ПРОИЗВОДНЫЕ 4-ХИНОЛИНИЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЕЛИКОБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D401/06 A61K31/47 A61K31/415 A61K31/41 A61K31/40 

Настоящее изобретение относится к новым производным 4-хинолинила

их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, из стереохимически изомерных форм, их четвертичных форм и их N-окисей, где -A- представляет собой бивалентный радикал формулы
-N=CH-CH=CH- (a),
-CH=N-CH=CH- (b),
-N=N-CH=CH- (c),
-N=CH-N=CH- (d),
-N=CH-CH=N- (e),
-CH=N-N=CH- (f),
-N=N-N=CH- (g),
-N=N-CH=N- (h), или
-CH=CH-CH=CH- (i);
означает водород, галоген, гидрокси, C_1-4алкилокси, C_1-4алкил, трифторметил, амино, моно- или ди(C_1-4алкил)амино или нитро, при условии, что когда один заместитель фенильной группы является нитро группой, то другие заместители этой фенильной группы отличны от нитрогруппы, и которые являются сильными анти-Helicobacter агентами и которые могут использоваться при проведении монотерапии для уничтожения Helicobacter pylori и родственных видов.

Настоящее изобретение относится также к способу получения новых соединений формулы I, фармацевтической композиции на их основе и способу ее получения.

Известны (1H-азол-1-ил-метил)замещенные производные хинолина /EP N 0371564/, подавляющие плазменное выделение ретинол-карбоновых кислот.

Известно, что болезни желудочно-кишечного тракта широко распространены и лечение их затруднено, в частности, это связано с присутствием в слизистой оболочке желудка бактерий Helicobacter, например хронического гастрита, язвы двенадцатиперстной кишки и рецидива язвы двенадцатиперстной кишки. Двойная терапия при уничтожении Helicobacter, включающая отдельное введение двух антибиотиков, до сих пор неудовлетворительна вследствие одной или более следующих причин: низкая скорость уничтожения, многочисленные побочные действия и развитие резистентности Helicobacter.

Тройная терапия, включающая введение двух антибиотиков и соединения висмута, эффективна, но очень требовательна для пациентов и также осложняется побочными действиями.

Задачей настоящего изобретения является создание новых производных 4-хинолина, обладающих антигеликобактериальной активностью, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях, пригодных в лечении болезней, связанных с Helicobacter.

Поставленная задача достигается новыми соединениями общей формулы, указанных выше.

Используемые в предшествующих и последующих соединениях термины означают: галоген означает фтор, хлор, бром, и йод; C_1-4алкил означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 4 атомов углеводорода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил.

Термин фармацевтически приемлемые соли с кислотами, используемый здесь ранее, определяет формы нетоксичных терапевтически активных солей с кислотами, которые могут образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), обладающие основными свойствами, могут превращаться в соответствующие формы терапевтически активных и нетоксичных солей с кислотами при обработке свободного основания пригодным количеством соответствующей кислоты после следующей обычной методики. Примерами соответствующих кислот являются неорганические кислоты, такие как галогенводородная кислота, т.е. хлористоводородная, бромистоводородная и другие подобные кислоты, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и другие подобные; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2-оксопропановая, этандикарбоновая, пропандикарбоновая, бутандикарбоновая, (Z)-2-бутендикарбоновая, (E)-2-бутендикарбоновая, 2-гидроксибутандикарбоновая, 2,3-дигидроксибутандикарбоновая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и другие подобные кислоты.

Термин фармацевтически приемлемые соли кислот включает также сольваты, которые соединения формулы (I) могут образовывать, например гидраты, алкоголяты и другие подобные.

Термин стереохимически изомерные формы отражают такие соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются расположением атомов в пространстве. Если не указано особо, химическое обозначение соединений описывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем эти смеси содержат одинаковые соотношения всех диастереомеров и энантиомеров основной молекулярной структуры. Смеси, содержащие равные количества энантиомеров, называются "рацемическими смесями". Энантиомерно чистые формы или смеси, содержащие неравное соотношение энантиомеров, могут характеризоваться из оптической активностью. Оптически активное вещество описывается как правовращающееся или левовращающееся и обозначается как (+)- или (-)-изомер соответственно. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) как в чистом виде, так и в виде смеси предполагаются для включения в область настоящего изобретения.

Из формулы (I) видно, что соединения этого изобретения имеют, по крайней мере, один асимметрический атом углерода в своей структуре, а именно атом углерода, имеющий хинолиновый, фенильный и азольный заместитель. Абсолютная конфигурация этого центра может быть показана стереохимическими обозначениями R и S.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в различных таутомерных формах и все таутомерные формы предлагаются для включения в область настоящего изобретения.

Как описано выше, изобретение также включает четвертичные формы соединений формулы (I), причем вышеназванные четвертичные формы выражаются формулой

где A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶и R⁷ определены ранее и R⁸ представляет собой C_1-4алкил, который связан с атомом азота бивалентного радикала -A-. Таким образом, положительный заряд будет локализован на азоте R⁸ заместителем. X^- является органическим или неорганическим анионом и предпочтительно представляет собой гидроксид, алкоксид или анион кислоты, такой как фтористоводородная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, хлорноватая кислота, хлорная кислота, фосфорная кислота, диалкилфосфорная кислота, 4-метилбензолсульфокислота, бензолсульфокислота, метансульфокислота, трифторметилсульфокислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота, хлоруксусная кислота, фталевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота и другие подобные.

Кроме того, изобретение касается также N-окисей соединений формулы (I). Эти N-окиси относятся к таким соединениям формулы (I), которые окисляются до окисей третичных аминов, причем азот и кислород несут соответственно (+) и (-) формальные заряды. Предпочтительно окисленным может быть атом азота, образующий часть системы хинолинового кольца.

R¹ является соответствующе водородом; C_1-4алкилом, особенно этилом или метилом; гидрокси; C_1-4алкилокси, особенно этокси или метокси; нитро; амино; моно- или ди(C_1-4алкил)амино. R² означает соответствующе водород; галоген, особенно бром, хлор или фтор; трифторметил; гидрокси; или C_1-4алкокси, особенно метокси. R³ и R⁴ представляет соответствующе водород; галоген; трифторметил; гидрокси; или C_1-4алкилокси. R⁵ является соответствующе водородом; галогеном; гидрокси; C_1-4алкилом, особенно метилом; или C_1-4алкокси. R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга соответствующе означает водород; галоген; преимущественно фтор, хлор, бром; гидрокси; C_1-4алкилокси, преимущественно метокси; или трифторметил.

Интересные соединения являются такими соединениями формулы (I), где -A- означает бивалентный радикал формулы -N=CH-CH=CH- (a) или -CH=N-CH=CH- (b). Кроме того, интересные соединения являются такими соединениями формулы (I), где -A- означает бивалентный радикал формулы -N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d),-N=CH-CH=N- (e), -CH=N-N=CH- (f).

Другой группой интересных соединений являются такие соединения формулы (I), где -A- представляет собой бивалентный радикал формулы -N=N-N=CH- (g) или -N=N-CH=N- (h).

Дополнительной группой интересных соединений являются такие формулы (I), где -A- является бивалентным радикалом формулы -CH=CH-CH=CH- (i).

Еще одной группой интересных соединений являются такие соединения формулы (I), где R⁵, R⁶ и R⁷ означают водород.

Особыми соединениями являются такие соединения формулы (I), где R¹ представляет собой водород.

Другой группой предпочтительных соединений являются такие соединения формулы (I), где R² и R³ означают водород и R⁴ является галогеном, особенно хлором, или фтором, предпочтительно R⁴ является замещенной в 3-положении фенильной частью.

Еще одной группой особых соединений являются такие соединения формулы (I), где R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга являются водородом или галогеном и R⁷ представляет собой водород или галоген, особенно хлор или фтор, предпочтительно R⁷ является замещенной по 5- или 8-положению хинолиновой частью.

Предпочтительными соединениями являются такие соединения формулы (I), где R¹ означает водород, C_1-4алкил, гидрокси, C_1-4алкокси, нитро, амино или моно- или ди(C_1-4алкил)амино; R², R³ и R⁴ каждый независимо друг от друга являются водородом, галогеном, трифторметилом, гидрокси или C_1-4алкокси;
R⁵ означает водород, галоген, гидрокси или C_1-4алкокси;
R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга являются водородом, галогеном, гидрокси, C_1-4алкокси или трифторметилом.

Наиболее предпочтительными соединениями являются такие предпочтительные соединения, где R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ означает водород и R⁴ и R⁷ каждый независимо друг от друга представляет собой водород или галоген.

Еще более предпочтительными соединениями являются такие более предпочтительные соединения, где -A- является бивалентным радикалом формулы -N=N-CH=CH- (c) или -N=CH-N=CH- (d) и R⁴ означает 3-галоген.

Самыми предпочтительными соединениями являются 4-[(3-хлорфенил) (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил] хинолин, его фармацевтически приемлемая соль кислоты, его стереохимически изомерные формы, его четвертичная форма или его N-окись.

Соединения формулы (I) могут быть получены N-алкилированием азола формулы (II) промежуточным продуктом формулы (III).

В формуле (III) и далее W означает соответствующую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, бром, йод, и другие подобные; или сульфонилокси группа, такая как, например, метансульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси и другие подобные.

Вышеназванная реакция N-алкилирования может проводиться в среде инертного растворителя, такого как, например, ароматические углеводороды, например, бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п.; спирты, например, метанол, этанол, 1-бутанол и т.д.; кетоны, например 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т. д. эфиры, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,1-окси-бис-этан, 1,1-окси-бис-(12-метоксиэтан) и т. п.; диполярные апротонные растворители, такие как N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон, ацетонитрил и другие подобные; галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и другие подобные; или смесь таких растворителей. Для связывания кислоты, которая выделяется в процессе реакции, добавляют пригодное основание, такое как, например, карбонат, бикарбонат, алкоголят, гидрид, амид, гидроксид или оксид щелочного или щелочноземельного металла, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, метилат натрия, этилат натрия, тетрабутилат натрия, гидрид натрия, амид натрия, карбонат кальция, гидроксид натрия, гидроксид кальция, оксид кальция и другие подобные; или органического основания, такого как, например, амины, например, N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, пиридин и другие подобные. В некоторых случаях уместно добавление йодида, предпочтительно йодида щелочного металла. Скорость реакции может повышать отчасти повышенные температуры и перемешивание. В некоторых случаях может быть полезно использование избытка азола (II) или первоначальное превращение его в подходящую соль, такую как, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, с помощью реакции (II) с подходящим основанием, как определено ранее, и последующим использованием этой соли в реакции с алкилирующим агентом формулы (III). Дополнительно может быть полезно проводить вышеназванную реакцию N-алкилирования в инертной атмосфере, такой как, например, свободный от кислорода аргон или азот. Или же, N-алкилирование может выполняться в условиях, известных по предшествующим работам, реакций межфазного катализа.

В этих и следующих методиках продукты реакции могут быть выделены из среды и, если необходимо, далее очищены по методикам, в основном известным по предшествующим работам, такие как, например, экстракция, кристаллизация и хроматография.

Или же, соединения формулы (I) могут быть получены N-алкилированием азота формулы (II) промежуточным продуктом формулы (IV) в инертном растворителе, как определено ранее, и предпочтительно в присутствии реагента, преобразующего гидроксигруппу промежуточного продукта (IV) в более подвижную удаляемую группу, например, трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат.

Кроме того, соединения формулы (I), где -A- является радикалом формулы (i), эти соединения представляются формулой (I-b), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (V) с реагентом формулы (VI), где W¹ является реакционной удаляемой группой, например C_1-4алкилокси, необязательно в присутствии кислоты, например уксусной кислоты.

Соединения формулы (I), где -A- является радикалом формулы (f) и R¹ означает гидрокси, причем эти соединения обозначаются формулой (I-c), могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (VII) с метанимидамидом или его производными в инертном растворителе, например этаноле.

Четвертичные формы соединений формулы (I-a) могут быть удобно получены реакцией соединения формулы (I) с реагентом формулы R⁸-W (VIII), где R⁸ и W имеют значения, определенные ранее; получая таким образом эти четвертичные соединения формулы (I-a), как описано ранее, где X=W. Реакция (I) с (VIII) предпочтительно проводится в подходящем растворителе, таком как, например, углеводород, например, гептан, бензол, метилбензол, диметилбензол и другие подобные; спирт, например, метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и другие подобные; эфир, например, 1,1'-окси-бис-этан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие подобные; кетон, например, 2-пропанон, 2-бутанон и другие подобные; галогенированный углеводород, например тетрахлорметан, трихлорметан, дихлорметан и другие подобные; диполярный апротонный растворитель, например, N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и другие подобные. В некоторых случаях реакцию можно проводить при повышенных температурах. Если требуется, анион W в продукте, полученном по приведенной выше методике, может обмениваться на другой анион с получением другой четвертичной соли формулы (I-a). Такая реакция по обмену аниона может удобно проводиться по следующим известным ранее методикам, например, при использовании анионообменной колонки или с помощью превращения четвертичной соли в соответствующий гидроксид с основным анионообменником с последующим взаимодействием вышеназванного гидроксида с соответствующей кислотой.

N-окиси соединений формулы (I) могут быть удобно получены N-окислением соединения формулы (I). Вышеназванная реакция N-окисления большей частью может проводиться реакцией исходного материала формулы (I) с соответствующей органической или неорганической перекисью. Соответствующие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекись щелочного или щелочноземельного металла, например, перекись натрия, перекись калия, перекись бария и другие подобные; соответствующие органические перекиси могут включать пероксикислоты, такие как, например, надбензойная кислота или галогензамещенная надбензойная кислота, например 3-хлорнадбензойная кислота и другие подобные пероксиалкановые кислоты, такие как надуксусная кислота и другие подобные, алкилгидроперекиси, например, бутилгидроперекись и другие подобные. Если желательно, вышеназванное N-окисление может выполняться в пригодном растворителе, таком как, например, вода: низший спирт, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол и другие подобные; углеводород, например, бензол, метилбензол, диметилбензол и другие подобные; кетон, например, 2-пропанон, 2-бутанон и другие подобные и смеси таких растворителей. Для того, чтобы повысить скорость реакции реакционную смесь можно соответствующе нагревать.

Энантиомерно чистые формы соединений формулы (I) могут быть получены превращением рацемической смеси соединения формулы (I) с разделяющим реагентом, таким как, например, хиральная кислота, например, винная, яблочная и миндальная кислоты, до смеси диастереомерных солей; физическим разделением вышеназванной смеси с помощью, например, селективной кристаллизации и другими подобными методами; и наконец превращением вышеназванных разделенных диастереомерных солей в соответствующие энантиомерные формы соединения формулы (I) гидролизом в основной водной среде, необязательно при повышенной температуре.

Или же, энантиомерно чистые формы могут быть удобно получены из энантиомерно чистых изомерных форм соответствующего исходного материала, при условии, что последующие реакции идут стереоспецифично.

В качестве дополнительной альтернативы, энантиомеры могут разделяться жидкостной хроматографией при использовании хиральной неподвижной фазы.

Соединения формулы (I) могут, кроме того, превращаться друг в друга по следующим известным по предшествующим работам методикам трансформации функциональных групп.

Ряд промежуточных продуктов и исходных материалов в приведенных выше методиках являются известными соединениями, которые могут быть получены по известным методикам получения для вышеназванных или подобных соединений. Методики получения некоторых промежуточных продуктов будут описаны далее более подробно.

Промежуточные продукты формулы (III) могут быть получены превращением соответствующих спиртов формулы (IV) с реагентом, способным превращать спиртовую функциональную группу в соответствующую удаляемую группу, например, с тионилхлоридом, оксихлоридом фосфора, трехбромистым фосфором, метансульфонилхлоридом, 4-метилбензолсульфонилхлоридом и другими подобными.

Вышеприведенная реакция превращения может выполняться в пригодном инертном растворителе, таком как например галогенированный углеводород, например, дихлорметан, трихлорметан и другие подобные. Необязательно прибавляется соответствующее основание, такое как, например, третичный амин, например, N,N-диэтилэтанамин, N,N-ди(1-метилэтил)этанамин и другие подобные.

Спирты формулы (IV) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (IX) с магнием в инертном к реакции растворителе, таком как эфир, например, 1,1'-окси-бис-этан, тетрагидрофуран и другие подобные, в присутствии катализатора, например 1,2-дибромэтан, йод и другие подобные, и затем последующим взаимодействием результирующего соединения Гриньяра с реагентом формулы (X).

Методика синтеза хинолинкарбоксиальдегидов пространно описана в "Quinolines (Part III)" (G.Jones ed). The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Vol. 32), Wiley & Sons, Chichester (1990). В частности, промежуточные продукты формулы (X) могут быть получены окислением промежуточного продукта формулы (X) в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород, например, бензол, метилбензол, хлорбензол, бромбензол и другие подобные.

Уместным окислительным агентом в вышеприведенной реакции является, например, двуокись селена, хлорид хромила и другие подобные.

Или же, промежуточные продукты формулы (X) могут быть получены восстановлением соответствующих карбоновых кислот формулы (XII).

Промежуточные продукты формулы (XII) и способы их получения известны по предшествующим работам, например в (1977). Вышеназванная работа описывает также получение 4-метилхинолинов формулы (XI).

Например, 4-метилхинолины формулы (XI) могут быть получены реакцией промежуточного продукта формулы (XIII) с реагентом формулы (XIV-a) или (XIV-b) в инертном растворителе в присутствии кислоты.

Вышеприведенная реакция предпочтительно выполняется в присутствии кислоты, предпочтительно кислоты Льюиса, такой как, например, хлорид цинка, хлорид железа (III), оксид алюминия, хлорид алюминия и другие подобные, или смеси кислот Льюиса. Пригодным инертным к реакции растворителем в вышеприведенной реакции является, например, спирт, например, этанол, метанол и другие подобные.

Вместо реагентов (XIV-a) или (XIV-b) может также быть использован реагент формулы

где Z представляет собой гидрокси, галоген, C_1-4алкилокси или ди(C_1-4алкил)амино и R⁹ и R¹⁰ означают C_1-4алкил или R⁹ R¹⁰ вместе представляют собой C_2-6алкандиильный радикал.

Промежуточные продукты формулы (IV) также могут быть получены из соответствующих кетонов формулы (XVII) следующими известными по предшествующим работам методиками восстановления. Вышеназванные кетоны обычно образуются при реакции карбоновой кислоты формулы (XII) с пригодным фениллитиевым реагентом формулы (XVIII).

Промежуточные продукты формулы (V) и (VII) могут быть получены следующими реакциями:



Окисление (IV) до (XIX) может быть выполнено при использовании пригодного окислительного реагента, например, реагента Джонса или перманганата калия, предпочтительно в присутствии основания, например, трис-(2-(2-метоксиэтокси)этил)амина и других подобных. Промежуточный кетон формулы (XIX) может в дальнейшем превращаться в амин формулы (V) восстановительным аминированием. При использовании формамида и муравьиной кислоты промежуточный амид формулы (XX) может быть выделен. Промежуточный продукт (XX) затем превращается в промежуточный продукт (V) в присутствии кислоты в пригодном растворителе, например, при использовании соляной кислоты в 2-пропаноле. Реакции (V) до (XXI) и (XXI) до (VII) обычно проводят в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Кроме того, промежуточные продукты формулы (IV) могут превращаться друг в друга по следующим известным по предшествующим работам методикам трансформации функциональных групп.

Например, промежуточные продукты формулы (IV), где R⁵ является галогеном C_1-4алкилокси, амино или моно- или ди(C_1-4алкил)амино, могут быть получены из соответствующих промежуточных продуктов формулы (IV), где R⁵ означает гидрокси. Вначале вышеназванные соответствующие соединения формулы (IV), где R⁵ является гидрокси, окисляют до карбонильных соединений формулы (XIX); где R⁵ является гидрокси. Эти карбонильные соединения формулы (XIX), где R⁵ является гидрокси, затем обрабатывают пригодным галоидирующим реагентом, например, оксихлоридом фосфора, 2,4,6-трифтортриазином и другими подобными, до образования промежуточных продуктов формулы (XIX), где R⁵ является галогеном. Для того, чтобы получить промежуточные продукты (XIX), где R⁵ является C_1-4алкокси, описанные выше галогенпроизводные реагируют с C_1-4алкил-O-M, где M является катионом щелочного металла, например, натрия, калия и др. , в соответствующем спирте, например, метилат натрия в метаноле. Для того, чтобы получить промежуточные продукты формулы (XIX), где R⁵ является амино или моно- или ди(C_1-4алкил)амино, галогенпроизводные реагируют с аммиаком или моно- или ди(C_1-4алкил)амино в инертном растворителе, например, ацетонитриле. Карбонильные соединения формулы (XIX) могут затем восстанавливаться до соответствующих гидрокси промежуточных продуктов формулы (IV) при использовании подходящего восстановителя, например, боргидрида натрия, в инертном растворителе, например, метаноле.

Соединение формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли с кислотами, стереохимически изомерные формы, четвертичные формы и N-окиси проявляют полезную фармакологическую активность против вида Helicobacter; например Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis, Helicobacter muridarum, Helicobacter nemestrinae и других подобных, в особенности против Helicobacter pylori.

Особенно важным в этой связи является установление, что названные соединения показывают ингибирующую активность против роста Helicobacter так же, как бактерицидную активность in vitro против вышеназванных бактерий. Бактерицидное действие на Helicobacter определяется в суспензионной культуре по методике, описанной в Antimicrob. Agents Chemother., 1991, v. 35, p. 869 - 872.

Интересная особенность настоящих соединений связана с их высокоспецифичной активностью против Helicobacter. Соединения формулы (I) не проявляют ингибирующую активность против любого из следующих видов: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum. Vibrio pp. , Staphylococcus aureus и Escherichia coli, в тестах до концентрации вплоть до 10^-5М.

Важным ценным качеством настоящих соединений является их активность против H. pylori, сохраняющаяся при pH ниже нормальных нейтральных значений pH. Активность при низких pH in vitro может показать, что на соединения не воздействуют отрицательно кислотная среда желудка in vivo.

Следовательно, данные соединения рассматриваются ценными терапевтическими лекарственными препаратами для лечения теплокровных животных, особенно человека, страдающих от болезней и поражений, связанных с Helicobacter. Примерами вышеназванных болезней и поражений являются гастриты, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и рака желудка.

Ввиду их подходящих анти-Helicobacter свойств данные соединения могут формулироваться в разнообразные фармацевтические формы применения для введения. Для получения фармацевтических композиций этого изобретения эффективное количество отдельного соединения в форме основания или соли с кислотой в качестве активного ингредиента комбинируется в тесную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, которая может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы применения, требуемой для введения. Эти фармацевтические композиции хороши в эмпирической дозированной форме, подходящей, предпочтительно, для орального, ректального введения или парентерального введения. Например, при получении композиций для орального применения любая из обычных фармацевтических сред может использоваться, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и другие подобные, для жидких форм для орального применения, таких как суспензия, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмал, сахар, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и другие подобные, в случае порошков, пиллет, капсул и таблеток. Из-за легкости введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественной формой для орального введения и в этом случае очевидно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, по крайней мере, большей частью, хотя могут использоваться другие ингредиенты, например, для повышения растворимости. Растворы для инъекций могут быть получены, например, при использовании в качестве носителя солевого раствора, раствор глюкозы или смесь растворов солевого и глюкозы. Суспензии для инъекций также могут быть получены и в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и другие подобные.

Если фармацевтические композиции имеют форму водного раствора, то такие соединения формулы (I), которые обладают низкой растворимостью, могут формулироваться в форме солей или может добавляться смешиваемый с водой, физиологически приемлемый сорастворитель, например диметилсульфоксид и другие подобные, или соединения формулы (I) могут солюбилизироваться с пригодным носителем, например, циклодекстрином (CD) или, в особенности, с производным циклодекстрина, таким как производные циклодекстрина, описанные в US-3459731, EP-A-149197 (24 июня 1985), EP-A-197571 (15 октября 1986), US-4535152 или WO 90/12035 (18 октября 1990). Обычно такие производные включают α_, β- или γ-CD, где одна или более гидроксильных групп замещены C_1-6алкилом, в частности, метилом, этилом или изопропилом; гидроксиC_1-6алкилом, в частности, гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиC_1-6алкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C_1-6алкилкарбонилом, в частности ацетилом; C_1-6алкилоксикарбонилC_1-6алкилом; карбоксиC_1-6алкилоксиC_1-6алкилом, в особенности карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; или C_1-6алкилкарбонилоксиC_1-6алкилом, в особенности 12-ацетилоксипропилом. Особенно заслуживает внимание в качестве комплексантов и/или солюбилизаторов β-CD, 2,6-диметил -β-CD и, в особенности 2-гидроксипропил -β-CD, 2-гидроксиэтил-β-CD, 2-гидроксиэтил-γ-CD, 2-гидроксипропил-γ-СД и (2-карбоксиметокси)пропил-β-CD. Для вышеупомянутых производных циклодекстрина DS (степень замещения, т.е. среднее количество замещенных гидрокси функциональных групп на единицу глюкозы) предпочтительно составляет ряд от 0.125 до 3, в особенности от 0.2 до 2 или от 0.2 до 1.5. Более предпочтительно DS изменяется от приблизительно 0.2 до приблизительно 0.7, в особенности от приблизительно 0.35 до приблизительно 0.5 и наиболее особенно составляет приблизительно примерно 0.4 MS (молярная степень замещения, т.е. среднее число молей замещающего агента на единицу глюкозы) составляет ряд от 0.125 до 10, в особенности от 0.3 до 3 или от 0.3 до 1.5. Более предпочтительно MS изменяется примерно 0.3 до примерно 0.8, в особенности от примерно 0.35 до примерно 0.5 и наиболее особенно составляет примерно 0.4. Наиболее предпочтительным производным циклодекстрина для использования в композициях настоящего изобретения является гидроксипропил-β-циклодекстрин, имеющий MS в ряду от 0.35 до 0.50, и содержащий менее 1.5% незамещенного β-циклодекстрина. Количество циклодекстрина или его эфирного производного в конечной позиции обычно изменяется от примерно 1% до примерно 40%, в особенности от 2.5% до 25% и наиболее вероятно от 5% до 20%.

Особенно полезно формулировать вышеназванные фармацевтические композиции в форме единичной дозы для легкости введения и неизменности дозы. Термин "форма единичной дозы", как используется здесь в описании и формуле изобретения, означает физически дискретные единицы, пригодные в качестве единичных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта в соединении с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм единичной дозы являются таблетки (шероховатые или покрытые таблетки), капсулы, пиллеты, упаковки порошка, облатки, растворы или суспензии для инъекций или другие подобные, и их отделенные составные части.

Ввиду пригодности данных соединений для лечения болезней, связанных с Helicobacter, вышеназванные соединения могут использоваться в качестве медикаментов для расстройств, вызванных Helicobacter. Соединения настоящего изобретения используют в способе лечения теплокровных животных, в частности человека, страдающих от болезней, вызванных Helicobacter, причем способ включает систематическое введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли с кислотой, его четвертичной формы или его N-окиси в смеси с фармацевтическим носителем. В общих чертах предполагается, что эффективное суточное количество составляет от 0.05 мг/кг до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0.1 мг/кг до 50 мг/кг веса тела и более предпочтительно от 0.5 мг/кг до 5 мг/кг веса тела. Очевидно, что вышеназванное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от решения врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Поэтому указанные выше ряды эффективного суточного количества являются только тенденцией и не предлагают ограничения объема или использования изобретения до какой-либо степени.

Необязательно в комбинации с хинолиновыми соединениями настоящего изобретения могут вводиться другие активные соединения, применяемые для уничтожения Helicobacter. Введение может проводиться раздельно (т.е. одновременно, совпадающие или последовательно) или разные препараты могут комбинироваться в одну форму дозирования. Предпочтительными соединениями для комбинационной терапии являются соединения висмута, например, цитрата висмута (III), салицилата висмута (III) и другие подобные, ингибиторы протонного насоса, например, омепразол, лансопразол и другие подобные.

Экспериментальная часть
A. Получение промежуточных продуктов
Пример 1
Смесь моногидрохлорида 2,3-дихлорбензоламина (0.308 молей), хлорида железа (III) (0.52 молей) и хлорида цинка (0.0308 молей) в этаноле (800 мл) нагревают при 65^oC в течение 30 минут, затем в течение 1 часа при 65^oC прибавляется по каплям 3-бутенон (0.308 молей) в этаноле (200 мл), перемешивают, кипятят в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и упаривают. Остаток обрабатывают водой, подщелачивают NH₄OH, фильтруют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой экстрагируют 3 N HCl. Водный слой подщелачивают NH₄OH и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (MgSO₄), упаривают и получают 38 г (58%) 7,8-дихлор-4-метилхинолин (промеж. 1).

Аналогично получают также:
5,8-дихлор-4-метилхинолин (промеж. 2); и
4-метил-8-(трифторметил)хинолин (промеж. 3).

Пример 2
Смесь промежуточного продукта (1) (0.141 молей) и оксида селена (IV) (0.28 молей) в бромбензоле (300 мл) перемешивают и кипятят 2 часа, фильтруют, фильтрат упаривают, остаток обрабатывают циклогексаном. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и получают 23 г (71%) 7,8-дихлор-4-хинолинкарбоксальдегида (промеж. 4).

Аналогично также получают:
6-бром-4-хинолинкарбоксальдегид (промеж. 5);
5,8-дихлор-4-хинолинкарбоксальдегид (промеж. 6);
6-(трифторметил)-4-хинолинкарбоксальдегид (промеж. 7); и
8-(трифторметил)-4-хинолинкарбоксальдегид (промеж. 8).

Пример 3
К смеси магния (0.15 молей) в 1,1'-окси-бис-этане (100мл) в течение 20 минут прибавляют по каплям 1-бром-3-хлорбензол (0.15 молей), перемешивают 30 минут при комнатной температуре, охлаждают до 0^oC, прибавляют по каплям в течение 1 часа промежуточный продукт (4) (0.075 молей) в тетрагидрофуране (200 мл). Смесь выливают в ледяную воду с NH₄Cl, экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток кристаллизуют из 1,1'-окси-бис-этана/этилацетата и получают 18 г (70%) (±)-7,8-дихлор-α-(3-хлорфенил)-4-хинолинметанола (промеж. 9).

Аналогично получают соединение, представленное в табл. 1 в конце описания.

Пример 4
К смеси промежуточного продукта (9) (0,05 молей) в дихлорметане (200 мл) при 0 - 5^oC прибавляют по каплям тионилхлорид (17 мл), перемешивают смесь ночь при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (MgSO₄), упаривают и получают 17.8 г (99.7%) (±)-7,8-дихлор-4-[хлор(3-хлорфенил)метил] хинолина (промеж. 29).

Аналогично также получают соединение, представленное в табл. 2 в конце описания.

Пример 5
К смеси промежуточного продукта (18) (0,026 молей) и N,N-диэтилэтанамина (0.065 молей) в дихлорметане (70 мл) при 0^oC в атмосфере азота прибавляют по каплям метансульфонилхлорид, перемешивают 4 часа при 0^oC, добавляют при этой температуре насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (MgSO₄), упаривают и получают 13 г метансульфоната (±) α-(4-метоксифенил)-4-хинолинметанола (эфир) (промеж. 52), продукт используют без дополнительной очистки.

Пример 6
a) Смесь промежуточного продукта (19) (0,118 молей) в 2-пропаноле (350 мл) охлаждают до 0^oC, добавляют по каплям реагент Джонса, оксид хрома (VI) (0,267 молей) в воде (77 мл) и серную кислоту 36 N (23 мл), перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, подщелачивают карбонатом калия (порошок). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой. Осадок экстрагируют смесью дихлорметана и уксусной кислоты и фильтрат упаривают. Остаток обрабатывают раствором NaHCO₃, фильтруют, промывают водой. Осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и получают 21.6 г (64%) 4-(3-хлорбензоил)-2(1H)-хинолина (промеж. 55).

b) Смесь промежуточного продукта (55) (0.07 молей) в оксихлориде фосфора (60 мл) перемешивают 4 часа при 60^oC, упаривают, остаток обрабатывают раствором NaHCO₃. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, остаток фильтруют, сушат на воздухе и получают 20 г (94%) (3-[хлорфенил)-2-(2-хлор-4-хинолинил)метанола (промеж. 56).

c) Смесь промежуточного продукта (56) в диметиламине (150 мл) и ацетонитриле (100 мл) перемешивают 24 часа при 50^oC, упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют смесью дихлорметана/этилацетата. Органический слой экстрагируют 3 N HCl. Водный слой подщелачивают NaOH и экстрагируют смесью дихлорметана/этилацетата. Органический слой сушат (MgSO₄), упаривают и получают 10.5 г (84%) (3-хлорфенил)-[2-(диметиламино)-4-хинолинил]метанол (промеж. 57).

d) К раствору промежуточного продукта (57) (0.032 молей) в метаноле (100 мл) при 0^oC прибавляют порциями боргидрид натрия (0.036 молей), перемешивают 12 часов при комнатной температуре, выливают в воду со льдом и отфильтровывают. Осадок промывают водой, сушат на воздухе и получают 9.27 г (92%) (±)-α-(3-хлорфенил)-2-(диметиламино)-4-хинолинметанола (промежуточный продукт 58), продукт используется без дополнительной очистки.

Аналогично получают: (±)-α-/ (3-хлорфенил)-2-метокси-4-хинолинметанола (промеж. 59); и (±)-α-(3-хлорфенил)-2-фтор-4-хинолинметанола (промеж. 60).

Пример 7
К раствору промежуточного продукта (56) (0.033 молей) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре прибавляют метилат натрия (0.152 молей), перемешивают, кипятят 24 часа и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают этилацетатом. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют и упаривают. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/дихлорметан 50/50) (35 - 75 мкм). Чистые фракции собирают, упаривают и получают 6.8 г (69%) (3-хлорфенил) (2-метокси-4-хинолинил) метанола (промеж. 62).

Пример 8
Промежуточный продукт (55) (0.0423 молей) и 2,4,6-трифтор-1,3,5-триазин (0.0634 молей) нагревают в автоклаве 2 часа при 175^oC, смесь упаривают, остаток обрабатывают этилацетатом, фильтруют, фильтрат промывают 3 N NAOH, продукт экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂). Чистые фракции собирают, упаривают, продукт перекристаллизовывают из 1,1'-окси-бис-этана и получают 1.4 г (12%) (3-хлорфенил)(2-фтор-4-хинолинил)метанона; т. пл. 93,2^oC (промеж. 63).

Пример 9
a) Смесь промежуточного продукта (10) (0.02595 молей), трис(2-(2-метоксиэтокси)этил)амина (0.0009 молей) и перманганата калия (0.02076 молей) в дихлорметане (200 мл) перемешивают 12 часов при комнатной температуре, фильтруют через целит, растворитель упаривают в вакууме, остаток перекристаллизовывают из 2,2'-окси-бис-пропана/циклогексана и получают 6 г (87%) (3-хлорфенил)(4-хинолинил)метанона; т. пл. 92.7^oC (промеж. 64).

b) Смесь промежуточного продукта (64) (0.029 молей) и формамида (0.15 молей) в муравьиной кислоте (16 мл) нагревают 24 часа при 130^oC, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой экстрагируют 3 N HCl. Водный слой подщелачивают NH₄OH, экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают, остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) 70 - 200 мкм). Чистые фракции собирают, упаривают, остаток (6 г) кристаллизуют из этилацетата/2,2'-окси-бис-пропана и получают 2,7 (30%) (±)-N-[(3-хлорфенил)-4-хинолинилметил]формамид; 136,3^oC (промеж. 65).

c) Смесь промежуточного продукта (65) (0.0707 молей) в соляной кислоте 6 N (250 мл) и 2-пропанола (400 мл) перемешивают и кипятят в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду со льдом, подщелачивают NH₄OH, экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток превращают в соль этандикарбоновой кислоты (2 : 3), перекристаллизовывают из 2-пропанола и получают 2.5 г полугидрата этандиоата (2 : 3) (±)-α-(3-хлорфенил)-4-хинолинметиламина; т. пл. 196,1^oC (промеж. 66).

d) К раствору основания промежуточного продукта (66) (0.0857 молей) в тетрагидрофуране при комнатной температуре прибавляют 1,1'-карбонил-бис-1H-имидазол (0.257 молей) в тетрагидрофуране, перемешивают 1 час и получают 25 г (99%) (±)-4-[(3-хлорфенил)изоцианатометил]хинолина (промеж. 67).

e) К раствору промежуточного продукта (67) в тетрагидрофуране при комнатной температуре прибавляют гидразин (0.428 молей) в тетрагидрофуране, перемешивают 1 час, упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают насыщенным водным NaCl. Органический слой сушат (MgSO₄) фильтруют, упаривают, остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.2). Чистые фракции собирают, упаривают, остаток перекристаллизовывают из дихлорметана/метанола/этилацетата и получают 1.3 г (4.6%) (±)-N-[(3-хлорфенил)-4-хинолинилметил]гидразинкарбоксамида; т. пл. 187,1^oC (промеж. 68).

B. Получение конечных соединений
Пример 10
Смесь промежуточного продукта (30) (0.0427 молей), 1,2,4-триазола (0.217 молей) и карбоната калия (0.214 молей) в ацетонитриле (200 мл) перемешивают, кипятят 12 часов, растворитель упаривают, сырой остаток перемешивают в воде, эту смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), фильтруют, растворитель упаривают, остаток (15 г) очищают на хроматографической колонке с силикагелем (300 г; 70 - 200 мкм; элюент: CH₂Cl/CH₃OH 98/2), собирают 2 требуемые фракции. Первую фракцию упаривают, остаток (4.8 г) превращают в соль этандикарбоновой кислоты (1 : 1) и соль перекристаллизовывают из смеси метанола, 2-пропанона и 1,1'-окси-бис-этана. Кристаллы отфильтровывают, сушат и получают 3.1 г (17.7%) этандиоата (1 : 1) 4-[3-хлорфенил) (1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]хинолина, т.пл. 165.8^oC (соед. 1).

Вторую собранную с колонки фракцию упаривают, остаток кристаллизуют из 2-пропанона и 2,2'-окси-бис-пропана. Кристаллы отфильтровывают, сушат и получают 0.9 г (6.6%) 4-[(3-хлорфенил) (4H-1,2,4-триазол-4-ил)метил]хинолина; т. пл. 203.3^oC (соед. 2).

Пример 11
Смесь промежуточного продукта (34) (0.018 молей), 1H-имидазола (0.092 молей) и карбоната калия (0.05 молей) в 1,1'-окси-бис-[2-метоксиэтане] (80 мл) перемешивают, кипятят 4 часа, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду, экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄), упаривают, остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂и затем CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) (35 - 70 мкм). Чистые фракции собирают, упаривают, остаток кристаллизуют из 2-бутанона и получают 1.2 г (21%) (±)-4-[(3-фторфенил)(1H-имидазол-1-ил)метил] хинолина; т. пл. 140.3^oC (соед. 48).

Пример 12
Смесь промежуточного продукта (33) (0.033 молей), 1H-имидазола (0.16 молей в 1,1'-окси-бис-[2-метоксиэтане] (130 мл) кипятят 4 часа, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/ CH₃OH 98/2) (33 - 70 мкм). Чистые фракции собирают, упаривают. Остаток (7.2 г) кристаллизуют из 2-бутанона и получают 2.9 г (30%) (±)-4-[(1H-имидазол-1-ил)-фенилметил]хинолина; т. пл. 143.0^oC (соед. 59).

Пример 13
К N,N-диметилформамиду прибавляют порциями дисперсию гидрида натрия 80% (0.1 моль), прибавляют по каплям при 0^oC 1H-1,2,3,4-тетразол (0.1 моль) в N, N-диметилформамиде, перемешивают 15 минут при комнатной температуре, при комнатной температуре вносят по каплям промежуточный продукт 30 (0.034 молей) в N,N-диметилформамиде, нагревают 8 часов при 100^oC, выливают в воду со льдом, экстрагируют этилацетатом. Органический слой экстрагируют 3 N HCl. Кислотный слой подщелачивают NH₄OH, экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (MgSO₄) и упаривают. Остаток очищают на хроматографический колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂-/2-пропанол 98/2) (35 - 70 мкм). Чистые фракции собирают, упаривают, фракцию 1 (2.2 г) кристаллизуют из 2-пропанола и (C₂H₅)₂O и получают 2,26 г этандиоата (1 : 1) (±)-4-[(3-хлорфенил)(2H-тетразол-2-ил)метил] хинолина (1 : 1) (20%); 181.8^oC (соед. 65).

Фракцию 2 (4.3 г) кристаллизуют из (C₂H₅)₂O и получают 3.47 г (±)-4-[(3-хлорфенил)(1H-тетразол-1-ил)метил] хинолина (31%); т. пл. 131.5^oC (соед. 66).

Пример 14
Смесь промежуточного продукта (30) (0.02 молей), 1H-пиразола (0.1 моля) и карбоната калия (0.06 молей) и N,N-диметилформамиде (60 мл) нагревают 2 дня при 80^oC, охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат (MgSO₄), упаривают, остаток очищают на хроматографический колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂-/2-пропанол 98/2) (35 - 70 мкм). Чистые фракции собирают и упаривают, остаток (2.3 г) превращают в соль этандикарбоновой кислоты (1 : 1), кристаллизуют из 2-пропанона и получают 1.4 г (21%) этандиоата (1 : 1) (±)-4-[(3-хлорфенил)- 1H-пиразол-1-илметил]хинолина; т.пл. 168.0^oC (соед. 67).

Пример 15
К раствору промежуточного продукта (66) (0.0186 молей) в уксусной кислоте (50 мл) прибавляют по каплям при комнатной температуре 2,5-диметокситетрагидрофуран (0.0214 молей), кипятят 10 минут, упаривают, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают раствором K₂CO₃. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, упаривают досуха. Остаток очищают на хроматографический колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 98.5/1.5) (15 - 40 мкм). Чистые фракции собирают, упаривают, продукт превращают в соль этандикарбоновой кислоты (1 : 1), кристаллизуют из 2-пропанона и получают 2.5 г (33%) этандиоата (1 : 1) (±)-4-[(3-хлорфенил)-1H-пиррол-1-ил-метил]хинолина; т.пл. 177.4^oC (соед. 79).

Пример 16
К раствору промежуточного продукта (60) (0.0169 молей), 1,2,4-триазола (0.0174 молей) и трифенилфосфина (0.0174 молей) в тетрагидрофуране (70 мл) прибавляют при 0^oC диэтилазодикарбоксилат (0.0174 молей) в тетрагидрофуране (15 мл), перемешивают 4 часа при комнатной температуре, упаривают в вакууме, остаток обрабатывают этилацетатом, промывают раствором K₂CO₃. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, упаривают досуха, остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) (15 - 40 мкм). Чистые фракции собирают, упаривают, остаток (1.9 г) кристаллизуют из 1,1'-окси-бис-этана и получают 1.35 г (23%) (±)-4-[(3-хлорфенил)-1H-1,2,4-триазол-1- илметил]хинолина; т.пл. 139.8^oC (соед. 80).

Пример 17
К раствору промежуточного продукта (68) (0.0306 молей), в этаноле (100 мл) при комнатной температуре прибавляют ацетат метанимидамида (0.0918 молей), кипятят 3 часа, упаривают в вакууме, остаток обрабатывают дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором NaCl. Органический слой сушат (MgSO₄), фильтруют, упаривают, остаток очищают на хроматографический колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1) Чистые фракции собирают, упаривают, остаток перекристаллизовывают из 2 пропанона/1,1'-окси-бис-этана и получают 1.25 г (16%) (±)-4-[(3-хлорфенил)-4-хинолинилметил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она; т.пл. 244.3^oC (соед. 82).

Пример 18
Смесь соединения (49) (0.00625 молей) и йодистого метила (0.01375 молей) в 2-пропаноне (30 мл) перемешивают ночь при комнатной температуре, осадок отфильтровывают, промывают 2-пропаноном, сушат на воздухе и получают 2.2 г йодида (±)-1-[(3-хлорфенил)-4-хинолинилметил]-3-метил-1Hимидазолия (76.4%); т.пл. 231.3^oC (соед. 68).

Пример 19
Соединение (1) (0.0012 молей) высвобождают в воде с NH₄OH. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют, упаривают. Остаток очищают на Chiracell OD (элюент: гексан/C₂H₅OH 60/40). Пригодные фракции собирают, упаривают. Фракцию 1 снова очищают на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5). Чистые фракции собирают, упаривают и получают 0.16 г (+)-4-[(3-хлорфенил)(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]хинолина; [α]_D = 100.35^o (c = 0.114 в метаноле) (соед. 70). Фракция 2 очищают снова на стеклянном фильтре с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5). Чистые фракции собирают, упаривают и получают 0.073 г (-)-4-[(3-хлорфенил)(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]хинолина; (соед. 69).

Пример 20
К смеси соединения (49) (0.03127 молей), в дихлорметане (200 мл) прибавляют порциями в течение 10 минут 3-хлорнадбензойную кислоту (0.06254 молей), перемешивают 4 часа при комнатной температуре, добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃, экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат (MgSO₄), упаривают. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4) Чистые фракции собирают, упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-бутанола и1,1'-окси-бис-этана и получают 1.4 г (64%) N-окиси (±)-4-[(3-хлорфенил)(1H-имидазол-1-ил)метил]хинолина; т. пл. 184.1^oC (соед. 83).

Все соединения, перечисленные в таблицах 3 и 4 получают методами, описанными в примерах 10 - 20, как показано в колонке (табл. 3 и 4 см. в конце описания).

C. Фармакологические примеры
Анти-Helicobacter активность данных соединений оценивают с помощью следующих тестов in vitro.

Активность тестируемых соединений против Helicobacter
Активность тестируемых соединений против Helicobacter pylori определяют против стандартной серии 5 штаммов H.pylori, полученных из клинического материала. Минимальные ингибирующие концентрации (MICs) определяют измерением активности уреазы H.pylori после обработки растущей культуры бактерий антимикробными препаратами.

Тестируемые соединения растворяют в ДМСО до концентрации 10^-3 М. Также готовят разбавление до 10^-4М в ДМСО, 10 мкл. Объемы этих растворов вносят пипеткой в лунки планшета Repli-Dish (®Sterilin). В качестве контроля используют лунки, содержащие только ДМСО, которые включаются в каждый планшет Repli-Dish. В каждую группу тестов включаются в качестве эталонных соединений ампициллин (тригидрат (+)-6-[(2-амино-2-фенилацетил)амино]-3,3-диметил-7- оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты) и метронидазол (2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-этанол). (Эти соединения тестируют при конечных концентрациях 10^-5, 10^-6, 10^-7 и 10^-8 М). Тестируемые планшеты хранят до использования при 4^oC.

Пять изолятов H.pylori сохраняют с помощью субкультуры на 10% кровяном агаре каждые 2 или 3 дня. Бактерии растут при 37^oC в микроаэрофильной атмосфере, содержащей 5% кислорода, 10% CO₂ и 85% азота. Суспензии Helicobacter для инокулята готовят на бульоне вытяжки мозг-сердце и регулируют до оптической плотности 1.5±0.3 при 530 нМ.

Свежеприготовленный 10% кровяной агар, который держали при 45^oC, прибавляли к 1 мл объемам в лунках тестового планшета, разбавляя таким образом тестируемые соединения до 10^-5 и 10^-6 М. Среду оставляют охлаждаться, затем вносят пипеткой 10 мкл объемов бактериальной суспензии на поверхность агара. Платы инкубируют в течение 48 часов при 37^oC в микроаэрофильной атмосфере, описанной ранее. Для облегчения считывания показаний с плат и для обеспечения того, что любой рост на среде является точно H.pylori, используют высокосильную уреазную активность, уникальную к этим видам. Через 48 часов инкубации в каждую лунку Repli-Dish прибавляют мягко по 1 мл объема уреазного бульона и инкубируют платы при 37^oC в течение 2 часов. 100 мкл-пробы жидкости из каждой лунки вносят затем пипеткой в лунки 96-местной платы для микроразбавления. Окрашивание в пурпурный цвет оценивается как рост, желто-оранжевое - как отсутствие роста H.pylori. С помощью этого способа ясно получают конечную точку, из которой определяют ингибирующие эффекты. Все соединения, которые проявили активность при любой из двух тестируемых концентраций, тестируют повторно при дополнительном разбавлении, включая оценку MIC и при использовании широкого спектра видов бактерий в качестве целевых организмов.

Табл. 5 суммирует величины MIC (мкМ), определенные против 5 штаммов H. pylori для серии соединений настоящего изобретения (см. в конце описания).

D. Примеры композиций
Термин "активный ингредиент (A.I.)", используемый в этих примерах, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или его стереохимически изомерной форме.

Примеры 21: Капли для орального применения
200 г A.I. растворяют в 0.5 л 2-гидроксипропановой кислоты и 1.5 л полиэтиленгликоле при 60-80^oC, охлаждают до 30-40^oC, затем вносят 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивают, затем добавляют раствор 1750 г сахарина натрия в 2.5 л очищенной воды и при перемешивании вносят 2.5 л кокосовой отдушки и полиэтиленгликоль до объема 50 л, получая раствор капель для орального введения, содержащий 10 мг/мл A.I. Результирующим раствором наполняют подходящие контейнеры.

Пример 22: Капсулы
Смесь 20 г A.I., 6 г лаурилсульфата натрия, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0.8 г коллоидной двуокиси кремния и 1.2 г стеарата магния энергично перемешивают. Далее полученной смесью наполняют 1000 подходящих твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.

Пример 23: Покрытые пленкой таблетки
Смесь 100 г A.I., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают, затем увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона в примерно 200 мл воды. Влажную порошкообразную смесь просеивают, сушат, снова просеивают, затем вносят 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла, хорошо перемешивают, прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, из которых каждая содержит 10 мг активного ингредиента.

Покрытие
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана, затем вносят 75 мл дихлорметана и 2.5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г Полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Полученный раствор добавляют к полученному ранее, вносят 2.5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветной суспензии, все это гомогенизируют. Основу таблетки покрывают полученной таким образом смесью в специальном аппарата для нанесения покрытия.

Пример 24: Раствор для инъекции
1.8 г Метил-4-гидроксибензоата и 0.2 г пропил-4-гидроксибензоата растворяют в примерно 0.5 л кипящей воды для инъекций, охлаждают до примерно 50^oC, прибавляют при перемешивании 4 г молочной кислоты, 0.05 г пропиленгликоля и 4 г A.I. Раствор охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду для инъекций до 1 л, получая таким образом раствор, содержащий 4 мг/мл A.I. Раствор стерилизуют фильтрацией и наполняют им стерильные контейнеры.

Пример 25: Суппозитории
3 г A.I. растворяют в растворе 3 г 2,3-дигидроксибутандикарбоновой кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. 12 г Поверхностно-активного вещества и триглицеридов в количестве, достаточном до 300 г, расплавляют вместе. Образованную смесь хорошо перемешивают с полученным раствором, выливают результирующую смесь в пресс-формы при температуре 37 - 38^oC и получают 100 суппозиториев, каждая из которых содержит 30 мг/мл A.I.

Пример 26: Форма применения, содержащая циклодекстрин
100 мл Пропиленгликоля обрабатывают 3.76 мл концентрированной HCl, перемешивают, медленно нагревают, вносят 10 г A.I. и непрерывно перемешивают до получения гомогенной массы. В отдельном сосуде 400 г гидроксипропил -β-циклодекстрина растворяют в 400 мл дистиллированной воды. Медленно добавляют к циклодекстриновому раствору при перемешивании раствор активного ингредиента, вносят раствор сорбита (190 мл) и перемешивают до гомогенной массы. К этой смеси добавляют сахарин натрия (0.6 г) в 50 мл дистиллированной воды, вносят отдушки, доводят pH смеси (примерно 1.7) при добавлении раствора 10 N NaOH до pH 2.0±0.1. Полученный раствор разбавляют дистиллированной водой до конечного объема 1 л. Фармацевтическую дозированную форму получают фильтрованием предшествующего раствора и заполнением им пригодных контейнеров, например 100 мл стеклянных сосудов с винтовыми крышками.

Изобретение касается новых производных хинолина, обладающих анти- Helicobacter активностью, формулы I, их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, их стереохимически изомерных форм, их четвертичных форм и их N-окисей, где -A- представляет собой бивалентный радикал формулы: -N=CH-CH=CH- (a), -CH= N-CH= CH- (b), -N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d), -N=CH-CH=N- (e), -CH= N-N=CH- (f), -N=N-N=CH- (g), -N=N-CH=N- (h), -CH=CH-CH=CH- (i), R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, C₁ - C₄- алкилокси, C₁ - C₄-алкил, трифторметил, амино, моно- или ди(C₁ - C₄-алкил)амино или нитро, или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами, стереохимические изомерные формы, их четвертичные формы или их N-окиси, при условии, что, если один заместитель у фенильной группы является нитрогруппой, то другие заместители у вышеназванной фенильной группы отличны от нитрогруппы. Описываются новые композиции, включающие вышеназванные соединения; способы получения вышеназванных соединений и композиций и методы лечения субъектов, страдающих расстройствами или повреждениями, связанными с заражением Helicobacter. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Производные 4-хинолинила общей формулы I

где A представляет собой бивалентный радикал формулы
-N=CH - CH=CH- (a)
-CH=N - CH=CH- (b)
-N=N - CH=CH- (c)
-N=CH - N=CH- (d)
-N=CH - CH=N- (e)
-CH=N - N=CH- (f)
-N=N - N=CH- (g)
-N=N - CH=N- (h)
-CH=CH - CH=CH- (i)
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, C_1-4-алкокси, C_1-4-алкил, трифторметил, амино, моно- или ди(C_1-4-алкил)амино или нитро,
или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами, стереохимические изомерные формы, их четвертичные формы или их N-окиси, при условии, что, если один заместитель у фенильной группы является нитрогруппой, то другие заместители у вышеназванной фенильной группы отличны от нитрогруппы. 2. Соединение общей формулы I по п.1, в котором R¹ - водород, C_1-4-алкил, нитро, амино, или моно-, или ди(C_1-4-алкил)амино; R² и R³ каждый независимо друг от друга означают водород, галоген, трифторметил, гидрокси или C_1-4-алкокси, R⁴ - водород, галоген, гидрокси или C_1-4-алкокси; R⁵ и R⁶ каждый независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, C_1-4-алкилокси или CF₃. 3. Соединение по п.2, в котором R¹, R², R⁴ и R⁵ являются водородом, а R³ и R⁶ каждый независимо друг от друга представляют собой водород или галоген. 4. Соединение по п.3, в котором - A представляет собой бивалентный радикал формулы -N=CH - N=CH- (d) и R³ - 3-галоген. 5. Соединение по п.4, которое выбирают из группы, состоящей из 4-[(3-хлорфенил)-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил] хинолина, его фармацевтически приемлемых солей с кислотами, его стереохимически изомерных форм, его четвертичных форм и его N-солей. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против Helicobacter pylori, включающая активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента используют соединение по любому из пп.1 - 5 в эффективном количестве. 7. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей активностью против Helicobacter pylori, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 8. Соединение по п.1, обладающее ингибирующей активностью против роста Helicobacter. 9. Способ получения производных 4-хинолинила по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что азол формулы II

где A и R¹ имеют указанные в п.1 значения,
алкилируют соединение формулы III

где R¹ - R⁶ имеют указанные в п.1 значения;
W является реакционно-способной удаляемой группой,
с выделением целевых продуктов в свободном виде в виде их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, стереохимически изомерных форм, их четвертичных форм или их N-окисей.

Приоритет по признакам:
20.10.92 при A - бивалентный радикал формулы
-N=CH - CH=CH- (a)
-CH=N - CH=CH- (b)
-N=N - CH=CH- (c)
-N=CH - N=CH- (d)
-N=CH - CH=N- (e)
-CH=N - N=CH- (f)
-N=N - N=CH- (g)
-N=N - CH=N- (h)
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ каждый независимо представляет водород, галоген, гидрокси, C_1-4-алкокси, C_1-4-алкил, трифторметил, амино, моно- или ди(C_1-4-алкил)амино или нитро, при условии, что когда один заместитель фенильной группы является нитрогруппой, другие заместители отличны от нее;
01.06.93 при A - - CH = CH - CH = CH (i).