СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗИНАМИДА И КАТАЛИЗАТОР ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК C07D241/12 B01J23/22 B01J21/06 

Изобретение относится к получению пиразинамида. Пиразинамид обладает большим разнообразием физиологических свойств, благодаря чему он находит широкое применение в медицине. Так, в частности, пиразинамид является действующим веществом противотуберкулезного препарата 2-го ряда, эффективного к микробактериям туберкулеза, устойчивым к действию антибиотиков.

Известны жидкофазные способы получения пиразинамида из пиразинкарбоновой кислоты [PL 59330, 15.04.1970, PL 96910, 21.07.1978, PL 111547, 31.02.1982] или пиразинонитрила [JP 57-11971, 21.01.1982, JP 62-11971, 22.05.1987].

В первом случае проводят этерификацию пиразинкарбоновой кислоты с большим избытком 100% метилового или бутилового спирта кипячением в течение 3-6 ч в присутствии концентрированной серной кислоты в качестве катализатора с последующим взаимодействием полученного эфира с газообразным аммиаком (при температуре 5-20°С) и отделением образующегося осадка пиразинамида фильтрацией или центрифугированием. Для получения чистого вещества проводят его многократную перекристаллизацию. Выход пиразинамида составляет 64-73%.

Во втором случае проводят гидролиз пиразинонитрила в водном растворе аммиака в токе газообразного аммиака при температуре 60-90°С при перемешивании в течение 5-8 ч. Выпавшие кристаллы отделяют от маточного раствора и перекристаллизовывают. Выход пиразинамида составляет 90-93%.

Основными недостатками данных методов являются периодичность процесса, использование агрессивных растворителей и соединений 1-го класса опасности (метилового спирта), большое количество сточных вод и твердых отходов. Кроме того, к недостатку известных методов можно отнести использование в качестве исходных соединений веществ, которые, в свою очередь, необходимо получать путем многостадийного жидкофазного синтеза из более доступных соединений. Так, например, пиразинкарбоновую кислоту получают циклизацией глиоксаля и предрарительно синтезированого гидрохлорида 2,3-диаминопропионовой кислоты в растворе метилового спирта и последующим дегидрированием образующейся тетрагидропиразиновой карбоновой кислоты.

Альтернативой жидкофазным методам синтеза пиразинонитрила может служить гетерогенно-каталитический окислительный аммонолиз метилпиразина на смешанных оксидных катализаторах.

Наиболее близким способом получения пиразинамида по достигаемому результату является 2-стадийный процесс, включающий стадии получения пиразинонитрила гетерогенно-каталитическим окислительным аммонолизом метилпиразина (МП) на смешанных оксидных катализаторах [DE 3107756, B01J21/00, 16.09.1982, US 4931561, С07С241/20, 05.06.1990] с его последующим гидролизом в присутствии щелочных катализаторов [JP 57-11971, 21.01.1982, JP 62-11971, 22.05.1987].

Реакцию окислительного аммонолиза метилпиразина проводят в трубчатом реакторе, пропуская парогазовую смесь, содержащую МП, аммиак и кислород, через слой оксидного катализатора. Температурный интервал проведения реакции 310-460°С, состав реакционной смеси - МП:NН₃:O₂=1:3-7:30-70, давление до 3 атм, скорость подачи МП составляет 1-4.5 моль/л·ч. В качестве катализаторов используются ванадий- и молибденсодержащие композиции следующего состава: V_aSb_bM_cO_x, где М - Fe, Са, Сu, Mn, Ni, Ti, b; a=1.1-50:1, b:c=2-20:1 [DE 3107756, B01J 21/00, 16.09.1982] или Mo_aP_bA_cZ_dO_x, где A-Се, Mn, W, Z-Те, Ti, Nb, Al, a=1, b=0.1-7, с=0-5, d=0-5 [US 4931561, C07C 241/20, 05.06.1990].

Гидролиз проводят в статическом реакторе при температуре 60-90°С при пропускании газообразного аммиака и постоянном перемешивании пиразинонитрила с водным раствором нашатырного спирта. Соотношение MП:NH₄OH=1:15. В качестве катализаторов используют NaOH, (C₂H₅O)₃N или анионобменные смолы.

Выход пиразинонитрила на первой стадии в зависимости от используемого катализатора составляет 70-80%, выход пиразинамида на второй стадии составляет 91-93%. Таким образом, с использованием 2-стадийного метода из метилпиразина получается пиразинамид с выходом 63-74%.

В процессе реакции окислительного аммонолиза метилпиразина наряду с пиразинонитрилом образуются побочные соединения - пиразин, оксиды углерода, HCN и смолообразные продукты не идентифицированного состава.

К недостаткам данного способа получения следует отнести необходимость стадии выделения пиразинонитрила, осуществляемой с использованием органических растворителей. При этом жидкие отходы содержат вредные вещества и требуют дополнительной утилизации. Для обеспечения высокого выхода нитрила требуется повышенная температура реакции (до 460°С), что приводит к образованию высокотоксичного соединения - HCN, а также смол, загрязняющих целевой продукт и усложняющих его выделение и очистку.

Однофазный процесс получения пиразинамида из метилпиразина в литературе не описан.

Изобретение решает задачу получения пиразинамида одностадийным методом и устранения вредных газовых выбросов и смол.

Задача решается способом получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина в присутствии водяных паров и азота в газовой фазе в одну стадию в присутствии катализатора состава, мас.%: 5-75 V₂O₅, 95-25 ТiO₂ (анатаз), и имеющего удельную поверхность 10-120 м²/г.

Процесс проводят в интервале температур 250-320°С, при молярных соотношениях NH₃:метилпиразин 10-20, O₂:метилпиразин 5-1 и Н₂O:метилпиразин 15-20. Пиразинамид выделяют сразу после реактора кристаллизацией в емкости при температуре 50-80°С.

Газовую смесь, содержащую метилпиразин, аммиак, кислород, водяной пар и азот пропускают через катализатор, находящийся в стеклянном трубчатом реакторе диаметром 10 мм в проточной установке. При этом объемная скорость газовой смеси составляет 2400-3600 ч^-1 (время контакта 1.2-1.8 с), мольные отношения NH₃:МП=10-20, O₂:МП=5-10, Н₂O:МП=15-20, температура реакции 250-320°С. Состав реакционной смеси на входе и выходе из реактора анализируют хроматографически.

Катализатор содержит, мас.%: 5-75 V₂O₅ и 95-25 ТiO₂ (анатаз). Катализатор готовят терморазложением смеси анатаза и оксалата ванадила при 450°С в течение 4-х ч. Удельная поверхность полученных таким способом катализаторов составляет 10-120 м²/г. В реактор катализатор загружают в виде гранул 0.5-1 мм. При проведении процесса в данных условиях максимальный суммарный выход пиразинамида и пиразинонитрила составляет 60%.

Кроме соответствующего амида и нитрила продуктами реакции являются пиразин и оксиды углерода (преимущественно СO₂). HCN в продуктах реакции не содержится. Газовые выбросы содержат O₂, N₂, СO₂ и незначительное количество СО. В конденсате содержится непрореагировавший метилпиразин, пиразинонитрил и водный раствор аммиака, которые могут быть направлены в реактор для допревращения без дополнительного разделения. Пиразинамид, не загрязненный смолами, и пиразинонитрил выделяют из парогазовой смеси сразу после реактора в трубке-кристаллизаторе, где поддерживается температура 50-80°С. После очистки простой кристаллизацией из аммиачного раствора температура плавления пиразинамида соответствует справочной - 117°С.

Отличительным признаком предлагаемого способа получения пиразинамида являются катализатор, включающий, мас.%: 5-75 V₂O₅ и 95-25 ТiO₂ (анатаз), температура реакции 250-320°С, мольные соотношения NН₃:МП = 10-20, О₂:МП=5-10, Н₂О:МП=15-20 и способ выделения пиразинамида.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В реактор загружают 2.5 г оксидного ванадийтитанового катализатора, содержащего, мас.%: 5 V₂O₅ и 95 ТiO₂, и при температуре 250°С подают газовую смесь следующего состава, об.%: метилпиразин - 1, О₂ - 8, NH₃ - 17, Н₂О - 17, остальное - азот. Время контакта 1.4 с. Степень превращения метилпиразина в этом примере составляет 31.4%, селективности по пиразинамиду, пиразинонитрилу, пиразину и оксидам углерода составляют, соответственно, 54%, 2.5%, 32% и 8%.

При повышении температуры проведения реакции до 300°С (примеры 1'-1'') увеличивается как степень превращения метилпиразина (с 31.4% до 84.7%), так и суммарный выход целевых продуктов - пиразиамида и пиразинонитрила (с 17% до 30%).

Другие примеры осуществления предлагаемого способа окислительного аммонолиза метилпиразина представлены в таблице.

Примеры 1-6 иллюстрируют способ получения пиразинамида на катализаторах разного состава.

При уменьшении содержания V₂O₅ ниже 5 мас.%, а также при увеличении содержания V₂O₅ выше 75 мас.%, выход пиразинамида резко снижается. Лучшие результаты достигаются на катализаторах состава, мас.%: 10-75 V₂O₅ и 90-25 ТiO₂ (примеры 2-6).

Примеры 1'-6' - 1''-6'' иллюстрируют эффективность проведения процесса в температурном интервале 250-320°С и приведены в таблице.

При уменьшении температуры реакции ниже 250°С уменьшается активность катализаторов и появляется опасность кристаллизации пиразинамида непосредственно в реакторе. При увеличении температуры реакции выше 320°С снижается выход пиразинамида за счет увеличения его доокисления в пиразин и оксиды углерода. Лучшие результаты достигаются при температуре 280-300°С.

Предлагаемый способ позволяет получать пиразинамид из метилпиразина в одну стадию и устранить вредные газовые выбросы (в частности, HCN) и смолы. При этом упрощается выделение чистого амида. Состав конденсата позволяет использовать его без дополнительного разделения для подачи в реактор для допревращения в пиразинамид.

Tаблица Пример Состав катализатора, мас.% S_уд,м²/г Т, °С X, % Селективность, % Выход ПН+ПА, % CO_x П ПН ПА 1 5 V₂O₅ - 95 TiO₂ 120 250 31.4 8.0 32.0 2.5 54.0 17.0 1' 270 52.9 10.9 43.5 1.5 41.1 22.5 1'' 300 84.7 11.8 47.9 5.1 30.3 30.0 2 10 V₂O₅ - 90 TiO₂ 73 250 43.6 1.9 9.0 5.2 78.9 37.1 2' 300 84.3 6.8 27.2 6.8 55.0 50.6 2'' 310 95.4 8.0 32.1 6.4 52.5 57.1 3 20 V₂O₅ - 80 TiO₂ 27 250 33.5 1.6 5.9 11.8 80.1 31.6 3' 280 74.7 4.0 16.7 22.3 56.7 59.4 3'' 320 90.4 8.8 34.0 20.4 36.4 51.1 4 30 V₂O₅ - 70 TiO₂ 25 250 37.5 1.7 5.3 10.2 80.4 35.6 4' 300 79.9 4.8 19.3 19.7 55.1 59.8 4'' 320 91.7 9.0 35.0 17.7 37.6 51.6 5 50 V₂O₅ - 50 TiO₂ 17 250 40.5 2.1 8.0 8.9 79.4 36.6 5' 300 85.2 5.5 22.0 14.5 55.0 59.2 5'' 310 90.5 8.7 35.2 13.7 40.1 48.4 6 75 V₂O₅ - 25 TiO₂ 10 250 33.6 0.9 4.5 8.7 82.0 31.8 6' 300 73.5 4.3 17.6 17.7 57.5 52.0 6'' 310 89.0 5.9 25.0 14.5 50.8 57.5 Примечание. S_уд - поверхность катализатора, Т - температура реакции, Х - степень превращения метилпиразина, СО_x - оксиды углерода - СО₂+СО, П - пиразин, ПН - пиразинонитрил, ПА - пиразинамид.

Изобретение относится к получению пиразинамида, который обладает большим разнообразием физиологических свойств, благодаря чему он находит широкое применение в медицине. Описан способ получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина, который осуществляют в присутствии водяных паров и азота в газовой фазе с последующим выделением пиразинамида в одну стадию, и используют катализатор состава, мас.%: 5-75 V₂O₅ и 95-25 ТiO₂ (анатаз), с удельной поверхностью 10-120 м²/г. Технический результат - получение пиразинамида из метилпиразина в одну стадию, устранение вредных газовых выбросов. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения пиразинамида окислительным аммоколизом метилпиразина в присутствии водяных паров и азота в газовой фазе на оксидном ванадийтитановом катализаторе с последующим выделением пиразинамида, отличающийся тем, что процесс осуществляют в одну стадию в присутствии катализатора состава, мас.%: 5-75 V₂O₅, 95-25 TiO₂ (анатаз), и имеющего удельную поверхность 10-120 м²/г.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят в интервале температур 250-320°С.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс проводят при молярных соотношениях NН₃: метилпиразин 10-20, O₂: метилпиразин 5-1 и Н₂O: метилпиразин 15-20.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что пиразинамид выделяют сразу после реактора кристаллизацией в емкости при температуре 50-80°С.

5. Катализатор для получения пиразинамида окислительным аммонолизом метилпиразина, включающий пентоксид ванадия и диоксид титана, отличающийся тем, что он имеет состав, мас.%: 5-75 V₂О₅, 95-25 TiO₂ (анатаз), и его удельная поверхность составляет 10-120 м²/г.