ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА БЕТАГИСТИНА ДИГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/20 A61K31/4402 A61K47/12 A61K47/26 A61K47/32 A61K47/38 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к твердой лекарственной форме бетагистина дигидрохлорида, применяемой в качестве гистаминоподобного средства для улучшения микроциркуляции и проницаемости капилляров, и к способу ее получения.

Бетагистин (N-метил-2-пиридинэтанамин) имеет гистаминоподобное и улучшающее микроциркуляцию действие, воздействует, главным образом, на гистаминовые Н₁-Н₃-рецепторы внутреннего уха и вестибулярных ядер ЦНС. Улучшает микроциркуляцию и проницаемость капилляров внутреннего уха, увеличивает кровоток в базилярных артериях, нормализует давление эндолимфы в лабиринте и улитке, снижает частоту и интенсивность головокружения, уменьшает шум в ушах, улучшает слух в случае его понижения. Оказывает выраженное центральное действие, нормализует нейрональную трансмиссию в ядрах кохлеовестибулярного нерва на уровне ствола головного мозга (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. ООО «РЛС-2002», Выпуск 9, 2002 г., с.152).

Препараты, содержащие бетагистин или его соли, применяются в медицинской практике при болезни Меньера, синдромах, характеризующихся головокружением и головной болью, шумом в ушах, прогрессирующим понижением слуха, тошнотой и рвотой (при вертебробазилярной недостаточности, посттравматической энцефалопатии, атеросклерозе сосудов головного мозга, вестибулярном неврите, лабиринтите, после нейрохирургических операций).

Рекомендуемая доза бетагистина составляет 8-16 мг в сутки.

Бетагистин (в т.ч. в виде его фармацевтически приемлемых солей) известен из патента США US 3149034 (1964 г.) как активное вещество, входящее в состав фармацевтических композиций, предназначенных для лечения сосудистых головных болей. Известные композиции могут быть выполнены в различных лекарственных формах: капсулах, таблетках, инъекционных растворах. Из уровня техники (US 3149034, пример 3) известна фармацевтическая композиция бетагистина в таблетках, имеющая следующий состав, мг:

Бетагистина гидрохлорид 1 Лактоза 200 Гуммиарабик 10 Тальк 50 Стеариновая кислота 50

Способ улучшения микроциркуляции с помощью фармацевтической композиции, включающей бетагистин или его некоторые соли в качестве активного ингредиента, описан в US 3439096, 1969 г. Данная композиция может быть выполнена в форме таблеток и инъекционных растворов и предлагается в качестве ближайшего аналога заявленного изобретения. Таблетка лекарственного средства может содержать 5 и 10 мг бетагистина гидрохлорида, а также лактозу и карбонат кальция в качестве вспомогательных веществ.

Задачей настоящего изобретения является создание пероральной твердой лекарственной формы, содержащей бетагистина дигидрохлорид, качественный и количественный состав которой обеспечит высокую технологичность производства с использованием доступных компонентов при обеспечении быстрой распадаемости и быстрого высвобождения из него активных веществ, а также высокой прочностью и незначительной истираемостью.

Поставленная задача решается тем, что фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, содержащая бетагистина дигидрохлорид в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

Бетагистина дигидрохлорид 2-10 Лактоза 20-50 Стеариновая кислота и/или ее соли 0,5-1,5 Сополимер винилпирролидона с винилацетатом 3-8 Целлюлоза микрокристаллическая Остальное

Подбор компонентов для заявленной твердой лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем. В качестве соли стеариновой кислоты могут применяться стеараты магния, кальция, цинка и других металлов, предпочтительно магния. В предпочтительном варианте исполнения изобретения в качестве сополимера винилпирролидона с винилацетатом применяют Коллидон VA 64 (коповидон).

Следующий пример иллюстрирует предпочтительный способ получения заявляемой твердой лекарственной формы бетагистина дигидрохлорида.

В смеситель загружают просеянные порошки микрокристаллической целлюлозы 65,99 г, бетагистина дигидрохлорида 8,30 г (8,2484 г в пересчете на 100%-ное вещество) и 42,84 г лактозы, тщательно перемешивают. Увлажняют 67,02 г 8% спиртового раствора поливинилпирролидона (коллидона VA 64), вновь перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют. Гранулы сушат при температуре 50-55°С до содержания влаги не более 1%. Высушенные гранулы охлаждают и размалывают. Получают 120,55 г сухих размолотых гранул, содержащих 8,1179 г бетагистина дигидрохлорида в перерасчете на 100%-ное вещество. Сухие размолотые гранулы в количестве 120,55 г опудривают просеянным порошком стеарата магния 1,22 г, перемешивают до получения однородной массы. Полученную массу таблетируют. Получают 120,48 г таблеток, содержащих 8,032 г бетагистина дигидрохлорида. Полученные таблетки имеют массу 0,12 г ±7,5%, распадаемость 3-4 минуты (распадаемость прототипа - 15 мин).

Высушивание влажных гранул в аппарате с кипящим (псевдоожиженным) слоем способствует получению таблеток с высокой однородностью, прочностью 65-90 Н и истираемостью менее 1%. Срок годности таблеток составляет более 2 лет.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именног к медицине, конкретно к твердой лекарственной форме бетагистина дигидрохлорида, содержащей в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, сополимер винилпирролидона с винилацетатом, а также стеариновую кислоту и/или ее соли при соотношении, указанном в формуле изобретения, и к способу получения данной лекарственной формы. Твердая лекарственная форма по изобретению обладает хорошей распадаемостью и высокой прочностью. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.

1. Твердая лекарственная форма, содержащая бетагистин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и лактозу, стеариновую кислоту и/или ее соли в качестве вспомогательных веществ, отличающаяся тем, что дополнительно содержит целлюлозу микрокристаллическую, сополимер винилпирролидона с винилацетатом при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Бетагистина дигидрохлорид 2-10 Лактоза 20-50 Сополимер винилпирролидона с винилацетатом 3-8 Стеариновая кислота и/или ее соли 0,5-1,5 Целлюлоза микрокристаллическая Остальное

2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемой соли бетагистина содержит бетагистина дигидрохлорид.

3. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты содержит стеарат магния.

4. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве сополимера винилпирролидона с винилацетатом содержит Коллидон VA 64.

5. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что выполнена в форме таблетки.

6. Способ получения твердой лекарственной формы бетагистина дигидрохлорида по п.1, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии:
а) смешивание бетагистина дигидрохлорида, лактозы и микрокристаллической целлюлозы;
б) увлажняют смесь 8% спиртовым раствором сополимера винилпирролидона с винилацетатом, повторно перемешивают вплоть до равномерного распределения влаги и гранулируют;
в) высушивают гранулы, содержащие бетагистин дигидрохлорид, в аппарате с псевдоожиженным слоем при температуре 50-55°С до содержания влаги не более 1% и размалывают полученные гранулы;
г) опудривают полученные на стадии в) гранулы порошком стеарата магния, повторно перемешивают и таблетируют.