СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СУБРЕТИНАЛЬНОЙ НЕОВАСКУЛЯРНОЙ МЕМБРАНЫ Российский патент 2009 года по МПК A61F9/00 A61N5/67 A61K31/409 A61K35/14 A61P27/02 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для лечения субретинальной неоваскулярной мембраны.

Субретинальная неоваскулярная мембрана (хориоидальная неоваскуляризация, новообразованные сосуды хориоидеи, СНМ, ХНВ) является нередким осложнением заболеваний глазного дна и ведет к значительному и стойкому снижению остроты зрения, являясь причиной слабовидения и инвалидизации пациентов. СНМ встречается при большом числе заболеваний: возрастной макулярной дегенерации, окулярном гистоплазмозе, псевдогистоплазмозном синдроме, осложненной миопии, ангиоидных полосах сетчатки, а также может являться осложнением лазеркоагуляции сетчатки и гипертермии [Гурова И.В. Эффективность фотодинамической терапии в комплексном лечении больных с субретинальными неоваскулярными мембранами. Дис. к. м. н. 2007 г.].

Избирательность поражения, возможность воздействия на эндотелиальные клетки новообразованных сосудов и отсутствие теплового эффекта, губительного для фоторецепторов позволило рекомендовать фотодинамическую терапию (ФДТ) для применения в офтальмологии, в частности в лечении субретинальных неоваскулярных мембран. Несмотря на высокую стоимость, во многих странах мира до недавнего времени ФДТ являлась основным методов лечения некоторых форм СНМ. Возможность успешного применения фотосенсибилизаторов (ФС) в широкой практике во многом определяет его свойства, зависящие от распределения в клетке. В свою очередь, распределение зависит от физикохимических и биохимических свойств препарата. Например, гидрофильные ФС (хлорины, фталоцианины) поступают в клетку посредством пиноцитоза или эндоцитоза и, как следствие проникновения, накапливаются в лизосомах и эндосомах. В свою очередь, гидрофобные ФС,такие как производные гематопорфина и вертепорфина (визудин), локализуются в митохондриях [Е. Gragoudas, J. Miller, L. Zografos. Photodynamic therapy of ocular diseases. 2004].

1. Локализация ФС в клетке определяет объем повреждения и механизм гибели. Локализация в митохондрии приводит к быстрому развитию апоптоза и необратимому повреждению клетки. Связь с плазменной мембраной и лизосомами приводит к гибели клетки по типу как апоптоза, так и некроза. Стремление «занять» большое количестве клеточных органелл подтолкнуло к синтезу и разработке ФС, в основе которого лежит смесь химических соединений.

Затем фотосенсибилизированную ткань облучают источником света с длиной волны, соответствующей спектру поглощения фотосенсибилизатора молекула ФС, поглотив квант-излучения, переходит в возбужденное триплетное состояние и затем вступает в фотохимические реакции.

Далее реакция может протекать по двум механизмам

А. - ФС в триплетном состоянии реагирует с субстратом клетки, после чего происходит окисление внутренних элементов клетки.

Б. - ФС в триплетном состоянии реагирует с кислородом, давая его активную, синглетную форму кислорода, которая окисляет внутренние элементы клетки.

Основным механизмом гибели клеток при ФДТ является перекисное окисление липидов, активируемое активными формами кислорода в процессе ФДТ.

Фотодинамическая терапия влияет на новообразованные сосуды, ингибируя их рост, в результате фотодинамической окклюзии происходит запустевание неососудов и снижение экссудации на глазном дне с последующей стабилизацией или повышением остроты зрения.

На сегодняшний день ФДТ с ФС визудин проведена более чем у 800 человек (более 1600 процедур), срок наблюдения свыше 5 лет. Обнадеживающие результаты лечения отмечены при проведении ФДТ субретинальных неоваскулярных мембран, развившихся на фоне осложненной миопии и возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [Kertes, Р.J. Verteporfin therapy of subfoveal minimally classic choroidal neovascularizaion in age- related macular degeneration: 2-year results of A randomized, clinical trial. // Ophthalmology. - 2006. - Vol.7, № 1. - P.42-44]. Причем чем моложе пациент и меньше срок формирования СИМ, тем лучше результат был получен. В группе пациентов с СНМ на фоне ВМД регистрировали стабилизацию процесса примерно в 30% случаев, однако, по мнению авторов, при назначении ФДТ данной группе больных необходимо ограничить показания к этому методу лечения (исключить субретинальную неоваскуляризацию с преобладанием фиброзного компонента и оккультную форму СYМ) [Rauber M., Binkle F., Kremp К., et al. Clincial experience of photodynamic therapy with Verteporfin. [Photodynamische therapic] 15 th Congress of the European Society of ophthalmology. - Berlin. - 2005 - p 2]. Отдаленные результаты ФДТ с визудином позволили сделать следующие выводы:

1. Необходимо повторять курсы ФДТ каждые 3-6 месяцев.

2. Основным осложнением при проведении ФДТ с препаратом визудин является атрофия пигментного эпителия.

3. Положительным результатом считается стабилизация зрительных функций в пределах 3 строчек/

4. В большинстве случаев регистрируется только стабилизация зрительных функций с избирательным повышением зрения в 13% случаев [Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group.Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: two-year results of a randomized clinical trial including lesions with occult with no classic choroidal neovascularization. // Am J. Ophthalmol. - 2001. - Vol.131. - P.541-560].

Разберем более подробно механизмы рецидивирования СНМ после ФДТ, помимо того, что существуют эндогенные механизмы прогрессирования заболевания - сама ФДТ в некоторых случаях на этом фоне может приводить к выбросу медиаторов воспаления. Происходит это следующим образом.

После фотодинамической окклюзии новообразованных сосудов в зоне воздействия развиваются апоптоз и некроз с перифокальным воспалением. ПОЛ менее значимо, поскольку все реакции происходят на уровне эндотелия, а облитерация сосудов вызывает прекращение поступления кислорода и тормозит ПОЛ.

Итак, воспаление и гипоксия приводят к выбросу HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor), интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, которые на транскрипционном уровне стимулируют выработку фактора роста эндотелия сосудов, в результате происходит стимуляция нового витка ангиогенеза и рецидивирование СНМ.

Таким образом, встала необходимость разрабатывать комплексную терапию с применением противовоспалительной терапии, ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС, VEGF).

В последние годы для применения в офтальмологии были разработаны три основные препарата, подавляющие функции VEGF:

1. Макуген. (Macugen, Pegantanib) - олигонуклеотид, адаптомер с анти VEGF₁₆₅ активностью.

Применяется эндовитреально в дозе 0,3 мг; 1 раз в 6 недель; При проведении клинических испытаний препарата его эффективность практически равна эффективности фотодинамической терапии (ФДТ), т.е. острота зрения снижается, но в меньшей степени, чем в контрольной группе (плацебо). [Eyetech Pharmaceuticals, Pfizer, Inc. Dermatologic and Ophthalmic Drugs Advisory Committee meeting. Pegaptanib sodium injection (Macugen). Available at: Accessed May 27, 2005].

2. Люцентис(Lucentis, ranibizumab, Genentech) - 49-kd фрагмент антитела с анти VEGF-А активностью.

Применяется эндовитреально в дозе 0,5 мг (0,05 мл); 1 раз в 4 недели.

Проведены международные рандомизированные клинические испытания «ANCHOR» и «MARINA» по изучению эффективности как монотерапии (ФДТ), так и ее сочетания с люцентисом (ФДТ + Люцентис). После одного года наблюдений было доказано, что изолированное применение ФДТ приводит к снижению зрения в 67,9% и повышению остроты зрения в 5,4% случаев. Комбинация ФДТ + Люцентис позволяет улучшить результат лечения и значительно (более чем 15 букв) повысить остроту зрения в 23,8% случаев. Также было доказано, что комбинированная терапия за 2 года позволяет существенно снизить количество сеансов ФДТ [Miller JW, ASRS meeting, July 2005, Montreal].

3. Авастин (Bevacizumab, Genentech, Inc., South San Francisco, CA Genentech/Roche)- рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, блокирует все формы VEGF (VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁, VEGF₁₄₅, VEGF₁₆₅, VEGF₁₈₃, VEGF₁₈₉, и VЕGF₂₀₆). Применяется эндовитреально в дозе 1,25 мг (0,05 мл); 1 раз в 4 недели.

Применение двух методов лечения (ФДТ и анти VEGF терапии) позволит уменьшить количество сеансов ФДТ и эндовитреальных вмешательств, снизить частоту ятрогенных осложнений, рецидивирования СНМ и существенно повысит качество жизни пациента.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий фотодинамическую терапию с препаратом Визудин и эндовитреальное введение препарата Люцентис [Heier JS, Boyer DS, Ciulla ТА, Ferrone PJ, Jumper JM, Gentile RC, Kotlovker D, Chung CY, Kim RY; FOCUS Study Group. Ranibizumab combined with verteporfin photodynamic therapy in neovascular age-related macular degeneration: year 1 results of the FOCUS Study. Arch Ophthalmol. 2006 Nov; 124(11): 1532-42].

По данным авторов, в этом 2-летнем, мультицентровом, рандомизированном, исследовании пациенты получили ежемесячно эндовитреально ranibizumab (люцентис) (0.5 мг), фотодинамическая терапия с препаратом Визудин была выполнена за 7 дней до эндовитреального введения препарата и затем проводилась каждые 3 месяца, по необходимости. Контролем служили пациенты без эндовитреального введения Люцентиса. В течение 12 месяцев у 90.5% из основной группы и 67.9% пациентов из контрольной группы зрение снизилось меньше, чем на 15 знаков. В заключение был сделан вывод, что комбинированная терапия более эффективна, чем монотерапия. Однако способ не лишен недостатков.

1. Частое эндовитреальное введение препарата может привести с серьезным осложнениям, в данном исследовании воспалительные реакции со стороны глаза развились в 11,4% случае, а эндофтальмит в 1,9%.

2. Рецидивирование субретинальной неоваскулярной мембраны с снижением остроты зрения пациента.

3. Предложенный способ не позволяет визуально или телевизионным способом проводить мониторинг воздействия ФДТ на неоваскуляризацию во время сеанса фотодинамической терапии, либо эта процедура не проводится в связи с отсутствием аппаратуры, предназначенной для регистрации и оценки флюоресценции. Для оценки терапевтического эффекта требуется проведение повторной ангиографии с флюоресцеином натрия или индоцианином зеленым. В случае необходимости повторения процедуры требуется повторное введение препарата.

Задачей изобретения являлась разработка способа высокоэффективного лечения субретинальной неоваскулярной мембраны с минимальным риском развития осложнений.

Техническим результатом изобретения является полное запустевание сети новообразованных сосудов и отсутствие рецидивированного роста СНМ при наличии максимальной сохранности окружающих тканей (нейроэпителия и ретинального пигментного эпителия).

Технический результат достигается за счет использования в качестве фотосенсибилизатора препарата «Фотосенс» и соответственно подобранного режима лазерного воздействия и режима введения препарата, блокирующего фактор роста эндотелия сосудов. В качестве фотосенсибилизатора (ФС) использовали препарат фталоцианинового ряда, в основе которого лежит смесь натриевых солей: тетра- и три- сульфофталоцианин гидроксиалюминия, который определяется в лизосомах, а дисульфофталоцианин гидроксиалюминия в пределах всей цитоплазмы. Таким образом, после воздействия лазерным светом происходит равномерное разрушение всей клетки. Данная группа препаратов отличается высоким фотодинамическим действием, так и флуоресценцией при возбуждении в спектральном диапазоне от 665-680 (фотосенс) до 730 (тиосенс) нм. При внутривенном введении ФС в дозах 0,01-0.1 мг/кг веса (чем выше степень активности СНМ и больше площадь, тем больше доза вводимого препарата) препарат находится в зоне патологического очага и флюоресцирует на протяжении 3-7 суток. При лазерном режиме: суммарная световая доза 300-500 Дж/см², один раз в сутки, на курс 1-5 сеансов. Режим облучения определяется степенью пигментации и размерами СНМ. Чем больше размеры и пигментация СНМ, тем выше дозы лазерного воздействия. При снижении дозы препарата и лазерного облучения фототромбоза новообразованных сосудов не происходит, при повышении может развиться повреждение окружающих тканей - ретинального пигментного эпителия и нейроэпителия [Гурова И.В. Эффективность фотодинамической терапии в комплексном лечении больных с субретинальными неоваскулярными мембранами. Дис. на соиск. уч. с. к. мед. н. 2007 г.]. А эндовитреальное введение препарата проводят через 48 часов после первого лазерного воздействия, поскольку именно в это время по данным Е. Gragoudas, J Miller, L Zografos Photodynamic therapy of ocular diseases. 2004. Происходит максимальный выброс фактора роста эндотелия. Такой подход позволяет избежать осложнений в виде отека и фототромбозов нормальных хориокапилляров и капилляров сетчатки, отека и экссудативной отслойки сетчатки и сосудистой оболочки. Поэтому контроль за процедурой осуществляют по остаточной флюоресценции, в случае остаточной флюоресценции субретинальной неоваскулярной мембраны можно проводить дополнительное облучение без повторного введения препарата.

Способ осуществляется следующим образом.

Внутривенно медленно вводят фотосенсибилизатор на основе фталоцианина в дозах 0,01-0,1 мг/кг веса за 10-20 часов до проведения фотодинамической терапии. С помощью лазерно-спектроскопического комплекса для фотодинамической терапии и флуоресцентного контроля по флюоресцентной картине глазного дна проводят диагностику СНМ. Затем проводят облучение области СНМ лазерным излучением с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора с суммарной световой дозой 300-500 Дж/см², один раз в сутки, на курс 1-5 сеансов. Через 48 часов эндовитреально вводят препарат, блокирующий (выработку, рецепторы, сам фактор роста) фактора роста эндотелия сосудов. Контроль за процедурой осуществляют по остаточной флюоресценции субретинальной неоваскулярной мембраны. В случае ее возникновения проводят дополнительное облучение с указанными выше параметрами в течение недели.

Пример 1.

Пациент А. обратился в клинику с жалобами на снижение остроты зрения. При обследовании острота зрения больного левого глаза составила 0,1. При проведении флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД) выявлена активная субретинальная неоваскулярная мембрана с выраженным субретинальным кровоизлияением, отеком и экстравазальным выходом флюоресцеина на поздних фазах (фиг.1).

Внутривенно медленно ввели препарат фталоцианинового ряда - «Фотосенс» в дозе 0,05 мг/кг веса разведенного в 20 мл физиологического раствора за 12 часов до проведения фотодинамической терапии. С помощью лазерно-спектроскопического комплекса для фотодинамической терапии и флуоресцентного контроля, по флюоресцентной картине глазного дна провели повторную диагностику СНМ с локализацией границ очага. Затем провели облучение области СНМ лазерным излучением с длиной волны 675 нм с суммарной световой дозой 400 Дж/см², один раз в сутки. Через 48 часов эндовитреально ввели препарат препарат блокирующий фактор роста эндотелия сосудов - «Авастин» в дозе 1,25 мг (0,05 мл). Контроль за процедурой осуществляли по остаточной флюоресценции субретинальной неоваскулярной мембраны. Всего провели 4 сеанса облучения, до полного исчезновения флюоресценции СНМ. Через 3 месяца провели контрольную ФАГД - фиг.2. Отмечается резорбция кровоизлияний и отека, запустение сети новообразованных сосудов. Острота зрения повысилась до 0,4. Пациент наблюдается 7 месяцев, в течение времени наблюдения рецидива заболевания не отмечено. Таким образом, достигнута ремиссия заболевания и повышение остроты зрения пациента.

Пример 2.

Пациент Б. обратился в клинику с жалобами на снижение остроты зрения. При обследовании острота зрения больного правого глаза составила 0,05. При проведении флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД) выявлена активная субретинальная неоваскулярная мембрана с небольшим субретинальным кровоизлияением, отеком и экстравазальным выходом флюоресцеина на поздних фазах (фиг.3).

Внутривенно медленно ввели препарат фталоцианинового ряда - «Фотосенс» в дозе 0,03 мг/кг веса разведенного в 20 мл физиологического раствора за 12 часов до проведения фотодинамической терапии. С помощью лазерно-спектроскопического комплекса для фотодинамической терапии и флуоресцентного контроля по флюоресцентной картине глазного дна провели повторную диагностику СНМ с локализацией границ очага. Затем провели облучение области СИМ лазерным излучением с длиной волны 675 нм с суммарной световой дозой 300 Дж/см², один раз в сутки. Через 48 часов эндовитреально ввели препаратя, блокирующий фактор роста эндотелия сосудов - «Авастин» в дозе 1,25 мг (0,05 мл). Контроль за процедурой осуществляли по остаточной флюоресценции субретинальной неоваскулярной мембраны. Всего провели 2 сеанса облучения, до полного исчезновения флюоресценции СНМ. Через 3 месяца провели контрольную ФАГД - фиг.4. Отмечается резорбция кровоизлияний и отека, запустение сети новообразованных сосудов. Острота зрения повысилась до 0,6. Пациент наблюдается 12 месяцев, в течение времени наблюдения рецидива заболевания не отмечено.

Таким образом, предлагаемый нами способ лечения субретинальной неоваскулярной мембраны вполне эффективен и безопасен для окружающих тканей и может быть использован в повседневной офтальмологической практике.

Изобретение относится к медицине, офтальмологии, и может быть использовано для лечения субретинальной неоваскулярной мембраны. Для этого внутривенно вводят в качестве фотосенсибилизатора препарат «Фотосенс» 0,01-0.1 мг/кг веса за 10-20 часов до лазерного воздействия. Лазерное воздействие осуществляют на субретинальную неоваскулярную мембрану с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора с суммарной световой дозой 300-500 Дж/см² один раз в сутки на курс 1-5 сеансов. Через 48 часов после лазерного воздействия однократно эндовитреально вводят препарат, блокирующий действие фактора роста эндотелия сосудов. Способ позволяет добиться полного запустевания сети новообразованных сосудов и предотвратить рецидив роста СНМ при наличии максимальной сохранности окружающих тканей, нейроэпителия и ретинального пигментного эпителия. 1 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Способ лечения субретинальной неоваскулярной мембраны, включающий проведение фотодинамической терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора, лазерным воздействием на субретинальную неоваскулярную мембрану с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, и однократное эндовитреальное введение препарата, блокирующего работу фактора роста эндотелия, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют препарат «Фотосенс», в дозах 0,01-0,1 мг/кг веса за 10-20 ч до лазерного воздействия, которое осуществляют с суммарной световой дозой 300-500 Дж/см², один раз в сутки, на курс 1-5 сеансов, а через 48 ч после лазерного воздействия эндовитреально вводят препарат, блокирующий действие фактора роста эндотелия сосудов.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при наличии остаточной флюоресценции на следующие сутки после эндовитреального введения лазерное воздействие повторяют при тех же параметрах.