Настоящая заявка испрашивает приоритет по китайской патентной заявке CN 202010025118.5, поданной 10 января 2020 года, китайской патентной заявке CN 202010036802.3, поданной 14 января 2020 года, китайской патентной заявке CN 202010273891.3, поданной 9 апреля 2020 года, китайской патентной заявке CN 202010680491.4, поданной 15 июля 2020 года, китайской патентной заявке CN 202010819555.4, поданной 14 августа 2020 года, и китайской патентной заявке CN 202010971693.4, поданной 16 сентября 2020 года, которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и относится к трициклическим тетрагидроизохинолиновым производным, способу их получения и их применению в фармацевтике. В частности, настоящее изобретение относится к трициклическому тетрагидроизохинолиновому производному общей формулы (I), способу его получения, фармацевтической композиции, содержащей производное, и его применению в качестве модулятора эстрогенных рецепторов для лечения заболевания или состояния, опосредованного эстрогенным рецептором или зависимого от него, где указанное заболевание особенно предпочтительно представляет собой рак молочной железы.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
После длительных фундаментальных исследований и клинического мониторинга было обнаружено, что такие заболевания, как рак молочной железы, рак яичника, остеопороз, шизофрения, старческая деменция и т.д., тесно связаны с аномалией сигнального пути эстрогена. Эстроген представляет собой стероидный гормон, секретируемый эндокринной системой. Он играет важную роль в репродуктивной системе, костной ткани, сердечно-сосудистой системе, иммунной системе и центральной нервной системе. Сигнальная система эстрогена играет важную роль в регуляции роста, дифференцировки и апоптоза клеток. Развитие и прогрессирование эстрогензависимых опухолей, таких как рак молочной железы, рак яичника, рак эндометрия и т.д., тесно связаны с эстрогеном. В настоящее время основной химиотерапией для рака молочной железы является применение антиэстрогенов, таких как тамоксифен; однако тамоксифен действует как агонист эстрогенов в матке, оказывая стимулирующий эффект на раковые клетки в матке. Из-за этих серьезных побочных эффектов крайне важно найти новые безопасные и эффективные методы лечения.
Важным белком в сигнальном пути эстрогена является эстрогенный рецептор (ER). ER представляет собой рецептор стероидного гормона и лиганд-активируемый фактор транскрипции, который принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов. Он включает два подтипа: ERα (обнаруженный в 1950 г.) и ERβ (обнаруженный в 1996 г.), каждый из которых кодируется разным геном. ERα и ERβ очень схожи на уровне аминокислот: они вплоть до 97% схожи в ДНК-связывающем домене и вплоть до 56 % схожи в лиганд-связывающем домене. Тем не менее они только на 24% гомологичны на N-конце, что считается низким значением. ER содержит 6 доменов (A-F), которые образуют 4 основные функциональные области. Функциональная область N-концевого A/B-домена включает лиганд-независимую функциональную область активации транскрипции AF-1, которая обладает конститутивной активностью активации и активирует транскрипцию целевого гена, действуя с базальными факторами транскрипции, восстанавливающими факторами и другими факторами транскрипции. Область имеет множество сайтов фосфорилирования. Сообщается, что действие AF-1 зависит от фосфорилирования белка. ДНК-связывающий домен (DBD), образованный из C-домена, является высококонсервативным и содержит два домена цинковые пальцы, способных специфически связываться с целевой ДНК. Домен также играет важную роль в димеризации рецепторов. Домен D представляет собой шарнирную область, связывающую DBD и лиганд-связывающим доменом (LBD). Он является низкоконсервативным (два подтипа только на 30% гомологичны). C-концевой домен E образует лиганд-связывающий домен (LBD), который определяет специфическое связывание ER с лигандами, такими как эстроген, SERM (селективный модулятор эстрогенных рецепторов), SERD (селективный деструктор эстрогенных рецепторов) и тому подобное. LBD включает лиганд-зависимую функциональную область активации транскрипции AF-2, которая действует синергетически с AF-1, чтобы позволить ER активировать транскрипцию целевого гена. Кроме того, LBD имеет мощный интерфейс димеризации и все еще может функционировать без лиганда; поэтому LBD является важнейшим сайтом для димеризации рецепторов.
ERα распределен главным образом в матке, яичниках, яичках, гипофизе, почках, придатках и надпочечниках, в то время как ERβ распределен главным образом в предстательной железе, яичниках, легких, мочевом пузыре, головном мозге и кровеносных сосудах. Поскольку полные агонисты или полные антагонисты все имеют серьезные побочные эффекты, усилия направлены на исследование SERM. Под "селективным" подразумевается то, что SERM действуют в качестве агонистов в определенных тканях, таких как кости, печень и ERβ-концентрированная область сердечно-сосудистой системы, и в тоже время действуют в качестве антагонистов в некоторых других тканях, таких как молочная железа. Они могут действовать как агонисты или антагонисты в матке (область, где ERα является более преобладающим). В настоящее время доступные на рынке SERM включают тамоксифен, ралоксифен, базедоксифен, торемифен и т.д. Однако было показано, что доступные в настоящее время на рынке SERM все еще имеют серьезные побочные эффекты; например, длительное применение тамоксифена и торемифена может вызвать гиперплазию эндометрия, полипы, карциному эндометрия и т.д., а ралоксифен имеет общие побочные эффекты, включая приливы, боль в ногах, отек и боль в груди, венозную эмболию и т.д. Следовательно, исследования и разработки новых соединений все еще являются проблемой, которую необходимо решить.
Тамоксифен относится к классу соединений, называемых селективными модуляторами эстрогенных рецепторов (SERM). Он может стабилизировать ERα и в некоторой степени повысить уровень рецепторов ERα. Напротив, фулвестрант может вызывать быстрое расщепление ERα и эскалацию блокирования сигнальных путей ER; такие соединения называют селективными деструкторами эстрогенных рецепторов (SERD). Различия в механизмах действия этих SERM и SERD также, по-видимому, состоят в механизме, ответственном за резистентность к этим соединениям. Многие опухоли, которые резистентны к тамоксифену, но остаются ER-положительными, остаются чувствительными к фулвестранту. Было клинически обнаружено, что SERD, такие как фулвестрант, эффективны при лечении некоторых ERα-положительных, резистентных к тамоксифену раковых заболеваний молочной железы. Таким образом, соединения, которые вызывают расщепление ERα, могут быть использованы для увеличения периода времени, в течение которого антиэстрогенная терапия (различные SERM, ингибиторы ароматазы и SERD могут использоваться последовательно) является эффективной при лечении пациентов с раком молочной железы.
Раскрытые патентные заявки, относящиеся к селективным модуляторам, опосредованным эстрогенными рецепторами, включают WO 2014165723, WO 2014151899, WO 2014141292, WO 2014191726, WO 2015092634, WO 2014135834, WO 2014106848 и EP 1113007.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предназначено для обеспечения соединения общей формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, где соединение общей формулы (I) имеет структуру, как показано ниже:
где:
кольцо A представляет собой гетероциклил;
Z выбран из группы, состоящей из атома O, атома S, NR7 и CR9R10;
G1, G2, G3 и G4 являются идентичными или различными и каждый независимо представляет собой CR8 или атом N;
R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R6 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, циано, амино, нитро, галогена, карбоксила, альдегида, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, пропаргила, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R9 и R10 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
s представляет собой 0, 1 или 2; и
p представляет собой 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в соединении общей формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере или диастереомере или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома H, атома дейтерия, галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
кольцо A представляет собой гетероциклил;
Z выбран из группы, состоящей из атома O, атома S, NR7 и CR9R10;
G1, G2, G3 и G4 являются идентичными или различными и каждый независимо представляет собой CR8 или атом N;
R2 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R6 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, циано, амино, нитро, галогена, карбоксила, альдегида, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, пропаргила, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R9 и R10 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
s представляет собой 0, 1 или 2; и
p представляет собой 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения в соединении общей формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере или диастереомере или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли кольцо A представляет собой 3-6-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома N, атома O и атома S, и предпочтительно выбран из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила, и более предпочтительно представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединении общей формулы (I) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере, диастереомере или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, все G1, G2, G3 и G4 представляют собой CR8, или один из G1, G2, G3 и G4 представляет собой атом N, и остальные представляют собой CR8; предпочтительно все G1, G2, G3 и G4 представляют собой CR8, или G1 представляет собой N, и G2, G3 и G4 представляют собой CR8; причем указанные R8 являются такими, как определено в общей формуле (I); предпочтительно R8 являются идентичными или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода или галоген.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение общей формулы (II):
,
где:
r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
q представляет собой 1, 2 или 3;
t представляет собой 1 или 2;
Z, G1, R1a, R1b, R2-R6, R8, n и s являются такими, как определено в общей формуле (I).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, представляет собой соединение общей формулы (IIG) или (IIGa):
,
где:
R11a и R11b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
k представляет собой целое число от 1 до 6;
q представляет собой 1, 2 или 3;
t представляет собой 1 или 2;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
G1, Z, R1a, R1b, R2-R4, R6, R8, n и s являются такими, как определено в общей формуле (I).
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG) и (IIGa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях Z представляет собой NR7 или атом O; причем указанный R7 является таким, как определено в общей формуле (I).
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG) и (IIGa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях Z представляет собой NR7; причем указанный R7 является таким, как определено в общей формуле (I).
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (II), (IIG) и (IIGa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях q представляет собой 2, и t представляет собой 1; или q представляет собой 2, и t представляет собой 2.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG) и (IIGa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях, n представляет собой 1.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение общей формулы (III) или (IIIa):
,
где:
r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
G1, R1a, R1b, R2-R8 и s являются такими, как определено в общей формуле (I).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы (I) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение общей формулы (IV) или (IVa):
,
где:
r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
G1, R1a, R1b, R2-R8 и s являются такими, как определено в общей формуле (I).
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях G1 представляет собой CR8; причем указанный R8 является таким, как определено в общей формуле (I).
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa) (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях G1 представляет собой N.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa) (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R7 представляет собой атом водорода.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, дейтерированного алкила и галогеналкила.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома H, атома дейтерия, атома фтора и C1-6 алкила; предпочтительно R1a и R1b представляют собой атомы дейтерия.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, дейтерированного алкила и галогеналкила; предпочтительно R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора и C1-6 алкила.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R2 представляет собой атом водорода.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R3 представляет собой атом водорода.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R4 представляет собой атом водорода или алкил, предпочтительно C1-6 алкил и более предпочтительно метил.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R5 представляет собой алкил, необязательно дополнительно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбоксила и циклоалкила, R5 предпочтительно представляет собой алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси, более предпочтительно -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH2OH, -CH2-CF2-CH3 или -CH2-CF(CH3)2 и наиболее предпочтительно -CH2-CF3 или -CH2-CF2-CH2OH.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R5 представляет собой алкил или галогеналкил, где указанный алкил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбоксила и циклоалкила, и предпочтительно представляет собой алкил или галогеналкил, более предпочтительно -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3 или -CH2-CF(CH3)2 и наиболее предпочтительно -CH2-CF3.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R6 представляет собой атом водорода или галогеналкил.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R6 представляет собой галогеналкил, предпочтительно C1-6 галогеналкил, более предпочтительно -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CH2-CF3 или -CH2-CH2-CH2-CF3 и наиболее предпочтительно -CH2-CH2-CH2-CH2F.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (I), (II), (IIG), (IIGa), (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила и циано, и предпочтительно представляют собой атомы водорода или галогены.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединении общей формулы (II) или его таутомере, мезомере, рацемате, энантиомере или диастереомере или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли G1 представляет собой CR8 или атом N, предпочтительно атом N; Z представляет собой NR7 или атом O; R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома H и атома дейтерия; R2 представляет собой атом водорода; R3 представляет собой атом водорода; R4 представляет собой метил; R5 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси; R6 представляет собой C1-6 галогеналкил; R7 представляет собой атом водорода; R8 являются идентичными или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода или галоген; r представляет собой 0, 1 или 2; n представляет собой 1; q представляет собой 1 или 2; и
t представляет собой 1.
В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения в соединениях общих формул (III), (IIIa), (IV) и (IVa) или их таутомерах, мезомерах, рацематах, энантиомерах или диастереомерах или их смесях, или их фармацевтически приемлемых солях G1 представляет собой CR8 или атом N, предпочтительно атом N; R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома H и атома дейтерия; R2 представляет собой атом водорода; R3 представляет собой атом водорода; R4 представляет собой метил; R5 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси; R6 представляет собой C1-6 галогеналкил; R7 представляет собой атом водорода; R8 являются идентичным или различным и каждый независимо представляет собой атом водорода или галоген; и r представляет собой 0, 1 или 2.
Типичные соединения, описанные в настоящем документе, включают, но не ограничиваются:
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (IA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
X представляет собой Br;
G1, G2, G3 и G4 являются идентичными или различными и каждый независимо представляет собой CR8 или атом N;
R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
n представляет собой 1, 2 или 3; и
s представляет собой 0, 1 или 2. Соединение общей формулы (IA) является промежуточным соединением для получения соединения общей формулы (I).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (IA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома H, атома дейтерия, галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
X представляет собой Br;
G1, G2, G3 и G4 являются идентичными или различными и каждый независимо представляет собой CR8 или атом N;
R2 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R5 выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил каждый независимо необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
n представляет собой 1, 2 или 3; и
s представляет собой 0, 1 или 2. Соединение общей формулы (IA) является промежуточным соединением для получения соединения общей формулы (I).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (IA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение общей формулы (IIA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
X представляет собой Br;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
G1, R1a, R1b, R2-R5, R8, n и s являются такими, как определено в общей формуле (IA). Соединение общей формулы (IIA) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения общей формулы (II).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (IA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение общей формулы (IIIA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
X представляет собой Br;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
G1, R1a, R1b, R2-R5, R8 и s являются такими, как определено в общей формуле (IA). Соединение общей формулы (IIIA) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения общей формулы (III).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (IA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение общей формулы (IIIaA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
X представляет собой Br;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
G1, R1a, R1b, R2-R5, R8 и s являются такими, как определено в общей формуле (IA). Соединение общей формулы (IIIaA) представляет собой промежуточное соединение для получения соединения общей формулы (IIIa).
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (IA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение общей формулы (IIGA) или (IIGaA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
Rw представляет собой гидроксизащитную группу и предпочтительно представляет собой 
;
Z выбран из группы, состоящей из атома O, атома S, NR7 и CR9R10;
G1 представляет собой CR8 или атом N;
R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R2 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, циано, амино, нитро, галогена, карбоксила, карбоксилатной группы, альдегида, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, пропаргила, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R9 и R10 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила;
R11a и R11b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
k представляет собой целое число от 1 до 6;
q представляет собой 1, 2 или 3;
t представляет собой 1 или 2;
n представляет собой 1, 2 или 3;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
s представляет собой 0, 1 или 2.
В другом аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (IA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой соединение общей формулы (IIGA) или (IIGaA) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль,
где:
R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома H, атома дейтерия, галогена, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
Rw представляет собой гидроксизащитную группу и предпочтительно представляет собой ;
Z выбран из группы, состоящей из атома O, атома S, NR7 и CR9R10;
G1 представляет собой CR8 или атом N;
R2 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила, где указанный алкил и циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R4 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где указанный алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R6 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, циано, амино, нитро, галогена, карбоксила, карбоксилатной группы, альдегида, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкенила, пропаргила, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила, где указанный алкил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкокси, циано, амино, нитро, гидрокси, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R9 и R10 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, гидрокси, гидроксиалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циано, циклоалкила и гетероциклила;
R11a и R11b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, циано, амино, нитро, карбоксила, альдегида, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
k представляет собой целое число от 1 до 6;
q представляет собой 1, 2 или 3;
t представляет собой 1 или 2;
n представляет собой 1, 2 или 3;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
s представляет собой 0, 1 или 2.
Типичные промежуточные соединения, описанные в настоящем документе, включают, но не ограничиваются:
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения общей формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующую стадию:
подвергание реакции сочетания соединения общей формулы (IA) и соединения общей формулы (IB) с получением соединения общей формулы (I),
где:
X представляет собой Br;
кольцо A, Z, G1, G2, G3, G4, R1a, R1b, R2-R6, p, n и s являются такими, как определено в соединении общей формулы (I).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения общей формулы (II) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующую стадию:
подвергание реакции сочетания соединения общей формулы (IIA) и соединения общей формулы (IIB) с получением соединения общей формулы (II),
где:
X представляет собой Br;
G1, Z, R1a, R1b, R2-R6, R8, r, q, t, n и s являются такими, как определено в соединении общей формулы (II).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения общей формулы (III) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующую стадию:
подвергание реакции сочетания соединения общей формулы (IIIA) и соединения общей формулы (IIIB) с получением соединения общей формулы (III),
где:
X представляет собой Br;
G1, R1a, R1b, R2-R8, r и s являются такими, как определено в соединении общей формулы (III).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения общей формулы (IIIa) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующую стадию:
подвергание реакции сочетания соединения общей формулы (IIIaA) и соединения общей формулы (IIB) с получением соединения общей формулы (IIIa),
где:
X представляет собой Br;
G1, R1a, R1b, R2-R8, r и s являются такими, как определено в соединении общей формулы (IIIa).
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения общей формулы (IIG) или (IIGa) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующую стадию:
удаление гидроксизащитной группы с соединения общей формулы (IIGA) с получением соединения общей формулы (IIG) или
удаление гидроксизащитной группы с соединения общей формулы (IIGaA) с получением соединения общей формулы (IIGa),
где:
Rw представляет собой гидроксизащитную группу и предпочтительно представляет собой ;
Z, G1, R1a, R1b, R2-R4, R6, R8, R11a, R11b, q, t, k, r, n и s являются такими, как определено в соединении общей формулы (IIG).
В другом аспекте настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеуказанной фармацевтической композиции, который включает смешивание соединений различных общих формул или их таутомеров, мезомеров, рацематов, энантиомеров или диастереомеров или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, для получения модулятора эстрогенных рецепторов, предпочтительно для получения селективного деструктора эстрогенных рецепторов (SERD).
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, для получения лекарственного препарата для предотвращения и/или лечения рака, где рак предпочтительно выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичника, опухоли фаллопиевой трубы, опухоли яичника, гемофилии и лейкоза, более предпочтительно из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака предстательной железы и рака матки, и наиболее предпочтительно из рака молочной железы.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения общей формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, для получения лекарственного препарата для предотвращения и/или лечения заболевания или состояния, опосредованного эстрогенным рецептором или зависимого от него, где заболевание или состояние, опосредованное эстрогенным рецептором или зависимое от него, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из рака, поражения центральной нервной системы, поражения сердечно-сосудистой системы, поражения кровеносной системы, иммунного и воспалительного заболевания, восприимчивости к инфекции, нарушения обмена веществ, неврологического поражения, психического нарушения и репродуктивного нарушения; рак предпочтительно выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака матки, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичника, опухолей фаллопиевых труб, гемофилии и лейкоза, более предпочтительно из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака предстательной железы и рака матки, и наиболее предпочтительно из рака молочной железы; поражение центральной нервной системы (ЦНС) может представлять собой алкоголизм или мигрень; поражение сердечно-сосудистой системы может представлять собой аневризму аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарной артерии или гипертензию; поражение кровеносной системы может представлять собой тромбоз глубоких вен; иммунное и воспалительное заболевание может представлять собой болезнь Грейвса, артрит, рассеянный склероз или цирроз печени; восприимчивость к инфекциям может представлять собой гепатит В или хроническое заболевание печени; нарушение обмена веществ может представлять собой холестаз, гипоспадию, ожирение, остеоартрит, остеопению или остеопороз; неврологическое поражение может представлять собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень или вертиго; психическое нарушение может представлять собой нервную анорексию, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), деменцию, большое депрессивное расстройство или психоз; и репродуктивное нарушение может представлять собой возраст менархе, эндометриоз, бесплодие и т.д.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения общей формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, по настоящему изобретению. Способ обладает существенным терапевтическим эффектом и меньшим количеством побочных эффектов. Рак предпочтительно выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичника, опухоли фаллопиевой трубы, опухоли яичника, гемофилии и лейкоза, более предпочтительно из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака предстательной железы и рака матки, и наиболее предпочтительно из рака молочной железы.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, опосредованного эстрогенным рецептором или зависимого от него, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения общей формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, по настоящему изобретению. Способ обладает существенным терапевтическим эффектом и меньшим количеством побочных эффектов. Заболевание или состояние, опосредованное эстрогенным рецептором или зависимое от него, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из рака, поражения центральной нервной системы, поражения сердечно-сосудистой системы, поражения кровеносной системы, иммунного и воспалительного заболевания, восприимчивости к инфекции, нарушения обмена веществ, неврологического поражения, психического нарушения и репродуктивного нарушения. Рак предпочтительно выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака матки, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичника, опухолей фаллопиевых труб, гемофилии и лейкоза, более предпочтительно из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака предстательной железы и рака матки, и наиболее предпочтительно из рака молочной железы; поражение центральной нервной системы (ЦНС) может представлять собой алкоголизм или мигрень; поражение сердечно-сосудистой системы может представлять собой аневризму аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарной артерии или гипертензию; поражение кровеносной системы может представлять собой тромбоз глубоких вен; иммунное и воспалительное заболевание может представлять собой болезнь Грейвса, артрит, рассеянный склероз или цирроз печени; восприимчивость к инфекциям может представлять собой гепатит В или хроническое заболевание печени; нарушение обмена веществ может представлять собой холестаз, гипоспадию, ожирение, остеоартрит, остеопению или остеопороз; неврологическое поражение может представлять собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень или вертиго; психическое нарушение может представлять собой нервную анорексию, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), деменцию, большое депрессивное расстройство или психоз; и репродуктивное нарушение может представлять собой возраст менархе, эндометриоз, бесплодие и т.д.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I) или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру или диастереомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, описанной в настоящем документе, или фармацевтической композиции, содержащей их, по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I) или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру или диастереомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, описанному в настоящем документе, или фармацевтической композиции, содержащей их, согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата для лечения рака, где рак может быть выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичника, опухоли фаллопиевой трубы, опухоли яичника, гемофилии и лейкоза, более предпочтительно из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака предстательной железы и рака матки, и наиболее предпочтительно из рака молочной железы.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению общей формулы (I) или его таутомеру, мезомеру, рацемату, энантиомеру или диастереомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей их, согласно настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного препарата для лечения заболевания или состояния, опосредованного эстрогенным рецептором или зависимого от него, где заболевание или состояние, опосредованное эстрогенным рецептором или зависимое от него, предпочтительно выбрано из группы, состоящей из рака, поражения центральной нервной системы, поражения сердечно-сосудистой системы, поражения кровеносной системы, иммунного и воспалительного заболевания, восприимчивости к инфекции, нарушения обмена веществ, неврологического поражения, психического нарушения и репродуктивного нарушения; рак предпочтительно выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака матки, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичника, опухолей фаллопиевых труб, гемофилии и лейкоза, более предпочтительно из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака предстательной железы и рака матки, и наиболее предпочтительно из рака молочной железы; поражение центральной нервной системы (ЦНС) может представлять собой алкоголизм или мигрень; поражение сердечно-сосудистой системы может представлять собой аневризму аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарной артерии или гипертензию; поражение кровеносной системы может представлять собой тромбоз глубоких вен; иммунное и воспалительное заболевание может представлять собой болезнь Грейвса, артрит, рассеянный склероз или цирроз печени; восприимчивость к инфекциям может представлять собой гепатит В или хроническое заболевание печени; нарушение обмена веществ может представлять собой холестаз, гипоспадию, ожирение, остеоартрит, остеопению или остеопороз; неврологическое поражение может представлять собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень или вертиго; психическое нарушение может представлять собой нервную анорексию, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), деменцию, большое депрессивное расстройство или психоз; и репродуктивное нарушение может представлять собой возраст менархе, эндометриоз, бесплодие и т.д.
Активное соединение может быть составлено в форме, подходящей для введения любым подходящим способом, предпочтительно в форме стандартной дозы или в форме однократной дозы, которую может самостоятельно вводить пациент. Стандартная доза соединения или композиции по настоящему изобретению может быть в таблетке, капсуле, крахмальной капсуле, флаконе, порошке, грануле, пастилке, суппозитории, регенерирующем порошке или жидком составе.
Дозировка соединения или композиции, используемая в способе лечения по настоящему изобретению, обычно будет варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, массы пациента и относительной эффективности соединения. Однако, как правило, подходящая стандартная доза может составлять от 0,1 до 1000 мг.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать, в дополнение к активному соединению, одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из наполнителя (разбавителя), связующего вещества, смачивающего агента, разрыхлителя, эксципиента и тому подобного. В зависимости от способа введения композиция может содержать от 0,1 до 99 мас.% активного соединения.
Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, может быть в форме, подходящей для перорального введения, например, в форме таблетки, драже, пастилки, водной или масляной суспензии, диспергируемого порошка или гранулы, эмульсии, твердой или мягкой капсулы или сиропа или настойки. Пероральные композиции могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для получения фармацевтических композиций, и могут содержать один или более ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителя, корригирующего вещества, красителя и консерванта, чтобы обеспечить приятный на вид и приятный на вкус фармацевтический состав. Таблетка содержит активный ингредиент и нетоксичный фармацевтически приемлемый эксципиент, который используется для смешивания и подходит для получения таблетки.
Водная суспензия содержит активное вещество и эксципиент, который используется для смешивания и подходит для получения водной суспензии. Водная суспензия может также содержать один или более консервантов, например, этилпарабен или н-пропилпарабен, один или более красителей, одно или более коррригирующих веществ и один или более подсластителей.
Масляная суспензия может быть составлена путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле. Масляная суспензия может содержать загуститель. Подсластители и корригирующие вещества, описанные выше, могут быть добавлены для получения притяного на вкус состава.
Диспергируемый порошок и гранула, подходящие для получения водной суспензии, могут быть использованы для обеспечения активного ингредиента, и диспергирующего вещества или смачивающего агента, суспендирующего агента или одно или более консервантов для смешивания, путем добавления воды. Вышеприведенное описание может быть проиллюстрировано примерами подходящих диспергирующих веществ или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Также могут быть добавлены другие эксципиенты, такие как подсластители, корригирующие вещества и красители. Для сохранения этих композиций добавляют антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота.
Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, также может быть в форме эмульсии масло-в-воде.
Фармацевтическая композиция может быть в форме стерильного водного раствора для инъекций. Доступные и приемлемые носители или растворители включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Стерильный состав для инъекций может представлять собой стерильную микроэмульсию масло-в-воде для инъекций, в которой активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент растворяют в смеси соевого масла и лецитина. Затем масляный раствор обрабатывают смесью воды и глицерина с образованием микроэмульсии. Инъекция или микроэмульсия может быть введена местно в кровоток пациента в больших количествах. В качестве альтернативы, может быть целесообразным введение растворов и микроэмульсий таким образом, чтобы поддерживать постоянную циркулирующую концентрацию соединения по настоящему изобретению. Для поддержания такой постоянной концентрации может использоваться устройство для непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является насос для внутривенных инъекций Deltec CADD-PLUS. TM. 5400.
Фармацевтическая композиция может быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекции для внутримышечного и подкожного введения. Суспензия может быть получена в соответствии с предшествующим уровнем техники с использованием тех подходящих диспергирующих веществ или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, упомянутых выше. Стерильный состав для инъекции также может представлять собой стерильную инъекцию или суспензию, полученную в парентерально приемлемом нетоксичном разбавителе или растворителе. Кроме того, стерильное нелетучее масло может обычно использоваться в качестве растворителя или суспендирующей среды.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в форме суппозитория для ректального введения. Такая фармацевтическая композиция может быть получена путем смешивания лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражения эксципиентом, который представляет собой твердое вещество при температуре окружающей среды, но представляет собой жидкость в прямой кишке и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, глицерожелатин, гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоли различной молекулярной массы и смеси сложных эфиров жирных кислот полиэтиленгликолей.
Как хорошо известно специалистам в данной области техники, дозировка вводимого лекарственного средства зависит от множества факторов, включая, но не ограничиваясь, активность конкретного используемого соединения, возраст пациента, масса пациента, состояние здоровья пациента, поведение пациента, рацион питания пациента, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств и тому подобное. Кроме того, оптимальная схема лечения, такая как способ введения, суточная доза соединения общей формулы (I) или тип фармацевтически приемлемых солей, может быть проверена в соответствии с обычными схемами лечения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения.
Термин "алкил" относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно к алкильной группе, содержащей от 1 до 12 (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12) атомов углерода, и более предпочтительно к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные изомеры боковых цепей и т.д. Более предпочтительно, представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное. Алкил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, заместитель может быть замещен в любом доступном месте присоединения, и заместитель предпочтительно представляет собой одну или более из следующих групп; он замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио и оксо.
Термин "алкенил" относится к алкильному соединению, содержащему по меньшей мере однц углерод-углеродную двойную связь в молекуле, где алкил является таким, как определено выше. Алкенил представляет собой линейную или разветвленную группу, содержащую от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12) атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Алкенил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более из следующих групп; он замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
Термин "алкинил" относится к алкильному соединению, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь в молекуле, где алкил является таким, как определено выше. Алкинил представляет собой линейную или разветвленную группу, содержащую от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12) атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкинила включают, но не ограничиваются, -C≡CH, -CH2C≡CH, -CH2C≡CCH3, -C≡CCH2CH3, -CH2C≡CCH2CH3, -C≡CCH(CH3)2, -C(CH3)2C≡CH, -C(CH3)2C≡CCH3 и тому подобное. Алкинил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более из следующих групп; он замещен одним или более заместителями, предпочтительно независимо выбранными из группы, состоящей из атома водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
Термин "алкилен" относится к насыщенной линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, имеющей 2 остатка, полученные из исходного алкана путем удаления двух атомов водорода из одного и того же атома углерода или двух различных атомов углерода, которая представляет собой линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкиленовую группу, содержащую от 1 до 12 (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12) атомов углерода, и более предпочтительно алкиленовую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкилена включают, но не ограничиваются, метилен (-CH2-), 1,1-этилен (-CH(CH3)-), 1,2-этилен (-CH2CH2-), 1,1-пропилен (-CH(CH2CH3)-), 1,2-пропилен (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропилен (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутилен (-CH2CH2CH2CH2-) и тому подобное. Алкилен может быть замещенным или незмаещенным, и когда он замещен, заместитель может быть замещен в любом доступном месте присоединения одним или более заместителями, предпочтительно независимо необязательно выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио и оксо.
Термин "алкокси" относится к -O-(алкилу) и -O-(незамещенный циклоалкилу), где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают: метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси и циклогексилокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более из следующих групп; он замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома водорода, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, циано, амино, нитро, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю. Циклоалкильное кольцо содержит от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12) атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 3 до 6 (например, 3, 4, 5 или 6) атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное, предпочтительно циклоалкил. Полициклический циклоалкил включает спироциклоалкил, конденсированный циклоалкил и мостиковый циклоалкил.
Термин "спироциклоалкил" относится к 5-20-членной полициклической группе, в которой моноциклические кольца имеют один общий атом углерода (называемый спироатомом), причем спироциклоалкил может содержать одну или более двойных связей. Спироциклоалкил предпочтительно является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным (например, 7, 8, 9 и 10-членный). В соответствии с количеством спироатомов, которые явлются общими между кольцами, спироциклоалкил может представлять собой моноспироциклоалкил, биспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, предпочтительно моноспироциклоалкил и биспироциклоалкил, более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкила включают:
.
Термин "конденсированный циклоалкил" относится к 5-20-членной углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо имеет общую пару соседних атомов углерода с другими кольцами в системе, причем одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей. Конденсированный циклоалкил предпочтительно является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным (например, 7, 8, 9 и 10-членный). В соответствии с количеством образованных колец, конденсированный циклоалкил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим циклоалкилом, предпочтительно бициклическим или трициклическим циклоалкилом, и более предпочтительно 3-членным/4-членным, 3-членным/5-членным, 3-членным/6-членным, 4-членным/4-членным, 4-членным/5-членным, 4-членным/6-членным, 5-членным/4-членным, 5-членным/5-членным, 5-членным/6-членным, 6-членным/3-членным, 6-членным/4-членным, 6-членным/5-членным и 6-членным/6-членным бициклическим циклоалкилом. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:
и
.
Термин "мостиковый циклоалкил" относится к 5-20-членной углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют два общих атома углерода, которые непосредственно не связаны друг с другом, причем мостиковый циклоалкил может содержать одну или более двойных связей. Мостиковый циклоалкил предпочтительно является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным (например, 7, 8, 9 и 10-членный). В соответствии с количеством образованных колец, мостиковый циклоалкил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, предпочтительно бициклическим, трициклическим или тетрациклическим и более предпочтительно бициклическим или трициклическим. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:
Циклоалкильное кольцо включает те, в которых описанный выше циклоалкил (например, моноциклические, конденсированные, спиро- и мостиковые циклоалкильные группы) конденсирован с арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, причем кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептанил и тому подобное, предпочтительно инданил и тетрагидронафтил.
Циклоалкил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, заместитель может представлять собой предпочтительно одну или более из следующих групп; он замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио и оксо.
Термин "гетероциклил" относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, содержащему от 3 до 20 кольцевых атомов, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода, S, S(O) и S(O)2, за исключением циклической части -O-O-, -O-S- или -S-S-, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Гетероциклил предпочтительно содержит от 3 до 12 (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12) кольцевых атомов, из которых от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 и 4) представляют собой гетероатомы. Гетероциклил предпочтительно содержит от 3 до 8 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы. Гетероциклил предпочтительно содержит от 3 до 6 кольцевых атомов, из которых от 1 до 3 представляют собой гетероатомы. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобное, предпочтительно, тетрагидропиранил, пиперидинил и пирролидинил. Полициклический гетероциклил включает спирогетероциклил, конденсированный гетероциклил и мостиковый гетероциклил.
Термин "спирогетероциклил" относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, в которой моноциклические кольца имеют общий один атом (называемый спироатомом), где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода, S, S(O) и S(O)2, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Спирогетероциклил может содержать одну или более двойных связей. Спирогетероциклил предпочтительно является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным (например, 7, 8, 9 и 10-членный). В соответствии с количеством спироатомов, являющихся общими между кольцами, спирогетероциклил может представлять собой моноспирогетероциклил, биспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, предпочтительно моноспирогетероциклил и биспирогетероциклил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспирогетероциклил. Неограничивающие примеры спирогетероциклила включают:
Термин "конденсированный гетероциклил" относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, в которой каждое кольцо имеет общую пару соседних атомов с другими кольцами в системе, причем одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей. В конденсированном гетероциклиле один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода, S, S(O) и S(O)2, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Конденсированный гетероциклил предпочтительно является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным (например, 7, 8, 9 и 10-членный). В соответствии с количеством образованных колец, конденсированный гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим конденсированным гетероциклилом, предпочтительно бициклическим или трициклическим конденсированным гетероциклилом и более предпочтительно 3-членным/4-членным, 3-членным/5-членным, 3-членным/6-членным, 4-членным/4-членным, 4-членным/5-членным, 4-членным/6-членным, 5-членным/4-членным, 5-членным/5-членным, 5-членным/6-членным, 6-членным/3-членным, 6-членным/4-членным, 6-членным/5-членным и 6-членным/6-членным бициклическим конденсированным гетероциклилом. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:
, 
, 
, 
, 
и 
.
Термин "мостиковый гетероциклил" относится к 5-14-членной полициклической гетероциклильной группе, в которой любые два кольца имеют общих два атома, которые непосредственно не связаны друг с другом, причем мостиковый гетероциклил может содержать одну или более двойных связей. В мостиковом гетероциклиле один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода, S, S(O) и S(O)2, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Мостиковый гетероциклил предпочтительно является 6-14-членным, более предпочтительно 7-10-членным (например, 7, 8, 9 и 10-членный). В соответствии с количеством образованных колец, мостиковый гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, предпочтительно бициклическим, трициклическим или тетрациклическим и более предпочтительно бициклическим или трициклическим. Неограничивающие примеры мостикового гетероциклила включают:
Гетероциклильное кольцо включает те, в которых гетероциклил, описанный выше (например, моноциклические, конденсированные, спиро и мостиковые гетероциклильные группы), конденсирован с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, причем кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил. Неограничивающие примеры включают:
, 
,
,
и тому подобное.
Гетероциклил может быть необязательно замещенным или незамещенным, и когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более из следующих групп; он замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклоалкилтио и оксо.
Термин "арил" относится к 6-20-членной, предпочтительно 6-10-членной и более предпочтительно 6-членной углеродной моноциклической или конденсированной полициклической (т.е. кольца, имеющие общую пару соседних атомов углерода) группе, имеющей сопряженную π-электронную систему, такой как фенил и нафтил. Арильное кольцо включает те, в которых арил, описанный выше, конденсирован с гетероарильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, причем кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо. Неограничивающие примеры включают:
Арил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более из следующих групп; он замещен одним или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио и гетероциклоалкилтио.
Термин "гетероарил" относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов и от 5 до 20 кольцевых атомов, где гетероатомы выбраны из группы, состоящей из кислорода, серы и азота. Гетероарил предпочтительно является 5-10-членным (например, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- и 10-членным) и содержит от 1 до 3 гетероатомов. Гетероарил является более предпочтительно 5- или 6-членным и содержит от 1 до 3 гетероатомов. Неограничивающие примеры представляют собой пиразолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, оксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазол, пиразинил и тому подобное. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, причем кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой гетероарил. Неограничивающие примеры включают:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и
.
Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным, и когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более из следующих групп; он замещен одним или более заместителей, предпочтительно независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио и гетероциклоалкилтио.
Циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил, описанные выше, имеют 1 остаток, полученный из исходного кольца путем удаления одного атома водорода из кольцевого атома, или 2 остатка, полученные из исходного кольца путем удаления двух атомов водорода из одного кольцевого атома или двух разных кольцевых атомов.
Термин "алкилтио" относится к -S-(алкилу) и -S-(незамещенный циклоалкилу), где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкилтио включают: метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио и циклогексилтио. Алкилтио может быть необязательно замещенным или незамещенным, и когда он замещен, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более из следующих групп; он замещен одним или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, меркапто, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио и гетероциклоалкилтио.
Термин "циклоалкилокси" относится к -O-циклоалкилу, где циклоалкил является таким, как определено выше.
Термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или более галогенами, где алкильная группа является такой, как определено выше.
Термин "дейтерированный алкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами дейтерия, где алкильная группа является такой, как определено выше. Термин "галогеналкокси" относится к алкоксигруппе, замещенной галогеном, где алкоксигруппа является такой, как определено выше.
Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной одной или более гидроксигруппами, где алкильная группа является такой, как определено выше.
Термин "галогенгидроксиалкил" относится к гидроксиалкильной группе, замещенной одним или более галогенами, где гидроксиалкильная группа является такой, как определено выше. Термин "гидрокси" относится к группе -ОН.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или иоду.
Термин "амино" относится к -NH2.
Термин "циано" относится к -CN.
Термин "нитро" относится к -NO2.
Термин "альдегид" относится к -C(O)H.
Термин "карбоксил" относится к -C(O)OH.
Термин "альдегид" относится к -C(O)H.
Термин "карбоксилат" относится к -C(O)O(алкилу) или -C(O)O(циклоалкилу), где алкил и циклоалкил являются такими, как определено выше.
Термин "гидроксизащитная группа" представляет собой подходящую группу, известную в данной области техники для защиты гидрокси. Гидроксизащитные группы можно найти в литературе ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Ed. T.W.Greene & P.G.M.Wuts). В качестве примера, предпочтительно, гидроксизащитная группа может представлять собой (C1-10 алкил или арил)3силил, такой как триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и тому подобное; или может представлять собой C1-10 алкил или замещенный алкил, предпочтительно алкокси- или арилзамещенный алкил, более предпочтительно C1-6 алкоксизамещенный C1-6 алкил или фенилзамещенный C1-6 алкил и наиболее предпочтительно C1-4 алкоксизамещенный C1-4 алкил, такой как метил, трет-бутил, аллил, бензил, метоксиметил (МОМ), этоксиэтил, 2-тетрагидропиранил (ТГП) и тому подобное; или может представлять собой (C1-10 алкил или арил)ацил, такой как формил, ацетил, бензоил и тому подобное; или может представлять собой (C1-6 алкил или C6-10 арил)сульфонил; или может также представлять собой (C1-6 алкокси или C6-10 арилокси)карбонил. Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что событие или обстоятельство, описанное впоследствии, может, но не обязательно, иметь место, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, "гетероциклильная группа, необязательно замещенная алкилом" означает, что алкил может присутствовать, но не обязательно, и что описание включает случаи, когда гетероциклильная группа является или не является замещенной алкилом.
"Замещенный" означает, что один или более, предпочтительно вплоть до 5, более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода в группе независимо замещены соответствующим количеством заместителей, причем каждый из заместителей имеет независимый вариант (т.е. заместители могут быть идентичными или различными). Само собой разумеется, что заместитель находится только в своем возможном химическом положении, и специалисты в данной области техники смогут определить (экспериментально или теоретически) возможную или невозможную замену без особых усилий. Например, он может быть нестабильным, когда амино или гидроксигруппа, имеющая свободный водород, связана с атомом углерода, имеющим ненасыщенную (например, олефиновую) связь.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси, содержащей одно или более соединений, описанных в настоящем документе, или их физиологически/фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство и другие химические компоненты, и другие компоненты, например, физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Назначение фармацевтической композиции состоит в том, чтобы способствовать введению в организм, что облегчает абсорбцию активного ингредиента, тем самым осуществляя биологическую активность.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям описанных соединений, которые являются безопасными и эффективными для применения в организме млекопитающего и обладают необходимой биологической активностью.
Соединения, описанные в настоящем документе, включают их изотопные производные. Термин "изотопное производное" относится к соединениям, которые отличаются по структуре только наличием одного или более обогащенных изотопных атомов. Например, соединения, имеющие структуру, описанную в данном документе, имеющую "дейтерий" или "тритий" вместо водорода, или меченый атом фтора 18F (изотоп 18F) вместо фтора, или 11C-, 13C- или 14C-обогащенный углерод (меченый атом углерода 11C, 13C или 14C; 11C-, 13C- или 14C-изотоп) вместо атома углерода, входят в объем настоящего изобретения. Такое соединение может быть использовано в качестве аналитического инструмента или зонда, например, в биологическом анализе, или может быть использовано в качестве индикатора для диагностической визуализации in vivo заболевания или в качестве индикатора в фармакодинамическом, фармакокинетическом или рецепторном исследовании.
Различные дейтерированные формы соединения общей формулы (I) настоящего изобретения представляют собой формы, в которых каждый из доступных атомов водорода, соединенных с атомами углерода, может быть независимо заменен атомом дейтерия. Если не указано иное, когда положение конкретно обозначено как D или дейтерий, это положение интерпретируют как дейтерий, имеющий содержание, которое по меньшей мере в 3000 раз больше, чем природное содержание дейтерия (которое составляет 0,015 %) (то есть, по меньшей мере 45% включение дейтерия). Специалисты в данной области техники могут синтезировать дейтерированные формы соединения общей формулы (I) согласно соответствующей литературе. Коммерчески доступные дейтерированные исходные материалы могут быть использованы для получения дейтерированных форм соединения общей формулы (I), или они могут быть синтезированы с использованием обычных методов с дейтерированными реагентами, включая, но не ограничиваясь, дейтерированный боран, тридейтерированный боран в тетрагидрофуране, дейтерированный гидрид лития-алюминия, дейтерированный йодэтан, дейтерированный йодметан и тому подобное.
Для лекарственных средств и фармакологических активных агентов термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству лекарственного препарата или агента, достаточному для обеспечения желаемого эффекта, но нетоксичному. Определение эффективного количества варьируется от человека к человеку. Оно зависит от возраста и общего состояния субъекта, а также конкретного используемого активного вещества. Соответствующее эффективное количество в каждом случае может быть определено специалистами в данной области техники в соответствии с рутинными тестами.
Синтез соединений по настоящему изобретению
Для достижения цели настоящего изобретения в настоящем изобретении использованы следующие технические схемы:
Схема 1
Предложен способ получения соединения общей формулы (I) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, который включает следующую стадию:
подвергание реакции сочетания соединения общей формулы (IA) и соединения общей формулы (IB) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения общей формулы (I),
где:
X представляет собой Br;
кольцо A, Z, G1, G2, G3, G4, R1a, R1b, R2-R6, p, n и s являются такими, как определено в общей формуле (I).
Схема 2
Предложен способ получения соединения общей формулы (II) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, который включает следующую стадию:
подвергание реакции сочетания соединения общей формулы (IIA) и соединения общей формулы (IIB) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения общей формулы (II),
где:
X представляет собой Br;
G1, Z, R1a, R1b, R2-R6, R8, r, q, t, n и s являются такими, как определено в общей формуле (II).
Схема 3
Предложен способ получения соединения общей формулы (III) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, который включает следующую стадию:
подвергание реакции сочетания соединения общей формулы (IIIA) и соединения общей формулы (IIIB) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения общей формулы (III),
где:
X представляет собой Br;
G1, R1a, R1b, R2-R8, r и s являются такими, как определено в общей формуле (III).
Схема 4
Предложен способ получения соединения общей формулы (IIIa) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, который включает следующую стадию:
подвергание реакции сочетания соединения общей формулы (IIIaA) и соединения общей формулы (IIIB) в щелочных условиях в присутствии катализатора с получением соединения общей формулы (IIIa),
где:
X представляет собой Br;
G1, R1a, R1b, R2-R8, r и s являются такими, как определено в общей формуле (IIIa).
Схема 5
Предложен способ получения соединения общей формулы (IIG) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, который включает следующую стадию:
удаление гидроксизащитной группы с соединения общей формулы (IIGA) в присутствии катализатора фазового переноса (предпочтительно фторида н-тетрабутиламмония) с получением соединения общей формулы (IIG),
где:
Rw представляет собой гидроксизащитную группу и предпочтительно представляет собой ;
Z, G1, R1a, R1b, R2-R4, R6, R8, R11a, R11b, q, t, k, r, n и s являются такими, как определено в общей формуле (IIG).
Схема 6
Предложен способ получения соединения общей формулы (IIGa) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, который включает следующую стадию:
удаление гидроксизащитной группы с соединения общей формулы (IIGaA) в присутствии реагента фазового переноса (предпочтительно фторида н-тетрабутиламмония) с получением соединения общей формулы (IIGa),
где:
Rw представляет собой гидроксизащитную группу и предпочтительно представляет собой ;
Z, G1, R1a, R1b, R2-R4, R6, R8, R11a, R11b, q, t, k, r, n и s являются такими, как определено в общей формуле (IIGa).
Реагенты, которые обеспечивают щелочные условия в описанных выше схемах синтеза 1-4, включают органические основания, включая, но не ограничиваясь, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, ацетат натрия, ацетат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия; и неорганические основания, включая, но не ограничиваясь, гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид лития и гидроксид калия; и предпочтительно представляют собой трет-бутоксид натрия.
Катализаторы в описанных выше схемах синтеза 1-4 включают, но не ограничиваются, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид палладия, ацетат палладия, бис(дибензилиденацетон)палладий, хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорид, [1,1'-бис(дибензилфосфино)ферроцен]палладий дихлорид или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
Реагенты фазового переноса в схемах синтеза 5 и 6, описанных выше, включают, но не ограничиваются, бензилтриэтиламмоний хлорид (TEBA), тетрабутиламмоний бромид, тетрабутиламмоний хлорид, н-тетрабутиламмоний фторид, тетрабутиламмоний гидросульфат (TBAB), триоктилметиламмоний хлорид, додецилтриметиламмоний хлорид и тетрадецилтриметиламмоний хлорид, и предпочтительно представляют собой н-тетрабутиламмоний фторид;
Вышеуказанные реакции предпочтительно проводят в растворителях, включая, но не ограничиваясь, уксусную кислоту, метанол, этанол, н-бутанол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, петролейный эфир, этилацетат, н-гексан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, воду или N,N-диметилформамид и их смеси.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но настоящее изобретение не ограничивается этим.
Примеры
Структуру соединения определяли с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектрометрии (МС). Сдвиги ЯМР (δ) приведены в единицах 10-6 (млн-1). Спектры ЯМР измеряли с использованием прибора ядерного магнитного резонанса Bruker AVANCE-400, с дейтерированным диметилсульфоксидом (ДМСО-d6), дейтерированным хлороформом (CDCl3) и дейтерированным метанолом (CD3OD) в качестве растворителей для определения и тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.
Масс-спектры измеряли с использованием системы жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS (производитель: Agilent; модель MС: 6110/6120 Quadrupole MS),
waters ACQuity UPLC-QD/SQD (производитель: waters; модель MС: waters ACQuity Qda Detector/Waters SQ Detector) и
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (производитель: THERMO; модель MС: THERMO Q Exactive).
Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) осуществляли с использованием жидкостной хроматографии высокого давления Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD и Waters HPLC e2695-2489.
Хиральную ВЭЖХ осуществляли на Agilent 1260 DAD HPLC.
Препаративную ВЭЖХ осуществляли с использованием препаративных хроматографов Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP и Gilson GX-281.
Хиральное препаративное разделение осуществляли на препаративном хроматографе Shimadzu LC-20AP.
Для быстрого препаративного разделения использовали систему CombiFlash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
Силикагелевые пластины Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254 со спецификациями от 0,15 мм до 0,2 мм применяли для анадиза с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) и от 0,4 мм до 0,5 мм для разделения и очистки с помощью ТСХ.
В колоночной хроматографии на силикагеле в качестве носителя обычно использовали силикагель 200-300 меш (Хуанхай, Яньтай).
Средние степени ингибирования киназы и значения IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) измеряли с помощью считывающего устройства для микропланшетов NovoStar (BMG, Германия).
Известные исходные материалы, описанные в настоящем документе, могут быть синтезированы с использованием или в соответствии со способами, известными в данной области техники, или могут быть приобретены у ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals и других компаний.
В примерах все реакции можно проводить в атмосфере аргона или в атмосфере азота, если не указано иное.
Атмосфера аргона или атмосфера азота означает, что реакционная колба соединена с баллоном, содержащим около 1 л аргона или азота.
Атмосфера водорода означает, что реакционная колба соединена с баллоном, содержащим около 1 л водорода.
Гидрогенизатор Parr 3916EKX, гидрогенизатор Qinglan QL-500 или гидрогенизатор HC2-SS использовали в реакциях гидрирования под давлением.
Реакции гидрирования обычно включают 3 цикла вакуумирования и продувки водородом.
В реакциях, проводимых под воздействием микроволнового излучения, использовали микроволновый реактор CEM Discover-S 908860.
В примерах раствор относится к водному раствору, если не указано иное.
В примерах температура реакции представляет собой комнатную температуру, т. е. от 20 до 30°С, если не указано иное.
Мониторинг хода реакции в примерах проводили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Проявляющий растворитель для реакций, элюирующая система для очистки с помощью колоночной хроматографии и система проявляющего растворителя для тонкослойной хроматографии включали: A: дихлорметан/метанольную систему, B: н-гексан/этилацетатную систему и C: петролейный эфир/этилацетатную систему. Объемное соотношение растворителей корректировали в соответствии с полярностью соединения или путем добавления небольшого количества основных или кислотных реагентов, таких как триэтиламин и уксусная кислота.
Пример 1
(S)-1-(3-фторпропил)-N-(4-((5R,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенил)пирролидин-3-амин 1
Стадия 1
трет-Бутил (S)-(1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)карбамат 1b
трет-бутил (S)-пирролидин-3-илкарбамат 1a (1,86 г, 10 ммоль, Accela) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (1,55 г, 12 ммоль) с последующим добавлением по каплям 1-фтор-3-иодпропана (207 мг, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Добавляли воду (50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3) и промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 1b (1,92 г, выход 78 %).
Стадия 2
(S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-амин 1c
Соединение 1b (1,23 г, 5 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и по каплям добавляли 5 М раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (2 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (25 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 1c (702 мг, выход 96 %).
Стадия 3
(R)-1-(3,4-бис(бензилокси)фенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)пропан-2-амин 1e
(R)-1-(3,4-бис(бензилокси)фенил)пропан-2-амин 1d (7,0 г, 20,1 ммоль, полученный с использованием хорошо известного способа из "European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 67(23), 35-36") растворяли в диоксане (100 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (7,8 г, 60,4 ммоль), 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (9,4 г, 40,3 ммоль, полученный, как описано в "Примере 59 на странице 69 описания заявки на патент US20140249162"). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в атмосфере аргона в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 1e (7,6 г, выход 88 %).
МС m/z (ESI): 430,3 [M+1].
Стадия 4
(R)-4-(2-((2,2,2-трифторэтил)амино)пропил)-1,2-бензендиол 1f
Соединение 1e (3,3 г, 7,7 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли гидроксид палладия на угле (0,5 г, 3,8 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона в течение 3 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 1f (1,8 г, выход 96 %).
Стадия 5
(1R,3R)-1-(4-бромфенил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол 1g
Соединение 1f (3,0 г, 12,0 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл) и добавляли уксусную кислоту (1,4 г, 23,3 ммоль) и 4-бромбензальдегид (4,4 г, 23,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (100 мл) и водную фазу доводили до значения pH около 8 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 1g (3,5 г, выход 70 %).
MС m/z (ESI): 416,0 [M+1].
Стадия 6
(5R,7R)-5-(4-бромфенил)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 1h
Соединение 1g (3,5 г, 8,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100 мл) и добавляли дибромметан (1,9 г, 10,9 ммоль) и карбонат цезия (3,6 г, 11,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 70°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (100 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 1h (2,4 г, выход 67 %).
Стадия 7
(S)-1-(3-фторпропил)-N-(4-((5R,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенил)пирролидин-3-амин 1
Соединение 1h (600 мг, 1,4 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли соединение 1c (225 мг, 1,5 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',6'-бис(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил (3 мг, 0,007 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и трет-бутоксид натрия (471 мг, 4,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 105°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 1 (449 мг, выход 65 %).
МС m/z (ESI): 494,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6,84 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,43 (d, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,75 (d, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 2H), 2,66-2,40 (m, 8H), 1,85-1,60 (m, 3H), 0,92 (d, 3H).
Пример 2
(S)-N-(3,5-дифтор-4-((5S,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенил)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-амин 2
Стадия 1
(1S,3R)-1-(4-бром-2,6-дифторфенил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол 2a
Соединение 1f (310 мг, 1,2 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) и добавляли уксусную кислоту (598 мг, 10,0 ммоль) и 4-бром-2,6-дифторбензальдегид (384 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) и водную фазу доводили до значения pH около 8 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 2а (390 мг, выход 72 %).
MС m/z (ESI): 451,9 [M+1].
Стадия 2
(5S,7R)-5-(4-бром-2,6-дифторфенил)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 2b
Соединение 2a (130 мг, 0,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли дибромметан (60 мг, 0,3 ммоль) и карбонат цезия (121 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 70°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Добавляли воду (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 2b (85 мг, выход 61 %).
МС m/z (ESI): 464,0 [M+1].
Стадия 3
(S)-N-(3,5-дифтор-4-((5S,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенил)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-амин 2
Соединение 2b (70 мг, 0,2 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли соединение 1c (29 мг, 0,2 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',6'-бис(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил (2 мг, 0,005 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2 мг, 0,002 ммоль) и трет-бутоксид натрия (43 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 105°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 2 (449 мг, выход 58 %).
MС m/z (ESI): 530,1 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6,45 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,03-6,00 (m, 2H), 5,73 (d, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,46-4,43 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,87-3,83 (m, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,13-3,02 (m, 2H), 2,86-2,42 (m, 9H), 1,87-1,63 (m, 3H), 0,92 (d, 3H).
Пример 3
2,2-дифтор-3-((5R,7R)-5-(4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 3
Стадия 1
(R)-N-(1-(3,4-бис(бензилокси)фенил)пропан-2-ил)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропан-1-амин 3a
Соединение 1d (1,0 г, 3,0 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (1,2 г, 9,0 ммоль) и 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропилтрифторметансульфонат (1,0 г, 2,0 ммоль, полученный с использованием хорошо известного способа из "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28(14), 2528-2532"). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в атмосфере аргона в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 3а (1,7 г, выход 84 %).
МС m/z (ESI): 680,2 [M+1].
Стадия 2
(R)-4-(2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)амино)пропил)бензол-1,2-диол 3b
Соединение 3a (1,4 г, 2,0 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли гидроксид палладия на углероде (0,2 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона в течение 3 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 3b (0,9 г, выход 94 %).
Стадия 3
(1R,3R)-1-(4-бромфенил)-2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол 3c
Соединение 3b (0,8 г, 1,6 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли уксусную кислоту (0,2 г, 3,2 ммоль) и 4-бромбензальдегид (0,6 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь доводили до значения pH около 8 путем медленного добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 3c (0,6 г, выход 56 %).
MС m/z (ESI): 666,1 [M+1].
Стадия 4
(5R,7R)-5-(4-бромфенил)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 3d
Соединение 3c (0,2 г, 0,3 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли дибромметан (0,07 г, 0,4 ммоль) и карбонат цезия (0,1 г, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 70°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 3d (0,1 г, выход 47 %).
Стадия 5
трет-бутил (S)-3-((4-((5R,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилат 3e
Соединение 3d (60 мг, 0,09 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли трет-бутил (S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (19 мг, 0,1 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (12 мг, 0,02 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и трет-бутоксид натрия (29 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 3e (39 мг, выход 55 %).
МС m/z (ESI): 784,3 [M+1].
Стадия 6
(S)-N-(4-((5R,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенил)пирролидин-3-амин 3f
Соединение 3e (39 мг, 0,05 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и по каплям добавляли 5 М раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (1 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 3f (32 мг, выход 93 %).
Стадия 7
(S)-N-(4-((5R,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенил)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-амин 3g
Соединение 3f (32 мг, 0,04 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (4 мг, 0,05 ммоль) с последующим добавлением по каплям 1-фтор-3-йодпропана (10 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Добавляли воду (5 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали водой (5 мл × 2) и насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 3g (22 мг, выход 73 %).
Стадия 8
2,2-дифтор-3-((5R,7R)-5-(4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 3
Соединение 3g (20 мг, 0,03 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и по каплям добавляли 1 М раствор н-тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (1 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 3 (5 мг, выход 33 %).
МС m/z (ESI): 506,3 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6,84 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,45 (d, 2H), 6,17 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,57-3,54 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,70-2,61 (m, 6H), 2,43-2,40 (m, 2H), 1,89-1,67 (m, 5H), 0,91 (d, 3H).
Пример 4
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(5-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 4
Стадия 1
(1S,3R)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол 4a
Указанное в заголовке соединение 4a (256 мг, выход 75 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с исходным веществом 4-бром-бензальдегид на стадии 3, замененным 5-бромпиридилальдегидом.
MС m/z (ESI): 667,1 [M+1].
Стадия 2
(5S,7R)-5-(5-бромпиридин-2-ил)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 4b
Указанное в заголовке соединение 4b (163 мг, выход 65 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3c на стадии 4, замененным соединением 4a.
Стадия 3
трет-бутил (S)-3-((6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)пиридин-3-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат 4c
Указанное в заголовке соединение 4c (40 мг, выход 68 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3d на стадии 5, замененным соединением 4b.
МС m/z (ESI): 785,3 [M+1].
Стадия 4
6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-N-((S)-пирролидин-3-ил)пиридин-3-амин 4d
Указанное в заголовке соединение 4d (30 мг, выход 95 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3e на стадии 6, замененным соединением 4c.
Стадия 5
6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-N-((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-амин 4e
Указанное в заголовке соединение 4e (25 мг, выход 75 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3f на стадии 7, замененным соединением 4d.
Стадия 6
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(5-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 4
Указанное в заголовке соединение 4 (5 мг, выход 29 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3g на стадии 8, замененным соединением 4e.
МС m/z (ESI): 507,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,84 (s, 1H), 7,05-6,96 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,86 (d, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,58-4,55 (m, 1H), 4,44-4,43 (m, 1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,26-3,24 (m, 2H), 2,97-2,95 (m, 2H), 2,76-2,52 (m, 6H), 1,72-1,64 (m, 4H), 1,45-1,43 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Пример 5
3-((5S,7R)-5-(2,6-дифтор-4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол 5
Стадия 1
(1S,3R)-1-(4-бром-2,6-дифторфенил)-2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол 5a
Указанное в заголовке соединение 5a (3,0 г, выход 47 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с исходным веществом 4-бром-бензальдегид на стадии 3, замененным 4-бром-2,6-дифторбензальдегидом.
МС m/z (ESI): 702,0 [M+1].
Стадия 2
(5S,7R)-5-(4-бром-2,6-дифторфенил)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 5b
Указанное в заголовке соединение 5b (1,6 г, выход 55 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3c на стадии 4, замененным соединением 5a.
Стадия 3
трет-Бутил (S)-3-((4-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-3,5-дифторфенил)амино)пирролидин-1-карбоксилат 5c
Указанное в заголовке соединение 5c (1,5 г, выход 65 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3d на стадии 5, замененным соединением 5b.
МС m/z (ESI): 820,3 [M+1].
Стадия 4
(S)-N-(4-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-3,5-дифторфенил)пирролидин-3-амин 5d
Указанное в заголовке соединение 5d (1,3 г, выход 99 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3e на стадии 6, замененным соединением 5c.
Стадия 5
(S)-N-(4-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-амин 5e
Указанное в заголовке соединение 5e (1,2 г, выход 92 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3f на стадии 7, замененным соединением 5d.
Стадия 6
3-((5S,7R)-5-(2,6-дифтор-4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)-2,2-дифтор-1-пропанол 5
Указанное в заголовке соединение 5 (300 мг, выход 36 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3g на стадии 8, замененным соединением 5e.
МС m/z (ESI): 542,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6,56 (s, 1H), 6,18-6,16 (m, 3H), 5,86-5,84 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,59-4,56 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,05 (br, 1H), 3,84-3,71 (m, 2H), 3,55-3,53 (m, 2H), 3,15-3,07 (m, 3H), 2,88-2,68 (m, 4H), 2,53-2,38 (m, 2H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,84 (br, 1H), 1,40-1,31 (m, 1H), 1,06 (d, 3H).
Пример 6
N-((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-6-((5S,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)пиридин-3-амин 6
Стадия 1
(1S,3R)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол 6a
Указанное в заголовке соединение 6a (600 мг, выход 60 %) получали, следуя схеме синтеза примера 2 с исходным веществом 4-бром-2,6-дифторбензальдегид на стадии 1, замененным 5-бромпиридилальдегидом.
MC m/z (ESI): 417,0 [M+1].
Стадия 2
(5S,7R)-5-(5-бромпиридин-2-ил)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 6b
Указанное в заголовке соединение 6b (450 мг, выход 73 %) получали, следуя схеме синтеза примера 2 с соединением 2a на стадии 2, замененным соединением 6a.
MC m/z (ESI): 431,0 [M+1].
Стадия 3
N-((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-6-((5S,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)пиридин-3-амин 6
Указанное в заголовке соединение 6 (200 мг, выход 44 %) получали, следуя схеме синтеза примера 2 с соединением 2b на стадии 2, замененны соединением 6b.
МС m/z (ESI): 495,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,81 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,86 (d, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,43-4,41 (m, 1H), 4,01-4,00 (m, 1H), 3,47-3,31 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,94-2,61 (m, 8H), 2,37-2,35 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,08 (d, 3H).
Пример 7
(S)-N-(4-((5S,7R)-2,2-дифтор-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-3,5-дифторфенил)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-амин 7
Пример 8
6-((5S,7R)-2,2-дифтор-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-N-((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-амин 8
Пример 9
5-фтор-N-((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-6-((5S,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)пиридин-3-амин 9
Стадия 1
(1S,3R)-1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол 9a
Указанное в заголовке соединение 9a (115 мг, выход 55 %) получали, следуя схеме синтеза примера 2 с исходным веществом 4-бром-2,6-дифторбензальдегид на стадии 1, замененным 5-бром-3-фторпиридил-2-альдегидом.
Стадия 2
(5S,7R)-5-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 9b
Указанное в заголовке соединение 9b (58 мг, выход 58 %) получали, следуя схеме синтеза примера 2 с соединением 2a на стадии 2, замененным соединением 9a.
Стадия 3
5-фтор-N-((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-6-((5S,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)пиридин-3-амин 9
Указанное в заголовке соединение 9 (18 мг, выход 48 %) получали, следуя схеме синтеза примера 2 с соединением 2b на стадии 3, замененным соединением 9b.
МС m/z (ESI): 513,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,66-7,65 (m, 1H), 6,74-6,73 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,85 (d, 2H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,66-2,60 (m, 3H), 2,56-2,51 (m, 2H), 2,36-2,35 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,74-1,73 (m, 1H), 1,07 (d, 3H).
Пример 10
3-((5S,7R)-5-(2,6-дифтор-4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-2,2,7-триметил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол 10
Пример 11
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(3-фтор-5-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 11
Стадия 1
(1S,3R)-1-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол 11a
Указанное в заголовке соединение 11a (356 мг, выход 71 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с исходным веществом 4-бром-бензальдегид на стадии 3, замененным 5-бром-3-фторпиридилальдегидом.
MС m/z (ESI): 685,1 [M+1].
Стадия 2
(5S,7R)-5-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 11b
Указанное в заголовке соединение 11b (169 мг, выход 61 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3c на стадии 4, замененным соединением 11a.
Стадия 3
трет-бутил (S)-3-((6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-5-фторпиридин-3-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат 11с
Указанное в заголовке соединение 11c (92 мг, выход 69 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3d на стадии 5, замененным соединением 11b.
Стадия 4
6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-5-фтор-N-((S)-пирролидин-3-ил)пиридин-3-амин 11d
Указанное в заголовке соединение 11d (62 мг, выход 95 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3e на стадии 6, замененным соединением 11c.
Стадия 5
6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-5-фтор-N-((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-амин 11e
Указанное в заголовке соединение 11e (35 мг, выход 71 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3f на стадии 7, замененным соединением 11d.
Стадия 6
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(3-фтор-5-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 11
Указанное в заголовке соединение 11 (15 мг, выход 39 %) получали, следуя схеме синтеза примера 3 с соединением 3g на стадии 8, замененным соединением 11e.
МС m/z (ESI): 525,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,68-7,67 (m, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,85 (d, 2H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,13-2,95 (m, 4H), 2,80-2,51 (m, 7H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,05 (d, 3H).
Пример 12
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(5-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил-2,2-d2)пропан-1-ол 12
Стадия 1
(5S,7R)-5-(5-бромпиридин-2-ил)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-2,2-d2 12a
Соединение 4a (350 мг, 0,5 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли дибромдидейтерометан (277 мг, 1,6 ммоль) и карбонат цезия (512 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 70°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 12a (170 мг, выход 48 %).
MС m/z (ESI): 681,1 [M+1].
Стадия 2
6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил-2,2-d2)-N-((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)пиридин-3-амин 12b
Соединение 12a (170 мг, 0,25 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли соединение 1c (44 мг, 0,3 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (12 мг, 0,02 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и трет-бутоксид натрия (29 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 12b (103 мг, выход 55 %).
Стадия 3
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(5-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил-2,2-d2)пропан-1-ол 12
Соединение 12b (103 мг, 0,14 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и по каплям добавляли 1 М раствор н-тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (1 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 12 (35 мг, выход 49 %).
MС m/z (ESI): 509,1 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,01 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,64-4,62 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 1H), 4,42 (br, 1H), 3,83-3,71 (m, 5H), 3,45-3,41 (m, 5H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 4H), 1,14 (d, 3H).
Пример 13
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил-2,2-d2)пропан-1-ол 13
Стадия 1
6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил-2,2-d2)-N-(1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)пиридин-3-амин 13a
Соединение 12а (86 мг, 0,13 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли соединение 1-(3-фторпропил)азетидин-3-амин (44 мг, 0,3 ммоль, полученное как описано в "Примере 1 на странице 50 описания заявки на патент WO2019228443"), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (12 мг, 0,02 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и трет-бутоксид натрия (29 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 13a (47 мг, выход 51 %).
Стадия 2
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил-2,2-d2)пропан-1-ол 13
Соединение 13a (39 мг, 0,05 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и по каплям добавляли 1 М раствор н-тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (1 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 13 (11 мг, выход 42 %).
МС m/z (ESI): 495,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,80 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,64 (br, 2H), 4,54-4,52 (m, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,85-3,83 (m, 2H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,64-3,56 (m, 1H), 3,14-2,97 (m, 4H), 2,78-2,68 (m, 3H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,05 (d, 3H).
Пример 14
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 14
Стадия 1
трет-Бутил 3-((6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)пиридин-3-ил)амино)азетидин-1-карбоксилат 14а
Соединение 4b (1,8 г, 2,65 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл) и добавляли трет-бутил 3-аминоазетидин-1-карбоксилат (0,9 г, 5,21 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (165 мг, 0,26 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (243 мг, 0,26 ммоль) и трет-бутоксид натрия (763 мг, 7,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 14a (1,2 г, выход 59 %).
МС m/z (ESI): 771,2 [M+1].
Стадия 2
N-(азетидин-3-ил)-6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)пиридин-3-амин 14b
Соединение 14a (1,2 г, 1,56 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл) и по каплям добавляли 4 М раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (2 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 14b (0,85 г, выход 81 %).
Стадия 3
6-((5S,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)-N-(1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)пиридин-3-амин 14с
Соединение 14b (0,82 г, 1,22 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (0,48 мг, 3,68 ммоль) с последующим добавлением по каплям 1-фтор-3-йодпропана (0,35 мг, 1,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Добавляли воду (15 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (15 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали водой (15 мл × 2) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 14c (0,7 г, выход 78 %).
Стадия 4
2,2-дифтор-3-((5S,7R)-5-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 14
Соединение 14c (200 мг, 0,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и по каплям добавляли 1 M раствор н-тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (2 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 14 (50 мг, выход 25 %).
МС m/z (ESI): 493,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,80 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,85 (d, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,54-4,52 (m, 1H), 4,45-4,43 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,76-3,57 (m, 3H), 3,14-3,05 (m, 4H), 2,75-2,69 (m, 3H), 2,57-2,53 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,06 (d, 3H).
Пример 15
(5S,7R)-5-(2,6-дифтор-4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 15
Стадия 1
(1S,3R)-1-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6,7-диол 15a
Соединение 1f (167 мг, 0,7 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (115 мг, 1,0 ммоль) и 4-(бензилокси)-2,6-дифторбензальдегид (250 мг, 1,0 ммоль, полученный как описано в "Примере 5 на стр. 61 описания заявки на патент WO2008080001"). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (100 мл) и водную фазу доводили до значения pH около 8 путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 15а (235 мг, выход 73%).
MС m/z (ESI): 480,1 [M+1].
Стадия 2
(5S,7R)-5-(4-(бензилокси)-2,6-дифторфенил)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 15b
Соединение 15a (580 мг, 1,2 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли дибромметан (421 г, 2,4 ммоль) и карбонат цезия (1,2 г, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 70°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 15b (458 мг, выход 77 %).
MС m/z (ESI): 492,1 [M+1].
Стадия 3
3,5-дифтор-4-((5S,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенол 15c
Соединение 15b (450 мг, 0,9 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли гидроксид палладия на углероде (0,1 г) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода из баллона в течение 3 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 15c (0,3 г, выход 93 %).
MС m/z (ESI): 402,1 [M+1].
Стадия 4
трет-бутил (S)-3-(3,5-дифтор-4-((5S,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат 15d
трет-бутил (R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (82 мг, 0,4 ммоль) растворяли в растворе сухого тетрагидрофурана (5 мл) и последовательно добавляли три-н-бутилфосфин (240 мг, 1,2 ммоль) и дипиперидидное соединение азодикарбоновой кислоты (300 мг, 1,2 ммоль) на ледяной бане. После перемешивания в течение 1 часа добавляли соединение 15c (159 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение еще 3 часов и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 15d (153 мг, выход 67 %).
MC m/z (ESI): 571,0 [M+1].
Стадия 5
(5S,7R)-5-(2,6-дифтор-4-(((S)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 15e
Соединение 15d (240 мг, 0,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и по каплям добавляли 5 М раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (1 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения 15e (220 мг, выход 90 %).
Стадия 6
(5S,7R)-5-(2,6-дифтор-4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин 15
Соединение 15e (200 мг, 0,4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (44 мг, 0,4 ммоль) с последующим добавлением по каплям 1-фтор-3-йодпропана (160 мг, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов. Добавляли воду (5 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали водой (5 мл × 2) и насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 15 (50 мг, выход 22 %).
MС m/z (ESI): 531,1 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6,59 (s, 1H), 6,52-6,49 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,85 (d, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,91-4,89 (m, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,93-2,88 (m, 4H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 4H), 1,08 (d, 3H).
Пример 16
1-(3-фторпропил)-N-(4-((5R,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)фенил)азетидин-3-амин 16
Указанное в заголовке соединение 16 (27 мг, выход 41 %) получали, следуя схеме синтеза примера 1 с соединением 1c на стадии 7, замененным 1-(3-фторпропил)азетидин-3-амином (полученным, как описано в "Примере 1 на странице 50 описания заявки на патент WO2019228443").
MС m/z (ESI): 480,1 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,04 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,61-6,52 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,87 (d, 2H), 4,69-4,61 (m, 2H), 4,53-4,39 (m, 3H), 4,18-4,16 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,48-3,37 (m, 4H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 3H), 1,09 (d, 3H).
Пример 17
N-(1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)-6-((5S,7R)-7-метил-6-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил)пиридин-3-амин 17
Соединение 6b (100 мг, 0,2 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и добавляли соединение 1-(3-фторпропил)азетидин-3-амин (47 мг, 0,4 ммоль, полученное как описано в "Примере 1 на странице 50 описания заявки на патент WO2019228443"), 2-дициклогексилфосфин-2',6'-бис(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил (3 мг, 0,007 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и трет-бутоксид натрия (48 мг, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 105°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 17 (25 мг, выход 22 %).
МС m/z (ESI): 481,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,78 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,83 (d, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,54-4,52 (m, 1H), 4,44-4,42 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 2H), 3,47-3,45 (m, 1H), 3,30-2,90 (m, 4H), 2,71-2,53 (m, 4H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,08 (d, 3H).
Пример 18
2,2-дифтор-3-((5R,7R)-5-(4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 18
Стадия 1
3-((5R,7R)-5-(4-бромфенил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол 18а
Соединение 3d (300 мг, 0,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и по каплям добавляли 1 M раствор н-тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (2 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 18a (84 мг, выход 43 %).
Стадия 2
2,2-дифтор-3-((5R,7R)-5-(4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил)пропан-1-ол 18
Соединение 18a (150 мг, 0,34 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и добавляли соединение 1-(3-фторпропил)азетидин-3-амин (90 мг, 0,68 ммоль, полученное, как описано в Примере 1 на странице 50 описания заявки на патент WO 2019228443, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (20 мг, 0,03 ммоль), ацетат палладия (4 мг, 0,02 ммоль) и карбонат цезия (222 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 105°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 18 (25 мг, выход 15 %).
МС m/z (ESI): 492,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6,95 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,87 (d, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,52-4,51 (m, 1H), 4,44-4,42 (m, 1H), 4,10-4,09 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 3H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,29-3,28 (m, 1H), 3,11-2,98 (m, 3H), 2,75-2,67 (m, 4H), 2,54-2,49 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,04 (d, 3H).
Пример 19
2,2-дифтор-3-((5R,7R)-5-(4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил-2,2-d2)пропан-1-ол 19
Стадия 1:
(5S,7R)-5-(4-бромфенил)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-2,2-d2 19a
Соединение 3c (2,6 г, 4 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли дибромдидейтерометан (2,8 г, 16 ммоль) и карбонат цезия (5,1 г, 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 70°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (100 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 19a (1,3 г, выход 49 %).
Стадия 2
(S)-N-(4-((5R,7R)-6-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-5-ил-2,2-d2)фенил)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-амин 19b
Соединение 19a (1,0 г, 1,5 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл) и добавляли соединение 1c (0,26 г, 1,8 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,1 г, 0,2 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,1 г, 0,1 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0,3 г, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 19b (0,6 г, выход 52 %).
Стадия 3
2,2-дифтор-3-((5R,7R)-5-(4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-7-метил-7,8-дигидро-[1,3]диоксоло[4,5-g]изохинолин-6(5H)-ил-2,2-d2)пропан-1-ол 19
Соединение 19b (0,3 г, 0,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и по каплям добавляли 1 M раствор н-тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (2 мл) на ледяной бане. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 19 (63 мг, выход 31 %).
MC m/z (ESI): 508,0 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 6,95 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,86-3,64 (m, 3H), 3,11-2,96 (m, 2H), 2,84-2,53 (m, 8H), 2,37-2,32 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,04 (d, 3H).
Пример 20 (Сравнительный пример)
(7R,9S)-8-(2,2-дифтор-3-гидроксипропил)-9-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-h]изохинолин-1,3(2H)-дион 20
Стадия 1
(1S,3R)-1-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7,8-диол 20a
Соединение 3b (0,8 г, 1,6 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли уксусную кислоту (0,2 г, 3,2 ммоль) и 5-бромпиридилальдегид (0,6 г, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (20 мл), и реакционную смесь доводили до значения pH около 8 путем медленного добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 20a (0,3 г, выход 28 %).
Стадия 2
(1S,3R)-2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-1-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7,8-диол 20b
Соединение 20a (300 мг, 0,28 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли 1-(3-фторпропил)азетидин-3-амин (111 мг, 0,84 ммоль), 2-дициклогексилфосфин-2',6'-бис(N,N-диметиламино)-1,1'-бифенил (15 мг, 0,04 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (56 мг, 0,06 ммоль) и трет-бутоксид натрия (269 мг, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 105°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 20b (109 мг, выход 54 %).
Стадия 3
(1S,3R)-2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-1-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7,8-диил бис(трифторметилсульфонат) 20c
Соединение 20b (400 мг, 0,56 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл) и добавляли триэтиламин (170 мг, 1,68 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амин (7 мг, 0,06 ммоль) и N-фенилбис(трифторметилсульфонимид) (500 мг, 1,40 ммоль). Реакционную смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 3 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 20c (450 мг, выход 82 %).
Стадия 4
(1S,3R)-2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-2,2-дифторпропил)-1-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7,8-динитрил 20d
Соединение 20c (30 мг, 0,03 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли цианид цинка (11 мг, 0,1 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3 мг, 0,003 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2 мг, 0,004 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 100°C в атмосфере аргона в течение 3 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 20d (16 мг, выход 72 %).
МС m/z (ESI): 737,3 [M+1].
Стадия 5
(7R,9S)-8-(2,2-дифтор-3-гидроксипропил)-9-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-метил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-пирроло[3,4-h]изохинолин-1,3(2H)-дион 20
Соединение 20d (16 мг, 0,02 ммоль) растворяли в серной кислоте (30 мг, 0,3 ммоль). Раствор перемешивали на масляной бане при 90°C в течение 2 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 20 (3 мг, выход 29 %).
МС m/z (ESI): 518,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,67 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,53-4,51 (m, 1H), 4,43-4,41 (m, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,81-2,63 (m, 5H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,13 (d, 3H).
Пример 21 (Сравнительный пример)
(8R,10S)-9-(2,2-дифтор-3-гидроксипропил)-10-(5-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-8-метил-2,3,7,8,9,10-гексагидропирроло[3,4-f]фталазин-1,4-дион 21
Соединение 20 (6 мг, 0,01 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли гидразингидрат (5 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 80°C в течение 24 часов и реакцию останавливали. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) с последующей экстракцией этилацетатом (10 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с помощью системы проявляющего растворителя B с получением указанного в заголовке соединения 21 (3 мг, выход 49 %).
МС m/z (ESI): 533,2 [M+1].
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,08 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,55-4,53 (m, 1H), 4,45-4,43 (m, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,97-3,91 (m, 4H), 3,29-3,15 (m, 4H), 2,87-2,81 (m, 4H), 2,71-2,63 (m, 1H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,11 (d, 3H).
Биологическая оценка
Настоящее изобретение дополнительно описано ниже со ссылкой на тестовые примеры, но эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Тестовый пример 1. Ингибирование связывания E с ER с помощью соединений, описанных в настоящем документе
Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать связывание E (эстрогена) с ER (эстрогенным рецептором), тем самым блокируя связывание комплекса E и ER с ERE (эстрогеновый ответный элемент) и, следовательно, экспрессию нижележащих белков люциферазы. Ингибирующие эффекты соединений по настоящему изобретению в отношении связывания E с ER были исследованы с использованием следующего способа.
1. Цель
Этот эксперимент предназначен для изучения ингибирующих эффектов соединений в отношении связывания E с ER и оценки активности in vitro соединений согласно значениям IC50.
2. Способ
ERE клонировали выше гена люциферазы, и моноклональные клетки MCF-7/ERE-люцифераза отбирали путем трансфекции MCF-7 (TCHu74, Национальная коллекция аутентифицированных клеточных культур). Клетки MCF-7/ERE-люцифераза высевали в 96-луночный планшет со средой MEM (минимальная питательная среда, Hyclone, SH30024.01B), содержащей 10% FBS (фетальная бычья сыворотка), очищенную на активированном угле (Moregate, FBSF), 1% пируват натрия (Sigma, S8636), 1% неосновные аминокислоты (Sigma, M7145) и 500 мкг/мл G418, при плотности 30000 клеток/лунку и культивировали при 37°C с 5% CO2. Получали 20 мМ маточные растворы лекарственных средств, серийно разбавляли 10-кратно 100% ДМСО (диметилсульфоксид), а затем разбавляли 20-кратно средой. После культивирования клеток в течение 24 часов среду удаляли. В каждую лунку добавляли 0,1 нМ эстрадиола (sigma, E2758) и 10 мкл разбавленного средой лекарственного средства, а ДМСО добавляли в контрольную группу. Смеси хорошо перемешивали путем осторожного встряхивания. Клетки культивировали в инкубаторе при 37°C с 5% CO2 в течение 24 часов, а затем жидкость для культивирования клеток удаляли с последующим добавлением 50 мкл субстрата люциферазы (Promega, E6110) в каждую лунку. Планшет оставляли при комнатной температуре в темноте в течение 10-15 мин, и определяли значения сигнала хемилюминесценции.
3. Результаты
Ингибирующие эффекты соединений по настоящему изобретению в отношении связывания E с ER оценивали с помощью вышеуказанного эксперимента. Значение сигнала хемилюминесценции наносили на график относительно концентрации соединения (в логарифмической форме) с использованием Graphpad Prism и получали значения IC50 соединений. Результаты приведены в Таблице 1.
Заключение: Соединения, заявленные в настоящем описании, оказывали значительные ингибирующие эффекты в отношении связывания E с ER.
Тестовый пример 2 Ингибирующие эффекты соединений, описанных в настоящем документе, в отношении пролиферации клеток MCF-7
1. Цель
Этот эксперимент был предназначен для тестирования ингибирующих эффектов соединений, описанных в настоящем документе, в отношении пролиферации клеток MCF-7 с использованием АТФ (аденозинтрифосфат)-метода и для оценки активности in vitro соединений согласно значениям IC50.
2. Способ
Клетки MCF-7 (TCHu74, Национальная коллекция аутентифицированных клеточных культур) высевали в 96-луночный планшет со средой MEM (Hyclone, SH30024.01B), содержащей 10% FBS (Gibco, 10099-141), 1% пируват натрия (Sigma, S8636) и 1% неосновные аминокислоты (Sigma, M7145), при плотности 4000 клеток/лунку и культивировали при 37°C с 5% CO2. Получали 20 мМ маточные растворы соединений, серийно разбавляли 100% ДМСО до конечной концентрации 1000×, а затем разбавляли 20-кратно средой, содержащей 2% FBS. После культивирования клеток в течение 24 часов среду удаляли. В каждую лунку добавляли 90 мкл среды, содержащей 2% FBS, и 10 мкл лекарственного средства, а в контрольную группу добавляли 10 мкл ДМСО. Смеси хорошо перемешивали путем осторожного встряхивания. Холостая группа содержала только 100 мкл среды, содержащей 2% FBS. Клетки культивировали в инкубаторе при 37°С с 5% CO2 в течение 72 часов, а затем в каждую лунку добавляли 50 мкл смешанного Cell Titer-Glo (Promega, G7571). Смеси хорошо перемешивали путем встряхивания и оставляли при комнатной температуре в течение 10 мин, и определяли значения сигнала хемилюминесценции.
3. Анализ данных
Значение сигнала хемилюминесценции наносили на график относительно концентрации соединения (в логарифмической форме) с использованием Graphpad Prism и получали значения IC50 соединений. Результаты представлены в таблице 2.
Примечание: Примеры 20 и 21 являются сравнительными примерами.
Заключение: Соединения, заявленные в настоящем описании, оказывали значительные ингибирующие эффекты в отношении пролиферации клеток MCF-7, а сравнительные примеры 20 и 21 не проявляли активности.
Тестовый пример 3. Биологическая оценка ингибирования пролиферации клеток MCF7, экспрессирующих мутантный ERα, для соединений, описанных в настоящем документе
1. Цель
Этот эксперимент был предназначен для тестирования ингибирующего эффекта соединений, описанных в настоящем документе, в отношении пролиферации клеток MCF7, экспрессирующих мутантный ERα.
2. Способ
Сайт-направленный мутагенез и конструирование клеточной линии
Мутантный эстрогенный рецептор α (ERα) Y537S белка ERα человека получали путем сайт-направленного мутагенеза с помощью двухпраймерной ПЦР с использованием кДНК гена ESR1 дикого типа (номер доступа NM000125) в виде матрицы. Последовательности праймеров, используемых в мутации, являются следующими (подчеркнутые нуклеотиды являются сайтами мутации): Y537S: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (SEQ ID NO: 1); R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT (SEQ ID NO: 2). кДНК мутантного ESR1 клонировали в лентивирусный вектор, представляющий интерес, pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro. Лентивирусную плазмиду, несущую последовательность мутантного гена ESR1, и лентивирусную упаковочную плазмиду затем трансфицировали в клетки HEK-293T (ATCC, CRL-3216) с использованием реагента для трансфекции Lipofectamine 3000 (ThermoFisher Scientific, кат. № L3000075). Через сорок восемь часов после трансфекции супернатант среды, несущей вирус, фильтровали и ультрацентрифугировали с получением осадка вируса, который затем ресуспендировали в соответствующем количестве среды. Суспензию добавляли к клеткам MCF7 (ATCC, HTB-22) с последующим добавлением полибрена в конечной концентрации 8 мкг/мл. Смесь инкубировали в течение ночи. Через два дня после трансфекции 1 мкг/мл пуромицина добавляли к жидкости для клеточной культуры для скрининга на устойчивость. Примерно через две недели получали клеточную линию MCF7, способную стабильно экспрессировать мутантный ERαY537S.
Анализ ингибирования пролиферации клеток
Клетки MCF7, экспрессирующие мутантный ERα, культивировали в полной среде MEM (GE Healthcare, SH30024.01), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку. В первый день эксперимента клетки высевали в 96-луночный планшет с полной средой с плотностью 3000 клеток/лунку с образованием 100 мкл клеточной суспензии на лунку. Планшет инкубировали в течение ночи в клеточном инкубаторе при 37°С с 5% CO2. На следующий день среду удаляли, и в каждую лунку добавляли 135 мкл неполной среды MEM, содержащей 2% фетальную бычью сыворотку, и 15 мкл тестируемого соединения, полученнного в различных концентрациях с неполной средой. Конечные концентрации соединения составляли 9 точек концентрации, полученных 4-кратным серийным разбавлением из 100 нМ. Устанавливали холостой образец в качестве контроля, содержащий 0,5% ДМСО. Планшет инкубировали в клеточном инкубаторе при 37°C с 5% CO2 в течение 144 часов. На 8 день 96-луночный планшет для культивирования клеток извлекали. В каждую лунку добавляли 150 мкл CellTiter-Glo® для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток (Promega, G7573). Планшет оставляли при комнатной температуре в течение 10 мин, и значения сигнала люминесценции считывали с помощью многоканального считывающего устройства для микропланшетов (PerkinElmer, VICTOR 3). Значения IC50 для ингибирующего эффекта соединений были рассчитаны в соответствии с концентрациями соединения и значениями сигнала люминесценции и показаны в таблице 3.
3. Результаты
Заключение: Соединения, заявленные в настоящем описании, оказывали значительные ингибирующие эффекты в отношении пролиферации клеток MCF7, экспрессирующих мутантный ERα.
Тестовый пример 4. Расщепление ERα соединениями, описанными в настоящем документе
1. Цель
Этот эксперимент был предназначен для тестирования расщепления ERα соединениями, описанными в настоящем документе. Этот способ применяли для тестирования расщепления ERα соединениями, описанными в настоящем документе.
2. Способ
ERα-положительные клетки MCF-7 клеточной линии рака молочной железы культивировали в среде DMEM/F12 (HyClone, SH30023.01), содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (Corning, 35-010-CV). В первый день эксперимента, после расщепления, клетки промывали один раз средой без фенолового красного DMEM/F12 (ThermoFisher, 11039-021), содержащей 5% фетальной бычьей сыворотки, очищенной на активированном угле (BIOSUN, BS-0004-500), затем ресуспендировали и подсчитывали, и плотность клеток доводили до 1,79×105 клеток/мл. 280 мкл клеточной суспензии добавляли в каждую лунку 48-луночного планшета (Corning, 3548), и клетки культивировали в течение ночи в инкубаторе при 37°C с 5% CO2. На следующий день соединения серийно разбавляли ДМСО и дополнительно разбавляли средой без фенолового красного DMEM/F12, содержащей 5% фетальной бычьей сыворотки, очищенной на активированном угле. В каждую лунку 48-луночного планшета добавляли 20 мкл разбавленного соединения при конечных концентрациях 3000, 300, 30, 3, 0,3, 0,03 и 0,003 нМ. 48-луночный планшет помещали в инкубатор на 16-18 часов. 96-луночный планшет покрывали иммобилизованным антителом из набора для анализа общего белка ERα/NR3A1 человека (R&D, DYC5715-5). 1 мкг/мл иммобилизованного антитела получали в PBS, и 100 мкл антитела добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета (Corning, 3590). Планшет помещали в инкубатор при 26°С на ночь. На 3 день 96-луночный планшет, покрытый антителом, промывали один раз PBS, и в каждую лунку добавляли 200 мкл PBS, содержащего 1% BSA (бычий сывороточный альбумин). Планшет инкубировали в инкубаторе при 37°С в течение 1,5 часов для блокировки. Супернатант среды для культивирования клеток отбрасывали. Клетки промывали один раз PBS, и в каждую лунку добавляли 60 мкл буфера для лизиса клеток. Буфер для лизиса клеток представлял собой PBS, содержащий 6 М мочевины, 1 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,5% TritonX-100, 1 мМ PMSF (фенилметилсульфонил фторид) и ингибитор протеазы (Roche, 04693159001). Клетки лизировали на льду в течение 15 мин, и в каждую лунку добавляли 300 мкл PBS, содержащего 1 мМ ЭДТА и 0,5% TritonX-100, чтобы разбавить мочевину до 1 М. Блокирующий буфер в заблокированном 96-луночном планшете отбрасывали, и в каждую лунку добавляли 100 мкл разбавленного буфера для лизиса клеток. Планшет инкубировали в инкубаторе при 37°C в течение 2 часов и промывали 5 раз PBS. Биотинилированное аналитическое антитело разбавляли до 0,4 мкг/мл PBS, содержащим 1% BSA, а затем в каждую лунку добавляли 100 мкл аналитического антитела. Планшет инкубировали в инкубаторе при 37°С в течение 1 часа. Затем планшет промывали еще пять раз, и в каждую лунку добавляли 100 мкл авидина-HRP (пероксидаза хрена), разбавленного 200-кратно PBS, содержащим 1% BSA. Планшет инкубировали при 37°С в течение 30 мин. Планшет промывали еще пять раз, и в каждую лунку добавляли 100 мкл ТМБ субстрата (тетраметилбензидиновый субстрат). Планшет инкубировали при комнатной температуре до появления синего цвета, и в каждую лунку добавляли 100 мкл останавливающего раствора. Значения сигнала OD450 (оптическая плотность) считывали с помощью многомодового считывающего устройства для микропланшетов PHERAstar. Значения IC50 для ингибирующего эффекта соединений рассчитывали с использованием программного обеспечения Graphpad Prism. Максимальные степени расщепления для соединений представляют собой соотношения уровня ERα, оставшегося в клетках после обработки клеток 3000 нМ соединениями, относительно уровня ERα, оставшегося в клетках после обработки клеток 3000 нМ фулвестрантом.
3. Результаты
Значения EC50, определенные для соединений, описанных в настоящем документе, при разложении ERα, приведены в таблице 4.
Примечание: Примеры 20 и 21 являются сравнительными примерами.
Заключение: Соединения, заявленные в настоящем описании, значительно расщепляли ERα, а сравнительные примеры 20 и 21 не проявляли активности.
Тестовый пример 5. Ингибирование ферментативной активности сайта метаболизма мидазолама в микросомах печени человека CYP3A4 соединениями, описанными в настоящем документе
Ингибирование ферментативной активности сайта метаболизма мидазолама в микросомах печени человека CYP3A4 соединениями, описанными в настоящем документе, тестировали с использованием следующего способа.
I. Материалы и приборы
Фосфатный буфер (20× PBS, приобретенный у Sangon);
NADPH (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат, ACROS, A2646-71-1);
Микросомы печени человека (Corning Gentest, кат. № 452161, партия № 9050002, донор, 36);
Система ЖХ-МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) ABI QTrap 4000 (AB Sciex);
ZORBAX Extend-C18, 3 × 50 мм, 3,5 мкм (Agilent, США);
Субстрат зонда CYP (мидазолам, TRC, M343000/3 мкМ) и ингибитор положительного контроля (кетоконазол, SIGMA, кат. № K1003-100MG).
II. Процедуры
Получали 100 мМ PBS буфер. Раствор микросом 0,25 мг/мл, 7,5 мМ MgCl2 и 5 мМ раствор NADPH получали с использованием буфера. 30 мМ маточный раствор разбавляли ДМСО с получением 30 мМ, 10 мМ, 3 мМ, 1 мМ, 0,3 мМ, 0,03 мМ, 0,003 мМ и 0 мМ серийных растворов I, которые дополнительно разбавляли 200-кратно фосфатным буфером (PBS) с получением серийных тестируемых растворов II (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015 и 0 мкМ). Рабочий раствор мидазолама разбавляли PBS до 15 мкМ.
Отмеряли 40 мкл 0,25 мг/мл раствора микросом, приготовленного в 7,5 мМ MgCl2, и 20 мкл каждого из 15 мкМ рабочего раствора мидазолама и рабочих растворов соединения (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015 и 0 мкМ) и хорошо перемешивали. Кетоконазол в той же концентрации использовали вместо соединений в качестве группы положительного контроля. Смеси предварительно инкубировали с 5 мМ раствором NADPH при 37°C в течение 5 минут в то же самое время. Через 5 минут в каждую лунку добавляли 20 мкл NADPH, чтобы начать реакции. Смеси инкубировали в течение 30 мин. Повторные образцы устанавливали для всех инкубированных образцов. Через 30 минут ко всем образцам добавляли 250 мкл внутреннего стандарта, содержащего ацетонитрил. Смеси хорошо перемешивали, встряхивали при 800 об/мин в течение 10 мин, а затем центрифугировали при 3700 об/мин в течение 10 мин. 100 мкл супернатанта и 80 мкл ультрачистой воды хорошо перемешивали и подвергали ЖХ-МС/МС анализу.
Значения IC50 лекарственных средств для сайта метаболизма мидазолама в CYP3A4 были рассчитаны с использованием Graphpad Prism и приведены в таблице 5.
Заключение: Соединения, заявленные в настоящем описании, оказывали слабые ингибирующие эффекты в отношении сайта метаболизма мидазолама в микросомах печени человека CYP3A4, демонстрируя лучшую безопасность, что позволяет предположить, что метаболическое лекарственное взаимодействие на основе сайта метаболизма мидазолама в CYP3A4 не происходит.
Тестовый пример 6. Ингибирование ферментативной активности сайта метаболизма тестостерона в микросомах печени человека CYP3A4 соединениями, описанными в настоящем документе
Ингибирование ферментативной активности сайта метаболизма тестостерона в микросомах печени человека CYP3A4 соединениями, описанными в настоящем документе, тестировали с использованием следующего способа.
I. Материалы и приборы
Фосфатный буфер (20× PBS, приобретенный у Sangon);
NADPH (ACROS, A2646-71-1);
Микросомы печени человека (Corning Gentest, кат. № 452161, партия № 905002, донор 36);
Система ЖХ-МС ABI QTrap 4000 (AB Sciex);
ZORBAX Extend-C18, 3 × 50 мм, 3,5 мкм (Agilent, США);
Субстрат зонда CYP (тестостерон, Vocko, CAS № [58-22-0]/75 мкМ) и ингибитор положительного контроля (кетоконазол, SIGMA, кат. № K1003-100MG).
II. Процедуры
Получали 100 мМ PBS буфер. Получали 100 мМ PBS буфер. Раствор микросом 0,25 мг/мл, 7,5 мМ MgCl2 и 5 мМ раствор NADPH получали с использованием буфера. 30 мМ маточный раствор разбавляли ДМСО с получением 30 мМ, 10 мМ, 3 мМ, 1 мМ, 0,3 мМ, 0,03 мМ, 0,003 мМ и 0 мМ серийных растворов I, которые дополнительно разбавляли 200-кратно фосфатным буфером (PBS) с получением серийных тестируемых растворов II (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015 и 0 мкМ). Рабочий раствор тестостерона разбавляли PBS до 375 мкМ.
Отмеряли 40 мкл 0,25 мг/мл раствора микросомы, приготовленного в 7,5 мМ MgCl2, и 20 мкл каждого из 375 мкМ рабочего раствора тестостерона и рабочих растворов соединения (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,15, 0,015 и 0 мкМ) и хорошо перемешивали. Кетоконазол в той же концентрации использовали вместо соединений в качестве группы положительного контроля. Смеси предварительно инкубировали с 5 мМ раствором NADPH при 37°C в течение 5 минут в то же самое время. Через 5 минут в каждую лунку добавляли 20 мкл NADPH, чтобы начать реакции. Смеси инкубировали в течение 30 мин. Через 30 минут ко всем образцам добавляли 250 мкл внутреннего стандарта, содержащего ацетонитрил. Смеси хорошо перемешивали, встряхивали при 800 об/мин в течение 10 мин, а затем центрифугировали при 3700 об/мин в течение 10 мин. 100 мкл супернатанта и 80 мкл ультрачистой воды хорошо перемешивали и подвергали ЖХ-МС/МС анализу.
Значения IC50 лекарственных средств для сайта метаболизма тестостерона в CYP3A4 были рассчитаны с использованием Graphpad Prism и приведены в таблице 6.
Заключение: Соединения, заявленные в настоящем описании, обладали слабыми ингибирующими эффектами в отношении сайта метаболизма тестостерона в микросомах печени человека CYP3A4, демонстрируя лучшую безопасность.
Тестовый пример 7. Зависящее от времени ингибирование ферментативной активности сайта метаболизма мидазолама в микросомах печени человека CYP3A4 соединениями, описанными в настоящем документе
Зависящее от времени ингибирование CYP ферментативной активности сайта метаболизма мидазолама в микросомах печени человека CYP3A4 соединениями, описанными в настоящем документе, тестировали с использованием следующего способа.
Материалы и приборы
Фосфатный буфер (20× PBS, приобретенный у Sangon);
NADPH (ACROS, A2646-71-1);
Микросомы печени человека (Corning Gentest, кат. № 452161, партия № 9050002, донор, 36);
Система ЖХ-МС ABI QTrap 4000 (AB Sciex);
ZORBAX Extend-C18, 3 × 50 мм, 3,5 мкм (Agilent, США);
Субстрат зонда CYP (мидазолам, TRC, M343000/3 мкМ) и ингибитор положительного контроля (верапамил, Adamas Reagent Co, Ltd, кат. № 25904A).
II. Процедуры
Получали 100 мМ PBS буфер. Раствор микросом 0,25 мг/мл, 7,5 мМ MgCl2 и 5 мМ раствор NADPH получали с использованием буфера. 30 мМ маточный раствор разбавляли ДМСО с получением 30 мМ, 10 мМ, 3 мМ, 1 мМ, 0,3 мМ, 0,1 мМ, 0,03 мМ и 0 мМ серийных растворов I, которые дополнительно разбавляли 200-кратно фосфатным буфером (PBS) с получением серийных тестируемых растворов II (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,5, 0,15 и 0 мкМ). Рабочий раствор мидазолама разбавляли PBS до 15 мкМ.
Полученные выше серийные тестируемые растворы хорошо перемешивали путем встряхивания и аликвотировали порциями по 20 мкл в соответствующие реакционные планшеты (устанавливали группы +NADPH, T0 и -NADPH). Были проведены три параллельных испытания. В каждый 96-луночный планшет добавляли 40 мкл рабочего раствора микросом печени. 20 мкл соответствующего раствора субстрата добавляли к планшету T0. 20 мкл NADPH добавляли к планшету T0 и группе +NADPH. Запускали таймер, и планшеты инкубировали на водяной бане при 37°C. Через 30 мин инкубации планшет Т0 извлекали, и реакцию останавливали с помощью 250 мкл раствора внутреннего стандарта, содержащего АЦН (ацетонитрил). В группу +NADPH добавляли 20 мкл соответствующего раствора субстрата, а в группу -NADPH добавляли 20 мкл соответствующего раствора субстрата и 20 мкл NADPH. Запускали таймер, и планшеты инкубировали на водяной бане при 37°C. Через 30 мин инкубации планшеты извлекали, и реакции прекращали с помощью 250 мкл раствора внутреннего стандарта, содержащего АЦН. Затем планшеты встряхивали на шейкере при 800 об/мин в течение 10 мин и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 15 мин. 100 мкл супернатанта и 80 мкл ультрачистой воды хорошо перемешивали и подвергали ЖХ-МС/МС анализу.
Значения IC50 лекарственных средств для сайта метаболизма мидазолама в CYP3A4 были рассчитаны с использованием Graphpad Prism и приведены в таблице 7.
Заключение: Соединения, заявленные в настоящем описании, оказывали слабые ингибирующие эффекты в отношении сайта метаболизма мидазолама в микросомах печени человека CYP3A4, демонстрируя лучшую безопасность, что позволяет предположить, что метаболическое лекарственное взаимодействие на основе сайта метаболизма мидазолама в CYP3A4 не происходит.
Тестовый пример 8. Зависящее от времени ингибирование ферментативной активности сайта метаболизма тестостерона в микросомах печени человека CYP3A4 соединениями, описанными в настоящем документе
Зависящее от времени ингибирование ферментативной активности сайта метаболизма тестостерона в микросомах печени человека CYP3A4 соединениями, описанными в настоящем документе, тестировали с использованием следующего способа.
Материалы и приборы
Фосфатный буфер (20× PBS, приобретенный у Sangon);
NADPH (ACROS, A2646-71-1);
Микросомы печени человека (Corning Gentest, кат. № 452161, партия № 905002, донор 36);
Система ЖХ-МС ABI QTrap 4000 (AB Sciex);
ZORBAX Extend-C18, 3 × 50 мм, 3,5 мкм (Agilent, США);
Субстрат зонда CYP (тестостерон, Vocko, CAS № [58-22-0]/75 мкМ) и ингибитор положительного контроля (верапамил, Adamas Reagent Co Ltd, кат. № 25904A).
II. Процедуры
Получали 100 мМ PBS буфер. Раствор микросом 0,25 мг/мл, 7,5 мМ MgCl2 и 5 мМ раствор NADPH получали с использованием буфера. 30 мМ маточный раствор разбавляли ДМСО с получением 30 мМ, 10 мМ, 3 мМ, 1 мМ, 0,3 мМ, 0,1 мМ, 0,03 мМ и 0 мМ серийных растворов I, которые дополнительно разбавляли 200-кратно фосфатным буфером (PBS) с получением серийных тестируемых растворов II (150, 50, 15, 5, 1,5, 0,5, 0,15 и 0 мкМ). Рабочий раствор мидазолама разбавляли PBS до 15 мкМ.
Полученные выше серийные тестируемые растворы хорошо перемешивали путем встряхивания и аликвотировали порциями по 20 мкл в соответствующие реакционные планшеты (устанавливали группы +NADPH, T0 и -NADPH). Были проведены три параллельных испытания. В каждый 96-луночный планшет добавляли 40 мкл рабочего раствора микросом печени. 20 мкл соответствующего раствора субстрата добавляли к планшету T0. 20 мкл NADPH добавляли к планшету T0 и группе +NADPH. Запускали таймер, и планшеты инкубировали на водяной бане при 37°C. Через 30 мин инкубации планшет Т0 извлекали, и реакцию останавливали с помощью 250 мкл раствора внутреннего стандарта, содержащего АЦН. В группу +NADPH добавляли 20 мкл соответствующего раствора субстрата, а в группу -NADPH добавляли 20 мкл соответствующего раствора субстрата и 20 мкл NADPH. Запускали таймер, и планшеты инкубировали на водяной бане при 37°C. Через 30 мин инкубации планшеты извлекали, и реакции останавливали с помощью 250 мкл раствора внутреннего стандарта, содержащего АЦН. Затем планшеты встряхивали на шейкере при 800 об/мин в течение 10 мин и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 15 мин. 100 мкл супернатанта и 80 мкл ультрачистой воды хорошо перемешивали и подвергали ЖХ-МС/МС анализу.
Значения IC50 лекарственных средств для сайта метаболизма тестостерона в CYP3A4 были рассчитаны с использованием Graphpad Prism и приведены в таблице 8.
Заключение: Соединения, заявленные в настоящем описании, оказывали слабые ингибирующие эффекты в отношении сайта метаболизма тестостерона в микросомах печени человека CYP3A4, демонстрируя лучшую безопасность, что позволяет предположить, что метаболическое лекарственное взаимодействие на основе CYP3A4 не происходит.
Тестовый пример 9
1. Цель
Блокирование калиевых токов hERG соединениями, описанными в настоящем документе, тестировали в стабильном клеточном штамме, трансфицированном калиевыми каналами hERG, с использованием автоматизированного пэтч-клемпа.
2. Способ
2.1. Материалы и приборы
2.1.1. Материалы:
2.1.2. Приборы:
2.2. Процедуры автоматизированного патч-клемпа
Стабильный клеточный штамм HEK293-hERG пересевали в среду MEM/EBSS (10% FBS, 400 мкг/мл G418, 1% раствор неосновной аминокислоты MEM (100×), 1% раствор пирувата натрия) при плотности 1:4, и проводили эксперимент на основе автоматизированного пэтч-клемпа между 48 часом и 72 часом после начала культивирования. В день эксперимента клетки расщепляли 0,25% трипсином, затем центрифугировали, собирали и ресуспендировали во внеклеточной жидкости (140 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 2 мМ CaCl2, 5 мМ D-глюкозы моногидрат, 10 мМ Hepes (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновоя кислота), pH 7,4, 298 мОсм) с получением клеточной суспензии. Клеточную суспензию помещали в банк клеток прибора Patchliner, который затем наносил клетки на чип (NPC-16) с помощью регулятора отрицательного давления. Отрицательное давление притягивало отдельные клетки к лункам чипа. Когда была сформирована цельноклеточная конфигурация, прибору давали токи hERG в соответствии с установленной программой напряжения тока hERG, а затем автоматически выполняли перфузию соединения от низких концентраций до высоких концентраций. Данные записывали и анализировали с использованием HEAK Patchmaster, пэтч-клемпа усилителя HEAK EPC10 (Nanion), программного обеспечения Pathliner и программного обеспечения Pathcontrol HT, а также анализировали токи соединений при каждой концентрации и ток холостого образца в качестве контроля.
2.3. Результаты
Блокирование калиевых токов hERG соединениями, описанными в настоящем документе, было протестировано с помощью вышеуказанного анализа, и определенные значения IC50 показаны в таблице 9.
Примечание: IC50 больше или равно 30 мкМ указывает на отсутствие ингибирующего эффекта; 30 > IC50 ≥ 10 мкМ указывает на слабый ингибирующий эффект; 10 > IC50 ≥ 1 мкМ указывает на умеренный ингибирующий эффект; IC50 менее 1 мкМ указывает на сильный ингибирующий эффект.
Заключение: Соединения, заявленные в настоящем описании, не обладают ингибирующим эффектом в отношении hERG, демонстрируя лучшую безопасность
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.
<120> ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ,
СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ
<130> 702149CPCT
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(30)
<223> Y537S: F
<400> 1
aagaacgggg ccccccgacc gcgcggagag 30
<210> 2
<211> 39
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<221> primer_bind
<222> (1)..(39)
<223> Y537S: R
<400> 2
catctccagc agcaggtcag agaggggcac cacgttctt 39
<---
Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его мезомеру, рацемату, энантиомеру или диастереомеру или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают способностью модулировать эстрогенные рецепторы и могут найти применение для предотвращения и/или лечения заболевания или состояния, опосредованного эстрогенным рецептором или зависимого от него. В формуле (I) R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома Н, атома дейтерия, галогена и С1-6алкила; кольцо А представляет собой 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; Z выбран из группы, состоящей из атома О и NR7; все G1, G2, G3 и G4 представляют собой CR8 или один из G1, G2, G3 и G4 представляет собой атом N, а остальные - CR8; R2 представляет собой атом водорода; R3 представляет собой атом водорода; R4 представляет собой С1-6алкил; R5 представляет собой C1-6алкил, где указанный C1-6алкил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и С1-6гидроксиалкила; R6 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-6галогеналкила; R7 представляет собой атом водорода; R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и галогена; n представляет собой 1 или 2; s представляет собой 0, 1 или 2 и р представляет собой 0, 1 или 2. Изобретение относится также к способам получения соединения формулы (I), промежуточным соединениям, фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы (I), и вариантам его применения для предотвращения и/или лечения заболевания или состояния, опосредованного эстрогенным рецептором или зависимого от него. 10 н. и 30 з.п. ф-лы, 9 табл., 21 пр.
1. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль
,
где R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома Н, атома дейтерия, галогена и С1-6алкила;
кольцо А представляет собой 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N;
Z выбран из группы, состоящей из атома О и NR7;
все G1, G2, G3 и G4 представляют собой CR8 или один из G1, G2, G3 и G4 представляет собой атом N, а остальные - CR8;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой С1-6алкил;
R5 представляет собой C1-6алкил, где указанный C1-6алкил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и С1-6гидроксиалкила;
R6 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-6галогеналкила;
R7 представляет собой атом водорода;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и галогена;
n представляет собой 1 или 2;
s представляет собой 0, 1 или 2 и
р представляет собой 0, 1 или 2.
2. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1
,
где R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и С1-6алкила;
кольцо А представляет собой 4-5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N;
Z выбран из группы, состоящей из атома О и NR7;
все G1, G2, G3 и G4 представляют собой CR8 или один из G1, G2, G3 и G4 представляет собой атом N, а остальные - CR8;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой C1-6алкил;
R5 представляет собой C1-6алкил, где указанный C1-6алкил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и С1-6гидроксиалкила;
R6 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-6галогеналкила;
R7 представляет собой атом водорода;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и галогена;
n представляет собой 1 или 2;
s представляет собой 0, 1 или 2 и
р представляет собой 0, 1 или 2.
3. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из азетидинила и пирролидинила.
4. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где все G1, G2, G3 и G4 представляют собой CR8 или G1 представляет собой N и G2, G3 и G4 представляют собой CR8, причем указанные R8 являются такими, как определено в п. 1 или 2.
5. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где указанное соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение общей формулы (II)
,
где G1 представляет собой CR8 или атом N;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
q представляет собой 1 или 2;
t представляет собой 1;
Z, R1a, R1b, R2-R6, R8, n и s являются такими, как определено в п. 1 или 2.
6. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, где указанное соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение общей формулы (IIG) или (IIGa)
,
где R11a и R11b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и гидрокси;
k представляет собой целое число от 1 до 6;
G1 представляет собой CR8 или атом N;
q представляет собой 1 или 2;
t представляет собой 1;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Z, R1a, R1b, R2-R4, R6, R8, n и s являются такими, как определено в п. 1 или 2.
7. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где Z представляет собой NR7, причем указанный R7 является таким, как определено в п. 1 или 2.
8. Соединение общей формулы (II) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 5-7, где q представляет собой 2 и t представляет собой 1.
9. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, где n представляет собой 1.
10. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5 и 7-9, где указанное соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение общей формулы (III) или (IIIa)
,
где r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
G1 представляет собой CR8 или атом N;
R1a, R1b, R2-R8 и s являются такими, как определено в п. 1 или 2.
11. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, 7 и 9, где указанное соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение общей формулы (IV) или (IVa)
,
где r представляет собой 0, 1, 2 или 3;
G1 представляет собой CR8 или атом N;
R1a, R1b, R2-R8 и s являются такими, как определено в п. 1 или 2.
12. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11, где G1 представляет собой CR8, причем указанный R8 является таким, как определено в п. 1 или 2.
13. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11, где G1 представляет собой атом N.
14. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13, где R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора и С1-6алкила.
15. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1, 3-14, где R1a и R1b являются идентичными или различными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома Н, атома дейтерия, атома фтора и С1-6алкила.
16. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1, 3-15, где R1a и R1b представляют собой атомы дейтерия.
17. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-16, где R4 представляет собой метил.
18. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5 и 7-17, где R5 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси.
19. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-18, где R5 представляет собой -CH2-CF3 или -CH2-CF2-CH2OH.
20. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-19, где R6 представляет собой С1-6галогеналкил.
21. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-20, где R6 представляет собой -CH2-CH2-CH2F.
22. Соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-21, где указанное соединение общей формулы (I) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
23. Соединение общей формулы (IA) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль
,
где R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома Н, атома дейтерия, галогена и С1-6алкила;
X представляет собой Br;
все G1, G2, G3 и G4 представляют собой CR8 или один из G1, G2, G3 и G4 представляет собой атом N, а остальные - CR8;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой C1-6алкил;
R5 представляет собой C1-6алкил, где указанный C1-6алкил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и C1-6гидроксиалкила;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и галогена;
n представляет собой 1 или 2 и
s представляет собой 0, 1 или 2.
24. Соединение общей формулы (IA) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 23
,
где R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома Н, галогена и C1-6алкила;
X представляет собой Br;
все G1, G2, G3 и G4 представляют собой CR8 или один из G1, G2, G3 и G4 представляет собой атом N, а остальные - CR8;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой C1-6алкил;
R5 представляет собой C1-6алкил, где указанный C1-6алкил замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и C1-6гидроксиалкила;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и галогена;
n представляет собой 1 или 2 и
s представляет собой 0, 1 или 2.
25. Соединение общей формулы (IA) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 23 или 24, где указанное соединение общей формулы (IA) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
26. Соединение общей формулы (IIGA) или (IIGaA) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль
,
где R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома Н, атома дейтерия, галогена и С1-6алкила;
Rw представляет собой 
Z выбран из группы, состоящей из атома О и NR7;
G1 представляет собой CR8 или атом N;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой С1-6алкил;
R6 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-6галогеналкила;
R7 представляет собой атом водорода;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и галогена;
R11a и R11b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и гидрокси;
k представляет собой целое число от 1 до 6;
q представляет собой 1 или 2;
t представляет собой 1;
n представляет собой 1 или 2;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3 и
s представляет собой 0, 1 или 2.
27. Соединение общей формулы (IIGA) или (IIGaA) или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль по п. 26
,
где R1a и R1b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома Н, галогена и С1-6алкила;
Rw представляет собой 
Z выбран из группы, состоящей из атома О и NR7;
G1 представляет собой CR8 или атом N;
R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой атом водорода;
R4 представляет собой С1-6алкил;
R6 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и С1-6галогеналкила;
R7 представляет собой атом водорода;
R8 являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода и галогена;
R11a и R11b являются идентичными или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена и гидрокси;
k представляет собой целое число от 1 до 6;
q представляет собой 1 или 2;
t представляет собой 1;
n представляет собой 1 или 2;
r представляет собой 0, 1, 2 или 3 и
s представляет собой 0, 1 или 2.
28. Соединение или его мезомер, рацемат, энантиомер или диастереомер или их смесь, или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
29. Способ получения соединения общей формулы (I) или его мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 или 2, включающий:
подвергание реакции сочетания соединения общей формулы (IA) и соединения общей формулы (IB) с получением соединения общей формулы (I)
,
где X представляет собой Br;
кольцо A, Z, G1, G2, G3, G4, R1a, R1b, R2-R6, n, р и s являются такими, как определено в п. 1 или 2.
30. Способ получения соединения общей формулы (IIG) или (IIGa) или его мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по п. 6, включающий:
удаление гидроксизащитной группы с соединения общей формулы (IIGA) с получением соединения общей формулы (IIG) или
удаление гидроксизащитной группы с соединения общей формулы (IIGaA) с получением соединения общей формулы (IIGa)
,
где Rw представляет собой гидроксизащитную группу;
Z, G1, R1a, R1b, R2-R4, R6, R8, R11a, R11b, q, t, k, r, n и s являются такими, как определено в п. 6.
31. Способ по п. 30, где Rw представляет собой 
.
32. Фармацевтическая композиция для модулирования эстрогенных рецепторов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) или его мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-22 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.
33. Применение соединения общей формулы (I) или его мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-22, или фармацевтической композиции по п. 32 для получения модулятора эстрогенных рецепторов.
34. Применение по п. 33 для получения селективного деструктора эстрогенных рецепторов (SERD).
35. Применение соединения общей формулы (I) или его мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-22, или фармацевтической композиции по п. 32 для получения лекарственного препарата для предотвращения и/или лечения рака.
36. Применение по п. 35, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака матки, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичника, опухоли фаллопиевой трубы, гемофилии и лейкоза.
37. Применение соединения общей формулы (I) или его мезомера, рацемата, энантиомера или диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-22, или фармацевтической композиции по п. 32 для получения лекарственного препарата для предотвращения и/или лечения заболевания или состояния, опосредованного эстрогенным рецептором или зависимого от него.
38. Применение по п. 37, где заболевание или состояние, опосредованное эстрогенным рецептором или зависимое от него, выбрано из группы, состоящей из рака, поражения центральной нервной системы, поражения сердечно-сосудистой системы, поражения кровеносной системы, иммунного и воспалительного заболевания, восприимчивости к инфекции, нарушения обмена веществ, неврологического поражения, психического нарушения и репродуктивного нарушения.
39. Применение по п. 38, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака эндометрия, рака матки, рака шейки матки, рака кожи, рака предстательной железы, рака яичника, опухолей фаллопиевой трубы, гемофилии и лейкоза.
40. Применение по п. 38, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака эндометрия, рака предстательной железы и рака матки.
| Автомобиль-сани, движущиеся на полозьях посредством устанавливающихся по высоте колес с шинами | 1924 |
|
SU2017A1 |
| CN 109776523 A, 21.05.2019 | |||
| Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения | 1924 |
|
SU2019A1 |
| Станок для придания концам круглых радиаторных трубок шестигранного сечения | 1924 |
|
SU2019A1 |
| Устройство для закрепления лыж на раме мотоциклов и велосипедов взамен переднего колеса | 1924 |
|
SU2015A1 |
| RU 2017145646 A, 16.07.2019. | |||
