НОВЫЕ ПРИМЕНЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ПОРФИРИНА Российский патент 2010 года по МПК A61K31/409 C07D487/22 A61P31/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или II, приведенной ниже, в приготовлении лекарственного средства для уничтожения или аттенуации роста микроорганизмов способом, который не включает в себя подвергание этого соединения действию источника света фотодинамической терапии или источника ультразвука ультразвуковой (сонодинамической) терапии, где: X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ независимо обозначают атом водорода, липофильную часть молекулы, фенильную группу, низшую алкильную, алкарильную или аралкильную группу или катионную группу следующей формулы: -L-R₁-N⁺(R₂)(R₃)R₄ где: L обозначает связывающую (линкерную) часть молекулы или отсутствует; R₁ обозначает низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкилена (необязательно прерываемого кислородом), фтора, OR₅, C(O)R₆, C(O)OR₇, C(O)NR₈R₉, NR₁₀R₁₁ и N⁺R₁₂R₁₃R₁₄; и R₂, R₃ и R₄ независимо обозначают H, арил, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, последние три из которых необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкилена (необязательно прерываемого кислородом), арила, OR₅, C(O)R₆, C(O)OR₇, C(O)NR₈R₉, NR₁₀R₁₁ и N⁺R₁₂R₁₃R₁₄; Z обозначает -CH или N; Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ отсутствуют или независимо обозначают арил, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, последние три из которых необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкилена (необязательно прерываемого кислородом), арила, OR₅, C(O)R₆, C(O)OR₇, C(O)NR₈R₉, NR₁₀R₁₁ и N⁺R₁₂R₁₃R₁₄, или, взятые вместе с пиррольным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую группу; и R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ независимо обозначают Н или низший алкил; М представляет элемент металла или металлоида; при условии, что по меньшей мере один из Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ является катионной группой, определенной выше, и по меньшей мере один из Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ обозначает атом водорода, фенильную группу, липофильную часть молекулы или низшую алкильную, алкарильную или аралкильную группу, причем указанные микроорганизмы выбраны из бактерий, микоплазм, дрожжей и/или грибов. Также изобретение относится к способу лечения пациента, нуждающегося в лечении антимикробным агентом и способу уничтожения микроорганизмов in vitro, предусматривающий контактирование этих микроорганизмов с соединением формулы I или II. Технический результат: новое применение соединений порфирина в качестве антимикробного агента, причем указанные микроорганизмы выбраны из бактерий, микоплазм, дрожжей и/или грибов. 3 н. и 64 з.п. ф-лы. 13 ил. 4 табл.

1. Применение соединения формулы I или II, приведенной ниже, в приготовлении лекарственного средства для уничтожения или аттенуации роста микроорганизмов способом, который не включает в себя подвергание этого соединения действию источника света фотодинамической терапии или источника ультразвука ультразвуковой (сонодинамической) терапии,

где Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ независимо обозначают атом водорода, липофильную часть молекулы, фенильную группу, низшую алкильную, алкарильную или аралкильную группу или катионную группу следующей формулы
-L-R₁-N⁺(R₂)(R₃)R₄,
где L обозначает связывающую (линкерную) часть молекулы или отсутствует;
R₁ обозначает низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен, который необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкилена (необязательно прерываемого кислородом), фтора, OR₅, C(O)R₆, C(O)OR₇, C(O)NR₈R₉, NR₁₀R₁₁ и N⁺R₁₂R₁₃R₁₄; и
R₂, R₃ и R₄ независимо обозначают Н, арил, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, последние три из которых необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкилена (необязательно прерываемого кислородом), арила, OR₅, C(O)R₆, C(O)OR₇, C(O)NR₈R₉, NR₁₀R₁₁ и N⁺R₁₂R₁₃R₁₄;
Z обозначает -CH или N;
Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ отсутствуют или независимо обозначают арил, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, последние три из которых необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкилена (необязательно прерываемого кислородом), арила, OR₅, C(O)R₆, C(O)OR₇, C(O)NR₈R₉, NR₁₀R₁₁ и N⁺R₁₂R₁₃R₁₄, или, взятые вместе с пиррольным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую группу; и
R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ и R₁₄ независимо обозначают H или низший алкил;
М представляет элемент металла или металлоида;
при условии, что по меньшей мере один из Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ является катионной группой, определенной выше, и по меньшей мере один из Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ обозначает атом водорода, фенильную группу, липофильную часть молекулы или низшую алкильную, алкарильную или аралкильную группу, причем
указанные микроорганизмы выбраны из бактерий, микоплазм, дрожжей и/или грибов.

2. Применение по п.1, где это лекарственное средство предназначено для уничтожения или аттенуации роста микроорганизмов способом, который не включает в себя подвергание этого соединения действию стимула, который активирует антимикробную активность.

3. Применение по п.2, где это соединение проявляет антимикробную активность в отсутствие облучения источником света фотодинамической терапии или ультразвуковым источником.

4. Применение по любому из пп.1-3, где М обозначает двухвалентный или трехвалентный металлический элемент.

5. Применение по п.4, где М выбран из Zn(II), Cu(II), La(III), Lu(III), Y(III), In(III), Cd(II), Mg(II), Al(III), Ru, Ni(II), Mn(III), Fe(III) и Pd(II).

6. Применение по любому из пп.1-3, где М обозначает металлоидный элемент, например кремний (Si) или германий (Ge).

7. Применение по любому из пп.1-3, где Y₁, Y₂, Y₃ и Y₄ отсутствуют.

8. Применение по любому из пп.1-3, где Z обозначает -СН.

9. Применение по любому из пп.1-3, где R₁ обозначает незамещенную низшую алкиленовую, низшую алкениленовую или низшую алкиниленовую группу.

10. Применение по п.9, где R₁ обозначает -(СН₂)_m- и m равно целому числу 1-20.

11. Применение по п.10, где ′m′ равно целому числу 1-10, например 1-6, 1-5, 1-4 или 1-3.

12. Применение по п.11, где m равно 3.

13. Применение по любому из пп.1-3, где R₂, R₃ и/или R₄ обозначают низшую алкильную, низшую алкенильную или низшую алкинильную группы.

14. Применение по п.13, где R₂, R₃ и/или R₄ обозначают незамещенные низшие алкильные группы.

15. Применение по п.13, где, по меньшей мере, один из R₂, R₃ и R₄ обозначает алкильную группу, которая замещена первичной, вторичной или третичной аминогруппой или четвертичной аммониевой группой.

16. Применение по любому из пп.1-3, где R₁ обозначает -(СН₂)₃-, R₂ и R₃ обозначают СН₃ и R₄ обозначает -(CH₂)₃-N(CH₃)₂.

17. Применение по любому из пп.1-3, где R₁ обозначает -(СН₂)₃- и R₂, R₃ и R₄ обозначают каждый СН₃.

18. Применение по любому из пп.1-3, где R₁ обозначает -(СН₂)₃- и R₂, R₃ и R₄ обозначают каждый С₂Н₅.

19. Применение по п.1, где L выбран из группы, состоящей из связывающих групп фенокси, фенилена, сульфониламидо, аминосульфонила, сульфонилимино, фенилсульфониламидо, фениламиносульфонила, мочевины, уретана и карбамата.

20. Применение по п.19, где Х₁, Х₂, Х₃ и/или Х₄ обозначают

где R обозначает R₁-N⁺(R₂)(R₃)R₄, как определено в п.1, и n равно целому числу 1-3.

21. Применение по п.19, где Х₁, Х₂, Х₃ и/или Х₄ обозначают

где R обозначает R₁-N⁺(R₂)(R₃)R₄, как определено в п.1, и m равно целому числу 1-3.

22. Применение по п.19, где Х₁, Х₂, Х₃ и/или Х₄ обозначают

где каждый R независимо обозначает R₁-N⁺(R₂)(R₃)R₄, как определено в п.1, и n и m равны целым числам 1-3 и где сумма n+m равна целому числу 1-3.

23. Применение по любому из пп.20-22, где n или m равно 3.

24. Применение по любому из пп.20-22, где n или m равно 2.

25. Применение по любому из пп.20-22, где n и/или m равно 1.

26. Применение по любому из пп.20-22, где L является монозамещенным в параположении.

27. Применение по любому из пп.20-22, где L является монозамещенным или дизамещенным в метаположении (метаположениях).

28. Применение по любому из пп.20-22, где L является монозамещенным или дизамещенным в ортоположении (ортоположениях).

29. Применение по любому из пп.1-3, где это соединение содержит две катионные группы, как определено в п.1, на противоположных сторонах порфиринового кольца, т.е. в положениях кольца 5 и 15 или положениях кольца 10 и 20.

30. Применение по п.29, где X₁ и Х₃ являются атомом водорода, липофильной группой, фенильной группой, низшей алкильной, алкарильной или аралкильной группой, а Х₂ и Х₄ являются катионными группами или vice versa.

31. Применение по любому из пп.1-3, где это соединение может содержать две катионные группы, как определено в п.1, на соседних положениях порфиринового кольца, т.е. в положениях кольца 5 и 10, или положениях кольца 10 и 15, или положениях кольца 15 и 20, или положениях кольца 20 и 5.

32. Применение по п.31, где X₁ и Х₂ обозначают водород, а Х₃ и Х₄ обозначают катионные группы или Х₂ и Х₃ обозначают водород, а Х₄ и X₁ обозначают катионные группы.

33. Применение по любому из пп.1-3, где по меньшей мере один из Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ обозначает липофильную часть молекулы.

34. Применение по п.33, где эта липофильная часть молекулы является насыщенной алкильной группой с разветвленной цепью формулы -(СН₂)_РСН₃, где р равно целому числу 1-22.

35. Применение по п.34, где р равно 1-18, например 2-16 или 4-12.

36. Применение по любому из пп.1-3, где ни один из Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ не является липофильной частью молекулы.

37. Применение по любому из пп.1-3, где ни один из Х₁, Х₂, Х₃ и Х₄ не является фенильной группой.

38. Применение по любому из пп.1-3, где это соединение является водорастворимым.

39. Применение по п.1, где этим соединением является дихлорид 5,15-бис-(4-{3-[(3-диметиламинопропил)диметиламмонио]пропилокси}фенил)порфирина.

40. Применение по п.1, где этим соединением является дихлорид 5,15-бис-[4-(3-триэтиламмониопропилокси)фенил]порфирина.

41. Применение по п.1, где этим соединением является дихлорид 5,15-бис-[3-(3-триметиламмониопропилокси)фенил]порфирина.

42. Применение по п.1, где этим соединением является дихлорид 5,15-бис-[4-(3-триметиламмониопропилокси)фенил]порфирина.

43. Применение по п.1, где этим соединением является дихлорид 5-[3,5-бис-(3-триметиламмониопропилокси)фенил]-15-ундецилпорфирина.

44. Применение по п.1, где этим соединением является хлорид 5-{4-[3-диметил-(3-диметиламинопропил)аммониопропилокси]фенил}-15-(4-додецилоксифенил)порфирина.

45. Применение по п.1, где этим соединением является трихлорид 3-[({3-[(3-{4-[15-4-додецил оксифенил)
порфирин-5-ил]фенокси}пропил)диметиламмонио]пропил}-диметиламмонио)пропил]триметиламмония.

46. Применение по п.1, где этим соединением является дихлорид 5,15-бис-[3-(3-триметиламмониопропилокси)фенил]-10-ундецилпорфирина.

47. Применение по п.1, где этим соединением является дихлорид 5-{4-[3-диметил-(3-триметиламмониопропил)аммониопропилокси]фенил}-15-(4-додецилоксифенил)порфирина.

48. Применение по п.1, где этим соединением является дихлорид 5-[4-(3-диметилдециламмониопропилокси)фенил]-15-{4-[3-диметил-(3-диметиламинопропил)аммониопропилокси]фенил}порфирина.

49. Применение по любому из пп.39-48, где это соединение находится в металлированной форме.

50. Применение по любому из пп.1-3, где это соединение является, по существу, нетоксичным в отношении клеток млекопитающих.

51. Применение по любому из пп.1-3, где это лекарственное средство предназначено для перорального введения.

52. Применение по любому из пп.1-3, где это лекарственное средство предназначено для парентерального введения.

53. Применение по любому из пп.1-3, где это лекарственное средство предназначено для местного (топикального) введения.

54. Применение по любому из пп.1-3, где эти микроорганизмы являются бактериями, которые являются устойчивыми к одному или нескольким общепринятым антибиотическим агентам.

55. Применение по любому из пп.1-3, где эти микроорганизмы находятся на не доступной для света поверхности или в не доступном для света участке.

56. Применение по любому из пп.1-3, где это лекарственное средство предназначено для применения в лечении и/или профилактике микробных инфекций.

57. Применение по п.56, где эта микробная инфекция является системной инфекцией.

58. Применение по любому из пп.1-3, где это лекарственное средство предназначено для предупреждения и/или лечения дерматологической инфекции.

59. Применение по любому из пп.1-3, где это лекарственное средство предназначено для предупреждения и/или лечения инфекции легких.

60. Применение по любому из пп.1-3, где это лекарственное средство предназначено для предупреждения и/или лечения раневой инфекции и/или язв.

61. Способ лечения пациента, нуждающегося в лечении антимикробным агентом, предусматривающий введение этому пациенту соединения, описанного в любом из пп.1-50, где этот способ не включает в себя облучение этого соединения стимулом, который активирует антимикробную активность, причем указанные микроорганизмы выбраны из бактерий, микоплазм, дрожжей и/или грибов.

62. Способ по п.61, где это соединение вводят перорально.

63. Способ по п.61, где это соединение вводят парентерально.

64. Способ по п.61, где это соединение вводят местно (топикально).

65. Способ по п.61, где этот пациент имеет дерматологическую инфекцию или инфекцию легкого.

66. Способ по п.61, где этот пациент имеет раневую инфекцию.

67. Способ уничтожения микроорганизмов in vitro, предусматривающий контактирование этих микроорганизмов с соединением, описанным в любом из пп.1-50, где этот способ не включает в себя подвергание этого соединения действию стимула, который активирует антимикробную активность причем
указанные микроорганизмы выбраны из бактерий, микоплазм, дрожжей и/или грибов.