ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ АБСОРБИРУЕМЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/445 A61K9/06 A61K9/08 A61K9/70 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/14 A61P31/10 

Область техники

Настоящее изобретение относится к трансдермальному препарату ариламидинового производного, полезного для лечения грибковых инфекций.

Уровень техники

Тяжелый глубокий микоз, такой как инвазивный кандидоз, может часто быть фатальным заболеванием. В прошлом считалось, что основным защитным механизмом со стороны организма-хозяина против грибов, таких как Candida, является неспецифическая иммунизация нейтрофилами. Когда этот защитный механизм функционирует нормально, имеется небольшой риск возникновения инфицирования грибами. Однако в последние годы риск заражения глубоким микозом повысился из-за увеличенного числа пациентов с основными болезнями, уменьшающими иммунологическую функцию организма, такими как злокачественные опухоли (в частности, гемопоэтические раковые заболевания, такие как острая лейкемия или злокачественная лимфома) и СПИД, из-за частого использования противораковых средств или иммунодепрессантов, избыточного использования антибактериальных антибиотиков или стероидных гормонов, длительного использования центральной венозной гипералиментации или венозной катеризации и т.п. (непатентный документ 1).

В сравнении с используемыми антибактериальными средствами, средства, используемые для лечения такого глубокого микоза, являются весьма немногочисленными и включают только амфотерицин B, флуцитозин, миконазол, флуконазол, фосфлуконазол, итраконазол, вориконазол, микафунгин и т.п.

С другой стороны, существует увеличивающаяся потребность в безопасных и эффективных средствах против оппортунистических грибковых инфекций, вызванных грибковыми патогенами, такими как Candida, Cryptococcus и Aspergillus.

Например, амфотерицин B имеет чрезвычайно сильное фунгицидное действие, но у него имеются проблемы, связанные с побочными эффектами, такими как нефротоксичность, поэтому его клиническое использование ограничено. У флуцитазина имеются проблемы, связанные с развитием устойчивости к нему. Микафунгин имеет низкую активность против Cryptococcus. В настоящее время наиболее часто используют азолы, такие как флуконазол и вориконазол, благодаря их балансу между эффективностью и безопасностью, хотя их фунгицидное действие является более слабым в сравнении с амфотерицином B (непатентные документы 2 и 3).

Трансдермальные препараты имеют следующие преимущества (непатентные документы 4, 5). (1) Доступна длительная доставка лекарственного вещества на контролируемом уровне. (2) Можно избежать эффекта первого прохождения через печень. (3) Введение не связано с какой-либо болью.

Роговой слой поверхности кожи служит барьером для предотвращения проникновения снаружи в организм различных химических веществ (непатентный документ 6). Из-за функциональных свойств у многих лекарственных веществ имеется низкая проникающая способность для проникания через кожу. Таким образом, для достижения фармакологического эффекта в организме трудно абсорбировать достаточное количество лекарственного вещества, путем простого нанесения лекарственного вещества на поверхность кожи (непатентный документ 7). Кроме того, поскольку роговой слой представляет собой высоколипофильную мембрану, имеется тенденция, что соединение, хорошо растворимое в липиде (коэффициент разделения в смеси октанол/вода равен от 100 до 1000), легко проникает через мембрану, тогда как соединению, хорошо растворимому в воде, более сложно проникнуть через мембрану (непатентные документы 6, 8). Для создания трансдермального препарата важная проблема состоит в том, как преодолеть высокую барьерную функцию рогового слоя (непатентный документ 9). Для преодоления таких трудностей, были изучены и описаны многие способы увеличения трансдермальной абсорбции. Однако эффект увеличения трансдермальной абсорбции значительно варьирует в зависимости от лекарственного вещества, и поэтому чрезвычайно трудно найти способ для увеличения трансдермальной абсорбции, подходящий для нового соединения, исходя из данных уровня техники (непатентный документ 10).

Соединение 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин (далее называемое как "соединение A") или его соль обладает высокой противогрибковой активностью, а также имеет эффект воздействия на грибы, устойчивые к противогрибковым средствам на основе азолов (патентный документ 1). Однако коэффициент разделения в смеси октанол/вода в диапазоне значений pH от 3 до 9 составляет для него менее 0,05, что существенно отличается от коэффициента разделения (100-1000) соединения, которое традиционно имеет высокую проницаемость через мембраны. Соединение A склонно к затруднительному прониканию через мембрану. Таким образом, трудно предоставить трансдермальный препарат, включающий соединение A или его соль и имеющий трансдермальную абсорбцию, достаточную для проявления фармакологического эффекта. Трансдермальный препарат на основе соединения A или его соли до сих пор не известен.

Документы уровня техники

Патентный документ

Патентный документ 1: Международная публикация No. WO 2006/003881, описание.

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinical Microbiology), 1990, Vol. 17, pages 265-266.

Непатентный документ 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinical Microbiology), 1994, Vol. 21, pages 277-283.

Непатентный документ 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinical Microbiology), 2003, Vol. 30, pages 595-614.

Непатентный документ 4: "Latest Transdermal Agent -from fundamental of development to point of application-", Information mechanism, 2008, page 41.

Непатентный документ 5: "Development of Medicine, Vol. 13, Drug Delivery Method", Hirokawa Shoten, Co. Ltd., 1989, page 87.

Непатентный документ 6: "Latest Transdermal Agent -from fundamental of development to point of application-", Information mechanism, 2008, Pages 7-8, page 43.

Непатентный документ 7: "Today's DDS -Drug Delivery System-", Iyaku Journal Co., Ltd., 1999, page 214.

Непатентный документ 8: Journal of JSPME (Journal Society of Pharmaceutical Machinery and Engineering), 2011, Vol. 20, page 71.

Непатентный документ 9: "Latest Dosage Form and Preparation Design Know-How of Pharmaceutical Preparations", Technical Information Institute, 2005, page 343.

Непатентный документ 10: "Today's DDS -Drug Delivery System-", Iyaku Journal Co., Ltd., 1999, page 218.

Сущность изобретения

Проблема, решаемая изобретением

Желательно создать трансдермальный препарат, полезный для лечения грибковых инфекций, который улучшает качество жизни пациентов.

Средства решения проблемы

В этих обстоятельствах, в результате интенсивных исследований, авторы настоящего изобретения обнаружили, что препарат, включающий соединение A или его соль в качестве действующего вещества и усилитель трансдермальной абсорбции, имеет превосходную проницаемость через кожу, за счет чего и достигается настоящее изобретение.

Преимущества и эффекты изобретения

Препарат настоящего изобретения имеет одно или несколько следующих преимуществ. (1) Фармакологический эффект соединения A может быть достигнут при трансдермальном введении из-за очень высокой проницаемости препарата через кожу. (2) Концентрация соединения A в крови может поддерживаться на требуемом уровне в течение длительного времени. (3) Введение препарата может быть легко остановлено, если развивается неожиданный побочный эффект. (4) Может быть улучшена восприимчивость организма. (5) Можно ожидать, что из-за простоты способа введения сократится нагрузка на медицинский персонал при проведении лечения. (6) Может быть существенно улучшено качество жизни пациентов, поскольку возможно введение препарата в рамках домашнего лечения. (7) Очень высокая стабильность препарата во времени.

Варианты осуществления изобретения

Настоящее изобретение будет подробно описано ниже.

Действующее вещество трансдермального препарата настоящего изобретения представляет собой соединение A или его соль. Соединение A образует соли с различными кислотными соединениями. Любое из них может использоваться в настоящем изобретении.

Примеры соли соединения A включают соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и серная кислота; соли с карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, олеиновая кислота и каприловая кислота; и соли с сульфокислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезителенсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота. Соли с хлористоводородной кислотой, молочной кислотой, метансульфоновой кислотой и уксусной кислотой являются предпочтительными и наиболее предпочтительна соль с хлористоводородной кислотой. Соли также включают гидраты и сольваты.

Концентрация действующего вещества трансдермального препарата составляет, например, от 0,01 до 40% по массе, предпочтительно от 0,1 до 10% по массе, более предпочтительно от 0,3 до 6% по массе и наиболее предпочтительно от 1 до 3% по массе, по отношению к общей массе препарата.

Примеры усилителя трансдермальной абсорбции, включенного в состав трансдермального препарата настоящего изобретения, включают высший спирт, высшую монокарбоновую кислоту, эфир высшей монокарбоновой кислоты, ароматический монотерпен, неароматический монотерпен, не имеющий полярных групп, и т.п. В состав препарата могут быть включен один или несколько усилителей трансдермальной абсорбции.

Примеры высшего спирта включают насыщенные спирты, имеющие от 8 до 18 атомов углерода, таких как октанол, нонанол, деканол, ундециловый спирт, лауриловый спирт, тридециловый спирт, миристиловый спирт, пентадециловый спирт, цетиловый спирт, гептадециловый спирт и стеариловый спирт; и ненасыщенные спирты, имеющие от 8 до 18 атомов углерода, таких как олеиловый спирт, линолеиловый спирт и линолениловый спирт. Октанол, деканол, лауриловый спирт, миристиловый спирт и олеиловый спирт являются предпочтительными, и олеиловый спирт является наиболее предпочтительным.

Примеры высшей монокарбоновой кислоты включают насыщенные жирные кислоты, имеющие от 8 до 18 атомов углерода, такие как каприловая кислота, пеларгоновая кислота, каприновая кислота, ундециловая кислота, лауриновая кислота, тридециловая кислота, миристиновая кислота, пентадециловая кислота, пальмитиновая кислота, маргариновая кислота и стеариновая кислота; и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие от 8 до 18 атомов углерода, такие как цитронелловая кислота, ундециленовая кислота, линдериновая кислота, миристолеиновая кислота, зоомариновая кислота, пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и линолеиновая кислота.

Каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и линолеиновая кислота являются предпочтительными, лауриновая кислота, миристиновая кислота и олеиновая кислота являются более предпочтительными, и лауриновая кислота и олеиновая кислота являются наиболее предпочтительными.

Эфир высшей монокарбоновой кислоты относится к продукту реакции монокарбоновой кислоты, имеющей от 6 до 18 атомов углерода, и спирта, имеющего от 1 до 6 атомов углерода. Примеры эфиров включают этилкапроат, изопропилкапроат, этилгептаноат, изопропилгептаноат, этилкаприлат, изопропилкаприлат, этилпеларгонат, изопропилпеларгонат, этилкапрат, изопропилкапрат, этилундецилат, изопропилундецилат, этиллаурат, изопропиллаурат, этилтридецилат, изопропилтридецилат, этилмиристат, изопропилмиристат, этилпальмитат, изопропилальмитат, этилолеат, изопропилолеат и т.п. Этилкапроат, этиллаурат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат являются предпочтительными, этиллаурат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат являются более предпочтительными, и еще более предпочтителен изопропилмиристат.

Примеры ароматического монотерпена включают цимен и тимол.

Примеры неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп, включают лимонен, ментан, камфен, пинен, мирцен, оцимен, аллоцимен, терпинолен, терпинен, фелландрен и карен. Лимонен, ментан, камфен, пинен и аллоцимен являются предпочтительными.

Предпочтительно, когда трансдермальный препарат настоящего изобретения дополнительно включает один или несколько неароматических монотерпенов, имеющих полярную группу.

Примеры неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, включают неароматические монотерпены, имеющие гидроксильную группу, карбонильную группу или эфирную связь.

Примеры неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, включают гераниол, терпинеол, ментол, борнеол, изоборнеол, нерол, камфору, цитронеллол, фенэтиловый спирт, карвеол, карвон, пудегон, пиперитон, ментон, неоментол, цитронеллал и цинеол. Гераниол, ментол, борнеол, камфора, ментон и цинеол являются предпочтительными.

Когда усилитель трансдермальной абсорбции, включенный в состав трансдермального препарата настоящего изобретения, представляет собой один или несколько из высших спиртов, высшей монокарбоновой кислоты, эфира высшей монокарбоновой кислоты, ароматического монотерпена и неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп, при этом концентрация каждого компонента одного или нескольких усилителей трансдермальной абсорбции составляет от 0,1 до 40% по массе, предпочтительно от 0,5 до 20% по массе и более предпочтительно от 1 до 10% по массе по отношению к общей массе препарата.

Кроме того, концентрация усилителя трансдермальной абсорбции может быть уменьшена за счет включения неароматического монотерпена, имеющего полярную группу. В случае, когда включен неароматический монотерпен, имеющий полярную группу, концентрация каждого компонента одного или нескольких усилителей трансдермальной абсорбции, выбранных из высшего спирта, высшей монокарбоновой кислоты, эфира высшей монокарбоновой кислоты, ароматического монотерпена и неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп, составляет, например, от 0,01 до 20% по массе, предпочтительно от 0,05 до 10% по массе и более предпочтительно от 0,1 до 5% по массе по отношению к общей массе препарата. Концентрация неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет, например, от 0,05 до 20% по массе, предпочтительно от 0,1 до 10% по массе и более предпочтительно от 0,2 до 5% по массе по отношению к общей массе препарата.

Примеры растворителя, используемого в трансдермальном препарате настоящего изобретения, включают низший спирт, многоатомный спирт и воду. Они могут использоваться в виде смеси.

Примеры низшего спирта включают этанол, пропанол и 2-пропанол. Этанол и 2-пропанол являются предпочтительными.

Примеры многоатомного спирта включают этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, 1,2-бутандиол, 1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол, 2,3-бутандиол, 1,5-пентандиол, глицерин, дигидропропиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль 400 и т.п. Пропиленгликоль является предпочтительным.

Трансдермальный препарат настоящего изобретения может, в случае необходимости, включать, соответственно, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, консервант, антиоксидант и т.п.

Регулятор pH означает кислоту или основание, обычно используемую в данной области для регулирования pH. Примеры регулятора включают хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, уксусную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, натриевую соль лимонной кислоты, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия, диизопропаноламин, диэтаноламин и т.п.

Диапазон значений pH трансдермального препарата настоящего изобретения предпочтительно составляет от 3 до 10.

Дозированная форма трансдермального препарата настоящего изобретения ничем особенно не ограничена, кроме условия, что препарат может быть нанесен на кожу. Примеры форм включают жидкую форму, форму лосьона, форму мази, форму пластыря, форму теплого компресса и т.п. При производстве этих дозированных форм может применяться обычно используемое сырье. Примеры включают белый вазелин, очищенный ланолин, сквалан, силикон, жидкий парафин, растительное масло, воск, пчелиный воск, воду, низший спирт, многоатомный спирт и растворимый в воде полимер.

В качестве материала для основы формы в виде пластыря, может применяться сырье, используемое обычно для материалов основы. Примеры материала для основы включают акриловые материалы, материалы на основе природного каучука, материалы на основе силикона, материалы на основе винилового спирта, материалы на основе винилового эфира и т.п. Кроме того, могут использоваться вещества для повышения клейкости, такие как канифоль, канифоль, модифицированная малеиновой кислотой, и эфир гидрогенизированной канифоли.

Трансдермальный препарат настоящего изобретения может быть получен способом, общепринятым в данной области.

Жидкая форма или форма в виде лосьона могут быть получены с использованием растворителя, действующего вещества и усилителя трансдермальной абсорбции. Кроме того, в случае необходимости, могут использоваться и другие компоненты.

Форма в виде мази может быть получена с использованием растворителя, действующего вещества, усилителя трансдермальной абсорбции и загустителя. Кроме того, в случае необходимости, могут использоваться и другие компоненты.

Форма в виде пластыря из матричной системы с контролируемой диффузией состоит из слоя подложки, слоя, содержащего лекарственное вещество, адгезивного слоя и отделяемой защитной пленки. В слое подложки, в слое, содержащем лекарственное вещество, в клейком слое и в отделяемой защитной пленке, которые используются в составе препарата, могут использоваться без каких-либо специфических ограничений многие основные материалы, обычно применяемые в данной области. Форма в виде пластыря из матричной системы с контролируемой диффузией может быть получена с использованием композиции, содержащей действующее вещество и усилитель трансдермальной абсорбции по изобретению, в составе слоя, содержащего лекарственное вещество, и/или адгезивного слоя. Кроме того, в случае необходимости, могут использоваться и другие компоненты.

Форма в виде пластыря из мембранной системы с контролируемой проницаемостью состоит из слоя подложки, слоя, содержащего лекарственное вещество, мембраны для контролируемого высвобождения лекарственного вещества, адгезивного слоя и отделяемой защитной пленки. Форма в виде пластыря из мембранной системы с контролируемой проницаемостью может быть получена с использованием композиции, содержащей действующее вещество и усилитель трансдермальной абсорбции по изобретению в составе слоя, содержащего лекарственное вещество. Кроме того, в случае необходимости, могут использоваться и другие компоненты.

Все компоненты, используемые в настоящем изобретении, могут использоваться путем их растворения, суспендирования и/или эмульгирования общепринятыми способами.

Настоящее изобретение будет описано далее примерами, сравнительными примерами и испытательными примерами; однако настоящее изобретение ими не ограничивается.

Если не указано иное, термин "часть(и)" означает "часть(и) по массе".

В качестве действующего вещества используется гидрохлорид пентагидрата соединения A.

Пример 1

Смешивали действующее вещество (3 части), олеиловый спирт (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 2

Смешивали действующее вещество (3 части), олеиловый спирт (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 3

Смешивали действующее вещество (3 части), каприловую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 4

Смешивали действующее вещество (3 части), лауриловую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 5

Смешивали действующее вещество (3 части), миристиновую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 6

Смешивали действующее вещество (3 части), олеиновую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 7

Смешивали действующее вещество (3 части), олеиновую кислоту (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 8

Смешивали действующее вещество (3 части), этилкапроат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 9

Смешивали действующее вещество (3 части), этиллаурат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 10

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 11

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилпальмитат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 12

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (10 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (7 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 13

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропил изопропилмиристат (1 часть), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (16 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 14

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (2 части), пропиленгликоль (21 часть), 2-пропанол (21 часть), этанол (33 части) и очищенную воду (20 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 15

Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (69 частей) и очищенную воду (13 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 16

Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 17

Смешивали действующее вещество (3 части), эвкалиптовое масло (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 18

Смешивали действующее вещество (3 части), олеиловый спирт (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (20 частей) и очищенную воду (35 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 19

Смешивали действующее вещество (3 части), олеиновую кислоту (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (15 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (20 частей) и очищенную воду (40 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 20

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (3 части), 1-ментол (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (9 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 21

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (0,5 частей), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (24,5 части), с получением препарата (100 частей).

Пример 22

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (0,5 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей), 0,1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (9,1 части) и очищенную воду (15,4 части), с получением препарата (100 частей).

Пример 23

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (0,6 части), 1-ментол (0,5 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25,9 части), с получением препарата (100 частей).

Пример 24

Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (1 часть), гераниол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 25

Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 26

Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), гераниол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 27

Смешивали действующее вещество (3 части), п-ментан (5 частей), пропиленгликоль (12 частей), этанол (73 части) и очищенную воду (7 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 28

Смешивали действующее вещество (3 части), п-ментан (2 части), пропиленгликоль (21 часть), 2-пропанол (21 часть), этанол (33 части) и очищенную воду (20 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 29

Смешивали действующее вещество (3 части), аллоцимен (5 частей), пропиленгликоль (12 частей), этанол (73 части) и очищенную воду (7 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 30

Смешивали действующее вещество (3 части), 2-пинен (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 31

Смешивали действующее вещество (3 части), 2-пинен (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 32

Смешивали действующее вещество (3 части), камфен (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 33

Смешивали действующее вещество (3 части), п-цимен (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 34

Смешивали действующее вещество (3 части), тимол (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 35

Смешивали действующее вещество (3 части), масло мяты (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 36

Смешивали действующее вещество (3 части), п-ментан (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 37

Смешивали действующее вещество (3 части), 2-пинен (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 38

Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), борнеол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 39

Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), 1,8-цинеол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 40

Смешивали действующее вещество (3 части),(±)-лимонен (1 часть), 1-ментон (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 41

Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), (±)-камфору (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 42

Смешивали действующее вещество (6 частей), изопропилмиристат (2 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (20 частей), с получением препарата (100 частей).

Пример 43

Смешивали действующее вещество (1 часть), изопропилмиристат (0,5 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (26,5 части), с получением препарата (100 частей).

Пример 44

Смешивали действующее вещество (0,3 части), изопропилмиристат (0.5 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (27,2 части), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 1

Смешивали действующее вещество (3 части), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (17 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 2

Смешивали действующее вещество (3 части), диизопропиладипат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 3

Смешивали действующее вещество (3 части), диэтилсебацинат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 4

Смешивали действующее вещество (3 части), диэтилфталат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 5

Смешивали действующее вещество (3 части), салициловую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 6

Смешивали действующее вещество (3 части), полисорбат 80 (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 7

Смешивали действующее вещество (3 части), мочевина (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 8

Смешивали действующее вещество (3 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 9

Смешивали действующее вещество (3 части), гераниол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 10

Смешивали действующее вещество (3 части), борнеол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 11

Смешивали действующее вещество (3 части), 1,8-цинеол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 12

Смешивали действующее вещество (3 части), 1-ментон (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Сравнительный пример 13

Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-камфору (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).

Испытательный пример 1

Кожу, вырезанную из брюшины самца лысой крысы (HWY/Slc, возраст 8 недель), помещали в диффузионную ячейку Франца (эффективная область диффузии: 0,636 см²), заполненную забуференным фосфатным физиологическим солевым раствором, таким образом, чтобы дермальная сторона кожи находилась со стороны приемника и вода при постоянной температуре, равной 32-33°C, циркулировала с наружной стороны ячейки. Каждый препарат (0,5 мл) из примеров и сравнительных примеров наносили со стороны рогового слоя кожи, и жидкость со стороны приемника (1,5 мл) отбирали каждые 3 часа (Microette, модель 57-12A-S, изготовитель Hanson Research Corp.). Концентрацию соединения в пробах жидкости со стороны приемника в каждой временной точке измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии для получения кумулятивного количества вещества, проникающего через кожу за 24 часа.

Условия измерения

Детектор: ультрафиолетовый фотометр

Длина волны измерения: 260 нм

Колонка: Symmetry Shield RP8 (изготовитель Waters Corp.), 3,5 мкм, 4,6×100 мм

Предварительная колонка: Symmetry Shield RP8 (изготовитель Waters Corp.), 3,5 мкм, 3,9×20 мм

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: раствор триэтиламин-мерансульфоновая кислота:вода:метанол (5:70:25)

Раствор триэтиламин-метансульфоновой кислоты приготавливали следующим способом.

К воде (300 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (60 мл) и триэтиамин (60 мл), и затем добавляли воду до общего объема 600 мл. К полученному раствору добавляли водный раствор динатрийгидрофосфата (1 моль/л) для установления значения pH до 3,5.

Объемная скорость подвижной фазы: 0,6 мл/мин

Результаты, полученные для препаратов примеров 1, 3-6, 8-11, 15, 17, 27, 29, 30 и 32-35, и препаратов сравнительных примеров 1-7 показаны в таблице 1.

Препараты примеров 1, 3-6, 8-11, 15, 17, 27, 29, 30 и 32-35 демонстрируют значимую и более высокую проникающую способность, чем препарат сравнительного примера 1, препараты сравнительных примеров 2 и 3, содержащие диэфир алифатической дикарбоновой кислоты, препарат сравнительного примера 4, содержащий диэфир ароматической дикарбоновой кислоты, препарат сравнительного примера 5, содержащий ароматическую карбоновую кислоту, препарат сравнительного примера 6, содержащий поверхностно-активное вещество, и чем препарат сравнительного примера 7, который содержит агент, размягчающий кожу.

Таблица 1 Пример Усилитель
трансдермальной абсорбции или добавка Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа
(мкг/см²) Пример 1 Олеиловый спирт 3638 Пример 3 Каприловая кислота 1228 Пример 4 Лауриловая кислота 6587 Пример 5 Миристиновая кислота 2895 Пример 6 Олеиновая кислота 5860 Пример 8 Этилкапроат 1346 Пример 9 Этиллаурат 4106 Пример 10 Изопропилмиристат 3446 Пример 11 Изопропилпальмитат 3269 Пример 15 (±)-лимонен 2685 Пример 17 Эвкалиптовое масло 2819 Пример 27 п-ментан 2201 Пример 29 Аллоцимен 4363 Пример 30 2-пинен 2499 Пример 32 Камфен 3758 Пример 33 п-цимен 4381 Пример 34 Тимол 6073 Пример 35 Масло мяты 3297 Сравнительный пример 1 - 29 Сравнительный пример 2 Диизопропиладипат 90 Сравнительный пример 3 Диэтилсебацинат 56 Сравнительный пример 4 Диэтилфталат 47 Сравнительный пример 5 Салициловая кислота 27 Сравнительный пример 6 Полисорбат 80 35 Сравнительный пример 7 Мочевина 23

Результаты, полученные для препаратов примеров 12 и 13, показаны в таблице 2.

Препараты примеров 12 и 13 показали высокую способность к прониканию через кожу. Кроме того, чем больше было добавлено изопропилмиристата, тем большее количество действующего вещества проникло через кожу.

Таблица 2 Пример Массовая доля изопропилмиристата
(%) Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа
(мкг/см²) Пример 12 10 3627 Пример 13 1 1241

Результаты, полученные для препаратов примеров 2, 7, 14, 18, 19 и 24, и сравнительных примеров 8 и 9, показаны в таблице 3 и на фиг.1.

Препараты примеров 2, 7 и 14 показали высокую способность к прониканию через кожу. Препарат примера 18 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 8, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат примера 2. Препарат примера 19 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 8, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат примера 7. Препарат примера 24 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 9, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат примера 14. Препараты примеров 18, 19 и 24 показали высокую способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и 1-ментола или гераниола.

Таблица 3   Пример 2 Пример 7 Пример 14 Пример 18 Пример 19 Пример 24 Сравнительный Пример 8 Сравнительный Пример 9 Действующее вещество 3 3 3 3 3 3 3 3 Этанол 30 30 33 20 20 30 30 30 2-пропанол 20 20 21 20 20 20 20 20 Полиэтиленгликоль 20 20 21 20 15 20 20 20 Олеиловый спирт 2 - - 1 - - - - Олеиновая кислота - 2 - - 1 - - - Изопропилмиристат - - 2 - - 1 - - 1-ментол - - - 1 1 - 2 - Гераниол - - - - - 1 - 2 Очищенная вода 25 25 20 35 40 25 25 25 Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа
(мкг/см²) 3923 4215 2273 5282 7396 5203 38 42

Результаты, полученные для препаратов примеров 20 и 23, показаны в таблице 4.

Препараты примеров 20 и 23 показали высокую абсорбцию и способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и 1-ментола.

Таблица 4   Пример 20 Пример 23 Действующее вещество 3 3 Этанол 70 30 2-пропанол - 20 Пропиленгликоль 10 20 Изопропилмиристат 3 0,6 1-ментол 5 0,5 Очищенная вода 9 25,9 Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа
(мкг/см²) 4929 2961

Результаты, полученные для препаратов примеров 21 и 22, показаны в таблице 5.

Препараты примеров 21 и 22 показали высокую способность к прониканию через кожу.

Дополнительно было определено, что остаточный процент действующего вещества после хранения препарата примера 21 при 40°C в течение 6 месяцев составил 99%. Таким образом, было подтверждено, что препарат примера 21 является устойчивым препаратом.

Таблица 5   pH Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа
(мкг/см²) Пример 21 5,38 4662 Пример 22 7,62 6128

Результаты, полученные для препаратов примеров 16, 25, 26, 36 и 37 показаны в таблице 6. Кроме того, результаты, полученные для препаратов примеров 16, 25 и 26 и препаратов сравнительных примеров 8 и 9 показаны на фиг.2.

Препарат примера 16 показал высокую способность к прониканию через кожу. Препарат примера 25 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 8, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу по сравнению с препаратом примера 16. Кроме того, препарат примера 26 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 9, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу по сравнению с препаратом примера 16. Препараты примеров 25 и 26 показали высокую способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и неароматического монотерпена, имеющего полярную группу.

Препараты примеров 36 и 37 показали высокую способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и неароматического монотерпена, имеющего полярную группу.

Таблица 6   Пример 16 Пример 25 Пример 26 Пример 36 Пример 37 Действующее вещество 3 3 3 3 3 Этанол 30 30 30 30 30 2-пропанол 20 20 20 20 20 Пропиленгликоль 20 20 20 20 20 (±)-лимонен 2 1 1 - - П-ментан - - - 1 - 2-пинен - - - - 1 1-ментол - 1 - 1 1 Гераниол - - 1 - - Очищенная вода 25 25 25 25 25 Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа
(мкг/см²) 3262 6994 7576 7220 6351

Результаты, полученные для препаратов примеров 38-41 и сравнительных примеров 10-13, показаны в таблице 7.

Препараты примеров 38-41 показали высокую способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп и неароматического монотерпена, имеющего полярную группу.

Таблица 7   Пример 38 Пример 39 Пример 40 Пример 41 Сравнительный Пример 10 Сравнительный Пример 11 Сравнительный Пример 12 Сравнительный Пример 13 Действующее вещество 3 3 3 3 3 3 3 3 Этанол 30 30 30 30 30 30 30 30 2-пропанол 20 20 20 20 20 20 20 20 Полиэтиленгликоль 20 20 20 20 20 20 20 20 (±)-лимонен 1 1 1 1 - - - - Борнеол 1 - - - 2 - - - 1,8-цинеол - 1 - - - 2 - - 1-ментон - - 1 - - - 2 - (±)-камфора - - - 1 - - - 2 Очищенная вода 25 25 25 25 25 25 25 25 Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа
(мкг/см²) 7375 5882 4899 4312 281 306 1036 118

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлен график, показывающий эффекты от использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и 1-ментола или гераниола.

На фиг.2 представлен график, показывающий эффекты от использования комбинации (±)-лимонена и 1-ментола или гераниола.

Промышленная применимость

Трансдермальный препарат, включающий 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин или его соль и усилитель трансдермальной абсорбции, имеет очень высокую способность к прониканию через кожу, проявляет высокую противогрибковую активность, значительно улучшает качество жизни пациента и является в высокой степени безопасным и полезным для лечения грибковых инфекций.

Изобретение относится к медицине. Описан трансдермальный абсорбируемый препарат, содержащий 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин или его соль и усилитель трансдермальной абсорбции. Трансдермальный абсорбируемый препарат, полезный при лечении грибковых инфекций, обладает очень высокой способностью к прониканию через кожу и высокой противогрибковой активностью, и препарат значительно улучшает качество жизни пациента. 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 58 пр.

1. Трансдермальный препарат, включающий 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин или его соль и усилитель трансдермальной абсорбции.

2. Трансдермальный препарат по п.1, где усилитель трансдермальной абсорбции представляет собой один или несколько усилителей трансдермальной абсорбции, выбранный из группы, состоящей из высшего спирта, высшей монокарбоновой кислоты, эфира высшей монокарбоновой кислоты, ароматического монотерпена, неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп.

3. Трансдермальный препарат по п.2, где высший спирт представляет собой насыщенный спирт, имеющий от 8 до 18 атомов углерода, или ненасыщенный спирт, имеющий от 8 до 18 атомов углерода; высшую монокарбоновую кислоту, которая представляет собой насыщенную жирную кислоту, имеющую от 8 до 18 атомов углерода, или ненасыщенную жирную кислоту, имеющую от 8 до 18 атомов углерода; эфир высшей монокарбоновой кислоты, который представляет собой продукт реакции монокарбоновой кислоты, имеющей от 6 до 18 атомов углерода, и спирта, имеющего от 1 до 6 атомов углерода.

4. Трансдермальный препарат по п.2, где высший спирт представляет собой октанол, деканол, лауриловый спирт, миристиловый спирт или олеиловый спирт; высшая монокарбоновая кислота представляет собой каприловую кислоту, каприновою кислоту, лауриновую кислоту, миристиновою кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту или линолеиновую кислоту; эфир высшей монокарбоновой кислоты представляет собой этилкапроат, этиллаурат, изопропилмиристат или изопропилпальмитат; ароматический монотерпен представляет собой цимен или тимол; и неароматический монотерпен представляет собой лимонен, ментан, камфен, пинен или аллоцимен.

5. Трансдермальный препарат по любому из пп.1-4, дополнительно включающий один или несколько неароматических монотерпенов, имеющих полярную группу.

6. Трансдермальный препарат по п.5, где неароматический монотерпен, имеющий полярную группу, представляет собой гераниол, ментол, борнеол, камфору, ментон или цинеол.

7. Трансдермальный препарат по любому из пп.2-4, где концентрация каждого из компонентов усилителя трансдермальной абсорбции составляет от 0,1 до 40% по массе, по отношению к общей массе препарата.

8. Трансдермальный препарат по п.5, где концентрация каждого из компонентов усилителя трансдермальной абсорбции составляет от 0,01 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.

9. Трансдермальный препарат по п.6, где концентрация каждого из компонентов усилителя трансдермальной абсорбции составляет от 0,01 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.

10. Трансдермальный препарат по п.5, где концентрация каждого из компонентов неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет от 0,05 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.

11. Трансдермальный препарат по п.6, где концентрация каждого из компонентов неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет от 0,05 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.

12. Трансдермальный препарат по п.8, где концентрация каждого из компонентов неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет от 0,05 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.

13. Трансдермальный препарат по п.9, где концентрация каждого из компонентов неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет от 0,05 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.