РУПАТАДИНСОДЕРЖАЩИЙ ПЛАСТЫРЬ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4545 A61K47/12 A61K47/14 A61K47/32 A61K9/70 A61P11/02 A61P17/04 A61P27/14 A61P29/00 A61P37/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к рупатадин-содержащему пластырю для наружного применения.

Уровень техники

Рупатадин (общее название), химическое название которого 8-хлор-11-[1-[(5-метил-3-пиридинил)метил]пиперидин-4-илиден]-6,11-дигидро-5Н-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин, представляет собой производное N-алкилпиридина, являющееся антагонистом фактора активации тромбоцитов (PAF) и обладающее антигистаминным действием (патентный документ 1).

Это соединение обладает противоаллергическим и противовоспалительным действием. Его эффективность заключается в облегчении аллергического ринита, включая сенную лихорадку и зуд, связанный с крапивницей и кожными заболеваниями (экзема, дерматит и зуд кожи). В качестве антигистаминного средства второго поколения таблетка, содержащая в качестве активного ингредиента фумарат рупатадина, который является фармацевтически приемлемой солью рупатадина, допущена к применению в медицинской практике и продается в 50 или более странах.

В Японии таблетки, содержащие фумарат рупатадина (рупатадин), не были допущены к применению в медицинской практике и были проведены клинические исследования для получения разрешения.

Поскольку многие антигистаминные препараты второго поколения, используемые для лечения аллергических заболеваний, обладают, по меньшей мере, седативным эффектом, существуют проблемы, при которых во время приема возникают побочные эффекты, такие как сонливость.

По этой причине предусмотрена мера предосторожности по «предупреждению пациентов, получающих антигистаминные препараты второго поколения, о связанной с рисками работе с машинами, такой как вождение автомобилей».

Рупатадин классифицируется как антигистаминное средство второго поколения, обладает меньшим седативным эффектом, и его побочные эффекты, такие как сонливость, значительно улучшены. Однако при пероральном приеме он всасывается из слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, и после этого возникает эффект первого прохождения через печень, поэтому существует опасение, что его биодоступность снизится. В связи с этим, использование пластыря, ввиду того что лекарственное средство, абсорбированное из кожи, циркулирует системно по кровотоку, позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень и улучшить биодоступность. Кроме того, в случае пластыря можно обеспечить стабильное введение лекарственного средства в течение длительного периода времени по сравнению с пероральным введением. По этим причинам желательно разработать пластырь, который может проявлять лекарственное действие рупатадина с меньшим всасыванием в организм и который может стабильно вводить лекарство в течение длительного периода времени.

Разработка этого пластыря для наружного применения расширяет возможности применения лекарственного средства (препарата), содержащего рупатадин, и является чрезвычайно полезной с точки зрения соблюдения пациентом режима лечения. Однако до сих пор получение пластырей с рупатадином для наружного применения не исследовалось.

Список процитированной патентной литературы

Патентный документ 1: JP № 2730612

Краткое изложение сути изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является создание до настоящего времени не исследованных пластырей для наружного применения, содержащих рупатадин.

Решение поставленной задачи

Для решения задачи авторы настоящего изобретения выполнили различные исследования. Авторы изобретения изучили адгезивную основу для разработки рупатадин-содержащего пластыря и в результате впервые установили, что для рупатадин-содержащего пластыря наиболее предпочтительной среди различных адгезивных основ является акриловая адгезивная основа.

Таким образом было сделано настоящее изобретение.

Более конкретно, основным аспектом настоящего изобретения является:

(1) пластырь для наружного применения, содержащий рупатадин, характеризующийся использованием акрилового адгезива в качестве адгезивной основы.

Одним частным аспектом настоящего изобретения является:

(2) пластырь для наружного применения в соответствии с описанным выше пунктом (1), дополнительно содержащий что-либо из солюбилизатора, пластификатора и поверхностно-активного вещества.

Еще одними конкретными аспектами настоящего изобретения являются:

(3) пластырь для наружного применения согласно описанному выше пункту (1) или (2), в котором рупатадин содержится в количестве 3-20 мас. % относительно массы пластыря;

(4) пластырь для наружного применения в соответствии с описанным выше пунктом (2), в котором солюбилизатор добавлен в количестве 3-20 мас. % относительно массы пластыря;

(5) пластырь для наружного применения в соответствии с описанным выше пунктом (2), в котором пластификатор добавлен в количестве 5-25 мас. % относительно массы пластыря;

(6) пластырь для наружного применения в соответствии с описанным выше пунктом (2), в котором поверхностно-активное вещество добавлено в количестве 3-10 мас. % относительно массы пластыря;

(7) пластырь для наружного применения в соответствии с описанным выше пунктом (2), в котором в качестве солюбилизатора добавлена органическая кислота с 2-7 атомами углерода;

(8) пластырь для наружного применения в соответствии с описанным выше пунктом (7), в котором органическая кислота представляет собой кислоту, выбранную из группы, состоящей из уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, валериановой кислоты, левулиновой кислоты и гексановой кислоты;

(9) пластырь для наружного применения согласно описанному выше пункту (2), где в качестве пластификатора добавлен сложный эфир жирной кислоты;

(10) пластырь для наружного применения в соответствии с описанным выше пунктом (9), в котором сложный эфир жирной кислоты представляет собой один, два или более видов сложных эфиров жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из олеилолеата, изопропилмиристата, бутилстеарата, изопропилпальмитата, дибутилфталата, диэтилфталата, диизооктилфталата, диизобутилфталата, дикаприлфталата, динонилфталата, диметилциклогексилфталата, диэтилгексилафталата, дибутилсебацината, диэтилсебацината, диэтилгексилсебацината, динонилсебацината, диизооктилсебацината, полипропиленсебацината, диметокси-циклогексилсебацината, дибутиладипината, диэтилгексиладипината, динониладипината, полипропиленадипината, диметилциклогексиладипината и дибутоксиэтиладипината; и

(11) пластырь для наружного применения согласно вышеописанному (2), в котором в качестве поверхностно-активного вещества добавлен один или комбинация из двух или более эфиров, выбранных из группы, состоящий из эфира глицерина и жирной кислоты, эфира сорбита и жирной кислоты, эфира полиоксиэтилена и жирной кислоты, полиоксиэтиленалкилового простого эфира и полиоксиэтилен-гидрированного касторового масла.

Наиболее предпочтительным аспектом настоящего изобретения является:

(12) пластырь для наружного применения, содержащий рупатадин, характеризующийся использованием акрилового адгезива в качестве адгезивной основы и дополнительно содержащего органическую кислоту, имеющую 2-7 атомов углерода, в качестве солюбилизатора, сложный эфир жирной кислоты в качестве пластификатора и поверхностно-активное вещество; и, в частности,

(13) пластырь для наружного применения по пункту (12), в котором в качестве органической кислоты добавлена любая из молочной кислоты и левулиновой кислоты, а в качестве пластификатора добавлены олеилолеат и изопропилмиристат.

Положительные эффекты, достигаемые в настоящем изобретении

Настоящее изобретение представляет пластырь для наружного применения, который имеет подходящую адгезию при нанесении на кожу благодаря соответствующим физическим свойствам пластыря, а также подходящее трансдермальное поглощение рупатадина, используемого в качестве активного ингредиента.

В текущих условиях, когда пластырь для наружного применения, содержащий рупатадин для трансдермальной абсорбции, не был разработан, настоящее изобретение, в частности, обеспечивает более подходящую трансдермальную абсорбцию, благодаря использованию акрилового адгезива в качестве адгезивной основы в отличие от другой адгезивной основы. Как следствие, настоящее изобретение обладает значительным клиническим эффектом.

Описание вариантов осуществления

Как описано выше, основным аспектом настоящего изобретения является пластырь для наружного применения, содержащий рупатадин и характеризующийся использованием акрилового адгезива в качестве адгезивной основы.

Обычно рупатадин, содержащийся в пластыре для наружного применения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, находится в форме свободного основания рупатадина, а его фумаратная соль содержится в такой таблетке, которая имеет лекарственную форму для перорального введения. Однако пластырь для наружного применения по настоящему изобретению предпочтительно содержит свободное основание рупатадина.

Количество рупатадина, содержащегося в пластыре, никак особенно не ограничивается, при условии, что это количество достаточно для оказания искомого положительного эффекта посредством трансдермальной абсорбции. Его содержание может составлять 3-20 мас. % и предпочтительно 5-17 мас. % относительно массы пластыря.

Настоящее изобретение представляет собой пластырь для наружного применения, в котором рупатадин в виде такого активного ингредиента содержится в адгезивной основе в качестве ингредиента пластыря. Результаты исследований, проведенных авторами изобретения, показали, что в качестве адгезивной основы предпочтительно использовать акриловый адгезив.

В качестве адгезивного ингредиента пластыря для наружного применения используют адгезивную основу на основе каучука, такую как блок-сополимер стирол-изопрен-стирол (в дальнейшем сокращенно обозначаемый как SIS), изопрен, полиизобутилен (в дальнейшем сокращенно обозначаемый как PIB), блок-сополимер стирол-бутадиен-стирол (далее сокращенно обозначаемый как SBS) и стирол-бутадиеновый каучук (далее сокращенно обозначаемый как SBR), и адгезивную силиконовую основу, такую как полиорганосилоксан. Когда активный ингредиент по настоящему изобретению представляет собой рупатадин, было установлено, что акриловый адгезив является наиболее предпочтительным с точки зрения проникновения через кожу и адгезии.

Такой акриловый адгезив никак особенно не ограничивается, при условии, что он представляет собой сополимер, содержащий по меньшей мере одно производное (мет)акриловой кислоты, представленное 2-этилгексилакрилатом, метилакрилатом, бутилакрилатом, гидроксиэтилакрилатом, 2-этилгексилметакрилатом и т.д.

Его конкретные примеры могут включать адгезивы, описанные в Iyakuhin TenkabUtu Jiten 2013 [Japanese Pharmaceutical Excipients Directory (Японский справочник фармацевтических эксципиентов) 2013] (edited by International Pharmaceutical Excipients Council Japan) (под редакцией Международного совета фармацевтических эксципиентов, Япония), такие как сополимер акриловой кислоты и октилового эфира акриловой кислоты, раствор сополимера 2-этилгексилакрилат-винилпирролидон, сополимер сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, сополимер 2-этилгексилакрилат-2-этилгексилметакрилат-додецилметакрилат, эмульсия сополимерной смолы метилакрилат-2-этилгексилакрилат и раствор в алканоламине акрилового полимера, содержащегося в акриловой смоле, и коммерчески доступные продукты, такие как серии акрилового адгезива DURO-TAK (поставляемые Henkel) и серии EUDRAGIT 20 (поставляемые Evonik Rohm Gmbh).

Кроме того, было установлено, что в дополнение к акриловому адгезиву пластырь для наружного применения по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит солюбилизатор, пластификатор и/или поверхностно-активное вещество.

Растворимость рупатадина в акриловом адгезиве сохраняется на определенном уровне. Однако исследование авторов изобретения показало, что лучше сделать растворимость в основе более равномерной, используя растворяющий агент, чтобы обеспечить достаточную проницаемость из основы через кожу.

Примеры такого солюбилизатора могут включать, в частности, органическую кислоту, имеющую 2-7 атомов углерода. В случае использования органической кислоты, имеющей 8 или более атомов углерода, трудно обеспечить достаточную растворимость рупатадина в ингредиенте пластыря. В результате, проникновение рупатадина из пластыря через кожу может быт снижено.

Примеры органической кислоты, имеющей 2-7 атомов углерода, могут включать уксусную кислоту, молочную кислоту, пропионовую кислоту, валериановую кислоту, левулиновую кислоту (4-оксопентановую кислоту) и гексановую кислоту. В случае левулиновой кислоты и молочной кислоты (DL-молочная кислота) были получены подходящие результаты.

Количество такого добавляемого солюбилизатора никак особенно не ограничивается, при условии, что это количество достаточно для обеспечения искомого положительного эффекта посредством трансдермальной абсорбции. Это количество может составлять 3-20 мас. % и предпочтительно 5-15 мас. % относительно массы пластыря.

Если количество добавленного солюбилизатора составляет менее 3 мас. %, растворимость лекарственного средства в препарате может быть снижена, и может возникнуть такой нежелательный эффект, как выпадение кристаллов. Если это количество составляет более 20 мас. %, это может повлиять на физические свойства препарата.

Предпочтительно в пластырь для наружного применения по настоящему изобретению в качестве ингредиента пластыря также добавляют пластификатор.

При использовании в качестве такого пластификатора сложного эфира жирной кислоты были получены особенно хорошие результаты по сравнению с другими различными пластификаторами.

Примеры таких пластификаторов могут включать сложные эфиры жирных кислот, выбранные из группы, состоящей из олеилолеата, изопропилмиристата, бутилстеарата, изопропилпальмитата, дибутилфталата, диэтилфталата, диизооктилфталата, диизобутилфталата, дикаприлфталата, динонилфталата, диметилциклогексилфталата, диэтилгексилафталата, дибутилсебацината, диэтилсебацината, диэтилгексилсебацината, динонилсебацината, диизооктилсебацината, полипропиленсебацината, диметокси-циклогексилсебацината, дибутиладипината, диэтилгексиладипината, динониладипината, полипропиленадипината, диметилциклогексиладипината и дибутоксиэтиладипината. Предпочтительно можно использовать один тип эфира жирной кислоты или два или более типов таких эфиров могут быть использованы в комбинации.

В пластырь для наружного применения по настоящему изобретению особенно предпочтительно добавлять комбинацию олеилолеата и изопропилмиристата. Количество добавляемой комбинации никак особенно не ограничивается при условии, что это количество достаточно для оказания искомого положительного эффекта посредством трансдермальной абсорбции. Это количество может составлять 5-25 мас. % и предпочтительно 10-22 мас. % относительно массы пластыря.

Когда количество пластификатора составляет менее 5 мас. %, может оказаться, что искомая величина проницаемости не достигнута. Когда оно составляет более 25 мас. %, пластификатор может отделяться от пластыря, ухудшая физические свойства пластыря.

Кроме того, было установлено, что пластырь для наружного применения по настоящему изобретению предпочтительно содержит поверхностно-активное вещество в качестве ингредиента пластыря.

В настоящем изобретении это поверхностно-активное вещество добавляется для улучшения трансдермальной абсорбции, поскольку поверхностно-активное вещество является амфипатическим. Конкретные примеры поверхностно-активных веществ могут включать сложный эфир глицерина и жирной кислоты, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, алкиловый эфир полиоксиэтилена и полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло. Можно использовать один тип поверхностно-активного вещества или два или более его типов можно использовать в комбинации.

Количество добавляемого поверхностно-активного вещества никак не ограничивается при условии, что оно достаточно для обеспечения искомого положительного эффекта в ходе трансдермальной абсорбции. Это количество может составлять 3-10 мас. % и предпочтительно 4-8 мас. % относительно массы пластыря.

Кроме того, различные базовые ингредиенты, используемые для обычных пластырей для наружного применения, можно также использовать и в пластыре для наружного применения по настоящему изобретению при условии, что они не влияют на достигаемые положительные эффекты.

Такие основные ингредиенты никак особенно не ограничены, и их примеры могут включать водорастворимые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и полиакриловая кислота; производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; соединения кремния, такие как диоксид кремния и неуплотненный коллоидный диоксид кремния; и неорганические наполнители, такие как оксид цинка, оксид алюминия, диоксид титана, диоксид кремния, оксид магния, оксид железа и стеариновая кислота.

При необходимости можно добавить консервант, освежающее средство, дезинфицирующее средство, ароматизатор, краситель или тому подобное.

Основа пластыря, предлагаемого в настоящем изобретении, никак особенно не ограничена. В качестве основы может быть использована эластичная или жесткая основа.

В частности, могут быть использованы пленка или лист, сформированные из синтетической смолы, такой как полиэтилентерефталат, полиэтилен, полипропилен, полибутадиен, сополимер этилен-винилацетат, поливинилхлорид, полиэфир, нейлон и полиуретан; ламинат, пористая пленка, пена, тканый материал или нетканый материал; или бумага.

Для защитного покрытия можно использовать полиэтилентерефталат,

полипропилен или бумагу. В частности, полипропилентерефталат (ПЭТ) является предпочтительным.

Защитное покрытие может быть при необходимости подвергнуто силиконовой обработке, чтобы сила отделения была соответствующей.

Далее будет описан один пример способа изготовления пластыря, предлагаемого в настоящем изобретении, а также лекарственного препарата пластыря.

В частности, органическую кислоту, имеющую 2-7 атомов углерода, в качестве солюбилизатора, сложный эфир жирной кислоты в качестве пластификатора и поверхностно-активное вещество взвешивают в смесителе и для приготовления добавочного раствора добавляют органический растворитель, имеющий температуру кипения ниже 100°С, например этилацетат.

Затем в этот добавочный раствор вводят акриловый адгезив и рупатадин, и смесь перемешивают вращением до однородного состояния, чтобы получить рупатадин - содержащий адгезивный раствор (раствор пластыря).

Полученный раствор пластыря затем наносят на защитную пленку (защитное покрытие) или на основу и сушат в течение 4-20 минут в сушилке, температура которой в сушильной печи доводится до 60°С или выше и ниже 80°С. После удаления органического растворителя путем сушки слой пластыря связывается с основой или защитной пленкой (защитное покрытие) с получением пластыря согласно настоящему изобретению.

Толщина слоя пластыря может предпочтительно составлять 30-200 мкм, особенно предпочтительно 80-150 мкм и наиболее предпочтительно около 100 мкм.

Если толщина слоя пластыря составляет менее 30 мкм, высвобождение лекарственного средства не является устойчивым, и сила когезии уменьшается. Если она превышает 200 мкм, количество лекарственного средства, содержащегося в слое пластыря, увеличивается, и увеличивается стоимость производства.

Полученный пластырь окончательно нарезают до нужного размера и помещают в упаковочный пакет, чтобы получить пластырь по настоящему изобретению.

Вышеуказанный способ изготовления является конкретным примером способа изготовления и не является ограничивающим. Возможны различные модификации этого способа.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет подробно описано посредством примеров, сравнительных примеров и тестовых примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами в какой-либо особенной степени.

Тестовый пример 1: Исследование степени растворимости свободного основания рупатадина в каждом ингредиенте

Была исследована степень растворимости свободного основания рупатадина (иногда также называемого «основанием рупатадина») в качестве активного ингредиента в каждом ингредиенте пластыря.

Использовали левулиновую кислоту в качестве солюбилизатора, олеилолеат и изопропилмиристат (IPM) в качестве пластификатора, а также лауромакрогол (BL-4,2:полиоксиэтиленлауриловый эфир) в качестве поверхностно-активного вещества. Исследовали степень растворимости основания рупатадина в каждом ингредиенте.

Для сравнения также исследовали степень растворимости основания рупатадина в акриловом адгезиве в качестве адгезивной основы.

Метод испытания

(1) Метод ВЭЖХ

К 5 мл каждого образца левулиновой кислоты, олеилолеата, изопропилмиристата (IPM) и лауромакрогола (BL-4,2) добавляют избыточное количество основания рупатадина и перемешивают. Смесь фильтруют через мембранный фильтр 0,45 мкм для удаления нерастворенного вещества. К 200 мкл фильтрата добавляют метанол, используя мерную колбу, чтобы довести объем до заданного. Смесь анализируют методом ВЭЖХ.

Концентрацию рупатадина измеряют по внешней калибровочной кривой и степень растворимости рассчитывают путем пересчета удельного веса.

(2) Гравиметрический метод

Степень растворимости основания рупатадина в акриловом адгезиве проверяют гравиметрическим методом.

К 1 г (содержание твердого вещества) акрилового адгезива добавляют основание рупатадина, и смесь перемешивают и дегазируют ультразвуком.

Раствор адгезива наносят так, чтобы он имел толщину 100 мкм, и высушивают. Пластырь изучают под микроскопом (производства KEYENCE CORPORATION). Степень растворимости определяют по наличию или отсутствию кристаллов.

Результаты

Степени растворимости рупатадина, полученный использованными методами исследования, приведены в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Компоненты Назначение Растворимость (мас.%) Левулиновая кислота Солюбилизатор 29 Олеилолеат Пластификатор 2 Изопропилмиристат Пластификатор 2 Лауромакрогол (BL-4,2) Поверхностно-активное вещество 4 Акриловый адгезив (OH группа)*1 Адгезивная основа ≤15 до 16<

*1: Чувствительный к давлению акриловый адгезив, имеющий ОН группу.

Как видно из результатов, основание рупатадина имеет определенную растворимость в акриловом адгезиве, используемом в качестве адгезивной основы, и в сочетании с солюбилизатором обеспечивается более равномерная растворимость в пластыре.

Тестовый пример 2: испытание на проницаемость безволосой кожи крысы в условиях in vitro

Тест на проницаемость на безволосой коже крысы проводят с пластырем для наружного применения для каждого из примеров и сравнительных примеров следующим способом.

Метод испытания

Отделенную кожу брюшной полости самца безволосой крысы (серия HWY, возраст 7-9 недель) помещают в диффузионную ячейку Франца, и каждый испытуемый препарат (в примерах и сравнительных примерах), вырезанный в форме круга (ϕ 14 мм), прикрепляют к коже. В испытании сторону рецептора заполняют фосфатно-солевым буфером (PBS), содержащим 40% полиэтиленгликоля 400, и обеспечивали циркуляцию горячей воды, 37°C, в водяной рубашке. Рецепторную жидкость отбирали во времени и содержание рупатадина, проникшего через кожу, измеряли методом жидкостной хроматографии. Суммарное проникшее через кожу количество рассчитывают через 24 часа после начала испытания.

Результаты

Результаты приведены в каждой таблице.

Тестовый пример 3: испытание силы когезии пластыря

Для пластырей для внешнего применения в каждом из примеров и сравнительных примеров следующим образом оценивали силу когезии пластыря.

Метод испытания

Через один час после изготовления адгезивную поверхность (поверхность пластыря) препарата каждого пластыря для наружного применения (в примерах и сравнительных примерах) прижимали пальцем, и палец отсоединяли от поверхности. Визуальным образом исследовали, остается ли адгезивный слой (пластырь) прикрепленным к коже (оставшийся пластырь).

Результатом оценки было "да" или "нет".

Результаты

Результаты приведены в каждой таблице.

Примеры 1-6: Исследование соотношения компонентов пластыря

Соотношение компонентов пластыря в пластыре для наружного применения по настоящему изобретению оценивают по методике, описанной в таблице 2 ниже.

Таблица 2

Рецептура Примеры 1 2 3 4 5 6 Левулиновая кислота 14,00 10,00 10,00 12,50 10,00 5,00 DL-Молочная кислота - - - - - 5,00 Олеилолеат 10,00 - 10,00 10,00 5,00 10,00 Изопропилмиристат - 21,00 11,00 11,00 16,00 11,00 Лауромакрогол (BL-4,2) 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Акриловый адгезив (OH группа) 54,00 52,00 52,00 46,50 52,00 52,00 Основание рупатадина 17,00 12,00 12,00 15,00 12,00 12,00 Органическая кислота/Основание рупатадина (мольное отношение) 2,95 2,99 2,99 2,99 2,99 3,42 Суммарное количество прошедшего рупатадина (мкг/см²) 84,9 148,7 196,5 188,8 138,4 163,8 Сила когезии (Адгезив, оставшийся на пальце) Нет Нет Нет Нет Нет Незначит.

Примеры 7-10: Исследование соотношения солюбилизатора и пластификатора

Соотношение добавок солюбилизатора и пластификатора в пластыре для наружного применения по настоящему изобретению оценивают и исследуют по методике, описанной в таблице 3 ниже.

В качестве солюбилизатора и пластификатора были выбраны левулиновая кислота и олеилолеат, соответственно. Оценивали их соотношение.

Кроме того, эти примеры сравнивали с примером 3, в котором были получены хорошие результаты.

Таблица 3

Рецептура Примеры 7 8 9 10 3 Левулиновая кислота 15,00 12,50 7,50 5,00 10,00 Олеилолеат 9,44 9,72 10,28 10,56 10,00 Изопропилмиристат 10,39 10,69 11,31 11,61 11,00 Лауромакрогол (BL-4,2) 4,72 4,86 5,14 5,28 5,00 Акриловый адгезив (OH группа) 49,12 50,56 53,44 54,88 52,00 Основание рупатадина
Как видно из результатов в таблицах, даже когда олеилолеат использовался в качестве пластификатора, а количество левулиновой кислоты, добавленной в качестве солюбилизатора, изменялось по-разному, была получена хорошая проницаемость для кожи рупатадина в качестве активного ингредиента и физические свойства пластыря. были превосходны.
[0044]
Примеры с 11 по 15: Исследование и оценка органической кислоты в качестве солюбилизатора.
Пластырь для наружного применения по настоящему изобретению был исследован и оценен в зависимости от вида органической кислоты, имеющей 2-7 атомов углерода в качестве солюбилизатора.
Были оценены внешние пластыри по настоящему изобретению с использованием органических кислот, описанных в приведенной ниже таблице 4, в качестве солюбилизатора.
 
WO 2018/194183
15
PCT/JP2018/016692
[ТАБЛИЦА 11,33 11,67 12,33 12,67 12,00 Органическая кислота/Основание рупатадина (мольное отношение) 4,74 3,84 2,12 1,41 2,99 Суммарное количество прошедшего рупатадина (мкг/см²) 1,6 1,3 0,7 0,5 1,0 Сила когезии (Адгезив, оставшийся на пальце) Нет Нет Незначит. Незначит. Нет

Как видно из результатов в таблицах, даже когда в качестве пластификатора использовался олеилолеат, а количество левулиновой кислоты, добавленной в качестве солюбилизатора, варьировали, достигалась хорошая проницаемость кожи для рупатадина в качестве активного ингредиента, и физические свойства пластыря были превосходными.

Примеры 11-15: Исследование и оценка органических кислот в качестве солюбилизатора

Пластырь для наружного применения по настоящему изобретению исследуют и оценивают в зависимости от вида органической кислоты, имеющей 2-7 атомов углерода и используемой в качестве солюбилизатора.

Исследуют пластыри для наружного применения по настоящему изобретению с органическими кислотами, описанными в приведенной ниже таблице 4, используемыми в качестве солюбилизатора.

Таблица 4

Рецептура Примеры 11 12 13 14 15 Уксусная кислота (C2) 5,50 - - - DL-Молочная кислота (C3) - 7,60 - - - Пропионовая кислота (C3) - - 6,70 - - Валериановая кислота (C5) - - - 9,00 - Гексановая кислота(C6) - - - - 9,80 Олеилолеат 10,50 10,27 10,37 10,11 10,02 Изопропилмиристат 11,55 11,29 11,40 11,12 11,02 Лауромакрогол (BL-4,2) 5,25 5,13 5,18 5,06 5,01 Акриловый адгезив (OH группа) 54,60 53,39 53,91 52,58 52,12 Основание рупатадина 12,60 12,32 12,44 12,13 12,03 Органическая кислота/Основание рупатадина (мольное отношение) 3,02 2,85 3,02 3,02 2,92 Суммарное количество прошедшего рупатадина (мкг/см²) 64,2 140,3 42,6 79,5 59,2 Сила когезии (Адгезив, оставшийся
на пальце) Нет Нет Нет Нет Незначит.

Примечание: числа в скобках для органических кислот означают число атомов углерода.

Как видно из результатов в таблице, когда в качестве солюбилизатора используют органическую кислоту, имеющую 2-7 атомов углерода, отличную от левулиновой кислоты, и при этом в качестве пластификатора добавляют сложный эфир жирной кислоты, достигалась хорошая проницаемость кожи, и физические свойства пластыря были превосходными.

Пример 16: Исследование акрилового адгезива

Изучают и оценивают пластырь для наружного применения по настоящему изобретению, в котором варьируют вид акрилового адгезива.

В качестве акрилового адгезива используют акриловый адгезив, описанный в таблице 5 ниже.

Акриловый адгезив (с ОН группой): чувствительный к давлению акриловый адгезив, содержащий ОН группу (Примечание: использован в примере 3, описанном выше).

Акриловый адгезив (без функциональной группы): чувствительный к давлению акриловый адгезив без функциональной группы (нефункциональный).

Таблица 5

Рецептура Примеры 16 3 Левулиновая кислота 10,00 10,00 Олеилолеат 10,00 10,00 Изопропилмиристат 11,00 11,00 Лауромакрогол (BL-4,2) 5,00 5,00 Акриловый адгезив (OH группа) - 52,00 Акриловый адгезив (без функциональной группы) 52,00 - Основание рупатадина 12,00 12,00 Органическая кислота/Основание рупатадина (мольное отношение) 2,99 2,99 Суммарное количество прошедшего рупатадина (мкг/см²) 174,1 152,4 Сила когезии (Адгезив, оставшийся на пальце) Нет Нет

Как видно из результатов, приведенных выше, когда в качестве адгезивной основы был использован акриловый адгезив, достигалась хорошая проницаемость кожи, и физические свойства пластыря были превосходными.

Сравнительные примеры 1-7: исследование в зависимости от вида адгезива

Оценивают пластыри для наружного применения, в которых в качестве ингредиента пластыря используют адгезив, отличный от акрилового адгезива.

Пластыри для наружного применения согласно сравнительных примерами 1-7 готовят и оценивают в соответствии с таблицей 6.

Пластыри согласно сравнительным примерам 1-7 готовят следующим образом.

Сложный эфир глицерина и гидрированной канифоли добавляют к толуолу и растворяют при перемешивании, добавляют блок-сополимер стирол-изопрен-стирол (SIS) и смесь перемешивают. После подтверждения полного растворения добавляют жидкий парафин для приготовления адгезивного раствора. К полученному адгезивному раствору вводят добавку, описанную в таблице, и рупатадин, и смесь смешивают при перемешивании до однородного состояния, чтобы получить адгезивный раствор, содержащий рупатадин. Затем рупатадин-содержащий адгезивный раствор наносят на защитную пленку из ПЭТФ, и растворитель удаляют сушкой, чтобы получить адгезивный слой толщиной 100 мкм. К адгезивному слою прикрепляют подложку из ПЭТ пленки, чтобы получить пластырь согласно каждому из сравнительных примеров.

Таблица 6

Рецептура Сравнительные примеры 1 2 3 4 5 6 7 Левулиновая кислота - - 10,00 10,00 5,00 10,00 10,00 Олеилолеат - - - 3,00 8,00 15,00 - Лауромакрогол (BL-4,2) - - - - - - 5,00 SIS 19,77 20,23 18,14 17,44 18,84 13 ,95 16,28 Сложный эфир глицерина и гидрированной канифоли 47,44 - 43,53 41,86 45,21 33,49 39,07 Смола насыщенного алифатического углеводорода - 48,56 - - - - Жидкий парафин 17,79 18,21 16,33 15,70 16,95 12,56 14,65 Основание рупатадина 15,00 13,00 12,00 12,00 6,00 15,00 15,00 Органическая кислота/Основание рупатадина (мольное отношение) - - 2,99 2,99 2,99 2,39 2,39 Суммарное количество прошедшего рупатадина (мкг/см²) 22,6 10,1 15,3 11,9 ND ND ND Сила когезии (Адгезив, оставшийся на пальце) Нет Нет Нет Незначит. Да Да Да

ND: Не проверяли

Из результатов, описанных выше, видно, что, когда в качестве адгезивной основы используют адгезивную основу, отличную от акрилового адгезива, проницаемость кожи для рупатадина в качестве активного ингредиента оказывается значительно ниже, чем в случае акрилового адгезива, используемого в настоящем изобретении.

Сравнительные примеры 8-12: исследование использования в качестве солюбилизатора органических кислот, отличных от тех, которые имеют 2-7 атомов углерода.

Исследуют и оценивают пластыри для наружного применения, в которых органическая кислота (жирная кислота со средней и длинной цепью: имеющая 8-18 атомов углерода), отличается от органической кислоты, имеющей 2-7 атомов углерода.

Готовят и оценивают пластыри для наружного применения согласно сравнительным примерами в соответствии с методикой в таблице 7.

Пластыри для наружного применения согласно сравнительным примерам 8-12 готовят следующим образом.

Взвешивают жирную кислоту со средней и длинной цепью, пластификатор и поверхностно-активное вещество, описанные в таблице, и добавляют этилацетат для приготовления раствора добавки.

К полученному добавочному раствору добавляют акриловый адгезив и рупатадин, и смесь смешивают при перемешивании до однородного состояния, чтобы получить содержащий рупатадин адгезивный раствор. Затем содержащий рупатадин адгезивный раствор наносят на защитную пленку из ПЭТФ и растворитель удаляют сушкой, чтобы получить адгезивный слой толщиной 100 мкм. К адгезивному слою прикрепляют основу из ПЭТ пленки, чтобы получить пластырь по каждому из сравнительных примеров.

Таблица 7

Рецептура Сравнительные примеры 8 9 10 11 12 Каприловая кислота (C8) - - 12,25 - - 2-Этилгексановая кислота(C8) - - - 12,25 - Нонановая кислота (C9) - - - - 13 ,30 Каприновая кислота (CIO) 15,00 - - - - Олеиновая кислота (C18) 24,50 - - - Олеилолеат 9,44 8,39 9,75 9,75 9,63 Изопропилмиристат 10,39 9,23 10,73 10,73 10,60 Лауромакрогол (BL-4,2) 4,72 4,19 4,87 4,87 4,82 Акриловый адгезив (OH группа) 49,12 43,62 50,70 50,70 50,09 Основание рупатадина 11,33 10,07 11,70 11,70 11,56 Органическая кислота/Основание рупатадина (мольное отношение) 3,20 3 ,58 3,02 3,02 3,02 Суммарное количество прошедшего рупатадина (мкг/см²) 15,8 7,2 20,3 20,3 11,9 Сила когезии (Адгезив, оставшийся на пальце) Нет Незначит. Нет Нет Незначит.

Исходя из результатов, приведенных в таблице выше, в случаях использования органической кислоты (жирная кислота со средней и длинной цепью: с 8-18 атомами углерода), отличной от органической кислоты с 2-7 атомами углерода, не удавалось получить пластырь для наружного применения, имеющий подходящие характеристики проникновения через кожу.

Результаты, полученные в примерах и сравнительных примерах, оценивают вместе. По сравнению с пластырями согласно сравнительным примерам 1-7, в которых используют адгезив, отличный от акрилового адгезива, и пластырями согласно сравнительным примерам 8-12, в которых в качестве солюбилизатора используют органическую кислоту, имеющую более 5 атомов углерода, суммарное количество прошедшего вещества в пластырях для наружного применения согласно примерам 1-16 настоящего изобретения было выше. Этот результат наглядно и в достаточной степени обосновывает специфичность настоящего изобретения.

Среди пластырей согласно примерам 1-16, каждый из которых представляет собой пластырь для наружного применения по настоящему изобретению, в пластырях из примеров 3-10, 12 и 16 с использованием левулиновой кислоты или DL-молочной кислоты в качестве солюбилизатора, олеилолеата в комбинации со сложным эфиром жирной кислоты, таким как изопропилмиристат, в качестве пластификатора, и лауромакрогола в качестве поверхностно-активного вещества, суммарное количество прошедшего вещества через 24 часа было очень высоким.

Промышленная применимость

Как описано выше, настоящее изобретение описывает пластырь для наружного применения, содержащий рупатадин, который до сих исследован не был.

Пластырь для наружного применения согласно настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента рупатадин, который является антигистамином второго поколения. Этот пластырь для наружного применения обладает превосходными физическими свойствами пластыря и характеризуется хорошей трансдермальной абсорбцией рупатадина, используемого в качестве активного ингредиента. Пластырь для наружного применения имеет значительную медицинскую пользу.

Изобретение относится к медицине, в частности к пластырю для наружного применения, содержащему рупатадин, в котором в качестве адгезивной основы использован акриловый адгезив, причем указанный пластырь для наружного применения дополнительно включает 3-20 мас.% солюбилизатора, 5-25 мас.% пластификатора и 3-10 мас.% поверхностно-активного вещества. Осуществление изобретения позволяет создать пластырь для наружного применения с улучшенной растворимостью рупатадина в основе пластыря, превосходной лекарственной эффективностью и физическими свойствами. А именно осуществление данного изобретения обеспечивает подходящую адгезию при нанесении на кожу благодаря соответствующим физическим свойствам пластыря, а также хорошее трансдермальное поглощение рупатадина. 5 з.п. ф-лы, 7 табл., 12 пр.

1. Пластырь для наружного применения, содержащий рупатадин, в котором в качестве адгезивной основы использован акриловый адгезив, причем указанный пластырь для наружного применения дополнительно включает 3-20 мас.% солюбилизатора, 5-25 мас.% пластификатора и 3-10 мас.% поверхностно-активного вещества, где

солюбилизатор включает органическую кислоту, имеющую 2-7 атомов углерода, выбранную из группы, состоящей из уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, валериановой кислоты, левулиновой кислоты и гексановой кислоты;

пластификатор представляет собой один или два или более видов сложного эфира жирной кислоты, выбранных из группы, состоящей из олеилолеата, изопропилмиристата, бутилстеарата, изопропилпальмитата, дибутилфталата, диэтилфталата, диизооктилфталата, диизобутилфталата, дикаприлфталата, динонилфталата, диметилциклогексилфталата, диэтилгексилфталата, дибутилсебацината, диэтилсебацината, диэтилгексилсебацината, динонилсебацината, диизооктилсебацината, полипропиленсебацината, диметокси-циклогексилсебацината, дибутиладипината, диэтилгексиладипината, динониладипината, полипропиленадипината, диметилциклогексиладипината и дибутоксиэтиладипината; и

поверхностно-активное вещество представляет собой один или комбинацию из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из сложного эфира глицерина и жирной кислоты, сложного эфира сорбитана и жирной кислоты, сложного эфира полиоксиэтилена и жирной кислоты, простого алкилового эфира полиоксиэтилена и полиоксиэтилен-гидрированного касторового масла.

2. Пластырь для наружного применения по п. 1, в котором рупатадин содержится в количестве 3-20 мас.% относительно массы пластыря.

3. Пластырь для наружного применения по п. 1, в котором солюбилизатор представляет собой вещество, выбранное из группы, состоящей из уксусной кислоты, молочной кислоты, пропионовой кислоты, валериановой кислоты, левулиновой кислоты и гексановой кислоты.

4. Пластырь для наружного применения по п. 1, в котором пластификатор представляет собой два или более видов сложного эфира жирной кислоты, выбранных из группы, состоящей из олеилолеата, изопропилмиристата, бутилстеарата, изопропилпальмитата, дибутилфталата, диэтилфталата, диизооктилфталата, диизобутилфталата, дикаприлфталата, динонилфталата, диметилциклогексилфталата, диэтилгексилфталата, дибутилсебацината, диэтилсебацината, диэтилгексилсебацината, динонилсебацината, диизооктилсебацината, полипропиленсебацината, диметокси-циклогексилсебацината, дибутиладипината, диэтилгексиладипината, динониладипината, полипропиленадипината, диметилциклогексиладипината и дибутоксиэтиладипината.

5. Пластырь для наружного применения по п. 1, в котором в качестве поверхностно-активного вещества использован один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из сложного эфира глицерина и жирной кислоты, сложного эфира сорбитана и жирной кислоты, сложного эфира полиоксиэтилена и жирной кислоты, простого алкилового эфира полиоксиэтилена и полиоксиэтилен-гидрированного касторового масла.

6. Пластырь для наружного применения по п. 1, в котором в качестве солюбилизатора использована молочная кислота или левулиновая кислота, а в качестве пластификатора использованы олеилолеат и изопропилмиристат.