проведение стадий а,
б,
т.е. без операции С-алкилирования. Целесообраяно а проводить в присутствии CuBr и LiBr в среде ацетонит- рила с последующим его удалением в вакууме и суспендированием осадка в щелочи. После отделения осадка подкисляют ЧС1 фильтрат и отделяют осадок ароматизированного соединения;
б проводить в среде раствора NaOH с помощью диметилсульфата; в проводить с помощью амида натрия в среде толуола при кипении; г проводить в среде эфира литийалюминийгидридом при кипении. Выход 1 увеличен до 38- 40% против 23% и сокращено количество стадий до 4 - 5 против 7 в известном. 2 с.п.ф-лы.
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности . -ч. азотсодержащих общей формулы I C(OR,) СН - СН СН, способом с использованием других исходных веществ и соответственно других операций перевода в целевые продукты. Получение I ведут следующим образом: а) ароматизация соединения общей формулы II i СП СН - С(0) - CHj- CHi, (CH)n-N(Rg)-C(0)-C(R - -6 СН -C(Rg) СН - СН СН, где R низ.алкил, восстанавливают переносящим водород соединением с получением целевого продукта 1. При необходимости, когда н 1 R низ. алкил, проводят обычное расщепление простого эфира гидролизом с получением R Н. Когда в 1 Rf Н, то проводят N-алкилирование в присутствии гидрида натрия в среде толуола с получением R низ.алкил, арил - низ.алкил, низ.алкенил, низ.алкинил. Вариантом данного способа является со о со СН
1
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гексагидроазепиновых, или пипериди- новых, или пирролидиновых производных общей формулы:
(СШп
где п 2,3 или 4;
R, - водород, низший алкил, арил (низший) алкил, низший ал- кенил или низший алкинил; R,- низший алкил; RJ- водород или низший алкил, обладающих анальгетическим действием
Цель изобретен ия - упрощение процесса и повьтение выхода целевых продуктов .
П р и м ер I. Гексагидро-1-метил- 3-(3-оксоциклогексен-1-ил)2Н-азопин- 2-он.
12,14 г (17,0 мл) диизопропилами- на в 20 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ), по каплям добавили в перемешиваемый охлажденный (-10 С) раствор бутиллития (86 мл 1,4 М раствора в гексане) в токе азота. По истечении 10 мин испытание по Гильману дало отрицательный результат. Также при температуре -10°С добавили 14,19 г 1-метилкапролактама в 20 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивали в течение 10 мин, при О С и добавили в нее 12,6 г (0,1 мол) 3-метокси- 2-циклогексанона в 20 мл ТГФ. Затем смеси дали нагреться до комнатной
. температуры в течение 1,5 ч, .после
Q
чего охладили до -10 С и провели операцию разложения добавлением 125 мл 2 н. соляной кислоты, которую ввог дили быстро, но одновременно не позволяя температуре превьш1ать О С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Водный слой отделили и проэкстрагировали
O дихлорметаном. Объединенные органи- . ческие экстракты высушили над безводным сульфатом магния и выпарили до. образования масла, которое кристаллизовали из смеси толуола с петролейным
5 эфиром (с т.кип. бО-ЗО С, в результате чего получили 18,99 г указанного н назначении примера соединения с т.пл.109-ПО°С.
Найдено,%: С 70,65; Н 8,6, N 6,1.
0 С„Н„1Ю2
Вычислено,%: С 70,6; Н 8,65, N 6,3.
Приме р 2. Гексагидро-3-(35 оксифенил)- -метил-2Н-азепин-2-он.
11,1 г гексагидро-}-метш1-3(-ОК- социклогексен-1-ил)-2Н-азепин-2-она в 250 мл ацетонитрила перемешивали в течение ночи в сочетании со смесью
0 22,3 г бромида меди (II) и 4,3 г
бромида лития. Затем ацетонитрил удалили при пониженном давлении, а полученный осадок темной окраски суспендировали в 200 мл 2н. раствора гидраг та окиси натрия. Раствор профильтровали, осадок промыли водой и фильтрат подкислили концентрированной соляной кислотой. Вьтавший в осадок указанный в названии примера фенол
0 отфильтровали и промыли водой с получением 8,62 г не совсем белого порошка с т .пл, 1 85-1 . Вторую порцию продукта в количестве 900 мг с т.пл. 188-191°С получили экстракционной обработкой маточных растворов хлороформом. Полученный продукт очищали перекристаллизацией из этилацетата или смеси этилацетата с метанолом, в результате чего получили чистое вещество с т.пл. 192-193 С.
Найдено,%: С 71,0; Н 3,0; N 6,4.
C,,H,,NO,.
Вычислено,%: С 71,2; Н 7,8; N 6,4
П р и м е р 3. Гексагидро-3-(3- метоксифенил)- -метил-2Н-азепин-2-он
21,9 г гексагидро-З-(З-оксифенил)- 1-метил-2Н-азепин-2-она растворили в 100 мл 2М раствора гидрата окиси натрия и добавили в этот раствор 18-, 3 г (14,5 мл) диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем внесли в нее затравку. Продукт после выдержки смеси при 0°С в течение 3 ч в спокойном состоянии выпал в осадок в виде кристаллов.
Затем кристаллы отфильтровали промыли водой и высушили с получением 16,99 г указанного соединения в виде не совсем белого порошка с т.пл. 83-84°С.
В дальнейшем 1,69 г требуемого продукта получили обработкой водных растворов 50 мл 2М раствора гидрата окиси натрия и 7,25 мл диметилсульфата.
П р и м е р 4. 3-этилгексагидро- 3-(3-метоксифенил) -1 -метил-2Н-азе- ПИН-2-ОН.
4,66 г гексагйдро-3-(3-метоксифе- нил)-1-метил-2Н-азепин-2-она в 25 мл сухого толуола по каплям добавили в перемешиваемую суспензию 1,0 г амида натрия в 50 мл сухого толуола. Затем эту реакционную смесь нагрели до температуры кипения с обратным холодильником, улетучили аммиак и реакционная смесь приобрела красную окраску. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч доба- вили 20 мл тетрагидрофурана, смесь охладили и добавили в нее 3,7 г йодитого этила. Образовался белый осадок а красная окраска быстро исчезла. Реакционную смесь кипятили с обрат- ным холодильником в течение 2 ч, охладили и подвергли разложению добавлением воды. Водную фазу отделили, а органический слой промыли насы
5 0
5
0
5
Q Q . 5
щенным раствором хлористого натрия, высушили над безводньм сульфатом магния и выпарили с получением масло- подобного продукта, который кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в названии примера соединения (3,29 г) с т.пл.62- 64°С.
Найдено,%: С 73,5; Н 9,0; N 5,15.
С еН„ГЮ,.
Вь числено,%: С 73,5; Н 8, 9; N 5,4.
П р и м е р 5. 3-этилгексагидро- 3-(3-метоксифенил)-1-метил-1Н-азе- пин.
5,52 г 3-этилгексагидро-3-(3-ме- токсифенил)-1-метил-2Н-азепин-2-она в 100 мл безводного диэтилового эфира по каплям добавили в перемешиваемую суспензию 1,5 г алюминийлитий- гидрица в 50 мл безводного диэтилового эфира. Реакционную смесь выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч.
Затем добавили дополнительную порцию (1,0 г) литийалюминий гидрида и нагревание продолжали в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь подвергли разложению после довательным добавлением в нее 3 мл воды, 3 мл 15%-ного раствора гидрата окиси натрия и 6 мл воды. Гранулированный осадок отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром. Объединенные фильтрат и эфирные экстракты подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 25 мл 2М раствора соляной кислоты. Объединенные промывные порции кислоты подщелачивали добавлением 15М водного раствора гидрата окиси аммония и подвергли экстракционной обработке диэтиловым эфиром. После сушки над безводным сульфатом магния удалили растворитель, в результате чего осталось 3,98 занного в названии примера соединения в виде бесцветного маслоподобно- го продукта 98%-ной степени-чистоты, предварительно очищенного газожидкостной хроматографической обработкой, идентичного продукту, полученному по обычному способу. Продукт превращают в 3-этш1гекса-гидро-3-(3-окси- фенил)-1-метил-1Н-азепин обработкой бромистоводородной кислотой в соответствии со способом, описанным в патенте Великобритании № 1285025.
51
П p и м e p 6. 3-этилгексагидро- 3-(3-оксифенил)-i-метил-2Н-аэепин-2- 2-он.
77 МП 1,4 М раствора бутиллития в гексане добавили в раствор 1А,8 мл диизопропиламина в 20 мл сухого тет- рагидрофурана при -10 С в токе азота Эту смесь перемешивали при -10 С в течение 10 мин и добавили в нее I г тонкодисперсного порошка гексагидро- 3-(3-оксифенил)-1-метил-2Н-азепин-2- она. Затем в смесь добавили 500 мл тетрагидрофурана и всю массу подвергли кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения добавили 8,2 г йодистого этила и всю смесь вновь прокипятили с обратным холодильником в течение 3ч. В охлажденный раствор осторожно прилили 20 мл воды и смесь выпарили до образования коричневого остатка. После растворения в воде смесь проэкст- рагировали в свою очередь 2М раствором гидрата окиси натрия. Промыв- ные воду и раствор гидрата окиси натрия объединили и подкислили концентрированной соляной кислотой. Сухой остаток профильтровали, промыли водой, высумили и перекристаллизовали из этилацетата с получением 8,72 указанного в названии примера соединения в виде белых кристаллов с т.пл. 178-180°С.
Найдено,%: С 72,55; Н 8,6; N 5,3.
C,5H2,N02.
Вычислено,%: С 72,8; Н 8,6; N5,7
П р и м е р 7. 3-этилгексагидро- 3-(3-оксифенил)-1-метил-2Н-азепин.
Раствор 1,5 г 3-этилгексагидро-З- (3-оксйфенил)-1-метил-2Н-азепин-2- она в сухом тетрагнцрофуране добавили Н перемешиваемую суспензию литий- алюминийгидрида (0,48 г) и прокипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охладили и подвергли разложению добав- лением 1од ы, а осадок отфильтровали. Затем этот осадок промыли тетрагид- рофураном, фильтрат объединили с промьтной жидкостью и вьтарили до сухого остатка. Сухой остаток растворили в воде и добавили хлорид аммония. Вьшавший в осадок маслопо-: добный продукт проэкс грагировали дихлорметаном, высушили над безводны сульфатом магния и выпарили с получением твердого продукта, который перекристаллизовали из ацетонитрила
5
0
5
3
0
5
0
5
0
5
И6
с получением 0,91 г указанного в названии примера соединения с т.пл. 127,5-133°С, идентичного продукту, полученному другим путем, как это описано в патенте Великобритании № 1285025.
П р и м е р 8. 120 мЛ (1,4 моль) н-бутиллития обработали при 20°С в токе сух:ого азота 27 мл (19,2 г) диизопропиламина в среде 25 мл сухого диэтилового эфира. Смесь перемешивали в течение 10 мин при 20°С после завершения операции добавления, а затем в течение 10 мин по каплям добавили 20 г 1-метил-2-тпиперидона в 25 мл диэтилового эфира. Эту смесь перемешали в течение дополнительных 10 мин, а затем в нее по каплям добавили в течение 10 мин 19,4 г 3-изо- пропокси-2-циклогексенона в 25 мл диэтилового эфира. Эту смесь перемешали в течение дополнительных 2ч,- при 20 С,.а затем гидролизовали добавлением (в начале по каплям) смесь 50 мл концентрированной соляной кислоты с 50 мл воды. Эту смесь в процессе подкисления охлаждали в водной бане с целью свести скорость реак-т ции к умеренной. Далее смесь охладили до комнатной температуры (от 35 С) и органическую фазу отделили, а затем высуиили над сульфатом магния. В результате удаления растворителя получили подвижное желтое масло в количестве 0,63 г. Водную фазу про- экстрагировали исчерпьшающим образом с использованием 10 порций хлороформа по 40 мл каждая, объединенные экстракты промыли ЮО мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и высушили над сульфатом магния. В результате выпаривания получили 25,79 г бледно-зеленого масла. Две фракции объединили и подвергли перегонке с получением двух фракций: А - температура кипения ниже 120°С при остаточном давлении 1 мм рт.ст. (4,6 г), бесцветная . подвижная жидкость; В - температура кипения от 150 до 164 С при остаточном давлении 0,07 мм рт.ст. (14,46 г), желтое масло, затвердевающее с образованием светло-желтой массы с температурой плавления 41 - 62 С. Фракцию А путем ИК-спектрометрического анализа вдентифицирова- ли как несколько нечистый 1-метил-2- пиперидон (23%-ная рекуперация),
7
тогда как фракцию В идентифицировал ИК-спектрометрическим и 5ГМР-спектро метрическим анализами как указанное в названии примера соединение.
П р и м е р 9, З-(З-оксифенил)- 1-метил-2-пиперидон.
3,5 г 1-мeтил-3-(3-oкcoциклoгeк- caн-l-шт)-2-пипepидoнa прокипятили с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила в присутствии 1,4 г литийбромида и 7,6 г бромида меди (II) в течение 0,5 ч. Ацетонитрил выпарили с получением смолы, в которую добавили 100 мл 2н. раствора гидрата окиси натрия, раствор профильтровали, добавили в фильтрат 30 мл соляной кислоты, воду экстрагировали хлороформом, высушили оста
12,3 г 2-бромпропана добавили в суспензию 2,43 г магния в 50 мл ди
ток над сульфатом магния и выпарили
органическую фазу с получением масла, 20 этилового эфира с такой скоростью.
которая позволяла поддерживать ост рожное кипение массы с применением обратного холодильника, и смесь п ремешали в течение 30 мин после за
которое при стоянии в течение ночи при О С в гексане дало жеЛтое твердое вещество. Это последнее собрали, промыли диэтиловым эфиром, а затем ацетоном с получением указанного в названии примера соединения в виде четверти его гидрата, представляю-- щего собой бесцветньй твердый продукт (о,50 г) с т. пл.1П-114°С.
Найдено.%: С 69,1, Н 7.,27;N 7,11.
C,,H,5NO.
Вычислено,%: С 68,7; Н 7,45; N 6,68.
которая позволяла поддерживать осторожное кипение массы с применением обратного холодильника, и смесь перемешали в течение 30 мин после заве
25 шения этой операции добавления. Далее по каплям добавили 14 мл диизо- пропиламина и смесь перемешивали до получения отрицательного результа та при испытании по Гильману (приб30 лизительно в течение 1 ч. Затем по каплям (экзотермическая реакция), добавили 12,7 г N-метилкапролактама. После завершения операции добавления N-метилкапролактама перемешива- ПримерЮ. 3 -этклгексагидро- 35 стало затрудненным вследствие
1-метил-З-(З-оксоциклогексан-1-ил)- 2Н-азепин-2-он.
2 М раствор изопропилмагнийбро- мида в диэтиловом эфире (70 мл) обработали 21,7 г З-зтилгексагидро-1- метил-2Н-азепин-2-она в 20 мл ТГФ и эту смесь обработали добавлением по каплям 19,6 мл диизопропиламина (экзотермическая реакция). Реакционную смесь перемешали в течение 2 ч, а затем обработали добавлением по каплям 12,6 г З-метокси-2-циклогек- сенона в 20 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь вылили в 250 мл холодной 2 н. ной кислоты. По истечении 10 мин смесь проэкстрагировали 2 порциями по 300 мл дихлорметана, объединенные органические фазы промыли насьнденным водным раствором бикарбоната натрия и высушили над сульфатом магния. В результате удаления растворителей I при пониженном давлении с последующей дистилляцией получили указанное
вьщеления клейкого твердого вещества, которое однако вновь растворилось при добавлении 50 мл ТГФ. После завершения этой операции добавления
40 всю реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем обработали добавлением по каплям 16,4 г 3-изо- пропокси-2-циклогексенона (экзотермическая реакция и вновь перемешива
45 ли в течение ночи. Реакционную смесь вылили в 250 мл 2н.соляной кислоты и перемешали в течение 30 мин. Добавили 300 мл дихлорметана и раздели - ли слои. Водный слой подвергли экст50 ракционной обработке 2 порциями дихлорметана по 300 мл и объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния. Удаление растворителей при пониженном давлении с последую55 ЩЕЙ перекристаллизацией остатка из этилацетата позволило получить 13,2 г указанного в названии примера соединения, идентичного продукту примера 1.
в названии примера соединение в виде вязкого масла (при остаточном давлении 0,1 мм рт.ст. с т.кип. 155- 160 С) (13 г). В результате повтор- ной перегонки (температура 154-158 С при остаточном давлении 0,07 мм рт.ст.)- Получили аналитический чистый продукт .
10
Найдено,%: С 72,4; Н 9,6; N 5,4.
А5 23 ZВычислено,%: С 72,25; Н 9,3; N 5,6.
Пример 11. Гексагидро-1-ме- 15 тил-3-/3-оксоциклогексен-1-ил/-2Н- ,азопин-2-он.
12,3 г 2-бромпропана добавили в суспензию 2,43 г магния в 50 мл ди20 этилового эфира с такой скоростью.
которая позволяла поддерживать осторожное кипение массы с применением обратного холодильника, и смесь перемешали в течение 30 мин после завер25 шения этой операции добавления. Далее по каплям добавили 14 мл диизо- пропиламина и смесь перемешивали до получения отрицательного результата при испытании по Гильману (приб30 лизительно в течение 1 ч. Затем по каплям (экзотермическая реакция), добавили 12,7 г N-метилкапролактама. После завершения операции добавлевьщеления клейкого твердого вещества, которое однако вновь растворилось при добавлении 50 мл ТГФ. После завершения этой операции добавления
40 всю реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем обработали добавлением по каплям 16,4 г 3-изо- пропокси-2-циклогексенона (экзотермическая реакция и вновь перемешива45 ли в течение ночи. Реакционную смесь вылили в 250 мл 2н.соляной кислоты и перемешали в течение 30 мин. Добавили 300 мл дихлорметана и раздели - ли слои. Водный слой подвергли экст50 ракционной обработке 2 порциями дихлорметана по 300 мл и объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния. Удаление растворителей при пониженном давлении с последую55 ЩЕЙ перекристаллизацией остатка из этилацетата позволило получить 13,2 г указанного в названии примера соединения, идентичного продукту примера 1.
91
Пример 12. 1-метил-3-{3-оксоциклогексан-1-ил)-2пиррол1адон. I
190 мл 1,4 М раствора н-бутилли- тия в гексане в токе сухого азота обработали добавлением в течение 10 мин по каплям 30,3 г диизопропил- амина в 50 мл сухого диэтилового эфира с внешним водяным охлаждением для поддержания реакционной темпе- ратуры на уровне ниже 25 С. По истечении дальнейших 10 мин по каплям в реакционную смесь добавили 27,72 г свежеперегнанного I-метил-2-пирро- лидона в 25 мл сухого диэтилового эфира в течение 15 мин, а затем суспензию перемешивали в течение дальнейших 20 мин при 20°С. В реакционную смесь далее в течение 15 мин добавили 31 г З-изопропокси-2-циклогек санона в 25 мл диэтилового эфира, растворяя суспендированный твердый материал в ходе проведения этой операции добавления. Эту смесь перемешивали в течение дополнительных 2ч при 20 С, а затем охлаждали во льду и обрабатывали добавлением (вначале по каплям смеси 100 мл концентрированной соляной кислоты со 100 мл воды. По истечении дальяейших 10 мин фазы разделили и отбросили органическую фазу. Водную же фазу подвергли экстракционной обработке 10 порциями по 50 мл хлороформа, а затем объединенные экстракты промыли 100 мл воды и 00 мл насьаценного водного раствора хлорида натрия и высушили над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дало вначале бесцветное масло, которое потемнело на воздухе до светло-красной окраски (37,82 г). Перегонка масла позволила получить указанное в названии примера соединение в виде бледно-желтой жидкости, которая затвердевала после внесения затравки с образованием желтой массы (32,75 г) с,т.кип. при остаточном давлении 0,035 мм и 165 С при остаточном давлении 0,07 мм и т.пл. 42-46°С.
П р и м е р 13. 3-(3-оксифенил)-1 метил-2-пирролидон.
9,24 г I-метил-З-О-оксоциклогек- )-2-пирролчцона, 21,39 г бромида меди (II) и 4,16 г бромида ли- тия кипятили с обратным холодильником в 50 мл ацетонитрила в течение 1 ч. Образовавшийся темный раствор выпарили до сухого состояния, а ос
О
5 Q 0
5
таток обработали 100 мл 2 н.раствора гидрата окиси натрия. Полученный оранжевый осадок удалили фильтрованием и промыли 10 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия и 25 мл воды. Щелочный фильтрат и промывные жидкости объединили и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 50 мл дихлорметана для удаления непрореагировавшего исходного материала. Затем водную фазу темной окраски подкислили добавлением 25 мл концентрированной соляной кислоты и подвергали экстракционной обработке 4 порциями хлороформа по 50 мл. Объединенные и высушенные над сульфатом магния экстракты выпарили с получением темной смолы (8,85 г), которую кристаллизовали внесением затравочных кристаллов и разбдвлением небольшим количеством этилацетата с получением 7,8 г (86,1%) коричневой кристаллической массы с т.пл. 95-11 5 с. Этот материал кристаллизовали из смеси этилацетата с нефтепродуктом с т. кип.80-100 С, в результате чего-получили 5,12 г указанного соединения в виде тусклых темно-желтых кристаллов с т.пл. 123-124 С (с раз ложе нием) .
I
П р и м е р 14. 3-(3-оксифенш1)- I-метил-3/1-пропил/-2-пирролидон.
Диизопропиламид лития получали в токе азота при комнатной температуре из 16 мл 1,4 М раствора н-бутиллития в гексане и 2,8 мл (2,02 г) диизо- пропиламина, Затем добавили раствор 1,71 г З-(З-оксифенил)-1-метил-2- пирролидона в 50 мл ТГФ и конечную суспензию перемешивали в течение
1ч при комнатной температуре. Затем в виде одной порции добавили 0,95 мл (1,63 г) 1-иодпропана, в результате чего твердый материал немедленно растворился. Эту смесь в течение
2ч нагрели до температуры кипения с применением обратного холодильника и выдерживали при кипячении в течение 30 мин, охладили и обработали добавлением 20 мл воды. Органический слой удалили при пониженном давлении, а остаточную водную фазу разбавили добавлением 20 мл воды и экстрагировали 2 порциями по 50 мл дихлорметана. Нижние эмульсионные фазы отделили, объединили и подвергли обратной экстракционной обработке
3порциями воды по 10 мл. Дихлорме1113
тановуто фазу высушили над безводным сульфатом магния и выпарили с получением нечистого указанного в названии примера соединения в виде коричневой смолы, которую частично кристаллизо- вали (0,3 г). Водные фазы объединили с первоначальными водными фазами величина рН превьппала 12} и подкислили концентрированной соляной кислотой до величины рН менее 1 . Вьтавшую в осадок желтую смолу экстрагировали 4 порциями по 25 мл дихлорметана и объединенные экстракты высушили над безводным сульфатом магния и выпарили с получением коричневой смолы, ко торую кристаллизовали при растирании с небольшим количеством этилаце- тата (2,04 г). Этот материал кристаллизовали после обработки зтилаце- татом и удаления растворителя из смеси циклогексена с толуолом (в объемном соотношении приблизительно 1:1), в результате чего получили 0,91 г 3-(З-оксифенил)-1-метил-З- (1-пропил -2-пирролидона в виде бледных коричневато-желтых кристаллов с т.пл. 75,5-76,5 С.
Найдено,%: С 72,7; Н 8,4; N 6,2,
.
Вычислено,%: С 72,1; Н 8,2; N,6,0
Пример 15. Гексагидро-3-(3- оксоциклогексен-1-ил)-2Н-азепин- 2 -он.
Литийдиизопропиламид получали . обработкой 45,3 мл диизопропиламина 231 мл I,4 М раствора бутиллития в гексане в токе азота, после чего продукт обрабатывали при температуре -60°С 63,7 г 1-триметилсилилгекса- гидро-2Н-азепина в 50 мл сухого ТГФ. По истечении 20 мин белую суспензию обработали раствором 40,8 г 3-меток- си-2-циклогексанона в 50 мл ТГФ. Образовавшемуся раствору дали возможность нагреться до температуры окружающей среды. По истечении 3 ч охлажденный раствор обработали . 120 мл концентрированной соляной кис лоты и перемешали в течение 18 ч. Слой ТГФ объединили с несколькими хлороформовыми экстрактами из водного слоя. Выпаривание растворителя дало желтый твердый продукт, кото- рый перекристаллизовали из этилаце- тата с получением гексагидро-3-(3- оксоциклогексен-1-ил)-2Н-азепин-2- она (45,5 г) в -виде не совсем бело112
го твердого вещества с т.пл.159165°С.
Найдено,%: С 68,9; Н 8,74; N 6,7
С ,2 Н , NOj .
Вычислено,%: С 69,54; Н 8,27; N 6,75.
Пример 16. 3-(З-оксифенил)- гексагидро-2Н-азепин-2-он.
Смесь 20,73 г гексагидро-3- (З- оксоциклогексан-1-ил)-2Н-азепин-2- она, 44,9 г бромида меди (II) и 8,8 г бромида лития кипятили с обраным холодильником в 1000 мл ацето- нитрила в течение 1 ч. После вьтари вания растворителя осталась черная смола, которую растворили в избытке 2 к.раствора гидрата окиси натрия. Образовавшуюся оранжевую суспензию фильтровали через кизельгур и фильтрат подкисляли (концентрированной соляной кислотой). Белую суспензию несколько раз экстрагировали хлороформом, а остаток который получили после выпаривания органических слоев, кристаллизовали из этилацетата с получением 11,18 г З-(З-оксифенил гексагидро-2Н-азепин-2-она с т.пл. 175-178 с.
Найдено,%: С 70,1; Н 7,6; N 6,6.
С,, , ,
Вычислено,%: С 70,22; Н 7,37; N 6,82.
П р и м е р 17. 3-(3-бензилокса- фенил)-гексагидро-2Н-азепин-2-он. : I
Раствор 2,05 г 3-(З-оксифенил)- гексагидро-2Н-азепин-2-она (2,05 г) в сухом ДМФ по каплям добавляли в суспензию 0,3 гидрида натрия. По истечении 30-минутной выдержки при комнатной температуре добавляли 1,3 бензилхлорида. Эту смесь перемеши- в течение 2 ч, а затем охлаждали и обрабатывали водой. Образовашийся раствор несколько раз подвергли экстракционной обработке толуолом, а объединенные толуольные слои тщательно промыли водой. Растворитель выпарили с получением.масла, которое кристаллизовали из этилацетата с получением 1,4 г указанного в названии примера .продукта в виде твердого вещества с т.пл.119-122 С.
Найдено,%: С 77,42, Н 7,37; N 4,64.
C,,H2,N02,
Вычислено,%: С 77,26; Н 7,17; N 4,74.
31
П р и м е р 18. 3-этилгексагидро- 3-(3-метоксифенил)-2Н-азепин-2-он.
Диизопропиламид лития, полученный добавлением 15,7 мл 15%-ного раствора бутиллития в гексане в 3,15 мл диизопропиламина при -10 С в токе азота обработали раст вором гексагидро-3-(З-метоксифенил)-2Н- азепин-2-она в ТГФ. По истечении 30 мин добавили ,0 мл этилбромида. Этой смеси дали нагреться до комнатной температуры. По истечении 2 ч реакцию резко прекратили водой. Органический слой вьшарили с получением масла, которое при соскабливании кристаллизовалось. Твердое вещество перекристаллизовали из этилацетата с получением 1,68 г вышеуказанного в в названии примера соединения с т.пл.85-87 с.
Найдено,%: С 72,88; Н 8,91; N 5,39.
C,5H,,NO,.
Вычислено,%: С 72,84; Н 8,56;
N 5,66.
I
И р и м е р 19. Гексагидро-3-(.3-оксифенил)- -фенилметил-2Н-азепин- 2-он,
Раствор 5,68 г гексагидро-1-фе- нилметил-2Н-азепин-2-она в ТГФ до бавили при температуре -10 С в 0,032 моль диизопропиламида лития, полученного из 4,4 мл диизопропиламина и 22,9 мл 1,4М раствора бутил лития в гексане. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем обработали раствором 2,53 г 3-метокси-2-циклогексанона в ТГФ. По истечении 5-часовой вьщержки при комнат- ной температуре смесь вылили в 100 м охлажденной льдом концентрированной соляной кислоты. После интенсивного перемешивания в течение 12 ч раствор подвергли встряхиванию с несколькими последовательными пордиями хлороформа. Объединенные флороформовые слои выпарили с получением оранжевого масла. Это последнее прокипятили с 8,95 г бромида меди (II) и 1,74 г бромида лития (0,02 моль) в ацетонит риле в течение 1 ч. После удаления растворителя осталась черная смола, которую растерли -с избытком 2 к.раствора гидрата окиси натрия. После удаления оранжевого осадка фильтрат проэкстрагировали метиленхлоридом. Органический слой подкислили концентрированной соляной кислотой и образр
14
вавшуюся белую суспензию подвергли встряхиванию с несколькими последовательными порциями хлороформа, а затем выпарили с получением темно- красного масла (1,2 г), которое кристаллизовали из этилацетата с получением 0,35 г указанного в названии примера соединения с т.пл.160-166 С.
Найдено,%: С 75,31; Н 7,48; N 4,36.
п Hj, ,
Вычислено,%: С 74,97; Н 7,28; N 4,6.
П р и м е р 20. Гексагидро-3-(3- оксифенил)-1-метил-2Н-азепин-2-он.
Раствор 150 г гексагидро-1-метил- 3-(3-оксоциклогексан-1-ил)-2Н-азепин- 2-oi;a в 750 мл дихлорметана нагрели до 25 С. В течение 40 мин добавили 97,5 г брома при 25-32 С (при периодическом охлаждении водой) и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре приблизительно 25 с. Далее добавили 200 мл воды и дихлорметано- вый слой промыли 100 мл воды. Водные фазы собрали и проэкстрагировали 2 порциями дихлорметана по 100 мл. Дихлорметановые экстракты объединили и растворитель отогнали и заменили этилацетатом с поддержанием температуры 72°С добавили 750 мл этил- ацетата; собрали 900 мл дистиллята). Эту смесь затем охладили до комнатной температуры и профильтровали. Полученньм продукт промыли 100 мл этилацетата и высушили с получением 134,3 г указанного в названии примера соединения в виде кристаллического желтовато-коричневого порошка с т.пл. 184-189 С, идентичного продукту эксперимента примера 2.
Пример 21 . Гексагидро-3-(3- оксоциклогексан-1-ил)-2Н-азепин-2-он.
1
143 мл 1,4 М раствора бутиллития
в гексане по каплям добавили в перемешиваемый раствор 11,3 г капролак- тама в сухом тетрагидрофуране в токе азота. После перемешивания в течение 50 мин при 0°С добавили 12,6 г З-метокси-2-циклогексенона в тетрагидрофуране. По истечении последующих 30 мин реакционную массу вылили в 5М соляную кислоту. Органический слой отделили, а водный слой проэкстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении
151
осталось 15 г желтого твердого продукта. Этот продукт перекристаллизовали из этилацетата с получением 2,5 г указанного в названии примера соединения, идентичного описанному в примере 15.
Пример 22. Гексагидро-(3-ме- токсифенил)-2Н-азепин-2-он.
Суспензию 4,1 г гексагидро-3-(3- оксифенил)-2Н-азепин-2-она 5,6 г без водного карбоната калия и 2,52 г ди- метилсульфата прокипятили с перемешиванием в 50 мл ацетона с обратным холодильником. После охлаждения раствора его профильтровали и вьшарили досуха при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовали из смеси диизопропилового эфира с этилацета- том, в результате чего получили указанное в названии примера соедине- ние.
П р и м а р 23. 3-Этилгексагидро- З-(З-метоксифенил)-2Н-азепин-2-он.
2,19 г гексагидро-3-(3-метоксифе- нил)-2Н-азепин-2-она в сухом тетра- гидрофуране добавили в перемешиваемый раствор диизопропиламида лития (приготовленный из 15,7 мл 1,4 М раствора бутиллития и 3,15 мл ди - нзопропиламина) и в токе азота при О С. Затем в виде одной порции добавили 1 мл этилбромида и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. По истечении 2 ч реакционную смесь вылили в 2М соляную кислоту, отделили органический слой и водный слой проэкстрагировали хлороформом . Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния, профильтровали и выпарили до обра- зования масла, которое кристаллизовали из этилацетата с получением 1,68 г указанного в названии примера соединения с т.пл. 85-87 С.
Найдено,%: С 72,0; Н 8,9; N 5,4.
CijTU, N0
Вь1числено,%: С 72,8; Н 8,6; N 5,7.
П р и м е р 24. З-н-Бу илгексагид- ро-3-(3-оксифенил)-I-метил-2Н-азепин- 2-он.
1 г 3-(3-оксифенил)-1-метилгекса- гидро-2Н-азепин-2-она в виде тонкодисперсного порошкообразного твердого вещества по каплям добавили в раствор диизопропиламида лития (приготовленный из 14,8 мл диизопропил- амина и 77 мл 1,4 М раствора бутил- лития) в 500 мл сухого тетрагидрофу
5 0
О 5 О
5
п
,
116
рана в токе азота. Суспензию подвергли кипячению с обратньм холодильником в течение 3 ч и добавили ,- j 5,6 мл (7,14 г) н-бромбутана. Реакционную смесь далее вьщержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение дальнейших 6ч, охладили до О С и медленно, по каплям в нее добавили избыток 5М соляной кислоты. Органический слой отделили и водный слой прозкстрагировали хлороформом. Объединенные органические зкстракты промыли насьпценным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и выпарили до образования масла. Это последнее кристаллизовали и пере- кристаллизовьшали из этилацетата с получением 9,5 г бесцветных кристал лов с т.пл.138-142°С.
Найдено,%: С 74,05; Н 9,52; N 4,58.
С„Н„Ш
Вычислено,%: С 74,1; Н 9,5; N 5,1 .
П р и м е р 25. 3-Этилгексагид- ро-3- 3-оксифенил) -1-метил-2Н-азе- ПИН-2-ОН.
Раствор 280,5 г сырого 3-этил- гексагидро-1-метил-3-(З-оксоцикло- гексен-1-ил)-2Н-азепин-2-она в 1,4 метиленхлорида перемешивали с одновременной обработкой 180 г брома в течение 1,5 ч при 20-25 С с периодическим водяным охлаждением. Реакционную смесь далее перемешивали при комнатной температуре в течение
2ч,однако тонкослойный хроматографи- ческий анализ показал, что в продукте все еще присутствует некоторое количество исходного материала. В течение 10 мин добавили дополнительно 18 г брома и раствор подвергли перемешиванию в течение дополнительного 1 ч. При зтом тонкослойный хроматографический анализ уже не показьшал наличия какого-либо количества исходного материала, в результате чего с охлаждением, добавили 500 мл воды и метиленхлоридиый слой промыли 500 мл: воды. Две промывные воднью жидкости объединили, подвергли обратной экстракционной обработке 200 мл метиленхлорида и экстракты промыли 100 мл воды. Метилен- хлоридные экстракты объединили, выпа рили досуха, а желтовато-коричневый твердый продукт растерли с 250 мл
17
этилацетата, профильтровали, промыли 50 мл этилацетата и высушили в суг шилке при 60°С с получением 244 г указанного в названии примера соединения с т.пл.172-175°С.5
П р и м е р 26. .(а) 3-(3-0ксо- - циклогексен- -ил)-1-пропил-2-пир- ролидинон.
I-Пропш1-2-пирролидинон (25,4 г; )о 0,2 моль) в безводном тетрагидрофура- не (100 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору диизопро- пиламида лития (0,24 моль) в смеси гексан/тетрагидрофуран в атмосфере )5 азота. После перемешивания в течение 10 мин добавляют З-метокси-2- циклогексенон (26,1 г; 0,21 моль) в тетрагидрофуране, поддерживая температуру .10 С при помощи охлаждения 20 льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч раствор охлаждают и подкисляют 5М раствором соляной кислоты. Органический слой отделяют, а водный слой 25 экстрагируют несколько раз хлороформом. После промывания соляным раствором органические экстракты высуши- фают над сульфатом магния и вьтари- вают; остается масло, ко торое диет ил-30 лируют и получают 29,65 г указанного в заглавии соединения в виде масла с т.кип.175-180 С при давлении 1 мБар.
(в) 3-(3-Оксифенш1)-1-пропил-2- пирролидон.
Бром (6,2 г) в дихлорметане (40 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-(3-оксо-1- AQ циклогексен-1-ил)-1-пропил-2-пирро- лидинона (8,8 г) в дихлорметане (100 мл), охлаждаемому до 3 С в атмосфере азотаi По окончании добав - ления брома реакционную смесь пере- г мешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в 2м растворе гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. гл Органические экстракты отбрасьшают, . водные экстракты охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осажденное масло экстрагируют дихлорметаном, высушивают над сульфа- 55 том магния и вьтаривают; остается масло, образующее бесцветные кристаллы, 3,09 г, т.пл.94-96°С из этилацетата.
30131118
Примеры 27-31. По методике описанной в примере 7, с применением соответствующих исходных веществ получены следующие соединения: пример 27 - 3-(м-оксифенил)-1,3-диме- тилгексагидро-1Н-азепин, гидробромид плавится при 174-175 С; пример 28 - 3-(м-оксифенил)-3-пропилгексагидро- 1Н-азепин, гидробромид плавится при 74-78 С; пример 29 - 1,3-диэтил-3- (м-oкcифeнил)гeкcaгидpo-l Н-азепин, гидробромид плавится при 205-207 С (разл.) ; пример 30 - З-этил-1-про- пил-3- (м-оксифенил) гекс.агидро-1Н- азепин; т.кип.200-240 С/0,1 мм рт.ст., пример 31 - З-этил-1-(про-2-ин)-3- (м-оксифенол)гексагидроазепин, т.кип.240-260 с/0,01 мм рт.ст.
П р и м е р 32. (а) 3-Этил-З- (м-оксифенил)гексагидро-1Н-азепин.
3-Этил-3-(м-метоксиЛенил)гекса- гидро-1Н-азепин (2,2 г) нагревают при рефлюксе с 50%-ной бромистоводо- родной кислотой в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха и повторно выпаривают с тремя частями пропан-2-ола. Полученное масло растворяют в пропан-2-оле и разбавляют эфиром. Получают указанное в заглавии соединение (2,5 г) в виде гидробромида, т.пл.183-185 С. I
Найдено,%: С 55,9; Н 7,43; N 4,35.
С,Н, NQ.HBr
Вычислено,%: С 56,0; Н 7,4; N 4,7.
(в) -Аллил-3-этил-3-(м-оксифенил )гексагидро-Ш-азепин.
Смесь гидробромида 3-зтил-3-(м- оксифенил)гексагидро-1Н-азепина (3,0 г), аллилбромида (1,2 г) и карбоната калия (3,0 г) в ацетоне (40 мл) нагревают с рефлюксом в течение 16 ч. Избыток ацетона отгоняют при пониженном давлении, -добавляют уксусный ангидрид (1 мл), нагревают в течение I ч при 100 С и затем подщелачивают раствором карбоната натрия. Осажденное масло экстрагируют разбавленной соляной кислотой. Кислый экстракт затем подщелачивают и снова экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают над сульфатом магния и вьтаривают в вакууме, получают 2,6 г неочищенного аллило- вого производного.
Остаток растворяют в минимальном количестве изопропанола и затем добавляют 50%-ную бромистоводородную кислоту до слабо кислой реакции.
1913
Осажденное коричневое масло кристаллизуют из смеси этанола и эфира, получают указ.1нное в заглавии соединение (1,55 г в Btffle гидробромида, т.пл.141-142°С.
Найдено,%: С 60,1; Н 7,7; N 3,9.
С, Н 5 0-НВг
Вычислено,%: С 60,15;- Н 7,7; N 4,1 .
П р и м е р 33. 3-(3-Этил-1-метил 3-пиперидинил)фенол.
По методике, описанной в примере 6, 3-(3-оксифенил)-1-метил-2-пипери- дон обрабатывают диизопропиламидом лития в смеси тетрагидрофуран/гексан и затем приводят во взаимодействие с этилиодидом. Продукт - З-этил-1- метил-3-(3-оксифенил)-2-пиперидон - восстанавливают литийалюминийгидри- дом, как описано в примере 7. Полу- чают 3-(3-этил-1-метил-3-пиперидинил фенол в виде гидрохлоридаj т.пл.223- 225°С.
П р и м е р 34. Гексагидро-1-ме- тил-З-н-бутил-3-(3-оксифенил)-2Н- азепин.
3-н-Бутилгексагидро-3-(3-оксифенил) -1 -метил-2Н-азепин-2-он (6,5 г) в безводном тетрагидрофуране (100 мл добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (2,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при О С. Смесь нагревают с рефлюксом в течение 5ч и охлажденную суспензию обрабатьшают водой.(2,0 мл); 2 и. раствором едкого натра (4,0 мл) и водой (2,0 мл). Фильтрат выпаривают, остаток растворяют в воде и обрабатывают твердым хлоридом аммония. Полученную смолу экстрагируют метилен- хлоридом и раствор сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя получают масло (5 г), которое кристаллизуют из ацетонитрила с получением указанного в i заглавии соединения (4,74 г), т.пл. 114-П7°С.
Пример 35. 3-(l-MeтшI-3- пpoпилпиppoлидин-3-ШI) фенол .
3-(З-Оксифенил)-1-метил-3- (l - пропил)-2-пирролидон (3,9 г) добавляют по частям к перемешиваемой суспензии литийалюминийгидрида (0,65 г) в/ гетрагидрофуране (7,5 мл) и нагревают с рефлюксом в течение 4 ч. Ре- акционную смесь оставляют охлаждаться и перемешивают при комнатной температуре в течение 65 ч, потом обрабатывают водой (1,4 мл), 4м раст,-
5
-
)
) 35 „45
120
вором едкого натра (0,7 мл)и водой (1,4 мл). Осадок отделяют фильтрованием и тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в эфире, экстрагируют 2м раствором соляной кислоты, нейтрализуют гидроксидом аммония, экстрагируют хлороформом, сушат и выпаривают до получения масла. Масло растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения масла (2,2 г). Масло кристаллизуют из смеси эфир/метанол и получают кристаллический гидрохлорид указанного в заглавии соединения (2,2 г), т.пл, 147-148°С,
Пример 36. Гексагидро-1-ме- тил-3-(3-метоксифенил)-2Н-азепин-2он, I
Бром (8,2 г) в бензоле (10 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору гексагидро-1метил-3-(3- оксицикло-нексен-1-ил)-2Н-азепин-2- она в бензоле (30 мл) и метаноле (6,2 мл) при 5-10 с. Через 1,25 ч смесь выливают в воду,органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном. Соединенные органические экстракты промывают 2М раствором едкого натра, водой и сушат над сульфатом магния, после выпаривания получают 5,4 г бледного масла, которое хроматографируют на силикагеле с элюентом хлороформ/мета-: НОЛ (97,з). Полученный кристаллический продукт идентичен подлинному материалу ,
Пример 37, 3-Этилгексагидро- 3-(3 оксо-1-циклогексан-1-ил)-1-фе- нш1метил-2Н-азепин-2-он.
Днизопропиламин (0,42 мл, 3 ммоль) добавляют при перемешивании в атмосфере азота к изопропилмагнийбромиду (из магния, 0,72 г; 30 ммоль) и 2- бромпропану (3,7 г; 30 ммоль) в безводной смеси толуол/эфир 4:1(40 мл). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют З-этилгексагидро-1-фенилметил-2Н-азе- ПИН-2-ОН (6,2 г; 27 ммоль) и смесь нагревают срефлюксом в течение 2ч, Реакционную смесь охлаждают и добавляют 3- изопропоксициклогексан-2-он (4,62 г; 30 ммоль) в толуоле (10 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин ее
21
заливают в смесь льда с концентрированной соляной кислотой. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Органический слой отделяют и экстрагируют 2М раствором едкого натра. После высушивания над сульфатом магния растворитель удаляют при пониженном .давлении и получают указанное в заглавии соединение в виде масла (5,2 г) которое применяют в неочищенном виде для ароматизации (пример 38).
Пример 38. 3-Этилгексагид- ро-3-(3-оксифенил)-1-фенилметил-2Н- азепин-2-он.
Неочищенный З-этштгексагидро-З- (3-оксо-1-циклогексей-1-ил)-1-фенил- метил-2Н-азепин-2-он (5,2 г) в уксусной кислоте (20 мл) обрабатывают при перемешивании бромом (1,54 г) в уксусной кислоте (5,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч уксусную кислоту удаляют при пониженном давле- НИИ, остаток растворяют в эфире и экстрагирзтот 2 н. раствором едкого натра. Щелочные экстракты подкисляют 2 н, раствором соляной кислоты и экстрагируют эфиром. После сушки над сульфатом магния эфир отгоняют и получают масло, которое хроматог- рафируют на силикагеле с элюентом гексан этилацетат (1:1). Продукт кристаллизуют из гексана и получа- ют указанное в заглавии соединение в виде бесцветных ромбов, т.пл. 152- 154°С.
Найдено,%: С 77,8; Н 8,1; N 4,35.
С„К„КО.
Вычислено,%: С 77,9; Н 7,8; N 4,3
Пример 39. Гексагидро-3-(3- метоксифенил)- -метил-2Н-азепин-2-он
Гексагидро- -метш1-3-(оксоцикло- гексен-1-ш:)-2Н-азепин-2-он (3,3 г) растворяют в тетрахлориде углерода (25 мл), метанола (5 мл) и N-бромсук цинимиде (4,48 г). Реакционную сме с нагревают и перемешивают с рефлюксом в течение 4 ч. Реакцию контролиру- ют методом газожидкостной хроматографии. После того, как в реакционной смеси не обнаруживают более увеличения содержания требуемого продукта, ее охлаждают, выливают в воду водную фазу экстрагируют дополнительными порциями тетрахлорида углерода. Соединенные экстракты промьшают 2 н. раствором едкого натра, потом водой.
50jf
20 25 30
40
.
.
45 50 55
0131122
высушивают над сульфатом магния и выпаривают до получения масла, которое хроматографируют на силикагеле , с элюентом хлороформ/метанол (97:3), и получают указанное в заглавии соединение, идентичное соединению, полученному в примере 3.
Пример 40. Гексагидро-3-(3- оксифенил -1-метил-2Н-азепин-2-он.
Гексагидро-1-метил-3- (оксоцикло- гексен-1-ил -2Н-азепин-2-он (22,1 г) и 5%-ный палладий на угле (2,2 г) нагревают до 150-160 С в течение 2,5 ч. После охлаждения добавляют толуол (100 мл), затем разбавленный раствор едкого натра (80 мл воды с 20 мл 40%-ного раствора едкого натра) . Реакционную смесь фильтруют и водную фазу промывают толуолом (100 мл). Толуольные экстракты соединяют и дополнительно промывают водой (50 мл). Водные фазы соединяют добавляют при перемешивании к метанолу, (50 мл) и концентрированной соляной кислоте (50 мл) при охлаждении. Продукт отфильтровывают, промывают водой (50 мл), сушат и получают ука- . занное в заглавии соединение (10,7 г) идентичное соединению, полученному в примере 2.
Пример 41. 3-Этилгексагид- ро-3-(3-оксифенил)-1-метш1-2Н-азепин- .2-он.
В коническую колбу емкостью 100 мл загружают 25 г З-этилгексагидро-З- (3-оксо-1-циклогексен-1-ил)-1-ме- тил-2Н-азепин-2-она и 1,25 г 5%-ного палладия на угле. Затем вязкую реакционную смесь нагревают до 100 С. Потом ее перемешивают при 200°С и поддерживают при этой температуре в течение 4 ч. После охлаждения до температуры приблизительно 50 С реакционную смесь растворяют в метаноле общим количеством 150 мл. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха, получают твердое вещество белого цвета. Его растирают со 100 мл этил- ацетата и сушат в воздушной сушилке, получают указанное в заглавии соединение в виде белого порошка (12,8 г) т.пл. 172-175°С.
Пример 42. 3-Этилгексагид- ро-3-(3-оксифенил)-I-фенилметил-1Н- азепин.
3-Этилгексагидро-З-(3-оксифенил)- 1-фенилметил- 2Н-азепин-2-он (описанный в примере 40)(4,1 г) в безводном
2313
тетрагидрофуране (25 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии литийалю- минийгидрида (l г) в эфире (50 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч с рефлюксом, охлаждают в те- чение ночи, затем разлагают путем последовательного добавления воды (1 мл), 5м раствора едкого натра (1 мл) и воды (2 мл). Осадок отфильтровывают и промывают горячим изопро- панолом. Растворители удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют насьЕценный раствор хлорида аммония. Отделившееся масло экстрагируют эфиром (3x50 мл) , сушат над сульфатом магния, выпаривают и получают указанное в заглавии соединение (2,1 г) в виде бесцветного стекла. Чистоту соединения подтверждают методами тонкослойной и газожидкост- ной хроматографии; структуру подтверждают методами ЯКР и ИК спектроскопии.
Пример 43, 3-Этилгексагид- ро-3-(3-оксифенш1)-1-фенш1метил-2Н- азепии-2-он.
Гексагидро-3-(3-оксифенил)-1-фе- нилметил-2Н-азепин-2-он (пример 19) (0,01 моль) в толуоле (20 мл) добав- ляют по каплям к перемешиваемому раствору диизопропиламид лития (из 0,02 моль литийбутила и 0,021 моль диизопропиламина) в смеси тетрагид- рофуран/гексан (50 мл) поддерживая реакционную среду при температуре окружающей среды (если необходимо путем охлаждения) и в атмосфере азота. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч добавляют бромэтан (0,012 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, затем вьшивают в смесь льда и соляной кислоты. Органический слой отделяют и водный слой экстра- гируют толуолом. Соединенные органи- ческие экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают и получают масло, которое кристаллизуют из гексана в виде бесцвет- ных ромбов, т.пл, 152-154°С, идентичных продукту, описанносу в примере 38,
Пример 44, 3-Этилгексагид- ро-3-(3-метоксифенип)- Н-азепин,
3-Этш гексагидро-3-(3-метоксифе- нил)-2Н-азепнн-2-он (0,01 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспен124 .
зии литийалгоминийгидрида (0,01 2 моль) в эфире (100 мл). Реакционную смесь нагревают с рефлюксом в течение 2 ч, оставляют на ночь, затем разлагают путем последовательного добавления воды, 4м раствора едкого натра и воды. Осадок отфильтровьшают и промывают эфиром. Соединенные органические фильтраты сушат над сульфатом магния выпаривают при пониженном давлении и получают масло, которое дает кристаллическую бромистоводородную соль т.пл. 143-146°С.
Пример 45. 3-Этилгексагид- ро-3-(3-метоксифенил)-1-метил-2Н- азепин-2-он,
3-Этилгексагидро-З-(3-метоксифе- нил)-2Н-азепин-2-он (0,01 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии амида натрия (0,011 моль в толуоле (50 мл). Реакционную смесь нагревают с рефлюксом в течение 2ч, охлаждают и добавляют дкметилсульфат (0,01 моль),. Реакционную смесь снова нагревают с рефлюксом в течение 1 ч, охлаждают и промывают водой. После высушивания над сульфатом магния растворитель отгоняют и получают масло, которое кристаллизуют из диизо- пропилового эфира и получают продукт, идентичный продукту примера 6, т.пл. 62-64°С,
Пример 46, 3-Этилгексагид- ро-3-(3-метоксифенш1)-1-фенилметил- 2Н-азепин-2-он, I
По методике, описанной в вьшеприведенном примере 45, но с заменой динетйлсульфата (0,01 моль) на фе- нилметилхлорид (0,01 моль) получено указанное в заглавии соединение.
Пример 47. 3-(3-Этилгекса- гидро-1-(2-пропинил)-1Н-азепин-3-ил) фенол,
Перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч 3-(3-этилгекса- гидро-1Н-азепин-3-ил)фенол (5 г), 3- бромпропинил (3,04 г) и карбоиат калия (3,45 г) в сухом диме.типформа- миде (80 мл), Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в 2Н растворе соляной кислоты и экстрагируют эфиром. После сушки над сульфатом магния и отгонки расторителя получают масло, т,кип, 240-260 с при давлении 0,1 мм рт.ст.
Найдено,%: С 80,0; Н 9,1,- N 5,3
СцН„ЫО.
Вычислено,%: С 79,3; Н 9,0; N 5,4,
Формулаизобретения 5
п
2,3 или водород
низший алкил,рил (низший) алкил, низший алке- нил или низший алкинил; низп1ий алкил; водород или низший алкил, л ич ающий.с я тем, что, лью упрощения процесса и повышевыхода, на соединение общей форII
л и
«%ДГг°,
41
где
R:
п
R
-водород, низший алкил или арил (низший) алкил;
-имеет указанные значения;
-водород,
действуют ароматизирующим агентом, таким как галогенид двухвалентной меди, галоген, N-бромсукцинимид, палладий на угле, и затем, в случае необходимости, О - (низший) алкили- руют, образовавшееся 2-оксо-гекса- гидроазепиновое , или -пиперидиновое или -пирролидиновое производное общей формулы III
где R, - водород, или низший алкил; R| - водород, низший алкил или
арил (низший) алкил; R и п - имеют указанные значения, подвергают С-алкилированию в присутствии сильного основания, полученное соединение общей формулы IV
5
0
5
0
5
где n,R и К - имеют указанные
значения;
Rj (низший) алкил, и, в случае необходимости N-алкили- руют, когда R, - водород, получая соединение общей формулы IV, где R - низший алкил, или арил (низший) алкил, с последующими восстановлением переносящим Н-соединением соединения общей формулы IV, где R,, R и п имеют указанные значения, R - водород, низший алкил или арил (низшийу алкил, и вьщелением целевого продукта общей формулы I, или в случае необходимости, расщеплением простым эфиром соединения общей формулы I, где Rj - низший алкил, или N-алкили- рованием соединения общей формулы I, . где R - водород, получая соедине-; ние, где R, - низший алкил, арил (низший) алкил, низший алкенил или низший алкинил.
(СН2Ъ
где п 2,3 или 4;
R - вгодород, низший алкил, арил , (низший) алкил, низший алкенил или низший алкинил,
Rj- низший алкил;
R-- водород или низший алкил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повьшге- ния выхода,на соединетше общей формулы II
.X
C-v..
(ВДЛ
I
где R - водород, низший алкил или арил (низший) алкил;
R,j - низший алкил;
п - имеет указанное значение, (действуют ароматизирующим агентом, таким как галогенид двухвалентной меди, галоген, N-бромсукцинимид, палладий на угле, и затем, в случае необходимости, О-(низший) алкилируют образовавшееся 2-оксо-гексагидроазепиг- новое, или пиперидиновое, или -пирро- лидиновое производное общей формулы III
где R - водород, или низший алкил; R| - водород, низший алкил или арил (низший) алкил; имеют указанные значения.
Приоритет по признакам: 22.12.77 при R/ - водород, R водород, низший алкил, арил(низший)
алкил;
„ ,. ..2 ..,,„. , 30.05.78 при Rj - низшийалкил,
К-алкилируют в случае необходимости, - R, - низший алкенил, низшийапкинил.
п и R
О
5
0
I28
когда R - водород, получая соедине1I
ние общей формулы III, где R - низший алкил или арил (низший) алкил, с последующим восстановлением переносящим Н-соединением соединения общей формулы III,- где R, R и п имеют указанные значения, R, - водород, низший алкил или арил (низший) алкил, и вьщелением целевого продукта общей формулы I, или в случае необходимости, расщеплением простым эфиром соединения общей формулы I, где R - низший алкнл, или N-алкилирова- нием соединения общей формулы I, где RJ - водород, получая соединение, где R - низший алкил, арил (низший) алкил, низший алкенил или низший ал- кинил.
Приоритет по признакам: 22.12.77 при R/ - водород, R Составитель И.Бочарова Редактор В.Ковтун Техред В,Кадар Корректор М.Пожо
Заказ 1163/58 Тираж 372Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Пролектная,4
| Способ изготовления ниппелей отопительных радиаторов из ковкого чугуна | 1985 |
|
SU1285025A1 |
