ПЛАСТЫРЬ, СОДЕРЖАЩИЙ ЛИДОКАИН Российский патент 2025 года по МПК A61K9/70 A61K31/167 A61P23/02 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к препарату в форме пластыря, включающему лидокаин, более конкретно, препарату в форме пластыря, включающему лидокаин или его соль, молочную кислоту и гидроксикислоту, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, где количество молочной кислоты составляет от 0,6 до 1,2 моль на моль лидокаина или его соли.

Предпосылки создания изобретения

[0002] Что касается лидокаина, который является местным анестетиком, к настоящему времени были изучены различные препараты для наружного применения, включающие его, и некоторые препараты в форме пластыря, включающие лидокаин в качестве активного ингредиента, коммерчески доступны. Например, в США коммерчески доступными являются Lidoderm® (катаплазма, включающая 5% лидокаина) и ZTlido® (препарат в виде тейпа, включающий 1,8% лидокаина).

[0003] Препараты в форме пластыря, включающие лидокаин, имели проблему. В частности, в препаратах в форме пластыря нерастворенный лидокаин диспергировался в адгезивном слое за счет осаждения кристаллов лидокаина в адгезивном слое, и таким образом достаточное количество лидокаина не абсорбировалось в организме даже при нанесении на кожу, и эффект лидокаина не производился в достаточном количестве. Что касается проницаемости через кожу, сообщалось о том, что проницаемость лидокаина через кожу повышается за счет реакции лидокаина и молочной кислоты в эквимолярных количествах с образованием эквимолярной соли лидокаина и молочной кислоты в форме ионной жидкости (см. Патентный документ 1). Однако Патентный документ 1 фокусируется на повышении проницаемости лидокаина через кожу и не раскрывает и не предполагает, что лидокаин может непрерывно проникать через кожу.

[0004] Кроме того, известно, что лидокаин представляет собой лекарственное средство, которое влияет на сердце и вызывает любые побочные эффекты, такие как шок, покраснение и чувство возбуждения или токсичности лидокаина, когда высокую концентрацию лидокаина используют в течение длительного времени. Следовательно, когда в препарат добавляют лидокаин в высокой концентрации, необходимо продемонстрировать, что препарат биологически эквивалентен существующим препаратам, например Lidoderm®, чтобы гарантировать эффективность и безопасность препарата.

[0005] Например, Патентный документ 2 раскрывает, что лекарственное средство может непрерывно проникать через кожу в течение длительного времени при регулировании количества каждого ингредиента для адгезивного слоя и установлении массы (толщины) адгезивного слоя в пределах заданного диапазона. Однако в препарате Патентного документа 2 количество местного анестетика (лидокаина), который должен быть добавлен, доводят до низкой концентрации и не используют при высокой концентрации.

[0006] Кроме того, не сообщалось о том, что препарат, включающий лидокаин, может обеспечивать такую же проницаемость и степень адгезии к коже, что и препараты, включающие лидокаин в низкой концентрации, и обеспечивать более непрерывную абсорбцию лидокаина, даже когда лидокаин используется в высокой концентрации, за счет использования лидокаина или его соли и молочной кислоты в определенном молярном соотношении, а также гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода.

Документы предшествующего уровня техники

Патентные документы

[0007] Патентный документ 1: WO 2009/060629

Патентный документ 2: WO 2018/052039

Сущность изобретения

(Проблема, решаемая изобретением)

[0008] Что касается препарата в форме пластыря, когда 30-40% лекарственного средства, содержащегося в пластыре (адгезивном слое), впитывается в кожу, скорость абсорбции лекарственного средства снижается. В результате лекарственное средство не может абсорбироваться непрерывно. Когда в пластырь добавляют более высокую концентрацию лекарственного средства, лекарственное средство может абсорбироваться непрерывно в течение длительного времени по сравнению с тем, когда используют низкую концентрацию лекарственного средства.

С другой стороны, обнаружено, что препарат, включающий лидокаин, полученный обычным способом, например, препарат, включающий лидокаин, полученный способом, описанным в Патентном документе 2 (метод горячего расплава), включает органическую кислоту, такую как винная кислота, и может контролировать количество абсорбируемого лидокаина. Однако, поскольку органическая кислота с небольшой молекулярной массой (например, винная кислота) хорошо растворима в воде, органическую кислоту нельзя было добавлять в количестве, необходимом для образования соли с лидокаином, в пластырь, включающий липофильную основу, когда концентрация лидокаина увеличена. Как результат, лидокаин представлен в свободной форме с высокой степенью кристалличности, без образования соли с органической кислотой в пластыре, и лидокаин в свободной форме вызывает проблему осаждения кристаллов лидокаина при длительном хранении. Следовательно, необходимо было довести концентрацию лидокаина до низкой концентрации в препарате, включающем лидокаин и органическую кислоту с небольшой молекулярной массой. То есть такой препарат имел некоторые проблемы с достижением непрерывной абсорбции лидокаина в течение длительного времени. Кроме того, использование лидокаина в высокой концентрации в течение длительного времени вызывает токсичность лидокаина, и, таким образом, существует большая проблема гарантии эффективности и безопасности препарата даже при увеличении концентрации лидокаина.

[0009] Настоящее изобретение было изучено с учетом вышеуказанной ситуации, и целью настоящего изобретения является обеспечение препарата в форме пластыря, включающего лидокаин, с высокой безопасностью, который может непрерывно обеспечивать терапевтический эффект лидокаина в течение длительного времени путем регулирования скорости проникновения лидокаина через кожу в надлежащем диапазоне при нанесении на кожу, а также демонстрируют биоэквивалентность, аналогичную существующим препаратам, включающим лидокаин, даже при использовании высокой концентрации лидокаина. Также, целью настоящего изобретения является предотвращение осаждения кристаллов лидокаина и достижение свойства, которое представляет собой трудность удаления во время применения без снижения адгезии к коже.

(Средства решения проблем)

[0010] Авторам настоящего изобретения удалось улучшить проницаемость лидокаина через кожу в препарате в форме пластыря, включающем лидокаин, за счет образования эквимолярной соли лидокаина и молочной кислоты (ионной жидкости) и поддержания лидокаина в растворенном состоянии, даже при высокой концентрации лидокаина в ленточном пластыре. С другой стороны, авторы настоящего изобретения рассмотрели необходимость уменьшения количества проникающего через кожу лидокаина в час и регулирования скорости проникновения лидокаина через кожу в соответствующем диапазоне при использовании препарата в течение длительного времени. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что, хотя проникающее через кожу количество лидокаина можно контролировать любыми способами для уменьшения количества добавляемого лидокаина, непрерывное проникновение через кожу лидокаина в течение длительного времени может быть потеряно, когда количество добавляемого лидокаина будет низким. Основываясь на полученных данных, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что необходимо соответствующим образом контролировать количество проникающего через кожу лидокаина при сохранении высокой концентрации лидокаина. Авторы настоящего изобретения пытались контролировать проникающее через кожу количество лидокаина путем добавления гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода (например, винной кислоты), в эквимолярную соль лидокаина и молочной кислоты, но цель не была достигнута, поскольку гидроксикислота не растворялась. Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, чтобы достичь цели, и им это удалось за счет того, что смесь молочной кислоты и винной кислоты предварительно получают в определенном количестве, а затем к ней добавляют лидокаин в определенном молярном отношении с получением однородной композиции. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что препарат в форме пластыря, включающий полученную композицию, может должным образом контролировать скорость проникновения лидокаина через кожу, обеспечивать хорошую проницаемость и прилипаемость к коже, и гарантировать биоэквивалентность с Lidoderm®, который коммерчески доступен в США. На основании новых открытий настоящее изобретение было завершено.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает следующие аспекты.

[1] Препарат в форме пластыря, включающий лидокаин или его соль, молочную кислоту и гидроксикислоту, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, где количество молочной кислоты составляет от 0,6 до 1,2 моль на моль лидокаина или его соли.

[2] Препарат в форме пластыря по пункту [1], где гидроксикислота, содержащая от 4 до 6 атомов углерода, представляет собой лимонную кислоту или винную кислоту.

[3] Препарат в форме пластыря по пункту [1] или [2], где гидроксикислота, содержащая от 4 до 6 атомов углерода, представляет собой винную кислоту.

[4] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [3], где количество молочной кислоты составляет от 1,0 до 1,2 моль на моль лидокаина или его соли.

[5] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [4], где количество лидокаина или его соли составляет от 5 до 50%.

[6] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [5], где количество лидокаина или его соли составляет от 10 до 40%.

[7] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [6], где количество лидокаина или его соли составляет от 10 до 20%.

[8] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [7], где количество гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, составляет от 0,2 до 5%.

[9] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [8], где количество гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, составляет от 0,3 до 0,8%.

[10] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [9], включающий подложку, адгезивный слой и защитное покрытие, где адгезивный слой включает лидокаин или его соль, молочную кислоту и гидроксикислоту, содержащую от 4 до 6 атомов углерода.

[11] Препарат в форме пластыря по пункту [10], где адгезивный слой дополнительно включает сложный эфир.

[12] Препарат в форме пластыря по пункту [11], где сложный эфир представляет собой диэтилсебацинат, метиллаурат, диизопропиладипат, изопропилмиристат, пропиленкарбонат или их смесь.

[13] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [10] - [12], где адгезивный слой дополнительно включает поверхностно-активное вещество.

[14] Препарат в форме пластыря по пункту [13], где поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество со значением ГЛБ 4-14.

[15] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [10] - [14], где адгезивный слой дополнительно включает эластомер.

[16] Препарат в форме пластыря по пункту [15], где эластомер представляет собой стирол-изопрен-стирол блоксополимер (SIS).

[17] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [10] - [16], где толщина препарата в форме пластыря составляет от 0,50 до 2,00 мм.

[18] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [10] - [17], где площадь поверхности адгезивного слоя составляет от 100 до 200 см².

[19] Способ изготовления препарата в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [18], который включает:

(a) смешивание молочной кислоты в количестве от 0,6 до 1,2 моль на моль лидокаина или его соли с гидроксикислотой, содержащей от 4 до 6 атомов углерода; и

(b) добавление лидокаина или его соли к смеси, указанной выше в пункте (а), для получения однородной композиции.

[0011] Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает следующие аспекты.

[20] Способ лечения боли, который включает введение терапевтически эффективного количества препарата в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [18] нуждающемуся в этом пациенту.

[21] Препарат в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [18] для применения при лечении боли.

[22] Применение препарата в форме пластыря по любому из пунктов [1] - [18] для получения лекарственного средства для лечения боли.

(ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ)

[0012] Настоящее изобретение может регулировать скорость проникновения лидокаина через кожу при нанесении на кожу в надлежащем диапазоне и непрерывно обеспечивать терапевтический эффект лидокаина в течение длительного времени. Кроме того, настоящее изобретение может гарантировать биоэквивалентность с существующими препаратами в форме пластыря, включающими лидокаин, даже при использовании более высоких концентраций лидокаина, и, таким образом, может поддерживать терапевтический эффект лидокаина в течение длительного времени по сравнению с существующими препаратами в форме пластыря, включающими лидокаин, и уменьшать риск побочных эффектов, вызываемых применением препаратов в течение длительного времени.

Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению может поддерживать адгезию к коже без осаждения кристаллов лидокаина в адгезивном слое, и таким образом, его можно использовать во время физической активности. Кроме того, препарат в форме пластыря может гарантировать безопасность при использовании препарата в течение длительного времени, и, таким образом, ожидается сокращение количества применений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0013] Фиг. 1 показывает график, представляющий накапливаемые проникающие через кожу количества лидокаина (мкг/см²) в препаратах Примеров 1-3 и Сравнительного Примера 1 в испытании проникновения через кожу in vitro.

Фиг. 2 показывает отношения проникающих через кожу количеств лидокаина (%) в препаратах Примеров 1-3, когда проникающее через кожу количество лидокаина в препарате Сравнительного Примера 1 определено как 100%.

Фиг. 3 показывает график, представляющий накапливаемые проникающие через кожу количества лидокаина (мкг/см²) в препаратах Примеров 4-8 и Сравнительного Примера 2 в испытании проникновения через кожу in vitro.

Фиг. 4 показывает отношения проникающих через кожу количеств лидокаина (%) в препаратах Примеров 4-8, когда проникающее через кожу количество лидокаина в препарате Сравнительного Примера 2 определено как 100%.

Фиг. 5 показывает график, представляющий средний профиль концентрации в плазме в зависимости от времени после нанесения препарата Примера 1 (n=32) и Lidoderm® (n=28) на спину человека (среднее значение ± стандартное отклонение).

Фиг. 6 показывает изменения средней оставшейся площади адгезии (%) с течением времени для препарата Примера 1 (n=45) и Lidoderm® (n=45).

Фиг. 7 показывает изменения средней оценки адгезии с течением времени для препарата Примера 1 (n=45) и Lidoderm® (n=45).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0014] "Лидокаин", как используется в настоящем изобретении, может быть в свободной форме или в форме соли. Соль лидокаина включает соль неорганической кислоты и соль органической кислоты, но не ограничивается этим.

Примеры соли с неорганической кислотой включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат и фосфат, а примеры соли с органической кислотой включают ацетат, трифторацетат, пропионат, оксалат, фумарат и малеат.

В контексте настоящего изобретения лидокаин или его соль предпочтительно используют в виде лидокаина (в свободной форме).

[0015] Количество лидокаина или его соли может составлять 1-50% по массе, 5-50% по массе, 5-45% по массе, 10-50% по массе, 10-40% по массе, 10-35% по массе, 10-30% по массе, 10-25% по массе, 10-20% по массе или 10-15% по массе в расчете на общее количество препарата, но не ограничивается этим. Также, его количество может составлять 1% по массе, 2% по массе, 3% по массе, 4% по массе, 5% по массе, 6% по массе, 7% по массе, 8% по массе, 9% по массе, 10% по массе, 11% по массе, 12% по массе, 13% по массе, 14% по массе, 15% по массе, 16% по массе, 17% по массе, 18% по массе, 19% по массе, 20% по массе, 25% по массе, 30% по массе, 35% по массе, 40% по массе, 45% по массе или 50% по массе.

[0016] В контексте настоящего изобретения лидокаин (в свободной форме) может образовывать ионную пару с молочной кислотой для получения соли лидокаина с молочной кислотой в препарате, и также может быть получен в виде соли с гидроксикислотой, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, например, лимонной кислотой или винной кислотой.

[0017] В контексте настоящего изобретения, "молочная кислота" используется для образования ионной пары с эквимолярным количеством лидокаина для получения соли лидокаина с молочной кислотой (эквимолярной соли).

[0018] В контексте настоящего изобретения количество молочной кислоты составляет 0,6-1,2 моль, предпочтительно 1,0-1,2 моль на моль лидокаина или его соли.

[0019] В контексте настоящего изобретения "соль лидокаина с молочной кислотой" представляет собой ионную жидкость (соль, плавящуюся при температуре окружающей среды), полученную путем образования ионной пары лидокаина и молочной кислоты в эквимолярных количествах, и находится в вязкой жидкой форме при температуре окружающей среды.

[0020] Количество соли лидокаина с молочной кислотой может составлять, например, 1-50% по массе, и ее количество может составлять 5-50% по массе, 10-50% по массе, 10-40% по массе, 10-35% по массе, 10-30% по массе, 10-20% по массе или 10-15% по массе. Также, количество соли лидокаина с молочной кислотой может составлять 1% по массе, 2% по массе, 3% по массе, 4% по массе, 5% по массе, 6% по массе, 7% по массе, 8% по массе, 9% по массе, 10% по массе, 11% по массе, 12% по массе, 13% по массе, 14% по массе, 15% по массе, 20% по массе, 25% по массе, 30% по массе, 35% по массе, 40% по массе, 45% по массе или 50% по массе.

[0021] Соль лидокаина с молочной кислотой можно получить в виде эквимолярной соли лидокаина и молочной кислоты путем смешивания лидокаина и молочной кислоты в присутствии или в отсутствии растворителя и нагревания (например, при 80°C). Также, соль лидокаина с молочной кислотой можно получить путем смешивания лидокаина и молочной кислоты при комнатной температуре.

[0022] В контексте настоящего изобретения соль лидокаина с молочной кислотой можно получить в виде эквимолярной соли путем взаимодействия части лидокаина и части молочной кислоты. Следовательно, в препарате могут содержаться непрореагировавший лидокаин и молочная кислота.

[0023] В контексте настоящего изобретения "гидроксикислота, содержащая от 4 до 6 атомов углерода" означает карбоновую кислоту с прямой или разветвленной гидроксильной группой (группами), которая имеет от 4 до 6 атомов углерода. Примеры включают винную кислоту и лимонную кислоту, но не ограничиваются этим.

[0024] Количество гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, может составлять 0,1-10% по массе, 0,2-5% по массе, 0,25-4% по массе, 0,25-3% по массе, 0,3-2% по массе, 0,3-1% по массе, 0,3-0,8% по массе, 0,35-0,8% по массе или 0,4-0,8% по массе в расчете на общее количество препарата, но не ограничивается этим. Также ее количество может составлять 0,1% по массе, 0,15% по массе, 0,2% по массе, 0,25% по массе, 0,3% по массе, 0,35% по массе, 0,4% по массе, 0,45% по массе, 0,5% по массе, 0,55% по массе, 0,6% по массе, 0,65% по массе, 0,7% по массе, 0,75% по массе, 0,8% по массе, 0,85% по массе, 0,9% по массе, 0,95% по массе, 1% по массе, 1,1% по массе, 1,2% по массе, 1,3% по массе, 1,4% по массе, 1,5% по массе, 1,6% по массе, 1,7% по массе, 1,8% по массе, 1,9% по массе, 2% по массе, 2,5% по массе, 3% по массе, 3,5% по массе, 4% по массе, 4,5% по массе, 5% по массе, 5,5% по массе, 6% по массе, 6,5% по массе, 7% по массе, 7,5% по массе, 8% по массе, 8,5% по массе, 9% по массе, 9,5% по массе или 10% по массе.

[0025] Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению может включать поверхностно-активное вещество, спирт, сложный эфир, карболовую кислоту (за исключением гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода) и, если необходимо, амин. Их можно использовать по отдельности, или два или более из них можно использовать в комбинации.

[0026] Примеры поверхностно-активного вещества включают неионное поверхностно-активное вещество, анионное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество и амфотерное поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество можно использовать в отдельности, или два или более поверхностно-активных веществ можно использовать в комбинации.

[0027] Примеры неионного поверхностно-активного вещества включают сорбитан монолаурат, сорбитан монопальмитат, сорбитан сесквиолеат, глицерин моноолеат, глицерин моностеарат, декаглицерин монолаурат, гексаглицерин полирицинолеат, полиоксиэтилен (9) лауриловый эфир, полиоксиэтилен (2) лауриловый эфир, полиоксиэтилен (4,2) лауриловый эфир, полиоксиэтилен (5) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (7,5) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (10) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (3) октилфениловый эфир, полиоксиэтилен (10) октилфениловый эфир, полиоксиэтилен (10) олеиламин, полиокси (5) олеиламин, полиокси(5)-амид олеиновой кислоты, полиоксиэтилен (2) монолаурат, моноглицерид стеарат и полиоксиэтиленированное касторовое масло (гидрогенизированное касторовое масло), но не ограничиваются этим. Неионное поверхностно-активное вещество можно использовать в отдельности, или два или более неионных поверхностно-активных веществ можно использовать в комбинации.

Примеры анионного поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат калия, лаурилсульфат триэтаноламина, цетилсульфат натрия, лауроилсаркозин натрия, ди-2-этилгексилсульфосукцинат натрия, полиоксиэтилен (10) лауриловый эфир фосфат натрия, полиоксиэтилен (4) лауриловый эфир фосфат натрия, полиоксиэтилен (5) цетиловый эфир фосфат натрия и полиоксиэтилен (6) олеиловый эфир фосфат натрия, но не ограничиваются этим. Анионное поверхностно-активное вещество можно использовать в отдельности, или два или более анионных поверхностно-активных веществ можно использовать в комбинации.

Примеры катионного поверхностно-активного вещества включают хлорид стеарилтриметиламмония, хлорид дистеарилдиметиламмония, хлорид бензалкония и хлорид стеарилдиметилбензиламмония, но не ограничиваются этим. Катионное поверхностно-активное вещество можно использовать в отдельности, или два или более катионных поверхностно-активных веществ можно использовать в комбинации.

Примеры амфотерного поверхностно-активного вещества включают бетаин лаурилдиметиламиноуксусной кислоты и бетаин 2-алкил-N-карбоксиметил-N-гидроксиэтилимидазолиния, но не ограничиваются этим. Лауроилдиэтаноламид также можно использовать в качестве амфотерного поверхностно-активного вещества, помимо указанного выше поверхностно-активного вещества. Амфотерное поверхностно-активное вещество можно использовать в отдельности, или два или более амфотерных поверхностно-активных веществ можно использовать в комбинации.

[0028] Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой поверхностно-активное вещество со значением ГЛБ от 4 до 14, более предпочтительно поверхностно-активное вещество со значением ГЛБ от 4 до 14, включающее одно или несколько неионных поверхностно-активных веществ, и еще более предпочтительно поверхностно-активное вещество со значением ГЛБ 6-12, включающее моноглицерид стеарат и полиоксиэтиленированное касторовое масло (гидрогенизированное касторовое масло).

Количество поверхностно-активного вещества составляет, например, 0,01-2% по массе, и предпочтительно 0,01-1% по массе.

[0029] Примеры спирта включают низший спирт, такой как этанол, пропанол, изопропиловый спирт и бутанол; высший спирт, такой как лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт, изостеариловый спирт и цетиловый спирт; двухатомный спирт, такой как этиленгликоль, пропиленгликоль, бутандиол (1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол), пентандиол и гександиол; трехатомный спирт, такой как глицерин и гексантриол; и ароматический спирт, такой как гликоль салицилат и бензиловый спирт. Спирт по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой пропиленгликоль, 1,3-бутандиол и глицерин. Спирт можно использовать в отдельности, или два или более спиртов можно использовать в комбинации.

Количество спирта составляет, например, 0,01-2% по массе, и предпочтительно 0,01-1% по массе.

[0030] Примеры сложного эфира включают изопропилизостеарат, метилстеарат, бутилмиристат, этиллинолеат, изопропиллинолеат, этилоливат, миристилмиристат, цетилизооктаноат, октилдодецилмиристат, диизопропиладипат, цетилпальмитат, ретинолпальмитат, метиллаурат, метилмиристат, метилкапроат, метилпальмитат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, диэтилсебацинат, диэтиладипат, глицерин моноолеат, глицерин монокапроат, глицерин диолеат, пропиленгликоль моностеарат, декаглицерин декаолеат, сорбитан моностеарат, сорбитан монолаурат, сорбитан моноолеат, сорбитан триолеат, аскорбилпальмитат, н-пропилгаллат, диизопропиладипат, пропиленкарбонат и производное пирролидона, такое как N-метил-2-пирролидон, но не ограничиваются этим. Сложный эфир по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой изопропилмиристат, изопропилпальмитат, диэтилсебацинат, пропиленкарбонат и N-метил-2-пирролидон, и еще более предпочтительно пропиленкарбонат и N-метил-2-пирролидон. Сложный эфир можно использовать в отдельности, или два или более сложных эфиров можно использовать в комбинации.

Количество сложного эфира составляет, например, 0,01-2% по массе, и предпочтительно 0,01-1% по массе.

[0031] Примеры карбоновой кислоты включают жирную кислоту, такую как олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, янтарная кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота и декановая кислота; и кетокислоту, такая как левулиновая кислота, но не ограничиваются этим. Карбоновую кислоту можно использовать в отдельности, или две или более карбоновых кислот можно использовать в комбинации.

Количество карбоновой кислоты составляет, например, 0,01-2% по массе, и предпочтительно 0,01-1% по массе.

[0032] Примеры амина включают моноэтаноламин, диэтаноламин, изопропаноламин, триэтаноламин, триизопропаноламин, этилендиамин и трисгидроксиметиламинометан, но не ограничиваются этим. Амин можно использовать в отдельности, или два или более аминов можно использовать в комбинации.

Количество амина составляет, например, 0,01-2% по массе и предпочтительно 0,01-1% по массе.

[0033] В препарате в форме пластыря по настоящему изобретению, когда общее количество спирта, сложного эфира, карбоновой кислоты и амина превышает 30% по массе, адгезивный слой может размягчаться. В результате иногда бывает сложно изготовить препарат в форме пластыря.

[0034] Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению может иметь форму трехслойной структуры, состоящей из подложки, адгезивного слоя, включающего лидокаин или его соль, и защитного покрытия. Например, препарат в форме пластыря может иметь форму структуры, в которой адгезивный слой ламинирован на одной стороне подложки, и защитная пленка ламинирована на поверхности адгезивного слоя, противоположной поверхности, которая приклеивается к подложке.

Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению включает лидокаин, молочную кислоту и гидроксикислоту, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, в адгезивном слое. Кроме того, в адгезивном слое содержатся такие вещества, как поверхностно-активное вещество, спирт, сложный эфир, карбоновая кислота (за исключением гидроксикислоты, содержащей атомы углерода от 4 до 6) и амин.

[0035] Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению включает подходящий эластомер (полимер) в адгезивном слое.

[0036] Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению можно получить в виде препарата в форме пластыря матричного типа путем диспергирования раствора, включающего лидокаин или его соль, в адгезивном слое, включающем эластомер. Когда препарат в форме пластыря по настоящему изобретению представляет собой такой препарат в форме пластыря матричного типа, количество соли лидокаина с молочной кислотой может составлять 1-50% по массе, 10-50% по массе, 10-40% по массе, 10-35% по массе, 10-30% по массе, 10-20% по массе или 10-15% по массе в расчете на общее количество высушенного адгезивного слоя.

[0037] Эластомер по настоящему изобретению включает каучуковый полимер, акриловый полимер, силиконовый полимер и полимер простого винилового эфира, но не ограничивается этим. Эластомер можно использовать в отдельности, или два или более эластомеров можно использовать в комбинации.

[0038] Примеры каучукового полимера включают синтетический каучук, такой как блок-сополимер стирол-изопрен-стирол (далее также называемый "SIS"), блок-сополимер стирол-бутадиен-стирол, блок-сополимер стирол-этилен-бутадиеновый каучук-стирол, стирол-бутадиеновый каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутен, бутилкаучук, силиконовый каучук; и натуральный каучук, но не ограничиваются этим.

[0039] Примеры акрилового полимера включают сополимер акриловой кислоты и сложного эфира октилакрилата, сополимер 2-этилгексилакрилата и винилпирролидона, сополимер 2-этилгексилакрилат-N-винил-2-пирролидон-1,6-гексангликольдиметакрилата, сополимер акрилата и винилацетата и сополимер 2-этилгексилакрилат-2-гидроксиэтилакрилат-винилацетата, но не ограничиваются этим.

[0040] Примеры силиконового полимера включают силиконовый каучук, диметилполисилоксан и дифенилполисилоксан, но не ограничиваются этим.

[0041] В препарате в форме пластыря по настоящему изобретению адгезивный слой может дополнительно включать добавку, такую как усилитель клейкости, смягчитель, наполнитель и антиоксидант.

[0042] Примеры усилителя клейкости включают канифоль, смолу на основе сложного эфира канифоли, гидрогенизированный эфир канифоли, терпеновую смолу, терпен-фенольную смолу, нефтяную смолу типа C5, нефтяную смолу типа C5/C9, нефтяную смолу типа DCPD (дициклопентадиен), кумарон-инденовую смолу, алициклическую насыщенную углеводородную смолу. Усилитель клейкости можно использовать в отдельности, или два или более усилителей клейкости можно использовать в комбинации.

Количество усилителя клейкости составляет, например, 0,01-50% по массе, предпочтительно 10-40% по массе, и еще более предпочтительно 20-40% по массе.

[0043] Примеры смягчителя включают смягчитель на нефтяной основе, такой как технологическое масло и полибутен, смягчитель на основе жирного масла, такого как касторовое масло и кокосовое масло, очищенный ланолин, жидкий парафин и гелеобразный углеводород, но не ограничиваются этим. Смягчитель можно использовать в отдельности, или два или более смягчителей можно использовать в комбинации.

Количество смягчителя составляет, например, 0,01-50% по массе, предпочтительно 10-40% по массе, и еще более предпочтительно 20 до 40% по массе.

[0044] Примеры наполнителя включают каолин, оксид титана, тальк, карбонат кальция, карбонат магния, силикат, кремниевую кислоту, гидрат алюминия, сульфат бария и сульфат кальция, но не ограничиваются этим. Наполнитель может доводить адгезивный слой до соответствующей твердости, когда адгезивный слой становится слишком гибким.

Количество наполнителя составляет, например, 0,01-5% по массе, и предпочтительно 0,01-3% по массе.

[0045] Примеры антиоксиданта включают дибутилгидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), пропилгаллат, аскорбиновую кислоту, сульфит натрия, гидросульфит натрия и пиросульфит натрия, но не ограничиваются этим. Антиоксидант можно использовать в отдельности, или два или более антиоксидантов можно использовать в комбинации.

Количество антиоксиданта составляет, например, 0,01-2% по массе, и предпочтительно 0,01-1% по массе.

[0046] В качестве подложки в препарате в форме пластыря по настоящему изобретению можно использовать непроницаемую для лекарственных средств и растягивающуюся или нерастягивающуюся подложку. Подложка конкретно не ограничивается этим при условии, что это подложка, обычно используемая в фармацевтике. Ее примеры включают полиэтилен, полипропилен, полибутадиен, сополимер этилена и винилацетата, поливинилхлорид, полиэфир (такой как полиэтилентерефталат), пленку или лист из синтетической смолы или их ламинированный продукт, пористый материал, пенистое вещество, пленку с нанесенным алюминием, бумагу, тканое полотно и нетканое полотно.

[0047] В препарате в форме пластыря по настоящему изобретению можно использовать защитное покрытие для защиты адгезивного слоя до тех пор, пока препарат не будет нанесен на кожу. В качестве упаковочного материала для упаковки препарата по настоящему изобретению можно использовать пленку, ламинированную алюминием. Такие материалы, как полиакрилонитрил, полиэтилентерефталат и полиэтилен, можно использовать во внутреннем слое пленки, ламинированной алюминием.

[0048] Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению можно получить любыми хорошо известными способами, такими как способ нанесения покрытия с использованием растворителя и способ нанесения покрытия из горячего расплава.

Примеры способа нанесения покрытия с использованием растворителя включают способ, который включает получение композиции для адгезивного слоя, включающей соль лидокаина с молочной кислотой и т.п., нанесение композиции непосредственно на подложку и затем сушку. Также может быть использован способ, который включает нанесение композиции для адгезивного слоя на прокладочную бумагу и сушку, удаление бумаги и затем контактное прессование адгезивного слоя на подложку. Примеры способа нанесения покрытия из горячего расплава включают способ, который включает плавление композиции для адгезивного слоя при нагревании, нанесение композиции непосредственно на подложку и затем сушку. Также в качестве способа нанесения покрытия из горячего расплава можно использовать способ, который включает плавление композиции для адгезивного слоя при нагревании, нанесение композиции на прокладочную бумагу и сушку, удаление бумаги и затем контактное прессование адгезивного слоя на подложку.

[0049] Кроме того, композицию для адгезивного слоя в препарате в форме пластыря по настоящему изобретению можно получить путем смешивания каждого ингредиента в адгезивном слое и затем их перемешивания. Например, композицию для адгезивного слоя можно получить путем растворения эластомера и усилителя клейкости в толуоле, добавления к ним другой добавки, такой как поверхностно-активное вещество, и растворителя, такого как сложный эфир, и перемешивания при нагревании, растворения смеси, и последующего добавления к этой смеси лидокаина, молочной кислоты и гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, и их перемешивания. Лидокаин может быть добавлен в раствор смеси, полученный смешиванием молочной кислоты и гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода.

[0050] В контексте настоящего изобретения толщина препарата в форме пластыря составляет предпочтительно от около 0,50 до около 2,00 мм, и более предпочтительно от около 0,55 до около 1,00 мм. Его толщина может составлять, например, около 0,50 мм, около 0,51 мм, около 0,52 мм, около 0,53 мм, около 0,54 мм, около 0,55 мм, около 0,56 мм, около 0,57 мм, около 0,58 мм, около 0,59 мм, около 0,60 мм, около 0,61 мм, около 0,62 мм, около 0,63 мм, около 0,64 мм, около 0,65 мм, около 0,66 мм, около 0,67 мм, около 0,68 мм, около 0,69 мм, около 0,70 мм, около 0,71 мм, около 0,72 мм, около 0,73 мм, около 0,74 мм, около 0,75 мм, около 0,76 мм, около 0,77 мм, около 0,78 мм, около 0,79 мм, около 0,80 мм, около 0,85 мм, около 0,90 мм, около 0,95 мм, около 1,00 мм, около 1,10 мм, около 1,20 мм, около 1,30 мм, около 1,40 мм, около 1,50 мм, около 1,60 мм, около 1,70 мм, около 1,80 мм, около 1,90 мм или около 2,00 мм.

Когда толщина препарата в форме пластыря, в частности толщина адгезивного слоя в препарате в форме пластыря, увеличивается без изменения количества лидокаина, концентрация лидокаина снижается. В результате можно контролировать абсорбируемое количество лидокаина. С другой стороны, могут возникнуть некоторые проблемы, например, большое количество адгезива может прилипать к коже при удалении пластыря, а растворитель, содержащийся в адгезивном слое, может усилить раздражение кожи.

[0051] В контексте настоящего изобретения площадь поверхности адгезивного слоя в препарате в форме пластыря составляет предпочтительно от 100 до 200 см², более предпочтительно от 120 до 180 см², и еще более предпочтительно от 130 до 160 см². Кроме того, в контексте настоящего изобретения количество соли лидокаина с молочной кислотой на единицу площади адгезивного слоя составляет, например, от 1 до 5 мг/см², предпочтительно от 1 до 2 мг/см² и более предпочтительно от 1 до 1,5 мг/см².

[0052] Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению может поддерживать адгезию к коже без осаждения кристаллов лидокаина в адгезивном слое. Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению трудно удалить даже во время физической активности, и таким образом, его можно использовать во время физической активности.

[0053] Количество применений пластыря по настоящему изобретению варьируется в зависимости от симптомов и возраста пациента, но предпочтительно количество составляет один раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня или один раз в неделю, и более предпочтительно один раз в день для взрослого. Это количество можно увеличивать в зависимости от симптомов.

[0054] Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению используют для лечения или облегчения различных типов боли, такой как невропатическая боль глубоко в коже (например, постгерпетическая невралгия), цервико-омо-брахиальный синдром и мигрень, вызванная тройничным нервом.

[0055] В контексте настоящего изобретения термин "лечение (лечащий)" означает любое лечение боли или связанных с ней симптомов, например, лечение или уменьшение боли, и облегчение или подавление связанных с болью симптомов. Лечение также включает подавление рецидива боли.

[0056] В контексте настоящего изобретения термин "пациент" означает человека и животное, такое как собака, кошка, лошадь. Из них пациентом предпочтительно является человек.

[0057] В контексте настоящего изобретения термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество для лечения, улучшения и/или облегчения боли и ее симптомов по сравнению с не получавшими лечение пациентами. Термин также включает любое эффективное количество для стимулирования нормальной физиологической функции в пределах диапазона.

ПРИМЕРЫ

[0058] В дальнейшем настоящее изобретение описывается более конкретно со ссылкой на Примеры и Примеры испытаний. Однако настоящее изобретение никоим образом не ограничивается ими.

[0059]

Примеры 1-3

Каждый ингредиент отвешивали в количествах, показанных в Таблице 1 ниже, и получали препараты в форме пластыря Примеров 1-3. В частности, согласно способу с растворителем, блоксополимер стирол-изопрен-стирол (SIS) и терпеновую смолу растворяли в толуоле, а затем к ним добавляли моностеарат глицерина, полиоксилэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 40, пропиленкарбонат и гелеобразный углеводород и перемешивали при нагревании, и смесь растворяли для получения адгезивного слоя. Отдельно смешивали молочную кислоту (чистота: 90%) и винную кислоту, и к раствору смеси добавляли лидокаин для получения однородной композиции. Композицию смешивали с указанным выше адгезивным слоем с получением однородной композиции для адгезивного слоя. Полученную композицию для адгезивного слоя наносили на обработанную силиконом пленку из ПЭТ и сушили для удаления толуола, а затем полученный пластырь ламинировали на подложку и нарезали на полоски размером 10 см x 14 см с получением препарата в форме пластыря.

Таблица 1 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Лидокаин 10% 10% 10% Молочная кислота 5% 5% 5% Винная Кислота 0,4% 0,6% 0,8% Глицерин моностеарат 0,008% 0,008% 0,008% Полиоксилэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 40 0,017% 0,017% 0,017% Пропиленкарбонат 1% 1% 1% Гелеобразный углеводород 38,575% 38,375% 38,175% SIS 10% 10% 10% Терпеновая смола 35% 35% 35% Всего 100% 100% 100%

[0060]

Сравнительный пример 1

Каждый ингредиент отвешивали в количествах, показанных в Таблице 2 ниже, и получали препарат Сравнительного Примера 1 в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре Примеров 1-3, за исключением того, что винную кислоту не добавляли.

Таблица 2 Сравнительный Пример 1 Лидокаин 10% Молочная кислота 5% Винная кислота - Глицерин моностеарат 0,008% Полиоксилэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 40 0,017% Пропиленкарбонат 1% Гелеобразный углеводород 38,975% SIS 10% Терпеновая смола 35% Всего 100%

[0061]

Пример испытания 1: Исследование проницаемости лидокаина через кожу путем добавления гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода (1)

В соответствии со следующей процедурой измеряли проникающие через кожу количества лидокаина в препаратах Примеров 1-3 и Сравнительного Примера 1.

Устанавливали диффузионную ячейку Франца и наполняли физиологическим раствором. Ячейку Франца нагревали примерно до 32°C. Диск с диаметром отверстия 15 мм в мембранном фильтре диаметром 24 мм прикрепляли к обратной стороне размороженной кожи миниатюрной свиньи, кожу пробивали пуансоном φ24 мм, и кожу помещали в ячейку Франца. Удаляли лишнюю воду вокруг ячейки Франца и на верхней поверхности кожи. Коже давали акклиматизироваться к окружающей среде в течение примерно 20 минут, а затем очищали. Каждый препарат, с пробитым отверстием φ12 мм наносили на центральную часть кожи, и кожу помещали в ячейку Франца. Избыток воды вокруг ячейки Франца удаляли, фильтровальную бумагу с пробитым отверстием φ24 мм помещали на кожу, и крышку ячейки Франца закрывали и фиксировали зажимом. Отбор проб каждого препарата осуществляли через 1 час, 2,5 часа, 6 часов, 9 часов и 12 часов после начала испытания, и их проникающие через кожу количества измеряли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Количества рассчитывали как среднее значение (n=3).

[0062] Накапливаемое проникающее через кожу количество лидокаина через 1 час, 2,5 часа, 6 часов, 9 часов и 12 часов (мкг/см²) в препаратах, показаны в Таблице 3 и на Фиг. 1. Кроме того, на Фиг. 2. показаны отношения проникающих через кожу количеств лидокаина в препаратах Примеров 1-3 относительно проникающего через кожу количества лидокаина в препарате Сравнительного Примера 1 через 12 часов (%).

Таблица 3 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Сравнительный
Пример 1 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 1 час 1,81 1,39 2,62 2,65 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 2,5 часа 9,25 7,47 11,05 14,85 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 6 часов 31,79 23,55 28,56 46,56 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 9 часов 55,48 42,73 47,20 80,62 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 12 часов 76,55 59,81 63,22 108,26

[0063] Было продемонстрировано, что проникающее через кожу количество лидокаина может быть уменьшено путем добавления винной кислоты (Таблица 3 и Фиг. 1-2).

[0064]

Пример испытаний 2: Исследование проницаемости лидокаина через кожу путем добавления гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода (2)

Изучали проницаемость через кожу каждого препарата, включающего лидокаин, который включает винную кислоту или лимонную кислоту в качестве гидроксикислоты с 4-6 атомами углерода.

Каждый ингредиент отвешивали в количествах, показанных в Таблице 4 ниже. Препараты Примеров 4-8 получали в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре получения препаратов Примеров 1-3, а препарат Сравнительного Примера 2 получали в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре получения препарата Сравнительного Примера 1. Проникающее через кожу количество лидокаина в препаратах Примеров 4-8 и Сравнительного Примера 2 измеряли с использованием процедуры, аналогичной процедуре Примера испытания 1, за исключением того, что мембрану Strat-M® (изготовитель Merck) использовали вместо кожи миниатюрной свиньи, и отбор образцов осуществляли через 1 час, 3 часа, 6 часов, 9 часов и 12 часов после начала испытания. Количества рассчитывали как среднее значение (n=3).

Таблица 4 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Сравнительный Пример 2 Лидокаин 10% 10% 10% 10% 10% 10% Молочная кислота 5% 5% 5% 5% 5% 5% Винная кислота 0,2% 0,4% 0,5% - - - Лимонная кислота - - - 0,2% 0,4% - Глицерин моностеарат 0,008% 0,008% 0,008% 0,008% 0,008% 0,008% Полиоксилэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 0,017% 0,017% 0,017% 0,017% 0,017% 0,017% Пропилен карбонат 1% 1% 1% 1% 1% 1% Гелеобразный углеводород 38,775% 38,575% 38,475% 38,775% 38,975% 38,975% SIS 10% 10% 10% 10% 10% 10% Терпеновая смола 35% 35% 35% 35% 35% 35% Всего 100% 100% 100% 100% 100% 100%

[0065] Накапливающиеся количества проникающего через кожу лидокаина через 1 час, 3 часа, 6 часов, 9 часов и 12 часов (мкг/см²) в препаратах показаны в Таблице 5 и Фиг. 3. Кроме того, процент (%) проникающего через кожу количества лидокаина в препаратах Примеров 4-8 относительно проникающего через кожу количества лидокаина в препарате Сравнительного Примера 2 через 12 часов

Таблица 5 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Сравнительный Пример 2 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 1 час 1,57 1,258 1,121 1,713 1,478 1,716 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 3 часа 9,015 6,744 6,145 8,358 8,14 9,839 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 6 часов 24,235 17,915 16,992 22,193 21,236 25,467 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 9 часов 41,751 32,657 22,193 37,633 35,824 43,466 Накапливаемое проникающее через кожу количество через 12 часов 61,029 47,6 43,394 54,721 52,128 62,082

[0066] Было продемонстрировано, что проникающее через кожу количество лидокаина можно контролировать путем добавления не только винной кислоты, но также лимонной кислоты (Таблица 4 и Фиг. 3-4).

[0067]

Пример испытаний 3: фармакокинетическое исследование in vivo препарата по настоящему изобретению и существующего препарата (Lidoderm®)

В соответствии со следующей процедурой измеряли концентрации лидокаина в плазме при применении препарата Примера 1 и препарата в форме пластыря, включающего лидокаин, продаваемого в США (Lidoderm®). Кроме того, осуществляли фармакокинетический анализ каждого препарата для оценки биоэквивалентности с существующим препаратом.

32 здоровых человека (мужчины и женщины в возрасте от 19 до 65 лет) на группу были включены в качестве субъектов исследования. Две широкие полоски либо Lidoderm, либо препарата Примера 1 (Размер: 10 см × 14 см) накладывали на спину каждого субъекта и их снимали со спины через 12 часов после нанесения препаратов. Кровь собирали через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 36 и 44 часа после нанесения каждого препарата, и концентрацию лидокаина в плазме измеряли методом ЖХ/МС/МС. Кроме того, выполняли некомпартментный фармакокинетический анализ на основе изменения концентрации лидокаина в плазме с использованием Phoenix WinNonlin версии 7.0 для расчета AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени) и C_max (максимальная концентрация в крови). Кроме того, рассчитывали отношение геометрических средних AUC и C_max в препарате Примера 1 и Lidoderm®. 4 субъекта, для которых применяли Lidoderm®, были исключены из исследования, поскольку нанесенный препарат был удален во время исследования.

[0068] Изменение концентрации лидокаина в плазме (среднее значение ± стандартное отклонение) показано на Фиг. 5. Рассчитанные AUC и C_max показаны в Таблице 6. 90% Доверительные интервалы для отношения геометрических средних AUC и C_max находились в приемлемом диапазоне 80%-125%.

Таблица 6 Lidoderm
(n=28) Пример 1
(n=32) Отношение геометрических средних для Lidoderm® AUC_0-t (нг*ч/мл) 797,3 759,2 95,22 AUC_0-inf(нг*ч/мл) 823,7 780,6 94,77 C_max (нг/мл) 50,05 48,62 97,14

[0069] Было подтверждено, что препарат Примера 1 показал почти такой же фармакокинетический (PK) профиль, что и Lidoderm® (Таблица 6 и Фиг. 5). То есть было показано, что препарат по настоящему изобретению биологически эквивалентен Lidoderm®.

Кроме того, степень использования лидокаина через 12 часов после нанесения препарата на кожу составила 29%. Таким образом, показано, что в препарате остается около 70% лидокаина, и, таким образом, препарат можно использовать непрерывно. То есть препарат по настоящему изобретению может непрерывно обеспечивать терапевтический эффект лидокаина в течение длительного времени по сравнению с Lidoderm®.

[0070]

Пример испытаний 4: Испытание на адгезию препарата по настоящему изобретению и существующего препарата (Lidoderm®)

В соответствии со следующей процедурой выполняли испытание на адгезию препарата Примера 1 и препарата в форме пластыря, включающего лидокаин, продаваемого в США (Lidoderm®), предназначенного для человека, для измерения оставшейся площади прилипания (%). Кроме того, в соответствии с указаниями FDA (Оценка адгезии с использованием трансдермальных и местных систем доставки для отраслевых рекомендаций ANDAs (ПРОЕКТ РУКОВОДСТВА), октябрь 2018 г.), адгезию рассчитывали в баллах для каждого препарата (0: ≥90% прилипания, 1: ≥75% - <90% прилипания, 2: ≥50% - <75% прилипания, 3: >0% - <50% прилипания, 4: 0% прилипания) для оценки прочности адгезии препаратов.

45 здоровых людей (мужчин и женщин всех рас) на группу были включены в качестве субъектов исследования. 1 Широкую полоску препарата в форме пластыря (Размер: 10 см x 14 см) или 1 широкую полоску Lidoderm® наносили на спину каждого субъекта. Место прилипания у каждого субъекта было установлено как анатомически эквивалентное. Среднюю оставшуюся площадь адгезии (%) и среднюю оценку адгезии рассчитывали через 3, 6, 9 и 12 часов после начала испытания для оценки прочности адгезии препаратов.

[0071] Изменения средней остаточной площади адгезии (%) с течением времени для каждого препарата показаны на Фиг. 6. Кроме того, изменения средней оценки адгезии с течением времени для каждого препарата показаны на Фиг. 7.

Что касается препарата по настоящему изобретению, через 12 часов после нанесения препарата из 45 субъектов исследования 44 субъекта исследования имели оценку адгезии 0, и 1 субъект имел оценку адгезии 1. Таким образом, было показано, что в течение длительного времени препарат по настоящему изобретению трудно было удалить, и его характерной особенностью было то, что он трудно удалялся даже во время физической активности.

Промышленная применимость

[0072] Настоящее изобретение может регулировать скорость проникновения лидокаина через кожу при нанесении на кожу в надлежащем диапазоне и непрерывно обеспечивать терапевтический эффект лидокаина в течение длительного времени. Кроме того, настоящее изобретение может гарантировать биоэквивалентность с существующими препаратами в форме пластыря, включающими лидокаин, даже когда лидокаин содержится в более высокой концентрации, и, таким образом, может поддерживать терапевтический эффект лидокаина в течение длительного времени по сравнению с существующими препаратами в форме пластыря, включающими лидокаин, и уменьшать риск побочных эффектов, вызываемых использованием препаратов в течение длительного времени.

Препарат в форме пластыря по настоящему изобретению может поддерживать адгезию к коже без осаждения кристаллов лидокаина в адгезивном слое и, таким образом, его можно использовать во время физической активности. Кроме того, препарат в форме пластыря может гарантировать безопасность использования препарата в течение длительного времени, и, таким образом, ожидается сокращение количества его применений.

Настоящее изобретение обеспечивает препарат в форме пластыря, включающий лидокаин или его соль, молочную кислоту и гидроксикислоту, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, где количество молочной кислоты составляет от 0,6 до 1,2 моль на моль лидокаина или его соли, с высокой безопасностью, который может непрерывно обеспечивать терапевтический эффект лидокаина в течение длительного времени путем регулирования скорости проникновения лидокаина через кожу в надлежащем диапазоне при нанесении на кожу, а также демонстрирует биоэквивалентность, аналогичную существующим препаратам, включающим лидокаин, даже при использовании высокой концентрации лидокаина. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл., 4 пр.

1. Препарат в форме пластыря, включающий подложку, адгезивный слой и защитное покрытие,

где адгезивный слой включает лидокаин, молочную кислоту, гидроксикислоту, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты и винной кислоты, сложный эфир, и эластомер,

где количество лидокаина составляет от 10 до 20% от веса адгезивного слоя,

где количество молочной кислоты составляет от 2,3 до 9,2% от веса адгезивного слоя,

где количество гидроксикислоты, содержащей от 4 до 6 атомов углерода, составляет от 0,3 до 0,8% от веса адгезивного слоя,

где сложный эфир представляет собой диэтилсебацинат, метиллаурат, диизопропиладипат, изопропилмиристат, пропиленкарбонат или их смесь, и

где эластомер включает стирол-изопрен-стирол блоксополимер (SIS).

2. Препарат в форме пластыря по п. 1, где гидроксикислота представляет собой лимонную кислоту.

3. Препарат в форме пластыря по п. 1, где гидроксикислота представляет собой винную кислоту.

4. Препарат в форме пластыря по п. 1, где количество молочной кислоты составляет от 3,8 до 9,2% по массе веса адгезивного слоя.

5. Препарат в форме пластыря по п. 1, где адгезивный слой дополнительно включает поверхностно-активное вещество.

6. Препарат в форме пластыря по п. 5, где поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество со значением ГЛБ 4-14.

7. Препарат в форме пластыря по п. 1, где толщина препарата в форме пластыря составляет от 0,50 до 2,00 мм.

8. Препарат в форме пластыря по п. 1, где площадь поверхности адгезивного слоя составляет от 100 до 200 см².

9. Способ получения препарата в форме пластыря, включающего лидокаин, молочную кислоту и гидроксикислоту, выбранную из группы, состоящей из лимонной кислоты и винной кислоты, и эластомер, где эластомер включает стирол-изопрен-стирол блоксополимер (SIS), по любому из пп. 1-8, который включает:

(a) смешивание молочной кислоты в количестве от 2,3 до 9,2% от веса адгезивного слоя с гидроксикислотой в количестве от 0,3 до 0,8% от веса адгезивного слоя; и

(b) добавление лидокаина в количестве от 10 до 20% от веса адгезивного слоя к смеси, указанной выше в пункте (а), для получения однородной композиции.