют 10 мкл раствора хлорида кальция при конечной концентрации 1 мкМ и кювету устанавливают в анализатор концентрации внутриклеточного кальция (CAF 110, Nippon Bunko). Раствор fMLP (Sigma) при конечной концентрации 1 мкМ добавляют к суспензии клеток, и затем для получения значения R (F340/F380) как индекса концентрации внутриклеточного кальция, измеряют F340 и F380, которые представляют собой интенсивность флуоресценции при 340 нм и 380 нм, соответственно. Испытуемое соединение (1 мкМ) добавляют за 3 минуты до добавления fMLP и наблюдают действие на концентрацию внутриклеточного кальция. Получают отношения максимального значения R, полученного при добавлении каждого испытуемого соединения, относительно максимального значения R, полученного без добавления испытуемого соединения и принятого за 100%.

Было обнаружено, что соединения по данному изобретению почти не оказывают никакого влияния на увеличение концентрации внутриклеточного кальция, вызванное стимуляций fMLP.

Тест-пример 5

Действие на активность киназы легкой цепи миозина (MLCK)

Киназу легкой цепи миозина (MLCK) выделяют из ткани гладкой мышцы мускульного желудка цыпленка обычным способом (Yoshida, M., et al., J. Biochem., 99, 1027-1036 (1986)). Регуляторную легкую цепь миозина в качестве субстрата выделяют из ткани гладкой мышцы мускульного желудка цыпленка обычным способом (Grand, R.J., et al., Biochem. J., 211, 267-272 (1983)). Активность MLCK измеряли методом ELISA (Sakurada, K., et al., J. Biochem., 115, 18-21 (1994)), используя антитела, распознающие антифосфорилированную регуляторную легкую цепь миозина (Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998). Регуляторную легкую цепь миозина разбавляют в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS, Sigma) до концентрации 5,0 г/мл, добавляют в 96-луночный иммунопланшет (Nunc) в объеме 100 мкл на лунку и оставляют стоять на протяжении ночи при 4°С. Каждую лунку промывают PBS и в каждую лунку добавляют 25 мМ Трис/HCl буфер, содержащий 100 мкМ АТФ, 3 мМ MgCl₂, 1 мМ CaCl₂, 100 нг/мл кальмодулина (Sigma) и 100 нг/мл MLCK (рН 7,4, буфер А) и инкубируют при 30°С в течение 10 минут. В каждую лунку добавляют 20% раствор фосфорной кислоты в объеме 100 мкл, для прерывания ферментативной реакции. Каждую лунку промывают 25 мМ Трис/HCl буфером (TTBS), содержащим 0,1% Твина 20, и затем в каждую лунку добавляют 100 мкл антител, специфически распознающих фосфорилированную регуляторную легкую цепь миозина (Sakurada, K., et al., Am. J. Physiol., 274, C1563-C1572, 1998) и инкубируют при комнатной температуре в течение 90 минут.

Каждую лунку промывают TTBS и затем в каждую лунку добавляют 100 мкл HRP-меченных антител против мышиного IgG (Bio-Rad) и инкубируют при комнатной температуре в течение 90 минут. Каждую лунку промывают TTBS и затем добавляют 25 мМ цитратный буфер (рН 5,0), содержащий ортофенилендиамин (Sigma) в качестве субстрата HRP и водный пероксид водорода (0,03%), в объеме 100 мкл на лунку и инкубируют при комнатной температуре в течение 5 минут. Для прерывания реакции в каждую лунку добавляют 50 мкл 4н. серной кислоты и затем измеряют оптическую плотность, используя иммунодиффузионный планшет-ридер (Bio-Rad). Для получения концентрации соединения, обеспечивающей соотношение ингибирования 50%, т.е. IC₅₀, вычисляют соотношение ингибирования активности MLCK в зависимости от изменения концентрации испытуемого соединения, добавляя испытуемое соединение в буфер А при различных концентрациях.

Было обнаружено, что соединения по данному изобретению почти не оказывают ингибирующего действия на MLCK.

Тест-пример 6

Действие, усиливающее снижение внутриглазного давления

у кроликов

Для оценки усиливающего действия снижения внутриглазного давления комбинации соединения по данному изобретению и лекарственного средства для комбинированного применения в качестве экспериментальных животных используют японских белых кроликов, и указанное действие наглядно демонстрируют следующим образом.

Что касается примера для испытания, то для демонстрации проявления действия комбинированного применения лекарственных средств в качестве испытуемого соединения используют соединение с номером примера 19-1 (называемое соединение 19-1). Однако проявление указанного действия не ограничено соединением 19-1, и концентрация офтальмологического раствора соединения 19-1 не ограничивается концентрациями, используемыми в этом примере испытания. Кроме того, что касается выбранного для использования для комбинированного применения испытуемого соединения, то аналогичный эффект может быть получен и в случае использования соединений по данному изобретению, представленных номерами примеров, упомянутыми в тест-примере 2.

Тест-пример 6-1

Как испытуемое соединение, соединение 19-1 растворяют в физиологическом растворе и раствор нейтрализуют добавлением гидроксида натрия (рН 7,0 до 8,0), получая 0,01 мас.% водный раствор (водный раствор соединения 19-1). В качестве лекарственных средств для комбинированного применения используют в качестве простагландин-родственного лекарственного средства изопропилунопростон (фирменное наименование: Rescula, Saten Pharmaceutical) и в качестве углеродной ангидразы используют гидрохлорид бринзоламида (фирменное наименование: Azopt, Alcon Japan), которые представляют собой поставляемыми на рынок препараты.

Японского белого кролика, имеющего массу тела около 2 кг, помещают в устройство позиционирования и подвергают акклиматизации в течение одной недели перед экспериментом. Офтальмологическое анестезирующее средство местного действия (Benoxil) вводят в оба глаза и затем, до инстилляции, измеряют внутриглазное давление, используя тонометр (Classic 30, Solan). Испытуемый водный раствор или лекарственное средство для комбинированного применения вводят в левый глаз, и правый глаз не подвергают обработке (контрольный глаз). Группы для испытаний включали (1) контрольную группу, (2) группу, которой закапывают только водный раствор соединения 19-1 (группа 1 с одним лекарственным средством), (3) группу, которой закапывают только лекарственное средство для комбинированного применения (группа 2 с одним лекарственным средством) и (4) группу, которой закапывают лекарственное средство для комбинированного применения и водный раствор соединения 19-1 (группа комбинированного применения), и для каждой группы используют шесть кроликов. Что касается кроликов этих групп, сначала 50 мкл физиологического раствора закапывают контрольной группе, группе 1 с одним лекарственным средством и группе 2 с одним лекарственным средством, и в таком же объеме группе комбинированного применения сначала закапывают лекарственное средство для комбинированного применения. Затем через 5 минут после закапывания физиологического раствора или лекарственного средства для комбинированного применения 50 мкл физиологического раствора закапывают контрольной группе, такой же объем водного раствора соединения 19-1 закапывают группе 1 с одним лекарственным средством и группе комбинированного применения, и 50 мкл лекарственного средства для комбинированного применения закапывают группе 2 с одним лекарственным средством. После этого, через 2, 4 и 6 часов после второго введения испытуемого соединения, в каждой группе измеряют внутриглазное давление, и разницу измеренных значений для левого и правого глаз в каждое соответствующее время измерения рассматривают как значение снижения внутриглазного давления каждой группы. Наибольшую разницу значений внутриглазного давления для левого и правого глаз среди различий измеренных значений в соответствующие времена измерения рассматривают как максимальное значение снижения внутриглазного давления (max IOP) каждой группы, которой вводили лекарственное средство. Результаты представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 2   Max IOP (мм Hg) (1) Контрольная группа 0,2 (2) Группа 1 с одним лекарственным средством (соединение 19-1) 4,3 (3) Группа 2 с одним лекарственным средством (бринзоламид гидрохлорид) 2,3 (4) Группа комбинированного применения (соединение 19-1 + бринзоламид гидрохлорид) 6,3

Таблица 3   Max IOP (мм Hg) (1) Контрольная группа 0,2 (2) Группа 1 с одним лекарственным средством (соединение 19-1) 4,3 (3) Группа 2 с одним лекарственным средством (изопропилунопростон) 4,4 (4) Группа комбинированного применения (соединение 19-1 + изопропилунопростон) 6,1

Тест-пример 6-2

В качестве испытуемого соединения соединение 19-1 растворяют в физиологическом растворе, и раствор нейтрализуют добавлением гидроксида натрия (рН 7,0 до 8,0), получая 0,01 мас.% водный раствор (водный раствор соединения 19-1). В качестве лекарства для комбинированного применения, в качестве блокатора адренергического рецептора β используют малеат тимолола (фирменное наименование: Timoptol, Santen Pharmaceutical), который является поставляемым на рынок препаратом.

Японского белого кролика, имеющего массу тела около 2 кг, помещают в устройство позиционирования и подвергают акклиматизации в течение одной недели перед экспериментом. Офтальмологическое местное анестезирующее средство (Benoxil) вводят в оба глаза и затем, до инстилляции, измеряют внутриглазное давление, используя тонометр (Classic 30, Solan). Испытуемый водный раствор или лекарственное средство для комбинированного применения вводят в левый глаз, а правый глаз не подвергают обработке (контрольный глаз). Группы для испытаний включали (1) контрольную группу, (2) группу, которой закапывают только водный раствор соединения 19-1 (группа 1 с одним лекарственным средством), (3) группу, которой закапывают только лекарственное средство для комбинированного применения (группа 2 с одним лекарственным средством) и (4) группу, которой закапывают лекарственное средство для комбинированного применения и водный раствор соединения 19-1 (группа комбинированного применения), и для каждой группы использовали 12 кроликов. Что касается кроликов этих групп, сначала контрольной группе, группе 1 с одним лекарственным средством и группе 2 с одним лекарственным средством закапывают 50 мкл физиологического раствора, и в таком же объеме группе комбинированного применения закапывают лекарственное средство для комбинированного применения. Затем, через 5 минут после закапывания физиологического раствора или лекарственного средства для комбинированного применения, 50 мкл физиологического раствора закапывают контрольной группе, такой же объем водного раствора соединения 19-1 закапывают группе 1 с одним лекарственным средством и группе комбинированного применения, и 50 мкл лекарственного средства для комбинированного применения закапывают группе 2 с одним лекарственным средством. После этого, через 1, 2 и 4 часа после второго введения испытуемого соединения в каждой группе измеряют внутриглазное давление, и разницу измеренных значений в каждое соответствующее время измерения для каждой группы и контрольной группы рассматривают как значение снижения внутриглазного давления каждой группы. Наибольшую разницу значений внутриглазного давления относительно контрольной группы среди разниц измеренных значений в соответствующие времена измерения рассматривают как максимальное значение снижения внутриглазного давления (max IOP) каждой группы, которой вводили лекарственное средство. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4   Max IOP (мм Hg) (1) Контрольная группа - - (2) Группа 1 с одним лекарственным средством (соединение 19-1) 4,1 (3) Группа 2 с одним лекарственным средством (малеат тимолола) 1,9 (4) Группа комбинированного применения (соединение 19-1 + малеат тимолола) 6,4

В тест-примерах 6-1 и 6-2, соединение по данному изобретению, иллюстрируемое соединением 19-1, демонстрирует снижающее внутриглазное давление действие в группе 1 с одним лекарственным средством в степени, превышающей действие контрольной группы, и снижающее внутриглазное давление действие в группе комбинированного применения в степени, превышающей действия как в группе 1 с одним лекарственным средством, так и в группе 2 с одним лекарственным средством (таблицы 2, 3 и 4).

Исходя из этих результатов, следует вывод, что снижающее внутриглазное давление действие у кроликов усиливается посредством комбинирования соединения по данному изобретению, иллюстрируемого соединением 19-1, и ингибитора углеродной ангидразы, простагландин-родственного лекарственного средства, или блокатора адренергического рецептора β. Кроме того, соединения с номерами примеров 1-3, 4-1, 10-3 и 19-3 для подтверждения эффективности их действия могут быть также подвергнуты оценке такими же способами, как способы, изложенные в тест-примерах 6-1 и 6-2.

Кроме того, можно также подтвердить эффективность соединений по данному изобретению, указанных номерами примеров, упомянутыми в тест-примерах 2, исключая соединение 19-1, осуществляя испытание, используя эти соединения в комбинации с ингибитором углеродной ангидразы, простагландин-родственным лекарственным средством, или блокатором адренергического рецептора β.

Более того, когда композиции А до С, описанные в примере получения 1, композиции Е до G, описанные в примере получения 2, и композиции, содержащие в комбинации соединения вышеупомянутых примеров и лекарственное средство для комбинированного применения, вводили, как в группе комбинированного применения, вместо последовательного закапывания раствора соединения по данному изобретению и лекарственного средства для комбинированного применения, снижающее внутриглазное давление действие проявилось в группе комбинированного применения в степени, превышающей эти действия как группы 1 с одним лекарственным средством, так и группы 2 с одним лекарственным средством.

Следовательно, было обнаружено, что лекарственные средства, содержащие соединения по данному изобретению и лекарственные средства для комбинированного применения, являются полезными в качестве лекарственных средств для профилактического и/или терапевтического лечения глаукомы.

Тест-пример 7

Действие, усиливающее снижение внутриглазного давления

у обезьяны

Для оценки действия, усиливающего снижение внутриглазного давления, комбинации соединения по данному изобретению и латанопроста (фирменное наименование: Xalatan, Pfizer) в качестве простагландин-родственного лекарственного средства, указанное действие может быть наглядно показано, используя обезьяну (cynomolgus обезьяна).

Хотя действие комбинированного применения показано в примере испытания, используя соединение 19-1, действие не ограничивается соединением 19-1, и концентрация офтальмического раствора соединения 19-1 не ограничена концентрациями, используемыми в этом примере испытания. Кроме того, что касается выбранного для использования для комбинированного применения испытуемого соединения, то проявление аналогичного действия может быть получено и с соединениями по данному изобретению, представленными номерами примеров, упомянутыми в тест-примере 2. Испытание проводят, используя cynomolgus обезьян, в достаточной мере акклиматизированных для работы с ними в фиксированном положении на стуле и проведения офтальмотонометрических исследований.

В качестве испытуемого соединения соединение А растворяют в физиологическом растворе и раствор нейтрализуют добавлением гидроксида натрия (рН 7,0 до 8,0), получая 0,01 мас.% водный раствор (водный раствор соединения 19-1). В качестве лекарственного средства для комбинированного применения используют латанопрост (фирменное наименование: Xalatan, Pfizer), препарат, поставляемый на рынок, как таковой. Испытуемый водный раствор или лекарственное средство для комбинированного применения закапывают в левый глаз, а правый глаз не подвергают обработке (контрольный глаз). Группы для испытаний включают (1) контрольную группу, (2) группу, которой закапывают только водный раствор соединения 19-1 (группа 1 с одним лекарственным средством), (3) группу, которой закапывают только лекарственное средство для комбинированного применения (группа 2 с одним лекарственным средством) и (4) группу, которой закапывают лекарственное средство для комбинированного применения и водный раствор соединения 19-1 (группа комбинированного применения). После измерения для каждой группы начальных значений внутриглазного давления 30 мкл физиологического раствора закапывают контрольной группе, группе 1 с одним лекарственным средством и группе 2 с одним лекарственным средством, и латанопрост закапывают в таком же объеме группе комбинированного применения. Затем, через 5 минут после инстилляции физиологического раствора или латанопроста, 30 мкл физиологического раствора закапывают контрольной группе, такой же объем водного раствора соединения 19-1 закапывают группе 1 с одним лекарственным средством и группе комбинированного применения, и 30 мкл лекарственного средства для комбинированного применения закапывают группе 2 с одним лекарственным средством. После чего в каждой группе измеряют внутриглазное давление на протяжении времени.

В тест-примере 7, соединение 19-1 демонстрирует действие снижения внутриглазного давления в группе 1 с одним лекарственным средством в степени, превышающей это действие в контрольной группе, и действие, снижающее внутриглазное давление, в группе комбинированного применения в степени, превышающей эти действия как в группе 1 с одним лекарственным средством, так и в группе 2 с одним лекарственным средством. Тем самым было получено подтверждение, что действие снижения внутриглазного давления у обезьян усиливается при введении комбинации соединения по данному изобретению и простагландин-родственного лекарственного средства. Кроме того, соединения с номерами примеров 1-3, 4-1, 10-3 и 19-3 могут быть также подвергнуты оценке таким же методом, как метод тест-примера 7, для подтверждения их эффективности.

Кроме того, может быть подтверждена эффективность соединений по данному изобретению, указанных номерами примеров, упомянутыми в тест-примерах 2, помимо соединения 19-1, осуществляя испытание с использованием этих соединений в комбинации с простагландин-родственным лекарственным средством.

Кроме того, когда композицию D, описанную в примере получения 1, композицию Н, описанную в примере получения 2, и композиции, содержащие в комбинации вышеупомянутые соединения примеров и латанопрост, вводили как группе комбинированного применения вместо последовательного закапывания раствора соединения по данному изобретению и латанопроста, снижающее внутриглазное давление действие проявилось в группе комбинированного применения в степени, превышающей эти действия как группы 1 с одним лекарственным средством, так и группы 2 с одним лекарственным средством.

Следовательно, обнаружено, что лекарственные средства, содержащие соединения по данному изобретению и латанопрост, являются полезными в качестве лекарственных средств для профилактики и/или лечения глаукомы.

Пример получения 1

Ниже приводятся примеры получения композиции для инстилляции, в котором соединение 19-1 и лекарственное средство для комбинированного применения смешивают путем их растворения в физиологическом растворе. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами, и могут быть получены композиции, в которых лекарственное средство для комбинированного применения смешивают с соединениями, другими чем соединение 19-1. Кроме того, глазные капли, содержащие желательную комбинацию и имеющие требуемые концентрации, можно получить, изменяя подходящим образом тип и количество лекарственного средства для комбинированного применения, типы и количества добавок и т.п.

Физиологический раствор, содержащий 0,01 мас.% соединения 19-1, 0,12 мас.% изопропилунопростона (Funakoshi) и 0,005 мас.% хлорида бензалкония, обозначают композицией А.

Физиологический раствор, содержащий 0,01 мас.% соединения 19-1, 1,0 мас.% гидрохлорида бринзоламида (Hydrus Chemical) и 0,005 мас.% хлорида бензалкония, обозначают композицией B.

Физиологический раствор, содержащий 0,01 мас.% соединения 19-1, 0,5 мас.% малеата тимолола (Sigma Aldrich) и 0,005 мас.% хлорида бензалкония, обозначают композицией С.

Физиологический раствор, содержащий 0,01 мас.% соединения 19-1, 0,005 мас.% латанопроста (Funakoshi) и 0,005 мас.% хлорида бензалкония, обозначают композицией D.

Пример получения 2

Ниже приводятся примеры получения композиции для инстилляции, в котором соединение 19-1 и лекарственное средство для комбинированного применения смешивают путем растворения соединения 19-1 в коммерчески доступных глазных каплях для терапевтического лечения глаукомы. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами, и могут быть получены композиции, в которых лекарственное средство для комбинированного применения смешивают с соединениями, другими чем соединение 19-1. Кроме того, глазные капли, содержащие желательную комбинацию и имеющие требуемые концентрации, можно получить, изменяя подходящим образом тип и количество лекарственного средства для комбинированного применения, типы и количества добавок и т.п.

Раствор, полученный растворением соединения 19-1 при концентрации 0,01 мас.% в глазных каплях, Rescula (активный ингредиент: изопропилунопростон, Fujisawa Pharmaceutical), обозначают композицией Е.

Раствор, полученный растворением соединения 19-1 при концентрации 0,01 мас.% в глазных каплях, Azopt (активный ингредиент: гидрохлорид бринзоламид, Alcon Japan), обозначают композицией F.

Раствор, полученный растворением соединения 19-1 при концентрации 0,01 мас.% в глазных каплях, Timoptol (активный ингредиент: малеат тимолола, Santen Pharmaceutical), обозначают композицией G.

Раствор, полученный растворением соединения 19-1 при концентрации 0,01 мас.% в глазных каплях, Xalatan (активный ингредиент: латанопрост, Prizer), обозначают композицией H.

Промышленная применимость

Соединения по данному изобретению, представленные формулой (1), их соли и их производные, полезные в качестве пролекарств, обладают действием, заключающимся в сильном ингибировании фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина. Лекарственные средства, содержащие в качестве активных ингредиентов вещество, выбранное из группы, состоящей из соединений по данному изобретению, представленных формулой (1), их солей и их производных, используемых в качестве пролекарств, являются полезными в качестве лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний, имеющих отношение к сокращению клеток, заболеваний, связанных с морфологическим изменением клеток, заболеваний, связанных с миграцией клеток, заболеваний, связанных с высвобождением клеток, заболеваний, связанных с агрегацией клеток, и заболеваний, связанных с апоптозом клеток, исходя из проявления ими ингибирующего действия в отношении фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1)

[в формуле А представляет собой азот-содержащее насыщенное кольцо; m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; n представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; G представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или алкоксигруппу; G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, которая может быть замещена гидроксиалкильной группой, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, аминогруппу или арильную группу; G³ представляет собой атом водорода; G⁴ представляет собой гидроксильную группу или -N(R¹)(R²) (R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными, и независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, алкенильную группу или насыщенную гетероциклическую группу); и G⁵ представляет собой заместитель при углеродном атоме, составляющем азот-содержащее насыщенное кольцо, представленное А, и представляет собой атом водорода], к лекарственному средству на основе этого соединения для лечения и профилактики глаукомы, к ингибитору фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина и ингибитору пути киназы Rho/Rho, а также к способу терапевтического и/или профилактического лечения глаукомы. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые эффективно ингибируют фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина. 13 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Соединение, представленное нижеследующей общей формулой (1), или его соль:

[в формуле А представляет собой азотсодержащее насыщенное кольцо;
m представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
n представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;
G¹ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или алкоксигруппу;
G² представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу, которая может быть замещена гидроксиалкильной группой, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, аминогруппу или арильную группу;
G³ представляет собой атом водорода;
G⁴ представляет собой гидроксильную группу или -N(R¹)(R²) (R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными, и независимо представляют собой атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, алкенильную группу или насыщенную гетероциклическую группу); и
G⁵ представляет собой заместитель при углеродном атоме, составляющем азотсодержащее насыщенное кольцо, представленное А, и представляет собой атом водорода].

2. Соединение или его соль по п.1, где m равно 1.

3. Соединение или его соль по п.1, где n равно 2 или 3.

4. Соединение или его соль по п.1, где G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²).

5. Соединение или его соль по п.1, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b) или формулы (1-c)

G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, которая может быть замещена гидроксиалкильной группой, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода.

6. Соединение или его соль по п.1, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b)

G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, которая может быть замещена гидроксиалкильной группой, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой низшую алкильную группу.

7. Соединение или его соль по п.1, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b)

абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, которая может быть замещена гидроксиалкильной группой, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода.

8. Соединение или его соль по п.1, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b)

абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой атом водорода, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, которая может быть замещена гидроксиалкильной группой, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу.

9. Соединение или его соль по п.1, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b)

абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, которая может быть замещена гидроксиалкильной группой, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), и R¹ и R² представляют собой, оба, атомы водорода.

10. Соединение или его соль по п.1, где кольцо А имеет структуру формулы (1-b)

абсолютная конфигурация атома углерода, к которому присоединен G⁴, представляет S-конфигурацию, G¹ представляет собой гидроксильную группу, G² представляет собой атом галогена, алкильную группу, алкенильную группу или алкинильную группу, которая может быть замещена гидроксиалкильной группой, G³ и G⁵ представляют собой, оба, атомы водорода, G⁴ представляет собой -N(R¹)(R²), один из R¹ и R² представляет собой атом водорода, и другой представляет собой метильную группу.

11. Соединение или его соль по п.7, где указанное соединение выбрано из:
(S)-3-амино-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)пирролидина,
(S)-3-амино-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)пирролидина,
(S)-3-амино-1-(4-винил-5-изохинолинсульфонил)пирролидина,
(S)-3-амино-1-(4-этинил-5-изохинолинсульфонил)пирролидина,
(S)-3-амино-1-(4-циклопропил-5-изохинолинсульфонил)пирролидина,
(S)-3-амино-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидина,
(S)-3-амино-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидина и
(S)-3-амино-1-(4-этил-5-изохинолинсульфонил)пирролидина.

12. Соединение или его соль по п.8, где указанное соединение выбрано из
(S)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидина,
(S)-1-(4-метил-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидина,
(S)-1-(4-этинил-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидина,
(S)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидина, и
(S)-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидина.

13. Соединение или его соль по п.1, где указанное соединение представляет собой (S)-3-амино-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин.

14. Соединение или его соль по п.1, где указанное соединение представляет собой (S)-1-(4-хлор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин.

15. Соединение или его соль по п.1, где указанное соединение представляет собой (S)-1-(4-бром-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин.

16. Соединение или его соль по п.1, где указанное соединение представляет собой (S)-3-амино-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)пирролидин.

17. Соединение или его соль по п.1, где указанное соединение представляет собой (S)-1-(4-фтор-5-изохинолинсульфонил)-3-(метиламино)пирролидин.

18. Лекарственное средство, содержащее соединение или его физиологически приемлемую соль по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента, которое ингибирует фосфорилирование регуляторной легкой цепи миозина.

19. Лекарственное средство, содержащее соединение или его физиологически приемлемую соль по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента, которое ингибирует путь киназы Rho/Rho.

20. Лекарственное средство, содержащее соединение или его физиологически приемлемую соль по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента, которое используют для профилактики и/или лечения глаукомы.

21. Ингибитор фосфорилирования регуляторной легкой цепи миозина, содержащий соединение или его физиологически приемлемую соль по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента.

22. Ингибитор пути киназы Rho/Rho, содержащий соединение или его физиологически приемлемую соль по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента.

23. Лекарственное средство, содержащее соединение или его физиологически приемлемую соль по п.1 и лекарственное средство, обладающее действием, снижающим внутриглазное давление, и/или лекарственное средство, обладающее защищающим оптический нерв действием, в комбинации, которое используют для профилактики и/или лечения глаукомы.

24. Лекарственное средство, содержащее соединение или его физиологически приемлемую соль по п.1 и любое одно или несколько средств, выбранных из стимулятора адренергических рецепторов, простагландин-родственного средства, ингибитора углеродной ангидразы, блокатора адренергических рецепторов, ингибитора холинэстеразы, антагониста кальция, ингибитора киназы Rho, антагониста рецепторов ангиотензина II и блокатора рецепторов NMDA, в комбинации, которое используют для профилактики и/или лечения глаукомы.

25. Лекарственное средство, содержащее, в комбинации, соединение или его физиологически приемлемую соль по п.1 и лекарственное средство, обладающее действием, понижающим внутриглазное давление, которое используют для профилактики и/или лечения глаукомы.

26. Лекарственное средство, содержащее соединение или его физиологически приемлемую соль по п.1 и любое одно или несколько средств, выбранных из простагландин-родственного средства, ингибитора углеродной ангидразы и блокатора адренергических рецепторов, которое используют для профилактики и/или лечения глаукомы.

27. Лекарственное средство, содержащее соединение или его физиологически приемлемую соль по п.1 и лекарственное средство, обладающее защищающим оптический нерв действием, в комбинации, которое используют для профилактики и/или лечения глаукомы.

28. Лекарственное средство по п.26, где простагландин-родственное средство, указанное в п.26, представляет собой любое средство, выбранное из латанопроста, биматопроста, травопроста, изопропилунопростона и тафлупроста.

29. Лекарственное средство по п.26, где ингибитор углеродной ангидразы, указанный в п.26, представляет собой любой один ингибитор, выбранный из гидрохлорида дорзоламида, гидрохлорида бринзоламида и гидрохлорида ацетазоламида.

30. Лекарственное средство по п.26, где блокатор адренергических рецепторов, указанный в п.26, представляет собой любой один блокатор, выбранный из гидрохлорида буназосина, малеата тимолола, гидрохлорида картеолола, гидрохлорида левобунолола, гидрохлорида бетаксолола, гидрохлорида нипрадилола и гидрохлорида бефунолола.

31. Способ терапевтического и/или профилактического лечения глаукомы, в котором используют лекарственное средство по любому из пп.23-30.

32. Лекарственное средство для снижения внутриглазного давления, содержащее соединение или его физиологически приемлемую соль по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента.