БРОМИД 1-ПЕНТИЛ-4-(П-МЕТОКСИБЕНЗИЛИДЕНАМИНО)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ СПАЗМОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1999 года по МПК C07D249/08 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, в частности к новому производному 1,2,4-триазолия, и может быть использовано в медицине в качестве препарата, обладающего спазмолитической активностью.

Известны лекарственные препараты спазмолитического действия: папаверина гидрохлорид, дибазол, платифиллин (М.Д. Машковский "Лекарственные средства". Москва "Медицина", 1993 г. Т1.с.514,517,267).

Наиболее эффективным является платифиллин, но и его эффективность недостаточно высока.

Известны аналоги производных 1,2,4-триазола: бромид 1-(1-карбоксипропил)-4-бензилиденамино-1,2,4-триазолия (патент Украины N 2446, кл. C 07 D 249/08), обладающий антикоагулянтной и фибринолитической активностью, бромид 1-(1-карбоксиэтил)-4-(п-диметил-аминобензилиденамино)-1,2,4-триазолия, обладающий антиоксидантной активностью (патент Украины N 2445, кл. C 07 D 249/08 и бромид 1-(1-карбоксипропил)-4-(п-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия, обладающий антиишемической активностью (патент Украины N 2439, кл. C 07 D 249/08).

Указанные аналоги обладают выраженной биологической активностью, но ни один из них не обладает спазмолитической активностью.

Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является: бромид 1-гептил-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия, обладающий антикоагулянтной и фибринолитической активностью (патент Украины N 2444, кл. C 07 D 249/08).

Недостатком этого аналога является отсутствие спазмолитической активности.

В основу изобретения поставлена задача создания нового биологически активного соединения, обладающего спазмолитической активностью, превосходящей по эффективности известные лекарственные средства.

Поставленную задачу обеспечивает бромид 1-пентил-4-(п-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия формулы

за счет замены гептильного радикала в прототипе пентильным радикалом в положении 1 и введением п-метоксибензилиденового радикала вместо п-диметиламинобензилиденового в положение 4 триазольного цикла.

Это отличие придает новому соединению выраженную спазмолитическую активность.

Нами для иллюстрации данного изобретения приводится пример постадийного получения заявляемого соединения.

Пример 1. Бромид 1-пентил-4-амино-1,2,4-триазолия.

0,84 г (0,01 м) 4-амино-1,2,4-триазола и 0,15 г (0,01 м) бромистого амила в 20 мл этанола кипятят в течение 7 часов. Реакционную смесь упаривают на кипящей водяной бане с последующим выделением целевого продукта. Полученное соединение перекристаллизовано из 5 мл этанола.

Выход: 1,91 г (83%). Белое кристаллическое вещество, растворимо в низших спиртах, диоксане, диметилформамиде и нерастворимо в гексане и эфире.

Т.пл. 73-75^oC
Найдено, %: C 35,9; H 6,5; Br 33,8; N 23,9 C₇H₁₅BrN₄
Вычислено, %: C 35,7; H 6,4; Br 33,9; N 23,8
ИК-спектр: 1610 см^-1 ( ν C=N); 3000 см^-1 ( γ CH ар.); 3250 см^-1(NH₂)
Пример 2. Бромид 1-пентил-4-(п-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия.

4,7 г (0,02 м) бромида 1-пентил-4-амино-1,2,4-триазолия растворяют в 20 мл этанола. К полученному раствору прибавляют 2,7 г (0,02 м) п-метоксибензальдегида и 2-3 капли концентрированной бромистоводородной кислоты. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на сутки, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и выделенный продукт перекристаллизовывают из смеси вода-этанол 4:1.

Выход: 6,9 г (98,6%). Белое кристаллическое вещество, растворимо в низших спиртах, диоксане, диметилформамиде, нерастворимо в эфире и гексане.

Т.пл. 154-157^oC
Найдено, %: C 51,2; H 6,1; Br 22,5; N 15,6 C₁₅H₂₁BrN₄₀
Вычислено, %: C 51,0; H 6,0; Br 22,6; N 15,9
ИК-спектр: 1610 см^-1 ( ν C=N); 3000 см^-1 ( γ CH ар.).

Спазмолитическая активность заявляемого соединения определялась на модели ацетилхолинового спазма в опытах in vitro на изолированном отрезке подвздошной кишки белой крысы. Препарат подвздошной кишки помещали в физиологический раствор Тироде при температуре 37^oC. Сокращения, вызванные ацетилхолином (1•10^-7 г/мл) регистрировали с помощью рычажкового датчика 6 Mx1C и самописца H-388 (1). В качестве эталонов сравнения использовали известные лекарственные препараты - папаверина гидрохлорид, дибазол, платифиллин. Результаты проведенных исследований приведены в таблице (см. в конце описания).

Под влиянием препаратов сравнения и заявляемого соединения наблюдалось дозозависимое снижение ацетилхолинового спазма.

Данные, приведенные в таблице, свидетельствуют, что заявляемое соединение (AE-332) по силе своего спазмолитического действия значительно превосходит активность широко применяемых спазмолитических средств, таких как папаверина гидрохлорид, платифиллин и дибазол, и после дополнительных доклинических исследований может найти применение в медицинской практике.

Бромид 1-пентил-4-(п-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия формулы I является новым биологически активным соединением, обладающим явновыраженной спазмолитической активностью, по эффективности превосходящей активность известных лекарственных средств, и может найти широкое применение в медицинской практике. 1 табл.

Бромид 1-пентил-4-(п-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия формулы

обладающий спазмолитической активностью.