КАТАЛИЗАТОР И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗИНАМИДА Российский патент 2010 года по МПК B01J23/22 B01J21/06 B01J23/24 C07D241/12 

Изобретение относится к катализаторам для синтеза пиразинамида в процессе реакции окислительного аммонолиза метилпиразина.

Алкилзамещенные пиразины и их производные обладают высокой биологической активностью, что обуславливает их широкое применение в качестве лекарственных средств различного направления. Так, пиразинальдегиды используются в качестве кардиостимулирующих средств, пиразинкарбоновые кислоты - для лечения пелагры, а их гидразиды являются общеукрепляющими препаратами. Пиразинамид является действующим веществом протувотуберкулезного препарата 2-го ряда, эффективного к микробактериям туберкулеза, устойчивым к действию антибиотиков.

Известны жидкофазные способы получения пиразинамида из пиразинкарбоновой кислоты [PL №202193, С07С 241/20, 18.06.1979] с выходом 64-73%. Более высокий выход (до 94%) достигается при синтезе пиразинамида гидролизом пиразинонитрила [JP №62-11971, 22.05.1987].

Основными недостатками данных методов являются периодичность процесса, использование агрессивных растворителей и соединений 1-го класса опасности (в частности, метилового спирта), большое количество сточных вод и твердых отходов. Кроме того, к недостатку известных методов можно отнести использование в качестве исходных соединений веществ, которые, в свою очередь, необходимо получать путем многостадийного жидкофазного синтеза из более доступных соединений.

Альтернативой жидкофазным методам синтеза пиразинамида может служить гетерогенно-каталитический окислительный аммонолиз метилпиразина на смешанных оксидных катализаторах.

Наиболее близким способом получения пиразинамида по достигаемому результату является 2-стадийный процесс, включающий стадии получения пиразинонитрила и его последующего гидролиза в присутствии щелочных катализаторов.

Известным способом получения органических нитрилов является реакция окислительного аммонолиза соответствующих углеводородов. Так, пиразинонитрил получают из метилпиразина [DE №3107756, B01J 21/00, 16.09.1982, US №4931561, C07C 241/20, 05.06.1990]. Реакцию окислительного аммонолиза метилпиразина проводят в трубчатом реакторе, пропуская парогазовую смесь, содержащую МП, аммиак и кислород, через слой оксидного катализатора. Температурный интервал проведения реакции 310-460°С, состав реакционной смеси - MП:NH₃:O₂=1:3-7:30-70, давление до 3 атм, скорость подачи МП составляет 1-4.5 моль/л·ч. В качестве катализаторов используются ванадий- и молибденсодержащие композиции следующего состава:

V_aSb_bM_cO_x, где М - Fe, Са, Сu, Mn, Ni, Ti, b:a=1.1-50:1, b:c=2-20:1 [DE №3107756, B01J 21/00, 16.09.1982], или Mo_aP_bA_cZ_dO_x, где A - Се, Mn, W, Z - Те, Ti, Nb, Al, a=1, b=0.1-7, с=0-5, d=0-5 [US №4931561, C07C 241/20, 05.06.1990]. При этом выход пиразинонитрила на первой стадии в зависимости от используемого катализатора составляет 70-80%.

В процессе реакции окислительного аммонолиза метилпиразина наряду с пиразинонитрилом образуются такие побочные соединения, как пиразин, оксиды углерода, HCN и смолообразные продукты не идентифицированного состава.

К недостаткам данного способа получения следует отнести необходимость стадии выделения пиразинонитрила, осуществляемой с использованием органических растворителей. При этом жидкие отходы содержат вредные вещества и требуют дополнительной утилизации. Для обеспечения высокого выхода нитрила требуется повышенная температура реакции (до 460°С), что приводит к образованию высокотоксичного соединения - HCN, а также смол, загрязняющих целевой продукт и усложняющих его выделение и очистку.

Изобретение решает задачу - получение пиразинамида в одну стадию и повышение выхода пиразинамида.

Для решения этой задачи предложен катализатор для синтеза пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина, включающий пентоксид ванадия и диоксид титана и дополнительно содержащий модифицирующие добавки из группы элементов кислотного характера, таких как вольфрам W или молибден Мо, при следующем содержании компонентов, мас.%:

V₂О₅ 10-30, TiO₂ 70-79, WoO₃ или МоО₃ 1-10.

Катализатор готовят следующим образом. Рассчитанное количество оксалата ванадила и водорастворимой соли модифицирующей добавки растворяют в дистиллированной воде при нагревании и смешивают с гидратированным гидроксидом титана анатазной модификации. Полученную суспензию сушат в распылительной сушилке, порошок катализатора таблетируют и прокаливают при температуре 450°С в токе воздуха в течение 4 ч. В качестве исходного соединения вольфрама и молибдена используют паравольфрамат и парамолибдат аммония.

Задача решается также способом получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина в присутствии водяных паров и азота в газовой фазе, процесс осуществляют в одну стадию в присутствии катализатора, содержащего пентоксид ванадия, диоксид титана и модифицирующие добавки из группы элементов кислотного характера, таких как вольфрам W или молибден Мо, при следующем содержании компонентов, мас.%: V₂O₅ 10-29, TiO₂ 70-79, WoO₃ или МоО₃ 1-10.

Процесс проводят при температуре 250-320°С, при молярных соотношениях NН₃:метилпиразин 10-20, O₂:метилпиразин 5-1 и Н₂O:метилпиразин 15-20.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

4.75 г (VO₂)С₂O₄ и 1.33 г (NH₄)₆W₇O₂₄·6H₂O растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 85 г Тi(ОН)₄·nН₂O анатазной модификации. Суспензию сушат в распылительной сушилке типа Anhydro. Порошок катализатора сушат при 180°С в течение 24 ч, таблетируют и затем прокаливают при 450°С в токе воздуха в течение 4 ч. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 V₂O₅, 79 TiO₂, 1 WO₃.

Пример 2.

4.75 г (VO₂)С₂O₄ и 6.45 г (NH₄)₆W₇O₂₄·6Н₂О растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 83.4 г Ti(OH)₄·nН₂O анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 V₂O₅, 77 TiO₂, 3 WO₃.

Пример 3.

4.75 г (VO₂)C₂O₄ и 13.3 г (NH₄)₆W₇O₂₄·6H₂O растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 69.7 г Ti(OH)₄·nН₂O анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 V₂O₅, 70 TiO₂, 10 WO₃.

Пример 4.

4.75 г (VО₂)С₂О₄ и 0,99 г (NH₄)₆W₇О₂₄·6Н₂О растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 85 г Ti(OH)₄·nН₂О анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 V₂O₅, 79 ТiO₂, 1 МоО₃.

Пример 5.

4.75 г (VО₂)С₂О₄ и 2,99 г (NH₄)₆W₇О₂₄·6Н₂О растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 79.9 г Ti(OH)₄·nН₂О анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 V₂O₅, 79 ТiO₂, 3 МоО₃.

Пример 6.

4.75 г (VО₂)С₂О₄ и 5,00 г (NH₄)₆W₇О₂₄·6Н₂О растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 75.3 г Ti(OH)₄·nН₂О анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 V₂O₅, 79 ТiO₂, 5 МоО₃.

Пример 7.

4.75 г (VО₂)С₂О₄ и 10,0 г (NH₄)₆W₇О₂₄·6Н₂О растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании вносят 63.5 г Ti(OH)₄·nН₂О анатазной модификации. Далее катализатор получают, как в примере 1. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 V₂O₅, 79 ТiO₂, 10 МоО₃.

Пример 8 (сравнительный).

4.75 г (VО₂)С₂О₄ растворяют при нагревании в дистиллированной воде. В полученный раствор при перемешивании

вносят 87.3 г Ti(OH)₄·nН₂О анатазной модификации. Суспензию сушат в распылительной сушилке типа Anhydro. Порошок катализатора сушат при 180°С в течение 24 ч, таблетируют и затем прокаливают при 450°С в токе воздуха в течение 4 ч. Полученный катализатор содержит, мас.%: 20 V₂O₅, 80 ТiO₂.

Катализаторы по примерам 1-8 испытывают в реакции окислительного аммонолиза метилпиразина.

Газовую смесь, содержащую метилпиразин, аммиак, кислород, водяной пар и азот, пропускают через катализатор, находящийся в стеклянном трубчатом реакторе диаметром 10 мм в проточной установке. При этом объемная скорость газовой смеси составляет 2400-3600 ч^-1 (время контакта 1.2-1.8 с), мольные отношения NH₃:МП=10-20, О₂:МП=5-10, Н₂О:МП=15-20, температура реакции 250-320°С. Состав реакционной смеси на входе и выходе из реактора анализируют хроматографически. В реактор катализатор загружают в виде гранул 0.5-1 мм.

Кроме соответствующего амида и нитрила продуктами реакции являются пиразин и оксиды углерода (преимущественно СО₂). HCN в продуктах реакции не содержится. Газовые выбросы содержат О₂, N₂, СО₂ и незначительное количество СО.

Отличительным признаком предлагаемого катализатора получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина является состав, включающий, мас.%: 10-30 V₂O₅, 70-79 ТiO₂ (анатаз) и добавки оксида вольфрама или молибдена в количестве 1-10 мас.%.

В таблице приведены результаты испытаний предлагаемых катализаторов. Пример 8 приведен для сравнения предлагаемых модифицированных катализаторов с бинарным ванадийтитановым образцом.

Предлагаемые катализаторы позволяют получать пиразинамид в одну стадию в реакции окислительного аммонолиза метилдпиразина и повысить суммарный выход пиразинамида и пиразинонитрила с 60 до 72%.

Изобретение относится к катализаторам для синтеза пиразинамида в процессе реакции окислительного аммонолиза метилпиразина. Алкилзамещенные пиразины и их производные обладают высокой биологической активностью, что обуславливает их широкое применение в качестве лекарственных средств различного направления. Описан катализатор для синтеза пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина, содержащий пентоксид ванадия и диоксид титана и модифицирующие добавки из группы элементов кислотного характера, таких как вольфрам W или молибден Мо, при следующем содержании компонентов, мас.%: V₂O₅ 10-29, TiO₂ 70-79, WoO₃ или МоО₃ 1-10. Описан также способ получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина в присутствии описанного выше катализатора. Технический результат - предлагаемые катализаторы позволяют получать пиразинамид в одну стадию и повысить суммарный выход пиразинамида и пиразинонитрила. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Катализатор для синтеза пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина, включающий пентоксид ванадия и диоксид титана, отличающийся тем, что он дополнительно содержит модифицирующие добавки Me из группы элементов кислотного характера при следующем содержании компонентов, мас.%:
V₂O₅ 10-29 ТiO₂ 70-79 МеО₃ 1-10

2. Катализатор по п.1, отличающийся тем, что в качестве модифицирующих добавок катализатор содержит вольфрам W или молибден Мо.

3. Способ получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина в присутствии водяных паров и азота в газовой фазе на оксидном ванадийтитановом катализаторе с последующим выделением пиразинамида, отличающийся тем, что процесс осуществляют в одну стадию в присутствии катализатора, содержащего пентоксид ванадия, диоксид титана и модифицирующие добавки из группы элементов кислотного характера, таких, как вольфрам W или молибден Мо, при следующем содержании компонентов, мас.%:
V₂O₅ 10-29 TiO₂ 70-79 WоО₃ или МоО₃ 1-10

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс проводят в интервале температур 250-320°С.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что процесс проводят при молярных соотношениях NН₃:метилпиразин 10-20, О₂:метилпиразин 5-1 и Н₂O:метилпиразин 15-20.