АМИДИНО- И ГУАНИДИНОАЗЕТИДИНОНЫ - ИНГИБИТОРЫ ТРИПТАЗЫ Российский патент 2003 года по МПК C07D205/08 C07D205/09 A61K31/195 A61P11/00 

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Изобретение относится к производным азетидинонов формул


или

включая внутреннюю соль или их фармацевтически приемлемую соль, или гидролизующийся сложный эфир, или сольват, и способам их получения. 2 с. и 15 з.п.ф-лы.

1. Соединение, соответствующее формулам
(I)

(IV)

или (V)

включая внутреннюю соль, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидролизующийся сложный эфир, или его сольват,
где A₁= -(CH₂)p-,

p= 2-6, t= 1-3; u= 2-3,
R₁ обозначает карбокси, алкоксикарбонил, А₂-арил;
R₂ и R₃ оба обозначают водород;
X₁ обозначает




и X₁ может быть , при условии, что обозначает иное, нежели алкилкарбонил, фенилкарбонил, нафтилкарбонил, замещенный нафтилкарбонил, фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил или замещенный нафтиламинокарбонил; X₁ может быть -SO₂R₇, при условии, что -SO₂R₇ обозначает иное, нежели алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил;
R₄ и R₅ независимо выбираются из водорода, арила, арил-А₃-арила;
R₆ обозначает А₂-арил,


m обозначает целое число от 1 до 5;
Y обозначает N-R₄,



R₇ обозначает алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил,

гетероциклоалкил;
R₉ обозначает водород или низший алкил;
R₁₀ обозначает алкил-O-алкил-О-алкил, арил;
Х₃ обозначает фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил, замещенный нафтиламинокарбонил, алкилкарбонил, фенилкарбонил, замещенный фенилкарбонил, нафтилкарбонил, замещенный нафтилкарбонил, алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил;
R₁₃ обозначает








при условии, что обозначает иное, нежели фениламинокарбонил, замещенный фениламинокарбонил, нафтиламинокарбонил или замещенный нафтиламинокарбонил, карбоксиметиламинокарбонил или алкоксикарбонилметиламино-карбонил, -SO₂-R₇ при условии, что -SO₂R₇ обозначает иное, нежели алкилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный фенилсульфонил, нафтилсульфонил или замещенный нафтилсульфонил, или при условии, что иной, нежели алкоксикарбонил; или

при условии, что если m обозначает 1, 2 или 3, тогда R₆ обозначает иное, нежели водород, карбокси, алкоксикарбонил или арилоксикарбонил;
р обозначает целое число от 2 до 6;
q обозначает целое число от 1 до 6;
t обозначает 1, 2, 3 или 4;
u обозначает 1, 2 или 3;
Х₂ имеет указанные выше для XI значения;
А₂ обозначает алкиленовый или замещенный алкиленовый мостик с числом атомов углерода от 1 до 10;
А₃ обозначает связь, алкиленовый или замещенный алкиленовый мостик с числом атомов углерода от 1 до 10. 2. Соединение по п. 1 формулы IV

включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль,
где q обозначает 3;
R₁ обозначает карбокси;
Х₂ обозначает

или

R₆ = аминокарбонил;
Y обозначает NR₄,


R₇ обозначает алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил, арил, -(CH₂)_1-4-арил,


R₉ обозначает низший алкил;
А₃ обозначает связь, алкиленовый мостик с 1-6 углеродными атомами. 3. Соединение по п. 2, включая его внутреннюю или фармацевтически приемлемую соль

4. Соединение по п. 1

включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль,
где R₁ обозначает карбокси;
X₁ обозначает

t обозначает 2 или 3;
u обозначает 1;
R₆ = аминокарбонил;
Y обозначает N-R₄


или

R₄ обозначает алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил или гетероалкил;
R₇ обозначает алкил, циклоалкил, замещенный алкил, замещенный циклоалкил, арил, -(СН₂)_1-4-арил,


R₉ обозначает низший алкил;
А₃ обозначает связь, алкиленовый мостик с 1-6 углеродными атомами. 5. Соединение, соответствующее формулам

или

включая внутреннюю соль, его фармацевтически приемлемую соль, или его гидролизующийся сложный эфир, или его сольват,
где A₁, R₁, R₂, R₃ и q имеют значения тождественные указанным в п. 1;
X₁ и Х₂ обозначают

R₂₅ обозначает спейсер, оканчивающийся липофильной группой. 6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R₂₅ обозначает

7. Соединение формулы

где Х₂ и q имеют значение по п. 1;
P₁ обозначает N-защитную группу;
Z обозначает бензил или бензгидрил. 8. Способ получения соединений формулы

включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль,
в которой X₁ и q имеют значение по п. 1, который заключается:
а) в реакции соединения формулы

где P₁ обозначает N защитную группу со спиртом формулы
HO-Z,
или с бромидом, или иодидом формулы
Br-Z или I-Z,
где Z обозначает защитную группу, выбранную из бензильной или бензгидрильной группы, с образованием соединения формулы

б) в реакции продукта, полученного на стадии (а), с хлорангидридом кислоты, выбранным из










или Cl-SO₂-R₇
или реакции с OCN-SO₂-R₇, получая соединение формулы

где R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, v, w, o, n, m, B₁, B₂, В₃ и А₂ имеют значение по п. 1;
в) в обработке продукта, полученного на стадии (б), с целью снятия защитной группы Z и N - защитных групп P₁ и получения заданных соединений. 9. Соединение формулы

где q и X₁ имеют значение по п. 1;
P₁ обозначает N-защитную группу. 10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что q обозначает 3;
X₁ обозначает

P₁ обозначает

11. Соединение формулы

где q обозначает целое число от 1 до 6;
р₁ обозначает N-защитную группу. 12. Соединение по п. 11, отличающееся тем, что q обозначает 3 и
Р₁ обозначает

13. Способ получения соединений формулы

или внутреннюю соль, или его фармацевтически приемлемую соль,
где q и X₁ имеет тоже значение, что и в п. 1,
который включает:
а) реакцию азетидинона формулы

где P₃ обозначает силильную защитную группу,
с бензилхлорформиатом в присутствии триэтиламина и диметиламинопиридина с образованием соединения формулы

б) обработку бензилового эфира, полученного на стадии (а), иодидом натрия с образованием соединения формулы

в) реакцию иодпроизводного, полученного на стадии (б), с гуанидином с двумя защитными группами, имеющим формулу

с образованием соединения формулы

где P₁ обозначает N-защитную группу;
г) реакцию азетидинона, полученного на стадии (в), с фторидом аммония с образованием азетидинона формулы

д) реакцию азетидинона, полученного на стадии (г) с хлорангидридом кислоты, выбранным из










или Cl-SO₂-R₇
или реакцию с OCN-SO₂-R₉,
где R₇, R₆, m, v, w, Y, о, n, B₁, B₂, B₃, R₈, R₉, R₁₀, R₄ и А₂ имеют значение по п. 1,
с образованием соединения формулы
и
е) обработку бензилового эфира, полученного на стадии (д), с целью снятия бензильной и P₁-защитных групп и получения заданных продуктов. 14. Способ получения азетидиновых соединений формулы

или его соли амина,
где Р₁ обозначает N - защитную группу;
q обозначает целое число от 1 до 6,
который включает:
а) реакцию амина с двумя защитными группами

с дигалоидалкилом формулы
Cl-(CH₂)_q-I;
с образованием хлорпроизводного формулы

б) обработку хлорсодержащего продукта, полученного на стадии (а), с иодидом натрия в присутствии, при необходимости, основания с образованием иодсодержащего соединения формулы

в) обработку иодсодержащего продукта, полученного на стадии (б), азетидиноном с защитной группой, имеющим формулу

где Р₃ обозначает силильную защитную группу,
с образованием после снятия защитной группы Р₃ азетидинона формулы

который при необходимости можно выделять в виде внутренней соли;
г) обработку азетидинона, полученного на стадии (в), с целью снятия защитных групп P₁ и реакцию полученного соединения с гуанилирующим агентом, содержащим две защитные группы, формулы

где L обозначает уходящую группу, такую, как метилтио или пиразолильную, с образованием заданного соединения, которое при необходимости можно выделять в виде соли амина. 15. Способ по п. 14 для получения азетидинона формулы

или его соли амина, который включает:
а) реакцию амина с двумя защитными группами, имеющего формулу

с дигалоидалкилом формулы
Сl-(СH₂)₃-I
с образованием хлорсодержащего соединения формулы

б) обработку хлорпроизводного, полученного на стадии (а), с иодидом натрия в присутствии основания с образованием иодпроизводного формулы

в) реакцию иодпроизводного, полученного на стадии (б), с имеющим силильную защитную группу азетидиноном формулы

с образованием после снятия трет-бутилдиметилсилильной защитной группы азетидинона формулы

который при необходимости можно выделять в виде соли амина;
г) обработку азетидинона, полученного на стадии (в), трифторуксусной кислотой с целью снятия трет. -бутоксикарбонильных защитных групп и реакцию получающегося амина с дизамещенным гуанилирующим агентом формулы

с образованием заданного соединения, которое при необходимости можно выделять в виде соли амина. 16. Соединение формулы

где X₁, t и u имеют значение по п. 1;
P₁ обозначает N-защитную группу;
Z обозначает бензил или бензгидрил. 17. Способ получения соединений формулы

включая внутреннюю соль или его фармацевтически приемлемую соль, который включает
а) реакцию соединения формулы

где Р₂ обозначает бутоксикарбонильную N-защитную группу со спиртом формулы
HO-Z
или с бромидом или иодидом формулы
Вr-Х или I-Z
где Z обозначает бензильную защитную группу,
с соединением формулы

где t и u имеют значение по п. 1;
б) реакцию продукта, полученного на стадии (а), с хлорангидридом кислоты, выбранным из








Cl-SO₂-R₇

или

или реакцию с OCN-SO₂-R₇ с образованием соединения формулы

где R₄, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, v, w, o, n, m, В₁, В₂, B₃ и А₂ имеют значение по п. 1;
в) обработку продукта, полученного на стадии (б), с целью снятия защитной группы Р₂;
г) реакцию продукта, полученного на стадии (в), с имеющим две защитные группы гуанилирующим агентом формулы

где L обозначает уходящую группу, например, такую, как метилтио или пиразолильную, давая соединение формулы

д) обработку продукта, полученного на стадии (г), с целью снятия защитных групп P₁ и Z и получения заданного конечного продукта.