Изобретение относится к области медицины и фармации, в частности к технологии производства гетероциклических соединений.
Известен способ получения гетероциклического соединения, раскрытый в описании к патенту Украины №23260, кл. 6 C07D 249/08 на биологически активное соединение «Бромид 1-пентил-4-(n-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия». Приведенный в описании способ включает на первой стадии смешивание эквивалентных количеств 4-амино-1,2,4-триазола и бромистого пентана и кипячение в этаноле в течение 7 часов, упаривание реакционной смеси на кипящей водяной бане с последующим выделением бромида 1-пентил-4-амино-1,2,4-триазолия (промежуточный продукт), который перекристаллизовывают из этанола.
На второй стадии полученный промежуточный продукт растворяют в этаноле, добавляют в раствор n-метоксибензальдегид и концентрированную кислоту бромистоводородную, перемешивают, выдерживают при комнатной температуре одни сутки, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и целевой продукт перекристаллизовывают из водного этанола.
Недостатками известного способа являются: получение целевого продукта в две стадии; необходимость операции упаривания и выделения промежуточного продукта на первой стадии, а также необходимость выдержки раствора реакционной смеси в течение суток на второй стадии. Все это увеличивает затраты производства и уменьшает процент выхода целевого продукта - бромида 1-пентил-4-(n-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия.
Известен способ получения гетероциклического соединения, раскрытый в описании к патенту Украины №28494, 6 C07D 249/08, А61К 31/41 на биологически активное соединение «Бромид 1-(β-фенилэтил)-4-(n-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия».
Приведенный в описании способ, как и в указанном выше аналоге, включает на первой стадии смешивание и кипячение в растворителе двух исходных компонентов - 4-амино-1,2,4-триазола и β-бромэтилбензола, но в качестве растворителя используют нитрометан и кипятят в нем реакционную смесь 8 часов. Затем растворитель отгоняют и выделяют промежуточный продукт - бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия, который перекристаллизовывют из бутанола.
На второй стадии полученный промежуточный продукт растворяют в этаноле, к полученному раствору добавляют спиртовой раствор n-диметиламинобензальдегида и выдерживают при температуре 20-25°С 20-24 часа, в качестве катализатора используют концентрированную хлористоводородную кислоту. Реакционную смесь оставляют на сутки, выделившийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получая целевой продукт - бромид 1-(β-фенилэтил)-4-(n-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия. Последний представляет интерес как лекарственный препарат кардиотонического действия.
По идентичности получаемого целевого продукта этот способ принимаем за прототип.
Недостатками прототипа являются присущие и аналогу использование в реакционном процессе двух растворителей вместо одного при значительном их расходовании, кроме того, время проведения химического процесса составляет более 30 часов.
В основу изобретения поставлена задача разработать одностадийный способ получения целевого продукта, обеспечивающий уменьшенное количество технологических операций с использованием в основном химическом процессе одного растворителя и уменьшение его расходования, повышение процента выхода целевого продукта.
Решение поставленной задачи обеспечивает способ получения бромида 1-(β-фенилэтил)-4-(n-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия, включающий реакцию при нагреве в органическом растворителе активных компонентов 4-амино-1,2,4-триазола, β-бромэтилбензола и n-диметиламинобензальдегида, за счет того, что 4-амино-1,2,4-триазол растворяют в н-бутиловом спирте (бутанол), затем в раствор вносят β-бромэтилбензол, растворенный в н-бутиловом спирте, и реакционную смесь кипятят в течение 6-8 часов, после охлаждения смеси до 50-60°С в нее вносят раствор n-диметиламинобензальдегида в н-бутиловом спирте и прибавляют как катализатор концентрированную кислоту бромистоводородную в каталитическом количестве, затем полученную смесь греют при 50-60°С в течение 3-5 часов, охлаждают до комнатной температуры (15-20°С), осадок отфильтровывают и промывают на фильтре бутанолом, затем диэтиловым эфиром и сушат.
В реакции используют 4-амино-1,2,4-триазол, β-бромэтилбензол и n-диметиламинобензальдегид в эквимолярных соотношениях 1:1:1.
Технико-экономический эффект при использовании предлагаемого способа:
- уменьшение времени проведения процесса и прямых затрат на получение целевого продукта за счет его получения в одну стадию и исключения промежуточных операций - отгонка растворителя, выделение, очистка и сушка промежуточного продукта бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия;
- уменьшение затрат на растворители за счет использования одного растворителя вместо двух по аналогу и уменьшение расхода его за счет того, что растворитель, введенный в реакционный процесс, только один;
- увеличение процента выхода целевого продукта за счет исключения потерь при выделении промежуточного продукта по прототипу.
Сущность изобретения поясняется нижеприведенным описанием предлагаемого способа и его химико-технологической схемой.
Весь процесс осуществляется в одном непрерывном цикле по нижеприведенной схеме:
Способ получения бромида 1-(β-фенилэтил)-4-(n диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия можно проиллюстрировать следующим примером.
Пример
В реактор емкостью 2,5 л, снабженный механической мешалкой и обратным холодильником, помещают 168 г (2 моль) 4-амино-1,2,4-триазола, прибавляют 1,2 л н-бутилового спирта и нагревают до растворения. К полученному раствору прибавляют 380 г (2,05 моль) β-бромэтилбензола в 200 мл н-бутилового спирта. Реакционную массу кипятят в течение 8 часов. После этого смесь охлаждают до 50-60°С и добавляют к ней раствор 372,6 г (2,2 моль) n-диметиламинобензалдегида в 500 мл н-бутилового спирта и 2 мл концентрированной кислоты бромистоводородной в качестве катализатора. Реакционную смесь нагревают при 50-55°С в течение 3-5 часов. После чего охлаждают до 15-20°С, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре бутанолом, затем диэтиловым эфиром по 200 мл и сушат на воздухе.
Получают 702 г ± 8 (87,8%) целевого продукта, представляющего собой желтые кристаллы с температурой плавления 174-180°С (из 60% водного этанола или пропанола).
Найдено, %: С 56,9; Н 5,5; Вr 20,0; N 17,5.
C19H22BrN5.
Вычислено, %: С 57,0; Н 5,5; Br 20,0; N 17,4.
ИК-спектр: 1610 см-1 (√C=N); 3000 см (γ СР ар).
При увеличенном промышленном производстве целевого продукта количество используемых компонентов будет меняться с учетом технологических возможностей предприятия, но их соотношения, последовательность и режимы выполнения должны соответствовать приведенному выше конкретному примеру.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
БРОМИД 1-(β--ФЕНИЛЭТИЛ)-4-(П-ДИМЕТИЛАМИНОБЕНЗИЛИДЕНАМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИОКСИДАНТНЫМ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ, β--АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИМ, УТЕРОТОНИЧЕСКИМ И СНИЖАЮЩИМ ВНУТРИГЛАЗНОЕ ДАВЛЕНИЕ ДЕЙСТВИЕМ | 1997 |
|
RU2136669C1 |
БРОМИД 1-ПЕНТИЛ-4-(П-МЕТОКСИБЕНЗИЛИДЕНАМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ СПАЗМОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ | 1997 |
|
RU2131422C1 |
БРОМИД 1-(β-ФЕНИЛЭТИЛ)-4-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ (МТ), ОБЛАДАЮЩИЙ КАРДИОПРОТЕКТИВНЫМ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ, АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ, АНТИОКСИДАНТНЫМ, ПРОТЕИНСИНТЕТИЧЕСКИМ И ЭНЕРГОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | 2008 |
|
RU2404974C2 |
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 1994 |
|
RU2128659C1 |
СТЕРЕОИЗОМЕРЫ ИТРАКОНАЗОЛА ИЛИ САПЕРКОНАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ КОМПЛЕКСЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1993 |
|
RU2127733C1 |
СПОСОБ ПЕРЕРАБОТКИ НЕПРОРЕАГИРОВАВШИХ ПРОДУКТОВ В ПРОЦЕССЕ СИНТЕЗА ВИТАМИНА B | 1991 |
|
RU2006496C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 5-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ 5-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ | 2004 |
|
RU2269521C1 |
ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ХИНОЛИНИЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕЛИКОБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 1993 |
|
RU2130933C1 |
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛТИОАМИДОВ | 1990 |
|
RU2045521C1 |
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-[ДИ(4-ЦИАНФЕНИЛ)МЕТИЛ]-1,2,4-ТРИАЗОЛА | 2009 |
|
RU2425038C2 |
Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений. Описывается одностадийный способ получения бромида 1-(β-фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия с высоким выходом без выделения промежуточных продуктов, с использованием одного растворителя. В соответствии с описываемым способом 4-амино-1,2,4-триазол растворяют в бутаноле, затем добавляют раствор β-бромэтилбензола также в бутаноле, кипятят смесь в течение 6-8 часов, охлаждают до 50-60°С, вносят в нее раствор в п-диметиламинобензальдегида в бутаноле и каталитическое количество концентрированной бромистоводородной кислоты, смесь выдерживают при 50-60°С в течение 3-5 часов с последующим охлаждением до комнатной температуры; осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром или бутанолом и сушат на воздухе. 1 з.п. ф-лы.
1. Способ получения бромида 1-(β-фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия, включающий реакцию 4-амино-1,2,4-триазола с β-бромэтилбензолом, использование органического растворителя, кипячение реакционной массы, добавление п-диметиламинобензальдегида и использование катализатора, отличающийся тем, что 4-амино-1,2,4-триазол нагревают в н-бутиловом спирте до растворения, добавляют раствор β-бромэтилбензола в н-бутиловом спирте, затем реакционную массу кипятят в течение 6-8 ч, охлаждают до 50-60°С, вносят раствор п-диметиламинобензальдегида в н-бутиловом спирте, добавляют каталитическое количество концентрированной бромистоводородной кислоты, затем полученную смесь нагревают при 50-60°С на протяжении 3-5 ч, охлаждают до 15-20°С, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре бутанолом, затем диэтиловым эфиром.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в реакции используют 4-амино-1,2,4-триазол, β-бромэтилбензол и п-диметиламинобензальдегид в эквимолярных соотношениях 1:1:1.
БРОМИД 1-(β--ФЕНИЛЭТИЛ)-4-(П-ДИМЕТИЛАМИНОБЕНЗИЛИДЕНАМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИОКСИДАНТНЫМ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИМ, β--АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИМ, УТЕРОТОНИЧЕСКИМ И СНИЖАЮЩИМ ВНУТРИГЛАЗНОЕ ДАВЛЕНИЕ ДЕЙСТВИЕМ | 1997 |
|
RU2136669C1 |
Авторы
Даты
2010-01-27—Публикация
2006-06-09—Подача