ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПЛАСТЫРЬ, СОДЕРЖАЩИЙ РАЗАГИЛИН, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК A61K9/70 A61K31/135 A61K47/30 A61P25/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов, и, в частности, относится к трансдермальному пластырю, содержащему разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы и к способу его приготовления. Трансдермальный пластырь включает поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий эффективное количество разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитную фольгу или пленку, которая снимается перед применением.

Предшествующий уровень техники

Разагилин, селективный ингибитор моноаминооксидазы типа В, применяется для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона (PD), депрессия и др., и поступил в продажу в Европе. Химическая структура разагилина представлена ниже:

Хорошо известно, что болезнь Паркинсона возникает вследствие регрессии дофаминергического нейрона в нервном центре и снижения высвобождения нейромедиатора дофамина. Недостаточное высвобождение дофаминового медиатора может привести к нарушению мышечного контроля, тремору, мышечной регидности, общим судорогам, нарушению движений в суставах у пациентов. Некоторые пациенты даже испытывают трудности при поворачивании, могут двигаться замедленно, неуклюже и асинергически (брадипрагия) и не могут выполнять мелкие движения, такие как завязывание шнурков, застегивание пуговиц и др. Некоторые пациенты в тяжелом состоянии даже не могут стоять и ходить и могут иметь ненормальную позу.

Фармакотерапия болезни Паркинсона, главным образом, направлена на прямое или опосредованное повышение уровня внутрицеребрального дофамина. Основными лекарственными средствами для лечения болезни Паркинсона являются леводопа, агонисты дофамина, амантадин, антихолинергические агенты и др. В конце 1960-х, для лечения болезни Паркинсона начал использоваться препарат леводопа (L-допа) как заместитель нейромедиатора дофамина, и на сегодняшний день он все еще остается основным лекарством. Поскольку леводопа быстро декарбоксилируется экстрацеребрально и превращается в дофамин, дозировка леводопы оказывает часто значительные и побочные эффекты. Так, леводопа обычно принимается в сочетании с ингибитором декарбоксилазы для повышения способности леводопы проникать через гематоэнцефалический барьер. Другим типом лекарственных средств для лечения болезни Паркинсона (БП) являются агонисты дофамина, включая бромокриптин и перголида мезилат, которые ингибируют ферменты, расщепляющие дофамин, с повышением уровня внутрицеребрального дофамина. Агонисты дофамина обычно имеют относительно продолжительный период полувыведения, который может непосредственно действовать на рецептор и может снижать частоту приема и дозировку леводопы (Li Tianqing, Science and Technology Development Center of the Chinese Pharmaceutical Association, Market Analysis of Drugs for Treatment of Parkinson's Disease, вебсайт Китайского Фармацевтического Союза).

Разагилин является необратимым селективным ингибитором моноаминооксидазы типа В (МАОВ). В двойном контрольном рандомизированном клиническом испытании наблюдалась эффективность применения разагилина на ранней стадии БП (Arch Neurol, 2004; 61:561-566). В исследовании 404 пациента на ранней стадии БП принимали разагилин (1 мг/день или 2 мг/день) в течение 1 года или разагилин в течение 6 месяцев и затем плацебо в течение 6 месяцев. Основным индексом оценки являлось изменение унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (UPDRS). Результаты показывали, что для 371 пациента, прошедшего клиническое испытание, среднее значение UPDRS у пациентов, принимавших разагилин по 2 мг/день в течение 1 года, составляло на 2,29 единиц меньше, чем у пациентов, принимавших плацебо в последние 6 месяцев, и на 1, 82 единицы меньше, чем у пациентов, принимавших разагилин по 1 мг/день в течение 1 года. Исследователи сделали заключение, что у пациентов, принимавших разагилин (1 мг/день или 2 мг/день) в течение 1 года, проявлялась в меньшей степени гипофункция, чем у пациентов, принимавших плацебо. Хотя разагилин схож с другими антипаркинсоническими лекарствами, он имеет более низкий показатель токсичности и развития побочных эффектов (включая, главным образом, бессонницу, тошноту и иллюзии).

Поскольку разагилин имеет относительно сильную активность, то при приеме во время перорального применения может снижаться его максимальная концентрация в крови на 60%, кроме того, поскольку большинство паркинсоников испытывают трудности при ходьбе и еде, то необходимо составлять разагилин для трансдермального применения таким образом, чтобы разагилин можно было применять через день или более. В дополнение, хотя разагилин является селективным ингибитором моноаминооксидазы-В (МАОВ), он может одновременно ингибировать обе МАО-А и МАО-В при относительно высоких концентрациях в крови, так что может происходить так называемая "сырная реакция", т.е. когда необратимое неселективное лекарство вводится пациенту, если пациент принимает тирамин- или дофаминсодержащее лекарство или пищу, то пациенты могут перенести гипертензивный кризис. Поскольку сыр, изготовляемый со вторым нагреванием, содержит большое количество тирамина, такую реакцию называют "сырной реакцией". Некоторые сообщения описывают, что когда некоторые пациенты принимали перорально разагилин в дозе 10 мг/день в сочетании с леводопой, их лечение могло не завершиться из-за побочных сердечно-сосудистых реакций, таких как гипертензия и постуральная гипертензия. Эти побочные реакции могут быть связаны с неселективностью к МАО-А и МАО-В. Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, может способствовать замедлению абсорбции и может обойти или уменьшить "сырную реакцию" и если пациент чувствует себя нехорошо из-за "сырной реакции", пластырь может быть отклеен немедленно для избегания более тяжелых последствий.

US 2004013620 описывает трансдермальную терапевтическую систему, содержащую разагилин в качестве активного ингредиента, характеризующуюся тем, что используется вещество, способствующее трансдермальному проникновению, со следующей формулой:

Однако усиливающие эффекты этого вещества, способствующего трансдермальному проникновению, на трансдермальное проникновение разагилина не очень хороши, и использующаяся распылительная трансдермальная абсорбция приводит к неудобству применения. Следовательно, пластырь, имеющий удобное применение и хорошие эффекты трансдермальной абсорбции, необходим для обеспечения больших вариантов для пациентов.

Сущность изобретения

Одно воплощение настоящего изобретения обеспечивает трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы, где пластырь содержит инертный поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитный слой, который снимается перед применением. Субстратный слой представляет собой резервуар, содержащий лекарственное средство и содержащий органический полимерный материал и органический или неорганический материал в качестве регулятора, при этом резервуар содержит разагилин. Субстратный слой дополнительно содержит одну или более субстанций для повышения трансдермальной абсорбции разагилина. При необходимости, субстратный слой может дополнительно содержать субстратный слой с контролируемым высвобождением и/или адгезивный слой, в котором субстратный слой с контролируемым высвобождением может также содержать разагилин в качестве активного ингредиента, и адгезивный слой может или не может содержать разагилин в качестве активного ингредиента. Если субстратный слой с резервуаром, содержащим лекарство, или субстратный слой с контролируемым высвобождением имеет подходящую адгезивность, то адгезивный слой как разделяющий слой может не использоваться.

Другое воплощение настоящего изобретения обеспечивает применение трансдермального пластыря, содержащего разагилин, в соответствие с настоящим изобретением для лечения или профилактики болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, депрессии, синдрома гиперактивности у детей, синдрома усталых ног, рассеянного склероза и синдрома абстиненции.

В вышеуказанном разагилиновом трансдермальном пластыре разагилин или его фармацевтически приемлемая соль содержится в эффективном количестве, составляющем 0,01 мг/см² ~ 50 мг/см², в субстратном слое, с учетом свободной основы разагилина.

Разагилиновый трансдермальный пластырь настоящего изобретения имеет область введения, составляющую 1 см² ~ 50 см² в период трансдермального лечения.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения разагилин или его фармацевтически приемлемая соль в субстратном слое присутствует, по меньшей мере, в следующих формах: соль, свободное основание, микрокристалл, аморфная дисперсия, микроэмульсионная инкапсуляция, субмикроэмульсионная инкапсуляция, липидная инкапсуляция или мицельная инкапсуляция.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль разагилина включает гидрохлорид, мезилат, эзилат или сульфат, предпочтительно мезилат.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения, органический полимерный материал в субстратном слое включает, по меньшей мере, один тип из следующих органических полимерных материалов: полиакрилаты и их производные, поливинилпирролидон и его производные, поливиниловый спирт и его производные, силиконовые полимеры и их производные, полиизобутилен и его производные, сополимеры этиленвинилацетата и их производные или карбопол и его производные.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения, неорганический или органический материал в субстратном слое в качестве регулятора включает одну или более из следующих субстанций: воду, гидроксид натрия, фосфат натрия, динатрийфосфат, мононатрийфосфат, карбонат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, сульфат натрия, бисульфат натрия, гидроксид калия, фосфат калия, бифосфат калия, дигидрофосфат калия, карбонат калия, бикарбонат калия, хлорид калия, сульфат калия, бисульфат калия, гидроксид кальция, фосфат кальция, бифосфат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, сульфат кальция, фосфорную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, диоксид кремния, кремниевую кислоту, метасиликат натрия, метасиликат калия, трисиликат натрия, трисиликат калия, диоксид титана, этандиамин, триэтиламин, триэтаноламин, метанол, этанол, пропанол, пропиленгликоль, глицерин, бутанол, хлороформ, дихлорметан, тетрахлорметан, мочевину, петролейный эфир, поливидон, полиэтиленгликоль, длинноцепочечные жирные спирты, масла или жиры.

В разагилиновом трансдермальном пластыре настоящего изобретения, субстанция для повышения трансдермальной абсорбции разагилина (вещество, способствующее проникновению разагилина) в субстрате включает, по меньшей мере, одну из следующих субстанций: этанол, пропиленгликоль, олеиновую кислоту, оценол, линолевую кислоту, лауринол, лауриновую кислоту, изопропилмиристат, лаурокапрам (азон) и их гомологи или терпены. Массовое отношение разагилина к веществу, способствующему трансдермальному проникновению, составляет 1:1-1:5.

Дополнительные воплощения настоящего изобретения обеспечивают два способа приготовления разагилинового трансдермального пластыря.

Способ 1

Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, где способ содержит следующие этапы:

a) смешивание эффективного количества разагилина или его фармацевтически приемлемой соли с органическим полимерным материалом, предварительно нагретым до 50°С~200°С;

b) добавление регулятора и субстанции для повышения трансдермальной абсорбции, равномерное перемешивание с получением смеси субстрата, так что разагилин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в субстрате, по меньшей мере, в одной из следующих форм: соли, свободном основании, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции; и

c) нанесение смеси субстрата на инертный поддерживающий слой для получения однородной тонкой пленки, и приклеивание ее на защитный слой с получением пластыря.

Способ 2

Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, где способ содержит следующие этапы:

a) добавление эффективного количества разагилин или его фармацевтически приемлемой соли к растворителю с желаемой летучестью, добавление к тому же и полностью набухшего органического полимерного материала;

b) добавление одновременно или последовательно регулятора и субстанции для повышения трансдермальной абсорбции с получением смеси субстрата, так что разагилин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в субстрате, по меньшей мере, в одной из следующих форм: соли, свободном основании, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции; и

c) нанесение смеси субстрата на инертный поддерживающий слой для получения однородной тонкой пленки, и приклеивание ее на защитный слой с получением пластыря.

В способах настоящего изобретения для приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, стадия с) может дополнительно содержать повторение нанесения любым образом с получением многослойного тонкопленочного субстрата.

При необходимости, многослойный тонкопленочный субстрат может дополнительно содержать слой для контролируемого высвобождения лекарственного средства и/или адгезивный слой.

Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, настоящего изобретения применяется для лечения или профилактики заболевания нервной системы, которое выбирается из группы, включающей болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, депрессию, синдром гиперактивности у детей, синдром усталых ног, рассеянный склероз и синдром абстиненции.

Подробное описание изобретения

Системой трансдермального введения разагилина или его фармацевтически приемлемой соли в настоящем изобретении является пластырь, который имеет более эффективное трансдермальное действие, чем система, описанная в US 2004013620, и используемые вещества, способствующие трансдермальному проникновению, являются более простыми и доступными.

Следовательно, особенно интересно в настоящем изобретении, что активная субстанция разагилин или его фармацевтически приемлемая соль может наиболее эффективно вводиться в систему и переносится через кожу.

Одно воплощение настоящего изобретения обеспечивает трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы и способ его приготовления, где пластырь включает инертный поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий эффективное количество разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитный слой, который снимается перед применением. Субстрат представляет собой лекарственный резервуар и/или адгезивную основу, содержащую вязкий и/или не вязкий органический полимерный материал и неорганический и/или органический материал в качестве наполнителя, и субстратный слой содержит множество микрорезервуаров, включающих разагилин. Субстратный слой дополнительно содержит одну или более субстанции для повышения трансдермальной абсорбции разагилина (селективный ингибитор моноаминооксидазы). Органический полимерный материал используется в качестве субстратного материала для разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и предпочтительно выбирается из группы, включающей полиакрилаты и их производные, поливинилпирролидон и его производные, поливиниловый спирт и его производные, силиконовые полимеры и их производные, полиизобутилен и его производные, сополимеры этиленвинилацетата и их производные или карбопол и его производные. Органический полимерный материал может быть самоадгезивным в некотором смысле для способствования прикрепления к коже.

Вышеуказанный субстратный слой содержит множество микрорезервуаров, так что высвобождение разагилина может поддерживаться в течение 2-3 дней или более (напр., одной недели), до достижения эффективной концентрации в крови in vivo.

При необходимости, вышеуказанный субстратный слой может дополнительно содержать слой с контролируемым высвобождением и/или адгезивный слой. "При необходимости" подразумевается, что определяется при свойствах вязкости и скорости контролируемого высвобождения лекарства различных полимеров, использующихся в субстратном слое.

Инертный поддерживающий слой (подложка) может представлять собой фольгу или пленку из полиэтилена, или полипропилена, или нетканой ткани. Защитный слой (антистатический слой) также может быть из фольги или комплексной пленки, образованной материалами, такими как полиэтилен, или полипропилен, или поликарбонат и др., или из толстой лощеной бумаги, предварительно обработанной парафином или метилсиликоновым маслом.

В простейшем воплощении, эти субстратные системы могут быть однофазным субстратом, содержащим поддерживающий слой, органическим полимерным субстратом, имеющим желаемую самоадгезивность и содержащим активную субстанцию и защитный слой, который удаляется перед применением. Относительно комплексное воплощение содержит многослойный субстрат, и эти субстратные слои также могут содержать неадгезивный слой и контрольную пленку. Субстрат может быть наполнен инертным наполнителем для повышения когезионной способности среди ингредиентов.

В субстрате активная субстанция разагилина присутствует по меньшей мере в следующих формах: соль, свободное основание, микрокристалл, аморфная дисперсия, микроэмульсионная инкапсуляция, субмикроэмульсионная инкапсуляция, липидная инкапсуляция или мицельная инкапсуляция. В любых из этих форм, активный ингредиент насыщается относительно субстратной системы и имеет максимальную термодинамическую активность. Поскольку свободные группы полимера значительно воздействуют на высвобождение активного ингредиента, некоторые органические или неорганические регуляторы должны быть добавлены для поддержания активного ингредиента в желаемой форме с одно стороны и для регулирования высвобождения активного ингредиента с другой стороны. Между тем, регулятор может дополнительно изменять физико-химические свойства субстрата для способствования нанесения субстрата и высвобождения активной субстанции из субстрата. Поскольку разагилин обычно присутствует в форме мезилата или гидрохлорида и имеет относительно высокую скорость диссоциации, в следующих примерах 1-5, используется водный раствор NaOH для достижения значения рН 7,5, так что, с одной стороны, разагилин может присутствовать в форме свободного основания для большего объема при таком состоянии рН для повышения абсорбции, с другой стороны, такой рН не так велик, чтобы вызвать раздражение кожи. В дополнение, NaOH может быть без труда доступен и, следовательно, является предпочтительным. В примере 6, используется триэтаноламин в качестве регулятора для доведения уровня рН до 8,5, и раздражение кожи не представляется тяжелым вследствие изоляции из силиконовой пленки. Хотя также могут использоваться NaOH и другие щелочные субстанции, предпочтительным является триэтаноламин, поскольку он имеет умеренную щелочность и получаемый гель является однородным и свободным от воздушных пузырьков и гранул.

Разагилин проникает в кожу в форме свободного основания, но может присутствовать в органическом полимерном субстрате в форме соли, свободного основания, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции. Например, для разагилина в форме микрокристалла или аморфной дисперсии может использоваться способ растворения, в котором разагилин может быть растворен в этаноле или воде и смешан с поливидоном или поливиниловым спиртом, затем этанол или вода сохраняются для получения аморфной дисперсии разагилина в поливидоне или поливиниловом спирте, затем смешивается с органическим полимерным субстратом, веществом, способствующим трансдермальному проникновению и др. с получением пластыря, в котором поливидон или поливиниловый спирт может заменяться мочевиной, полиэтиленгликолем, целлюлозой и др. в качестве носителя дисперсии. Необходимо указать, что способ растворения используется в том случае, когда в качестве носителя используются поливидон, полиэтиленгликоль, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза, которые имеют относительно высокие точки плавления, при этом способ плавки используется, если в качестве носителя применяются мочевина, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 6000 и др. Например, разагилин может смешиваться с полиэтиленгликолем 4000 равномерно, нагреваться и плавиться при 40~60°С, затем быстро охлаждаться до твердого состояния снова с получением разагилинового микрокристалла или аморфной дисперсии, которую затем смешивают с органическим полимерным субстратом, веществом, способствующим трансдермальному проникновению и др. для образования пластыря. Если разагилин присутствует в форме микроэмульсии или субмикроэмульсии, масла, такого как жидкий парафин, вазелина, длинноцепочечного жирного спирта, такого как цетиловый спирт, октадеканола и др., то может использоваться как внутренняя фаза с формированием микроэмульсии или субмикроэмульсии с O/W структурой, где разагилин присутствует в форме свободного основания и растворен в масляной фазе при перенасыщенном состоянии, и может быстро выделяться и проникать в кожу благодаря его нестабильному термодинамическому состоянию. Микроэмульсия или субмикроэмульсия может быть приготовлена путем способа высокоскоростного перемешивания или способа высокоскоростной эмульсификации. Полученная микроэмульсия или субмикроэмульсия может быть смешена с органическим полимерным субстратом, веществом, способствующим трансдермальному проникновению, с формированием пластыря. Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин в форме липосомы, может быть приготовлен с помощью способа приготовления тонких пленок, способа обращенно-фазового выпаривания, способа лиофильной сушки, способа создания градиента рН, способа высокоскоростного перемешивания, способа высокоскоростной эмульсификации и др. для получения разагилиновой липосомы, в которой липид, такой как лецитин, гидролецитин, холестерин и др., может использоваться для инкапсулирования разагилина с образованием липосомы, затем липосома смешивается с органическим полимерным субстратом, веществом, способствующим трансдермальному проникновению, и др. для формирования пластыря. Все вышеуказанные способы для приготовления микроэмульсионной инкапсуляции, субмикроэмульсионной инкапсуляции, липидной инкапсуляции разагилина являются осуществимыми в соответствии с соответствующими традиционными способами из уровня техники.

Stratum corneum представляет основной барьер для трансдермальной абсорбции, так некоторые субстанции, способные смягчать stratum corneum и повышать липидную подвижность в ткани кожи, могут усиливать трансдермальные эффекты активных ингредиентов. Некоторый органические растворители, жирные кислоты, жирные спирты, лаурокапрам, сурфактанты, кератолитические увлажнители, терпены и растительные эфирные масла, циклодекстрины могут усиливать трансдермальные эффекты активных ингредиентов. В настоящем изобретении, этанол, пропиленгликоль, олеиновая кислота, оценол, линолевая кислота, лауринол, лауриновая кислота, изопропилмиристат, азоны или терпены или их любые смеси, в которых азоны предпочтительно представляют лаурокапрам, и терпены предпочтительно представляют метанол. В соответствии с некоторыми исследованиями, если разагилин - вещество, способствующее трансдермальной абсорбции, =1:1~1:5(вес./вес.), то разагилин имеет более лучшую трансдермальную абсорбцию, при этом если разагилин - вещество, способствующее трансдермальной абсорбции, <1:3 (вес./вес.), то изменение количества вещества, способствующего трансдермальной абсорбции, не влияет значительным образом на абсорбцию разагилина. И если разагилин - вещество, способствующее трансдермальной абсорбции, достигало 1:5 (вес./вес.), то абсорбция разагилина повышалась значительно. Однако слишком большое содержание вещества, способствующего трансдермальной абсорбции, может вызывать побочные эффекты. Из большого количества экспериментов можно сделать заключение, что многие факторы могут влиять на трансдермальные эффекты, порядок этих факторов по их влиянию возрастает как: субстрат > наличие вещества, способствующего проникновению, > состав из свободного основания основного агента > тип вещества, способствующего проникновению. Если используется гидрофильный поливиниловый спирт (PVA124) в качестве слоя, содержащего лекарство, трансдермальные эффекты значительно выше, чем таковые при использовании полиакриловых смол, полиизобутилена, силиконовых полимеров. Если применяется такой же субстрат, наличие вещества, способствующего проникновению, и состава из свободного основания дополнительно повышает трансдермальные эффекты. Что касается типа вещества, способствующего трансдермальному проникновению, то он зависит от влияния трансдермальных эффектов, влияние содержания не значительно. Причина состоит в том, что физико-химическая взаимосвязь между субстратом и разагилином играет важную роль в высвобождении разагилина. Если в разагилиновом пластыре в качестве слоя, содержащего лекарство, используется гидрофильный поливиниловый спирт (PVA124), то он абсорбирует влагу от кожи и окружающей среды и образует насыщенный раствор разагилина, вследствие чего повышается высвобождение разагилина и сильно увеличивается количество проникающего разагилина.

Подробное описание пластыря приводится в следующих примерах. Свойства проникновения готовых пластырей изучались с помощью применения диффузионной ячейки Франца (эффективная область приема: 1,28 см²; объем: 7 мл) и кожи брюшка выбритых мышей, и результаты показывают, что все пластыри могут трансдермально обеспечивать достаточное количество разагилина для осуществления системного действия.

Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, настоящего изобертения может применяться как один пластырь на каждые 2-3 дня или более, например один пластырь еженедельно.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает срезы пластырей из Примеров 1, 2 и 3.

Фиг.2 показывает срез пластыря из Примера 4.

Фиг.3 показывает срезы пластырей из Примеров 5 и 7.

Фиг.4 показывает горизонтальную проекцию пластырей из Примеров 5 и 7.

Фиг.5 показывает срез пластыря из Примера 6.

Фиг.6 показывает горизонтальную проекцию пластыря из Примера 6.

Фиг.7 показывает срез пластыря из Примера 8.

Фиг.8 показывает горизонтальную проекцию пластыря из Примера 8.

Фиг.9 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями олеиновой кислоты в Примере 1.

Фиг.10 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями линоленовой кислоты в Примере 2.

Фиг.11 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей, олеиновую кислоту и пропиленгликоль в Примере 3.

Фиг.12 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата в Примере 4.

Фиг.13 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями лаурокапрама в Примере 5.

Фиг.14 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями лаурокапрама в Примере 6.

Фиг.15 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями ментола в Примере 7.

Фиг.16 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата в Примере 8.

Фиг.17 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата в Примере 9.

Фиг.18 показывает диаграммы соотношения времени и суммарного количества проникновения разагилина для пластырей, содержащих изопропилмиристат, в Примере 10.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Следующие примеры используются для дополнительного иллюстрирования настоящего изобретения, но не для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1: Разагилинсодержащие однослойные пластыри на полиакрилатной основе при использовании олеиновой кислоты в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г 50% (вес./вес.) раствора Эудрагит Е100 в хлороформе добавляли к 250 г полиакрилата, адгезивному полностью набухшему в водном растворе, затем добавляли 50 г олеиновой кислоты (низкий уровень олеиновой кислоты) и равномерно перемешивали до получения раствора.

50 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С и затем добавляли к вышеуказанному раствору при перемешивании. 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5. Затем полученную смесь равномерно перемешивали, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 100°С в течение 60 мин.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Количество добавленной олеиновой кислоты составляло от 150 г (средний уровень олеиновой кислоты) или 250 г (высокий уровень олеиновой кислоты), и все остальные этапы соответствовали вышеописанному.

Разрезы полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями олеиновой кислоты показаны на Фиг.1.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 1, 2 и 3. Таблица 1 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем олеиновой кислоты; Таблица 2 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем олеиновой кислоты; Таблица 3 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем олеиновой кислоты. Диаграммы зависимости времени-суммарного количества разагилина показаны на Фиг.9.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем олеиновой кислоты имели среднее суммарное количество 1786 мкг за 48 ч. Таким образом, эти виды пластырей могут обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. Пластыри с высоким содержанием олеиновой кислоты имели более крутую кривую зависимости время-суммарное количество, что показывает, что их скорость проникновения была выше.

Таблица 1
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем олеиновой кислоты Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 120 87 100 93 100 14,35 12 260 246 231 268 251,3 16,28 18 497 437 457 487 469,5 27,54 24 702 607 641 668 654,5 40,32 30 825 781 799 796 800,3 18,28 36 962 922 910 993 946,8 38,01 42 1130 1033 958 1102 1055,8 76,87 48 1210 1162 1024 1183 1144,8 82,86 Таблица 2
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем олеиновой кислоты Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 198 190 168 220 194 21,48 12 321 358 301 402 345,5 44,46 18 572 588 579 623 590,5 22,63 24 762 778 744 795 769,75 21,82 30 906 890 868 926 897,5 24,57 36 1022 1014 987 1115 1034,5 55,72 42 1185 1144 1036 1211 1144 77,10 48 1277 1263 1088 1285 1228,25 93,94 Таблица 3
Данные о времени и суммарном количестве проникновения
разагилиновых пластырей с высоким уровнем олеиновой кислоты Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 308 269 299 267 285,75 20,84 12 543 509 537 498 521,75 21,69 18 752 715 746 687 725 30,08 24 990 940 986 930 961,5 30,91 30 1255 1180 1228 1146 1202,25 48,66 36 1405 1378 1387 1340 1377,5 27,40 42 1636 1596 1607 1553 1598 34,42 48 1820 1760 1802 1762 1786 29,80

Пример 2: Разагилинсодержащие однословные пластыри на полиакрилатной основе при использовании линолевой кислоты в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г 50% (вес./вес.) раствора Эудрагит Е100 в хлороформе добавляли к 250 г полиакрилата, адгезивному полностью набухшему в водном растворе, затем добавляли 50 г линолевой кислоты (низкий уровень линолевой кислоты) и равномерно перемешивали.

50 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, и затем добавляли к вышеуказанному раствору при перемешивании. 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5. Затем полученную смесь равномерно перемешивали, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 100°С в течение 60 мин.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Количество добавленной линолевой кислоты составляло от 150 г (средний уровень линолевой кислоты) или 250 г (высокий уровень линолевой кислоты), и все остальные этапы соответствовали вышеописанному.

Разрезы полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями линолевой кислоты показаны на Фиг.1.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 4, 5 и 6. Таблица 4 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем линолевой кислоты; Таблица 5 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем линолевой кислоты; Таблица 6 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем линолевой кислоты. Диаграммы зависимости времени-суммарного количества разагилина показаны на Фиг.10.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем линолевой кислоты имели среднее суммарное количество 1785,25 мкг за 48 ч. Таким образом, эти виды пластырей могут обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. По сравнению с пластырями, содержащими олеиновую кислоту, не наблюдалось значимого различия в пластырях, содержащих линолевую кислоту.

Таблица 4
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем линолевой кислоты Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 137 101 114 98 112,5 17,75 12 289 299 252 259 274,75 22,78 18 532 501 469 449 487,75 36,45 24 745 701 688 687 705,25 27,26 30 855 832 809 795 822,75 26,36 36 918 1091 980 945 983,5 76,03 42 1190 1104 978 1051 1080,75 89,29 48 12,87 1221 1094 1170 1193 81,55 Таблица 5
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем линолевой кислоты Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 187 157 211 193 187 22,45 12 326 319 397 364 351,5 36,21 18 584 561 611 587 585,75 20,45 24 753 732 774 781 760 22,14 30 917 849 936 881 895,75 38,62 36 1037 993 1097 1025 1038 43,50 42 1203 1041 1210 1153 1151,75 78,07 48 1281 1074 1273 1251 1219,75 97,99 Таблица 6
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем линолевой кислоты Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 311 255 276 281 280,75 23,10 12 532 511 520 517 520 8,83 18 748 704 722 707 720,25 20,11 24 984 951 966 951 963 45,68 30 1267 1173 1209 1159 1202 48,18 36 1411 1345 1371 1363 1372,5 27,87 42 1627 1573 1517 1579 1574 45,03 48 1831 1731 1788 1791 1785,25 41,14

Пример 3: Разагилинсодержащие однослойные пластыри на полиакрилатной основе при использовании олеиновой кислоты и пропиленгликоля в качестве веществ, способствующих трансдермальному проникновению

50 г 50% (вес./вес.) раствора Эудрагит Е100 в хлороформе добавляли к 200 г полиакрилата, адгезивному полностью набухшему в водном растворе, затем добавляли 250 г олеиновой кислоты (высокий уровень олеиновой кислоты) и равномерно перемешивали.

50 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, и затем добавляли к вышеуказанному раствору при перемешивании. 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5. Затем полученную смесь равномерно перемешивали, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 100°С в течение 60 мин.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким уровнем олеиновой кислоты и пропиленгликоля показан на Фиг.1.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблице 7. Диаграмма зависимости времени-суммарного количества разагилина показана на Фиг.11.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем олеиновой кислоты и пропиленгликоля имели среднее суммарное количество 1814 мкг за 48 ч. Таким образом, этот вид пластырей может обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. По сравнению с пластырями, содержащими олеиновую кислоту при большом уровне, не наблюдалось значительной разницы в пластырях, содержащих высокий уровень олеиновой кислоты и пропиленгликоля.

Таблица 7
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем олеиновой кислоты и пропиленгликоля Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD (мкг) 0 0 0 0 0 0 0 б 273 301 292 347 303,25 31,42 12 523 532 547 565 541,75 18,39 18 727 722 752 773 743,50 23,64 24 972 963 999 1109 1010,75 67,26 30 1194 1173 1244 1305 1229,00 58,77 36 1379 1352 1403 1491 1406,25 60,22 42 1584 1569 1572 1699 1606,00 62,34 48 1778 1797 1809 1872 1814,00 40,72

Пример 4: Разагилинсодержащие однослойные пластыри на основе поливинилпирролидона при использовании изопропилмиристата в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

20 г NaOH и 15 г фосфорной кислоты добавляли к 500 г 25%(вес./вес.) раствора поливинилпирролидона и перемешивали при 600 rpm в течение 1 часа. Затем периодически добавляли 100 г коллоидного серебра, добавляли 80 г разагилина и 20 г изопропилмиристата (низкий уровень изопропилмиристата) добавляли периодически, и медленно при перемешивании добавляли 1 моль/л водного раствора NaOH до значения рН 7,5. Затем полученную смесь равномерно перемешивали в течение, по меньшей мере, 1 часа, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 80°С в течение 60 мин.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Количество добавленного изопропилмиристата должно составлять 40 г (средний уровень изопропилмиристата) или 60 г (высокий уровень изопропилмиристата), и все остальные этапы соответствовали вышеописанному.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата показан на Фиг.1.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 8, 9 и 10. Таблица 8 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем изопропилмиристата; Таблица 9 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем изопропилмиристата; Таблица 10 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем изопропилмиристата. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.12.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем изопропилмиристата имели среднее суммарное количество 1741 мкг за 48 ч. Таким образом, этот вид пластырей может обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. Пластыри с высоким содержанием изопропилмиристата имели более крутую кривую зависимости время-суммарное количество, что показывает, что их скорость проникновения была выше. Не наблюдалось различия между пластырями, содержащими низкий уровень изопропилмиристата, и пластырями, содержащими средний уровень изопропилмиристата, что показывает, что они являются аналогичными в отношении суммарного количества проникновения разагилина и скорости проникновения.

Таблица 8
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем изопропилмиристата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 135 156 150 170 152,75 14,5 12 230 306 275 346 289,25 49,04 18 416 489 490 499 473,5 38,60 24 607 673 657 682 654,75 33,47 30 799 831 801 838 817,25 20,14 36 879 925 920 918 909,75 22,69 42 1041 1031 962 1104 1034,5 58,14 48 1104 1101 1014 1181 1100 68,25 Таблица 9
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем изопропилмиристата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD (мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 120 190 168 220 174,5 42,12 12 280 378 321 432 352,75 66,38 18 485 556 579 623 560,75 57,64 24 685 778 744 795 750,5 48,54 30 825 890 868 926 877,25 42,25 36 962 1014 987 1115 1019,5 67,11 42 1130 1144 1036 1211 1130,25 72,09 48 1210 1283 1108 1295 1224 85,97 Таблица 10
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем изопропилмиристата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 224 258 209 278 242,25 31,44 12 467 501 447 503 479,5 27,25 18 675 702 658 691 681,5 19,19 24 912 931 898 936 919,25 17,54 30 1083 1117 1035 1103 1084,5 35,83 36 1325 1365 1267 1342 1324,75 41,84 42 1560 1580 1501 1557 1549,5 33,91 48 1776 1747 1688 1754 1741,25 37,59

Пример 5: Разагилинсодержащие силиконовые пластыри на полимерной основе при использовании лаурокапрама в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, и затем добавляли к 74% полимерному гептановому раствору (40 г BioPSA 7-4201+40 г BioPSA 7-4301), содержащему силикон. Затем добавляли 100 г петролейного эфира и 50 г лаурокапрама (низкий уровень лаурокапрама), смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч, и 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5 с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Количество добавленного лаурокапрама должно составлять 150 г (средний уровень лаурокапрама) или 250 г (высокий уровень лаурокапрама), и все остальные этапы соответствовали вышеописанному.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями лаурокапрама показан на Фиг.1.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 11, 12 и 13. Таблица 11 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем лаурокапрама; Таблица 12 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем лаурокапрама; Таблица 13 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем лаурокапрама. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.13.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем лаурокапрама имели среднее суммарное количество 1798,5 мкг за 48 ч. Таким образом, этот вид пластырей может обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. Пластыри с высоким содержанием лаурокапрама имели более крутую кривую зависимости время-суммарное количество, что показывает, что их скорость проникновения была выше. Не наблюдалось различия между пластырями, содержащими низкий уровень лаурокапрама, и пластырями, содержащими средний уровень лаурокапрама, что показывает, что они являются аналогичными в отношении суммарного количества проникновения разагилина и скорости проникновения.

Таблица 11
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем лаурокапрама Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 125 201 174 190 172,5 33,55 12 257 347 310 370 321 49,31 18 466 522 499 568 513,75 42,85 24 609 705 653 718 671,25 50,11 30 786 811 747 868 803 50,71 36 918 930 866 949 915,75 35,54 42 1070 1021 893 1138 1030,5 103,46 48 1125 1124 982 1206 1109,25 93,13

Таблица 12
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем лаурокапрама Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD (мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 212 195 179 226 203 20,41 12 362 394 356 449 390,25 42,57 18 580 582 588 627 594,25 22,10 24 776 770 753 799 774,5 19,02 30 911 892 872 932 901,75 25,70 36 1019 1011 991 1121 1035,5 58,20 42 1191 1138 1043 1204 1144 73,13 48 1280 1257 1085 1290 1228 96,33 Таблица 13
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем лаурокапрама Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 312 282 278 303 293,75 16,38 12 549 523 514 538 531 15,56 18 761 721 727 725 733,5 18,50 24 997 953 963 965 969,5 19,07 30 1196 1162 1125 1197 1170 34,13 36 1421 1361 1339 1381 13,75,5 34,85 42 1642 1603 1589 1590 1606 24,83 48 1851 1751 1743 1829 1793,5 54,54

Пример 6: Разагилинсодержащие многослойные пластыри на полиизобутиленовой основе при использовании лаурокапрама в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

45 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, и затем добавляли к 10% (вес./вес.) раствору полиизобутилена в хлороформе (120 г MML-100+150 г LM-MS). Затем добавляли 200 г петролейного эфира и 40 г лаурокапрама (низкий уровень лаурокапрама; тогда как 140 г лаурокапрама составлял средний уровень и 240 глаурокапрама - высокий уровень), петролейного эфира и 300 rpm в течение 1 ч, и 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5 с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

5 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, затем добавляли к 10% (вес./вес.) раствору полиизобутилена в хлороформе (12 г MML-100+15 г LM-MS). Затем добавляли 30 г петролейного эфира и 10 г лаурокапрама, смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на вышеуказанной пленке при использовании подходящего скребка, регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями лаурокапрама показан на Фиг.2.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в 14, 15 и 16. Таблица 14 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем лаурокапрама; Таблица 15 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем лаурокапрама; Таблица 16 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем лаурокапрама. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.14.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем лаурокапрама имели среднее суммарное количество 1818,75 мкг за 48 ч. Таким образом, этот вид пластырей может обеспечивать трансдермальную доставку достаточного количества для достижения системных эффектов. Пластыри с высоким содержанием лаурокапрама имели более крутую кривую зависимости время-суммарное количество, но кривая стала ровной после 18 ч, показывая снижение скорости проникновения разагилина, что предполагает, что скорости проникновения разагилина, содержащегося в двух полиизобутиленовых слоях, различны. Не наблюдалось различия между пластырями, содержащими низкий уровень лаурокапрама, и пластырями, содержащими средний уровень лаурокапрама, что показывает, что они являются аналогичными в отношении суммарного количества проникновения разагилина и скорости проникновения.

Таблица 14
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем лаурокапрама Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 138 119 177 106 135 30,93 12 271 271 315 298 288,75 21,64 18 488 475 559 490 503 37,92 24 642 647 703 675 666,75 28,19 30 796 773 842 807 804,5 28,73 36 905 905 973 910 923,25 33,25 42 1086 996 1006 1075 1040,75 46,30 48 1101 1172 1083 1154 1127,5 42,29 Таблица 15
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем лаурокапрама Время(ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 227 201 190 237 213,75 21,93 12 351 362 335 420 367 37,03 18 610 596 601 641 612 20,18 24 796 769 758 821 786 28,27 30 941 907 882 944 918,5 29,56 36 1047 1025 1009 1125 1051,5 51,42 42 1223 1121 1042 1208 1148,5 84,04 48 1300 1241 1073 1285 1224,75 104,22 Таблица 16
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем лаурокапрама Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 318 289 294 307 302 13,09 12 564 537 555 546 550,5 11,62 18 794 765 762 739 765 22,55 24 963 928 940 917 937 19,71 30 1139 1116 1103 1092 1112,5 20,21 36 1305 1250 1268 1233 1264 30,84 42 1479 1457 1433 1369 1434,5 47,54 48 1645 1591 1544 1501 1570,25 61,92

Пример 7: Разагилинсодержащие многослойные пластыри на основе этиленвинилацетата при использовании ментола в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г разагилина добавляли к 25% (вес./вес.) раствору сополимера этиленвинилацетата (120 г Celgard 2400) в хлороформе. Затем добавляли 50 г ментола (низкий уровень ментола; при этом 150 г ментола составляло средний уровень и 250 г ментола - высокий уровень), смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии, и 1 моль/л водного раствора NaOH медленно добавляли при помешивании до достижения значения рН 7,5. После равномерного перемешивания, дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка до образования круглой формы, имеющей площадь около 30 см², толщина сырой пленки регулировалась, и пленку высушивали при 60°С в течение 60 мин.

К 74% полимерному гептановому раствору, содержащему силикон (40 г BioPSA 7-4201+40 г BioPSA 7-4301), добавляли 100 г петролейного эфира и смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями ментола показан на Фиг.3, и их горизонтальная проекция показана на Фиг.4.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 17, 18 и 19. Таблица 17 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем ментола; Таблица 18 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем ментола; Таблица 19 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем ментола. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.15.

Видно, что пластыри с высоким уровнем ментола имели среднее суммарное количество 1633,25 мкг за 48 ч, и кривая соотношения время-суммарное количество разагилина по существу была приведена прямой линией. Кривые соотношения время-суммарное количество разагилина между пластырями, содержащими низкий уровень ментола и содержащими средний уровень ментола, очень схожи, что показывает, что они аналогичны в отношении суммарного количества проникновения разагилина и скорости проникновения.

Таблица 17
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем ментола Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD (мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 102 97 85 124 102 16,31 12 245 274 231 311 265,25 35,37 18 501 478 502 519 500 16,83 24 664 698 666 702 682,5 20,29 30 801 785 798 833 804,25 20,39 36 944 907 909 1012 943 49,04 42 1109 1054 965 1109 1059,25 67,97 48 1171 1154 1001 1177 1125,75 83,74 Таблица 18
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем ментола Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 138 159 161 122 145 18,53 12 266 351 322 343 320,5 38,34 18 487 539 563 522 527,75 31,95 24 671 728 736 698 708,25 29,74 30 851 882 852 841 856,5 17,71 36 969 997 1018 961 986,25 26,20 42 1137 1118 1067 1132 1113,5 32,03 48 1208 1251 1094 1208 1190,25 67,29 Таблица 19
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем ментола Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD (мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 235 256 213 266 242,5 23,530 12 475 497 452 495 479,75 20,998 18 686 707 668 677 684,5 16,703 24 834 848 786 872 835 36,240 30 991 1025 926 1008 987,5 43,286 36 1156 1180 1083 1173 1148 44,490 42 1425 1302 1234 1281 1310,5 81,456 48 1535 1496 1421 1478 1482,5 47,403

Пример 8: Разагилинсодержащие пластыри с карбополом в качестве субстрата, этиленвинилацетатным сополимером в качестве мембраны, контролирующей высвобождение, и изопропилмиристатом в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

2 г карбопола (карбопол 940) добавляли к 200 г 70% (об./об.) водному раствору чистого этанола, и полностью набухал при нагревании и расплавлении при 80°С в течение 4 ч. Затем 45 г разагилина, 40 г изопропилмиристата (низкий уровень изопропилмиристата; при этом 140 г изопропилмиристата составляло средний уровень, и 240 г изопропилмиристата - высокий уровень) и 40 г глицерина добавляли по порядку, смесь перемешивали при 300 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии, и 0,5 моль/л раствора триэтаноламина добавляли при 30 rpm перемешивании до достижения значения рН 8,5, так что смесь принимала вид геля с максимальной вязкостью. Дисперсию затем наносили по округлой форме при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину тонкой пленки.

5 г разагилина растворяли в 200 мл обезвоженного этанола при 50°С~80°С, затем добавляли к 15% (вес./вес.) раствору сополимера этиленвинилацетата (15г Celgard 2400) в хлороформе. Затем добавляли 30 г петролейного эфира и 10 г изопропилмиристата, смесь перемешивали при 300 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на вышеуказанной пленке при использовании подходящего скребка, регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

К 74% полимерному гептановому раствору, содержащему силикон (40 г BioPSA 7-4201+40 г BioPSA 7-4301), добавляли 100 г петролейного эфира и смесь перемешивали при 300 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка и регулировали толщину сырой пленки, так что получали массу 60 г/м², после чего высушивали при 60°С в течение 60 мин.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата показан на Фиг.5, и их горизонтальная проекция показана на Фиг.16.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 20, 21 и 22. Таблица 20 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем изопропилмиристата; Таблица 21 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем изопропилмиристата; Таблица 22 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем изопропилмиристата. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.12.

Видно, что суммарные количества для всех пластырей составляли более 1000 мкг за 48 ч. Пластыри с высоким уровнем изопропилмиристата имели среднее суммарное количество 1635,25 мкг за 48 ч, и скорость проникновения разагилина становится меньше через 18 ч, что показывает, что мембрана с контролирующим высвобождением сополимера этиленвинилацетата проявляла эффекты контролируемого высвобождения. Пластыри, содержащий низкий уровень изопропилмиристата, отличались от пластырей со средним уровнем изопропилмиристата относительно суммарного проникающего количества разагилина и скорости проникновения, но отличие было менее значимым, чем отличие при сравнении с пластырями, содержащими высокий уровень изопропилмиристата.

Таблица 20
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем изопропилмиристата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD (мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 137 169 144 203 163,25 29,85 12 224 301 256 345 281,5 52,82 18 436 477 468 487 467 22,08 24 576 650 676 650 638 43,11 30 712 765 746 780 750,75 29,34 36 855 882 864 975 894 55,15 42 999 1002 912 1064 994,25 62,48 48 1110 1155 1015 1175 1113,75 71,22

Таблица 21
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем изопропилмиристата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 184 240 211 202 209,25 23,37 12 303 401 358 405 366,75 47,53 18 531 623 616 599 592,25 42,06 24 721 811 777 759 767 37,49 30 855 912 905 896 892 25,52 36 973 1031 1031 1018 1013,25 27,52 42 1165 1155 1075 1212 1151,75 56,88 48 1233 1275 1128 1265 1225,25 67,26 Таблица 22
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем изопропилмиристата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг). SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 235 256 213 266 242,5 23,530 12 475 497 452 495 479,75 20,998 18 686 707 668 677 684,5 16,703 24 834 848 786 872 835 36,240 30 991 1025 926 1008 987,5 43,286 36 1156 1180 1083 1173 1148 44,490 42 1425 1302 1234 1281 1310,5 81,456 48 1535 1496 1421 1478 1482,5 47,403

Таким образом, пластыри настоящего изобретения, имеющие площадь около 5-10 см² были способны трансдермально обеспечивать терапевтическую дозу, необходимую для 2-3 дней лечения, и скорость проникновения разагилина могла контролироваться при использовании многослойных пластырей. Поскольку исходный материал для приготовления пластырей широко и легко доступен и разагилин может переносится через всю поверхность субстрата для трансдермальной абсорбции, пластыри настоящего изобретения могут быть изготовлены без труда с использованием широко доступных исходных материалов, иметь ровный профиль высвобождения и пролонгированный период контролируемого высвобождения, и могут быть более эффективно абсорбированы сквозь кожу по сравнению с системой, описанной в US2004013620.

Пример 9: Разагилинсодержащие пластыри с сополимером поливинилового спирта в качестве субстрата и изопропилмиристатом в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г сополимера поливинилового спирта (50 г PVA124) добавляли к 450 чистому водному раствору, полностью набухал при нагревании и расплавлении при 80°С в течение 4 ч, затем добавляли 25 г разагилина. Затем добавляли 5 г изопропилмиристата (низкий уровень изопропилмиристата; при этом 10 г изопропилмиристата составляло средний уровень, и 20 г изопропилмиристата - высокий уровень), смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. После равномерного перемешивания, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка до образования круглой формы, имеющей площадь около 30 см², толщина сырой пленки регулировалась, и пленку высушивали при 60°С в течение 70 мин.

К 74% полимерному гептановому раствору, содержащему силикон (40 г BioPSA 7-4201+40 г BioPSA 7-4301), добавляли 100 г петролейного эфира и смесь перемешивали, смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на вышеуказанной пленке при использовании подходящего скребка, регулировали толщину сырой пленки, после чего высушивали при 60°С.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Разрез полученных трансдермальных пластырей, содержащих разагилин, с высоким, средним и низким уровнями изопропилмиристата показан на Фиг.3, и их горизонтальная проекция показана на Фиг.4.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблицах 23, 24 и 25. Таблица 23 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с низким уровнем изопропилмиристата; Таблица 24 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря со средним уровнем изопропилмиристата; Таблица 25 представляет данные о времени и суммарном количестве проникновения для разагилинового пластыря с высоким уровнем изопропилмиристата. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.17.

Видно, что пластыри с высоким уровнем изопропилмиристата имели среднее суммарное количество 3362,25 мкг за 48 ч, и кривая соотношения время-суммарное количество разагилина по существу была приведена прямой линией. Кривые соотношения время-суммарное количество разагилина между пластырями, содержащими высокие средние уровни изопропилмиристата были относительно близкими, что показывает, что пластыри, содержащие два уровня изопропилмиристата, имели почти одинаковое суммарное количество проникновения разагилина и скорость проникновения. Пластыри Примера 9 имеют суммарное количество проникновения значительно выше, чем таковое из Примеров 1-8, что показывает, что сополимер поливинилового спирта абсорбирует влагу с образованием насыщенного раствора разагилина и сильно повышает трансдермальные эффекты разагилина.

Таблица 23
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с низким уровнем изопропилмиристата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 350 399 247 293 322,25 66,28 12 588 675 362 407 508 148,11 18 815 823 577 601 704 133,19 24 935 1097 893 990 978,75 88,27 30 1121 1190 1096 1103 1127,5 42,98 36 1233 1287 1160 1207 1221,75 52,96 42 1338 1392 1272 1364 1341,5 51,31 48 1379 1355 1315 1380 1357,25 30,45 Таблица 24
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей со средним уровнем изопропилмиристата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 558 432 509 590 522,25 68,77 12 1322 1201 1298 1379 1300 74,23 18 1788 1679 1702 1795 1741 59,13 24 2111 1998 2005 2113 2056,75 63,87 30 2521 2437 2488 2533 2494,75 42,94 36 2703 2577 2689 2687 2664 58,44 42 2789 2689 2715 2832 2756,25 65,92 48 2850 2803 2783 2860 2824 36,94

Таблица 25
Данные о времени и суммарном количестве проникновения разагилиновых пластырей с высоким уровнем изопропилмиристата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD (мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 1103 1001 1305 807 1054 207,54 12 1725 1639 1962 1462 1697 207,84 18 2177 2081 2344 1903 2126,25 184,28 24 2604 2498 2811 2315 2557 207,18 30 2854 2743 2987 2583 2791,75 171,22 36 2999 2932 3198 2789 2979,5 169,97 42 3218 3175 3401 3001 3198,75 164,26 48 3357 3302 3491 3299 3362,25 89,88

Таким образом, пластыри настоящего изобретения, имеющие площадь около 5-10 см² были способны трансдермально обеспечивать терапевтическую дозу, необходимую для 2-3 дней лечения, и скорость проникновения разагилина могла контролироваться при использовании многослойных пластырей. Поскольку исходный материал для приготовления пластырей широко и легко доступен и разагилин может переносится через всю поверхность субстрата для трансдермальной абсорбции, пластыри настоящего изобретения могут быть изготовлены без труда с использованием широко доступных исходных материалов, иметь ровный профиль высвобождения и пролонгированный период контролируемого высвобождения, и могут быть более эффективно абсорбированы сквозь кожу по сравнению с системой, описанной в US2004013620.

Пример 10: Разагилинсодержащие многослойные пластыри с сополимером поливинилового спирта в качестве субстрата и изопропилмиристатом в качестве вещества, способствующего трансдермальному проникновению

50 г сополимера поливинилового спирта (50 г PVA124) добавляли к 450 г чистому водному раствору, полностью набухал при нагревании и расплавлении при 80°С в течение 4 ч, затем добавляли 100 г триэтаноламина. Затем добавляли 10 г изопропилмиристата, смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. После равномерного перемешивания, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка до образования круглой формы, имеющей площадь около 30 см², толщина сырой пленки регулировалась, и пленку высушивали при 70°С в течение 60 мин.

50 г сополимера поливинилового спирта (50 г PVA124) добавляли к 450 г чистому водному раствору, полностью набухал при нагревании и расплавлении при 80°С в течение 4 ч, затем добавляли 25 г разагилина. Затем добавляли 10 г изопропилмиристата, смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. После равномерного перемешивания, высушивали на медицинской ткани из некрученых нитей при использовании соответствующего скребка до образования круглой формы, имеющей площадь около 30 см², толщина сырой пленки регулировалась, и пленку высушивали при 70°С в течение 60 мин.

К 74% полимерному гептановому раствору, содержащему силикон (40 г BioPSA 7-4201+40 г BioPSA 7-4301), добавляли 100 г петролейного эфира и смесь перемешивали, смесь перемешивали при 600 rpm в течение 1 ч с получением однородной дисперсии. Дисперсию высушивали на вышеуказанной пленке при использовании подходящего скребка, регулировали толщину сырой пленки, после чего высушивали при 60°С.

Высушенный тонкопленочный субстрат затем покрывали полиэфирной пленкой, имеющей толщину 23 мкм, и нарезали в виде готовых пластырей.

Разрез полученных трансдермальных пластырей показан на Фиг.7 и их горизонтальная проекция показана на Фиг.18.

Проникающие свойства готовых пластырей изучались с использованием диффузионной ячейки Франца и кожи брюшка выбритых мышей. Содержания разагилина измерялись при использовании высокоэффективного жидкостного хроматографа при различных моментах времени, суммарное количество проникшего разагилина рассчитывали соответственно, и результаты представлены в Таблице 26. Диаграмма зависимости времени от суммарного количества разагилина показана на Фиг.14.

Видно, что разагилиновые многослойные пластыри Примера 10 имели среднее суммарное количество 3970,5 мкг за 48 ч, и кривая соотношения время-суммарное количество разагилина по существу была приведена прямой линией. Пластыри Примера 10 имели суммарное количество проникновения значительно больше, чем таковые из Примеров 1-8. По сравнению с Примером 9, пластыри Примера 10 с изопропилмиристатом со средним уровнем имели более высокое суммарное количество проникновения, чем пластыри Примера 9 с изопропилмиристатом с высоким уровнем, что показывает, что сополимер поливинилового спирта абсорбирует влагу с образованием насыщенного раствора разагилина и проникновение триэтаноламина из регуляторного субстратного слоя вызывает диссоциацию разагилина, тем самым дополнительно повышая трансдермальные эффекты.

Таблица 26
Данные о времени и суммарном количестве проникновени разагилиновых многослойных пластырей с сополимером поливинилового спирта качестве субстрата Время (ч) Группа 1 (мкг) Группа 2 (мкг) Группа 3 (мкг) Группа 4 (мкг) Среднее (мкг) SD(мкг) 0 0 0 0 0 0 0 6 1058 977 1133 1007 1043,75 68,25 12 1524 1457 1431 1387 1449,75 57,31 18 2283 2098 1831 1795 2001,75 231,13 24 2804 2681 2534 2508 2631,75 137,80 30 3134 3029 2891 2903 2989,25 114,93 36 3497 3465 3157 3289 3352 158,94 42 3705 3811 3481 3605 3650,5 140,87 48 4033 4132 3795 3922 3970,5 145,08

Таким образом, пластыри настоящего изобретения, имеющие площадь около 5-10 см² были способны трансдермально обеспечивать терапевтическую дозу, необходимую для 2-3 дней лечения, и скорость проникновения разагилина могла контролироваться при использовании многослойных пластырей. Поскольку исходный материал для приготовления пластырей широко и легко доступен и разагилин может переноситься через всю поверхность субстрата для трансдермальной абсорбции, пластыри настоящего изобретения могут быть изготовлены без труда с использованием широко доступных исходных материалов, иметь ровный профиль высвобождения и пролонгированный период контролируемого высвобождения, и могут быть более эффективно абсорбированы сквозь кожу по сравнению с системой, описанной в US 2004013620.

Настоящее изобретение относится к трансдермальному пластырю, содержащему разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы, где пластырь содержит инертный поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий эффективное количество разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитный слой, который снимается перед применением. Субстратный слой представляет собой адгезивную систему, содержащую органический полимерный материал в качестве основы и неорганический или органический материал в качестве наполнителя и множество микрорезервуаров, содержащих разагилин. Субстрат дополнительно содержит одну или более субстанции для повышения трансдермальной абсорбции разагилина, где вышеуказанный органический полимерный материал в субстрате применяется для резервуара разагилина и как связывающее вещество. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 18 ил., 26 табл.

1. Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, для лечения или профилактики заболеваний нервной системы, содержащий инертный поддерживающий слой, химически инертный к субстратным ингредиентам, субстратный слой, содержащий эффективное количество разагилина или его фармацевтически приемлемой соли, и защитный слой, который снимается перед применением, в котором субстратный слой представляет резервуар, содержащий лекарственное средство и содержащий органический полимерный материал и органический или неорганический материал в качестве регулятора, при этом резервуар содержит разагилин, и субстратный слой дополнительно содержит одну или более субстанции для повышения трансдермальной абсорбции разагилина.

2. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором субстрат дополнительно содержит субстратный слой с контролируемым высвобождением и/или адгезивный слой.

3. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором разагилин или его фармацевтически приемлемая соль в субстратном слое имеет эффективное количество 0,01 ~ 50 мг/см².

4. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором разагилин его фармацевтически приемлемая соль в субстратном слое присутствует, по меньшей мере, в следующих формах: соль, свободное основание, микрокристалл, аморфная дисперсия, микроэмульсионная инкапсуляция, субмикро-эмульсионная инкапсуляция, липидная инкапсуляция или мицельная инкапсуляция.

5. Трансдермальный пластырь по любому из пп.1-4, в котором фармацевтически приемлемая соль разагилина включает гидрохлорид, мезилат, эзилат или сульфат.

6. Трансдермальный пластырь по п.5, в котором фармацевтически приемлемая соль разагилина представляет собой мезилат.

7. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором органический полимерный материал содержит, по меньшей мере, один тип из следующих органических полимерных материалов: полиакрилаты и их производные, поливинилпирролидон и его производные, поливиниловый спирт и его производные, силиконовые полимеры и их производные, полиизобутилен и его производные, сополимеры этиленвинилацетата и их производные или карбопол и его производные.

8. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором неорганический или органический материал в качестве регулятора включает одну или более из следующих субстанций: воду, гидроксид натрия, фосфат натрия, динатрийфосфат, мононатрийфосфат, карбонат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, сульфат натрия, бисульфат натрия, гидроксид калия, фосфат калия, бифосфат калия, дигидрофосфат калия, карбонат калия, бикарбонат калия, хлорид калия, сульфат калия, бисульфат калия, гидроксид кальция, фосфат кальция, бифосфат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, сульфат кальция, фосфорную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, диоксид кремния, кремниевую кислоту, метасиликат натрия, метасиликат калия, трисиликат натрия, трисиликат калия, диоксид титана, этандиамин, триэтиламин, триэтаноламин, метанол, этанол, пропанол, пропиленгликоль, глицерин, бутанол, хлороформ, дихлорметан, тетрахлорметан, мочевину, петролейный эфир, поливидон, полиэтиленгликоль, длинноцепочечные жирные спирты, масла или жиры.

9. Трансдермальный пластырь по п.1, в котором субстанция для повышения трансдермальной абсорбции разагилина содержит, по меньшей мере, одну из следующих субстанций: этанол, пропиленгликоль, олеиновую кислоту, оценол, линолевую кислоту, лауринол, лауриновую кислоту, изопропилмиристат, азациклопентан-2-оны и терпены.

10. Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, включающий следующие этапы:
a) смешивание эффективного количества разагилина или его фармацевтически приемлемой соли с органическим полимерным материалом, предварительно нагретым до 50 ~ 200°С;
b) добавление регулятора и субстанции для повышения трансдермальной абсорбции, равномерное перемешивание с получением смеси субстрата, так что разагилин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в субстрате, по меньшей мере, в одной из следующих форм: соли, свободном основании, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции; и
c) нанесение смеси субстрата на инертный поддерживающий слой для получения однородной тонкой пленки и приклеивание ее на защитный слой с получением пластыря.

11. Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, включающей следующие этапы:
a) добавление эффективного количества разагилин или его фармацевтически приемлемой соли к растворителю с желаемой летучестью, добавление к тому же и полностью набухшего органического полимерного материала;
b) добавление одновременно или последовательно регулятора и субстанции для повышения трансдермальной абсорбции с получением смеси субстрата, так что разагилин или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в субстрате, по меньшей мере, в одной из следующих форм: соли, свободном основании, микрокристалла, аморфной дисперсии, микрокапсулированной эмульсии, субмикрокапсулированной эмульсии, липидной инкапсуляции или мицельной инкапсуляции; и
с) нанесение смеси субстрата на инертный поддерживающий слой для получения однородной тонкой пленки и приклеивание ее на защитный слой с получением пластыря.

12. Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, по п.10 или 11, в котором стадия с) дополнительно включает повторение нанесения любым образом с получением многослойного тонкопленочного субстрата.

13. Способ приготовления трансдермального пластыря, содержащего разагилин, по п.10 или 11, в котором стадия с) дополнительно включает адгезивный слой без разагилина в качестве самого дальнего слоя.

14. Трансдермальный пластырь, содержащий разагилин, предназначенный для лечения или профилактики заболевания нервной системы по п.1, где заболевание нервной системы включает болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, депрессию, синдром гиперактивности у детей, синдром усталых ног, рассеянный склероз и синдром абстиненции.