ПИРРОЛ- ИЛИ ИМИДАЗОЛАМИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК C07D405/06 C07D405/14 C07D403/06 A61K31/4523 A61K31/4178 A61K31/4025 A61K31/5377 A61P3/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают антагонистической активностью в отношении каннабиноидных рецепторов CB₁ и могут найти применение в качестве терапевтически активного вещества для получения лекарственных средств, обладающих антагонистической активностью в отношении каннабиноидных рецепторов CB₁. В формуле I

Х означает C-R⁶ или N, R¹ означает водород, R² выбирают из группы, включающей (низш.)алкил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, (низш.)алкокси, фтор(низш.)алкил, фенил, С_3-8циклоалкил и 6-членный насыщенный гетероциклический цикл, содержащий два гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода, С_3-8циклоалкил, незамещенный или замещенный гидрокси, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклический цикл, содержащий один атом азота, причем указанный гетероциклический цикл незамещен или замещен гидрокси, фтор(низш.)алкил, бицикло[4.1.0]гепт-7-ил, незамещенный или конденсированный с фенильным циклом; и 4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, замещенный одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей гидрокси, (низш.)алкокси и (низш.)ацилокси, R³ означает 5- или 6-членный насыщенный гетероциклический цикл, содержащий один или два атома кислорода, причем указанный гетероциклический цикл незамещен или замещен одним, двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил и алкоксикарбонил, или конденсирован с фенильным циклом, или R³ обозначает пирролидиновый цикл, который незамещен или замещен (низш.)алкилом и алкоксикарбонилом. Значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения в качестве активного ингредиента. 2 н. и 18 з. п. ф-лы.

1. Соединения формулы I

где X означает C-R⁶ или N,
R¹ означает водород,
R² выбирают из группы, включающей
(низш.)алкил, незамещенный или замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, (низш.)алкокси, фтор(низш.)алкил, фенил, С_3-8циклоалкил и 6-членный насыщенный гетероциклический цикл, содержащий два гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода,
С_3-8циклоалкил, незамещенный или замещенный гидрокси,
5- или 6-членный насыщенный гетероциклический цикл, содержащий один атом азота, причем указанный гетероциклический цикл незамещен или замещен гидрокси,
фтор(низш.)алкил,
бицикло[4.1.0]гепт-7-ил, незамещенный или конденсированный с фенильным циклом; и
4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, замещенный одним заместителем, независимо выбранным из группы, включающей гидрокси, (низш.)алкокси и (низш.)ацилокси,
R³ означает 5- или 6-членный насыщенный гетероциклический цикл, содержащий один или два атома кислорода, причем указанный гетероциклический цикл незамещен или замещен одним, двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил и алкоксикарбонил, или конденсирован с фенильным циклом, или
R³ означает пирролидиновый цикл, который незамещен или замещен (низш.)алкилом и алкоксикарбонилом,
R⁴ означает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, галоген(низш.)алкил и галоген(низш.)алкокси,
R⁵ выбирают из группы, включающей (низш.)алкил и (низш.)алкоксиалкил,
R⁶ означает водород,
m равно 1 или 2,
и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, где R² означает (низш.)алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидрокси, (низш.)алкокси, фтор(низш.)алкил, фенил, С_3-8циклоалкил и 6-членный насыщенный гетероциклический цикл, содержащий два гетероатома, выбранных из атомов азота и кислорода.

3. Соединения формулы I по п.1, где R² означает фтор(низш.)алкил.

4. Соединения формулы I по п.1, где R² означает С_3-8циклоалкил, незамещенный или замещенный гидрокси.

5. Соединения формулы I по п.1, где R² означает 5- или 6-членный гетероциклический цикл, содержащий один атом азота, причем указанный гетероциклический цикл незамещен или замещен гидрокси.

6. Соединения формулы I по п.1, где R² означает незамещенный или конденсированный с фенильным циклом бицикло[4.1.0]гепт-7-ил.

7. Соединения формулы I по п.1, где R³ означает 5- или 6-членный насыщенный гетероциклический цикл, содержащий один или два атома кислорода, причем указанный гетероциклический цикл незамещен или замещен одной, двумя группами (низш.)алкил или конденсирован с фенильным циклом.

8. Соединения формулы I по п.7, где R³ выбирают из группы, включающей тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 2-метилтетрагидрофуранил, 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил, [1,4]диоксан-2-ил и 1-хроман-2-ил.

9. Соединения формулы I по п.1, где R³ означает пирролидиновый цикл, незамещенный или замещенный группой (низш.)алкил или алкоксикарбонил.

10. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ означает означает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, галоген(низш.)алкил и галоген(низш.)алкокси.

11. Соединения формулы I по п.1, где R⁵ означает (низш.)алкил.

12. Соединения формулы I по п.11, где R⁵ означает метил.

13. Соединения формулы I по п.1, где Х означает N.

14. Соединения формулы I по п.1, где Х означает C-R⁶, a R⁶ означает водород.

15. Соединения формулы I по п.1, где m равно 1.

16. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей
пиперидин-1-иламид 5-метил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-2-(4-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5-метил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
пиперидин-1-иламид 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-5-метил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 2-(5-фтор-2-метилфенил)-5-метил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
пиперидин-1-иламид 5-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-1-[1,4]диоксан-2-илметил-2-метил-1Н-пиррол-3 -карбоновой кислоты,
пиперидин-1-иламид 2-(2-этоксифенил)-5-метил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 2-метил-1-[(S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-5-(2-трифторметоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-5-(2-трифторметоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид (рац.)-1-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)-2-метил-5-(2-трифторметоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид (рац.)-1-[1,4]диоксан-2-илметил-2-метил-5-(2-трифторметоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1RS,2RS)-2-гидроксициклогексил)амид 2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-5-(2-трифторметоксифенил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2,2,3,3,3-пентафторпропил)амид 2-(2,5-дихлорфенил)-5-метил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
(2,2,3,3,3-пентафторпропил)амид 2-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-5-метил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
пиперидин-1-иламид 2-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-5-метил-1-(тетрагидропиран-2-илметил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид (рац.)-1-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)-5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(S)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 1-(R)-1-хроман-2-илметил-5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1 Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир 2-[5-(5-хлор-2-фторфенил)-3-циклогексилкарбамоил-2-метилпиррол-1-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 1-(рац.)-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)-5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1 Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид (рац.)-5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-1-[1,4]диоксан-2-илметил-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид (рац.)-5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-1-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)-2-метил-1 Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-1-(рац.)-[1,4]диоксан-2-илметил-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-1-(рац.)-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)-2-метил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
трифторацетат циклогексиламида 5-(5-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1-пирролидин-2-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир (R)-2-[5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-3-циклогексилкарбамоил-2-метилпиррол-1-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир (R)-2-[5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-3-((1R,2R)-2-гидроксициклогексилкарбамоил)-2-метилпиррол-1-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты,
трифторацетат циклогексиламида 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-(R)-1-пирролидин-2-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
бицикло[4.1.0]гепт-7-иламид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(1а,2,3,7b-тетрагидро-1Н-циклопропан[а]нафталин-1-ил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-фенилпропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(1S,6R)-бицикло[4.1,0]гепт-7-иламид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-1-метилпропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир (R)-2-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-3-циклогексилкарбамоил-2-метилпиррол-1-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты,
трет-бутиловый эфир (S)-2-[5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-3-циклогексилкарбамоил-2-метилпиррол-1-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты,
(2-метокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(3-метокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-lH-пиррол-3-карбоновой кислоты,
3-({5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбонил}амино)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-иловый эфир уксусной кислоты,
(2-гидрокси-2-метилпропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-гидрокси-2-фенилпропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-гидрокси-3-метоксипропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-метокси-2-фенилэтил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-(R)-1-пирролидин-2-илметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-(S)-1-пирролидин-2-илметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(3-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1-((S)-2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1-((R)-2-метилтетрагидрофуран-2-илметил)-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
циклогексиламид 5-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-2-метоксиметил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((S)-2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-1-[1,4]диоксан-2-илметил-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-гидрокси-2-фенилпропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-1-[1,4]диоксан-2-илметил-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксиэтил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидрокси-1-метилэтил)амид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидрокси-1-метилэтил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты.

17. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, включающей:
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(1а,2,3,7b-тетрагидро-1Н-циклопропан[а]нафталин-1-ил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-фенилпропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-1-[1,4]диоксан-2-илметил-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-гидрокси-2-фенилпропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-1-[1,4]диоксан-2-илметил-2-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
(2-циклопропил-2-гидроксипропил)амид 5-(2,5-бис-трифторметилфенил)-2-метил-1-[(R)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)метил]-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты,
и их фармацевтически приемлемые соли.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении каннабиноидных рецепторов CB₁, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

19. Соединения по п.1, обладающие антагонистической активностью в отношении каннабиноидных рецепторов CB₁.

20. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активного вещества для получения лекарственных средств, обладающих антагонистической активностью в отношении каннабиноидных рецепторов CB₁.