ПРЕПАРАТ L-ТРИПТОФАНА, СОДЕРЖАЩИЙ КАРБИДОПУ/БЕНСЕРАЗИД Российский патент 2010 года по МПК A61K31/405 A61K31/195 A61K9/20 A61K9/22 A61P25/00 

Настоящее изобретение относится к применению L-триптофана и ингибитора периферического разложения L-триптофана для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения боли, депрессий, расстройств сна и других серотонин-зависимых заболеваний или расстройств ЦНС, где L-триптофан представлен в виде препарата пролонгированного действия, и ингибитор разложения и периферического разложения - в виде препарата непролонгированного действия.

Обработка и передача информации в центральной нервной системе (ЦНС) происходит на основе нейрохимической передачи. Химические молекулы-мессенджеры, необходимые для этого (нейротрансмиттеры), синтезируются из компонентов пищи, обычно аминокислот, которые затем доступны соответствующим нервным структурам. Многие заболевания центральной нервной системы основаны на дефиците одного или нескольких нейротрансмиттеров в ЦНС или возникают в результате отсутствия или низкой биодоступности нейротрансмиттеров. Примерами таких молекул-мессенджеров являются серотонин и дофамин.

Серотонин является широко распространенным в природе и обнаруживается в относительно высоких концентрациях в центральной нервной системе млекопитающих (гипоталамусе, околоводопроводном сером веществе (periaqueductal grey), центральном сером веществе, лимбической системе), в селезенке, в легких и в аргентаффинных клетках кишечного тракта. Концентрация в цельной крови составляет 0,1-0,3 мг/мл.

Серотонин оказывает периферическое действие на гладкую мускулатуру сосудов дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Серотонин оказывает особенно значительное действие на центральную нервную систему. Здесь он в числе других вовлечен в контроль боли, контроль сознания и регуляцию сна.

Дофамин представляет собой катехоламин, который встречается среди прочих в головном мозге, надпочечниках и симпатических нервных окончаниях и который является нейротрансмиттером гипофизотропных гипоталамических областей. Концентрация дофамина снижена в ядрах экстрапирамидной двигательной системы при паркинсонизме.

Так как нейротрансмиттеры, такие как серотонин и дофамин, не могут быть доставлены прямо в ЦНС из-за недостаточного проникновения через гематоэнцефалический барьер или из-за значительных побочных эффектов, обычно применяют биохимические предшественники (предшественники).

Предшественник L-дофа обычно вводят при терапии паркинсонизма в целях компенсации системной недостаточности дофамина в ЦНС, в частности в так называемых базальных ганглиях. Однако L-дофа в высокой степени подвергается разложению преимущественно в желаемый нейротрансмиттер уже на периферии, то есть в крови, также как и в желудочно-кишечном тракте, но также и в гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ), и, таким образом, не достигает ЦНС или достигает в недостаточных количествах. Так как дофамин сам по себе не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер, он насыщает периферию, но фактически не проникает в головной мозг. Как следствие, это вызывает известные периферические побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, сердечно-сосудистые расстройства, изменения артериального давления и так далее. Чтобы избежать этих побочных эффектов и чтобы увеличить количество L-дофа, доступное в ЦНС, L-дофа объединяют с ингибиторами периферического разложения, так как L-дофа, подобно L-триптофану, подвергается периферическому разложению декарбоксилазой аминокислот. Как следствие, L-дофа насыщает плазму и может в достаточном количестве преодолевать гематоэнцефалический барьер. Там L-дофа подвергается разложению до дофамина, как требуется. Кроме того, L-дофа периферически метаболизируется O-метилтрансферазой. Однако путь периферического разложения L-дофа лишь частично соответствует пути периферического разложения L-триптофана.

Предшественником нейротрансмиттера серотонина является L-триптофан, который присутствует в большинстве белков в количестве 1-2%. L-триптофан присутствует в обычном питании людей и является незаменимой аминокислотой. Известны различные пути разложения L-триптофана.

Разложение L-триптофана в печени посредством триптофан-2,3-диоксигеназы и посредством кинурениназы является наиболее важным путем, составляющим количественно более 90%. К тому же, существует периферическое разложение L-триптофана через 5-гидрокситриптофан (5-НТР) после декарбоксилирования до 5-гидрокситриптамина (5-НТ = серотонин).

L-триптофан применяют для лечения боли с переменным успехом. Кроме того, L-триптофан сам по себе применяют для лечения расстройств сна и депрессий в готовых лекарственных продуктах, содержащих триптофан. В связи с этим, пищевой L-триптофан добавляют в избытке в целях усиления таким образом образования «противоболевого вещества» серотонина в ЦНС. Однако попытки применения триптофана самого по себе как эффективного фармацевтического средства в действительности не приемлемы несмотря на отчасти чрезвычайно высокие дозы L-триптофана или исследования питания с исключением конкурирующих нейтральных аминокислот в гематоэнцефалическом барьере (конкурентное замещение).

Ввиду периферического разложения L-триптофана вне ЦНС уровень серотонина повышен в других областях, приводя, таким образом, к нежелательным побочным эффектам, таким как гипертонический криз, хроническая диарея, бронхоспазм, сердечно-сосудистые расстройства, желудочно-кишечные расстройства и другие. Лишь небольшое количество L-триптофана избегает периферического разложения и может беспрепятственно проникнуть в центральную нервную систему и там может подвергаться превращению в желаемый нейротрансмиттер. Попытки введения L-триптофана в максимально возможных количествах в целях достижения эффективного насыщения этой аминокислотой были неудачными из-за возникновения побочных эффектов и из-за повышения интрацеребрального и экстрацеребрального разложения серотонина и триптофана. По этой причине эта аминокислота до сих пор не имеет практической значимости для лечения, например,боли.

Известно, что пациентов с болезнью Паркинсона можно лечить препаратами L-дофа в комбинации с ингибитором периферической декарбоксилазы аминокислот бенсеразидом и карбидопой и энтакапоном в качестве ингибитора O-метилтрансферазы соответственно (СОМТ-ингибитор). Комбинация L-дофа и ингибитора специфической декарбоксилазы бенсеразида вместе с гидроколлоидными и некоторыми общепринятыми вспомогательными веществами в виде препарата с пролонгированным высвобождением агента описана в DE 3232873. Однако относительно быстрое разложение агентов в крови оказывает негативные эффекты. Тем не менее, для обеспечения постоянной доступности L-триптофана в гематоэнцефалическом барьере показано введение агентов либо в высоких концентрациях, либо через относительно короткие интервалы времени. Однако высокая концентрация ингибитора периферического разложения приводит к значительным побочным эффектам, тогда как введение через короткие интервалы времени или постоянное введение требует стационарного введения.

Комбинация L-триптофана с ингибитором периферического разложения, таким как бенсеразид и карбидопа, в форме пролонгированного высвобождения для лечения боли описана в ЕР 0344158 В1. Так как известно, что бенсеразид и карбидопа относительно быстро разлагаются в плазме крови (короткий период полувыведения из плазмы), замедленное высвобождение как L-триптофана, так и ингибиторов периферического разложения описано для конкретной фармацевтической формы. В связи с этим, постоянное поступление L-триптофана в гематоэнцефалический барьер (в пролонгированной форме) поддерживается постоянным поступлением ингибитора периферического разложения (бенсеразид или карбидопа, также в пролонгированной форме).

Однако введение агентов в пролонгированной форме требует относительно сложного препарата, что в некоторых случаях связано с токсичными добавками. В дополнение, необходимо изготавливать таблетку, капсулу или раствор в целях предоставления возможности перорального введения. Кроме того, при приеме ингибитора периферического разложения в пролонгированной форме возникают тяжелые побочные эффекты. Так, пациенты страдают среди прочего от дневного переутомления, тошноты и раздражений кожи.

Таким образом, задача, лежащая в основе настоящего изобретения, заключается в предложении фармацевтического препарата, простого во введении и в значительной степени лишенного побочных эффектов, для лечения боли, депрессии, расстройств сна или других серотонин-зависимых расстройств ЦНС.

Настоящее изобретение относится к применению L-триптофана и ингибитора периферического разложения L-триптофана для производства лекарственного средства для предотвращения или лечения боли, депрессий, расстройств сна и других серотонин-зависимых расстройств ЦНС, где L-триптофан представлен в виде препарата пролонгированного действия, а ингибитор периферического разложения представлен в виде препарата непролонгированного действия. Ингибитор периферического разложения может представлять собой ингибитор периферической декарбоксилазы аминокислот, и/или ингибитор кинурениназы, и/или ингибитор триптофан-2,3-диоксигеназы. Предпочтительно, ингибитор периферического разложения представляет собой ингибитор периферической декарбоксилазы аминокислот, в частности (-)-L-α-гидразино-3,4-дигидрокси-α-метилгидрокоричную кислоту (карбидопа) или DL-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид-гидрохлорид (бенсеразид).

Введение L-триптофана увеличивает центральный метаболизм серотонина и, соответственно, уровни серотонина в центральной нервной системе. Повышенный уровень серотонина может быть использован терапевтически или профилактически, в частности, при боли, депрессиях, расстройствах сна и других серотонин-зависимых расстройствах ЦНС. L-триптофан (индолил-3-аланин) представляет собой физиологическое соединение (незаменимую аминокислоту), применяемое для лечения, например, расстройств сна, депрессий, боли и психотических побочных эффектов лечения паркинсонизма с использованием L-дофа.

Комбинация L-триптофана в препаратах с замедленным высвобождением агентов (препаратах пролонгированного действия) вместе с ингибитором периферического разложения триптофана имеет особенное значение для лечения указанных заболеваний благодаря механизму поглощения в гематоэнцефалическом барьере.

В качестве ингибиторов периферического разложения L-триптофана в настоящем изобретении применяют предпочтительно ингибиторы декарбоксилазы аминокислоты L-триптофана, и/или ингибиторы кинурениназы, и/или ингибиторы триптофан-2,3-диоксигеназы. В частности, предпочтительны (-)-L-α-гидразино-3,4-дигидрокси-α-метилгидрокоричная кислота (карбидопа) или DL-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид-гидрохлорид (бенсеразид).

Ингибиторы декарбоксилазы аминокислот действуют путем ингибирования фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот. Кроме того, применяемые ингибиторы периферической декарбоксилазы бенсеразид и карбидопа также являются ингибиторами кинурениназы и триптофан-2,3-диоксигеназы и действуют через все 3 пути метаболизма (в противоположность L-дофа), повышающих уровни L-триптофана в плазме.

Постоянно высокая концентрация карбидопы и бенсеразида в форме с пролонгированным высвобождением агентов с ингибированием всех трех путей метаболизма L-триптофана (декарбоксилаза, кинурениназа и 2,3-диоксигеназа) не является, в противовес всем первоначальным предположениям, необходимой благодаря неожиданно полученным результатам авторов изобретения относительно оптимального использования ингибирования периферического разложения L-триптофана.

Ингибитор периферического разложения может быть введен одновременно с, до или после введения L-триптофана.

Настоящее применение по изобретению L-триптофана пролонгированного действия в комбинации с ингибитором периферического разложения непролонгированного действия имеет следующие преимущества: лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением только с одним компонентом пролонгированного действия преодолевает трудности конечного препарата с двумя компонентами пролонгированного действия. Как следствие, затраты на разработку более низкие; фармацевтическая форма менее комплексная и более простая. Устраняются возможные токсикологические проблемы, которые могут возникать от носителей и вспомогательных веществ пролонгированных добавок. Таблетку или капсулу можно производить в значительно меньшей форме, которая тем самым становится более простой для перорального введения. Агенты могут быть введены пациенту в форме капсулы, таблетки, раствора, средства для ингаляции или другой обычно применяемой фармацевтической формы. Благодаря более простому изготовлению готовая фармацевтическая форма экономически более выгодна. Возникает меньше побочных эффектов, и фармацевтическая форма более приемлема.

Следующие графические материалы иллюстрируют данное изобретение.

Фиг.1 демонстрирует графическое представление результатов введения L-триптофана и бенсеразида, в каждом случае представляя собой пролонгирование, в исследовании с участием 36 пациентов, где только те пациенты, которые получали лекарственное средство, а не плацебо, включены в данную фигуру. Уровень триптофана в плазме крови указан в мг/дл.

Фиг.2 демонстрирует графическое представление результатов введения L-триптофана и бенсеразида, где только введение триптофана представляет собой пролонгирование, а бенсеразид вводили в непролонгированной форме, по исследованию с участием 5 пациентов. Уровень триптофана в плазме крови указан в мг/дл.

Пример 1: Введение L-триптофана пролонгированного действия и бенсеразида пролонгированного действия

2 исследования с L-триптофаном пролонгированного действия и бенсеразидом пролонгированного действия с общим числом пациентов, составляющим 58 пациентов с болью, были проведены в 2 тест-центрах. Исследования были двойными слепыми и рандомизированными. Одно исследование проводили в Weserlandklinik в Vlotho, Германия, с участием 22 пациентов (12^ти давали препарат, 10^ти плацебо) с показанием фибромиалгия. Второе исследование с участием 36 пациентов (18^ти давали препарат, 18^ти плацебо) проводили в клинике боли госпиталя Jakobi в Rheine, Германия. Во втором исследовании лечили пациентов с хронической болью независимо от заболевания, лежащего в основе хронической боли. Агенты L-триптофан и бенсеразид вводили часто и в малых дозах в целях достижения устойчивого уровня (также ночью) обоих агентов в плазме. Вид введения представляет собой введение агентов в пролонгированной форме. Таким образом, результаты могут быть приравнены к введению агентов в пролонгированной форме. Субъекты получали состоящие из двух частей капсулы по 200 мг L-триптофана/20 мг бенсеразида, распределенные поровну для приема 5 раз в сутки в 7, 10, 13, 16 и 19 часов, и 2 таблетки пролонгированного действия по 200 мг L-триптофана/25 мг бенсеразида в 22 часа. Уровни триптофана в плазме постоянно контролировали в течение четырех недель. Уровень L-триптофана в плазме постоянно повышался в обоих исследованиях, достигая своего максимума в 2,6-3,4 мг/дл через 2-3 недели и оставаясь постоянным после этого.

Пример 2: Введение L-триптофана пролонгированного действия и бенсеразида непролонгированного действия

В дополнительном исследовании изучали влияние ингибитора разложения на уровень L-триптофана в плазме. Таким образом, 5 субъектам вводили концентрации L-триптофана, идентичные концентрациям в первых исследованиях (смотри пример 1). Соответственно, испытуемые субъекты получали состоящие из двух частей капсулы по 200 мг L-триптофана, распределенные поровну для приема 5 раз в сутки в 7, 10, 13, 16 и 19 часов, и 2 таблетки пролонгированного действия по 200 мг L-триптофана в 22 часа. Напротив, ингибитор разложения вводили только 3 раза, представляя непролонгированное введение. Таким образом, бенсеразид вводили в 7, 15 и 22 часа в дозе 80 мг на разовую дозу, так что всего субъекты получили 240 мг бенсеразида в сутки (соответственно общему количеству двух первоначальных исследований). Здесь уровень триптофана в плазме также постоянно повышался и достигал своего максимума со средним значением 2,5 мг/дл через 3 недели и затем оставался постоянным спустя 4 недели. В противоположность примеру 1 не возникло практически никаких побочных эффектов.

Результат

Эти исследования показывают, что помимо заметного болевого эффекта, характерного для L-триптофана, постоянная доставка (соответственно введению в пролонгированной форме) L-триптофана необходима для оптимального эффекта и постоянно высокого уровня в плазме. В дополнение, эти исследования показали, что для постоянно высокого уровня триптофана в плазме и, следовательно, для оптимального эффекта L-триптофана ингибитор периферического разложения не обязательно должен присутствовать в плазме. Не было обязательным также и введение бенсеразида в пролонгированной форме. Установленные уровни триптофана в плазме примерно через 3 недели были постоянно высокими и коррелировали с известным анальгетическим эффектом. Возникало меньше побочных эффектов, приемлемость была значительно выше.

Предложено применение L-триптофана и ингибитора периферического разложения L-триптофана (предпочтительно, карбидопа или бенсеразид) для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения боли, депрессии, расстройств сна и других серотонин-зависимых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), причем L-триптофан представлен в виде препарата пролонгированного действия, а ингибитор периферического разложения - в виде препарата непролонгированного действия. Показано достижение постоянного высокого уровня триптофана в плазме крови больных при практическом отсутствии побочных эффектов после введения заявленной комбинации. 4 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Применение L-триптофана и ингибитора периферического разложения L-триптофана для производства лекарственного средства для предупреждения или лечения боли, депрессий, расстройств сна и других серотонин-зависимых заболеваний ЦНС, где L-триптофан представлен в виде препарата пролонгированного действия, а ингибитор периферического разложения представлен в виде препарата непролонгированного действия.

2. Применение по п.1, где ингибитор периферического разложения представляет собой ингибитор периферической декарбоксилазы аминокислот, и/или ингибитор кинурениназы, и/или ингибитор триптофан-2,3-диоксигеназы.

3. Применение по п.2, характеризующееся тем, что ингибитор периферической декарбоксилазы аминокислот представляет собой (-)-L-α-[-гидразино-3,4-дигидрокси-α-метилгидрокоричную кислоту (карбидопа) или DL-серин-2-(2,3,4-тригидроксибензил)гидразид-гидрохлорид (бенсеразид).

4. Применение по любому из пп.1-3, где ингибитор периферического разложения вводят до, после или одновременно с L-триптофаном.

5. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство представлено в форме капсулы, таблетки, раствора или в виде средства для ингаляции.