ФТОРУГЛЕРОДНЫЙ ЭМУЛЬСИОННЫЙ АКТИВАТОР ДЛЯ ВЫСОКОИНТЕНСИВНОЙ ФОКУСИРОВАННОЙ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ТЕРАПИИ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2010 года по МПК A61K49/22 A61K9/127 

Область настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к области медицины и медицинской терапии, особенно к области ультразвуковой терапии и, более точно, к фторуглеродному эмульсионному активатору для HIFU (ВИФУЗ) терапии, который может увеличивать депонирование акустической энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии, и его применению.

Уровень техники

Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (HIFU, ВИФУЗ) уже признан в клинической практике как новый метод лечения опухолей и других заболеваний. ВИФУЗ оперирует фокусированным ультразвуком, который обеспечивает непрерывную, высокоинтенсивную ультразвуковую энергию в очаге заболевания, приводя к немедленным термическим (65-100°C), кавитационным, механическим и сонохимическим эффектам, селективно вызывая коагуляционный некроз в очаге заболевания и предотвращая разрастание, инвазию и метастазирование опухолей.

Было показано, что при распространении ультразвука в теле акустическая энергия затухает экспоненциально с увеличением расстояния прохождения (Baoqin Liu и др., Chinese Journal of Ultrasound in Medicine, 2002, 18(8): 565-568). Кроме того, в ходе ультразвукового облучения энергия затухает в мягких тканях в силу поглощения тканями, рассеивания, преломления, дифракции и т.п., среди которых поглощение тканями и рассеивание в наибольшей степени ответственны за потерю энергии (Ruo Feng and Zhibao Wang as editors in chief, Practical Ultrasound Therapeutics, Science and Technology Reference Publisher of China, Beijing, 2002.14). Таким образом, при использовании ВИФУЗ терапии для лечения глубоко расположенных и крупных опухолей акустическая энергия, передаваемая на мишень, будет относительно небольшой. Следовательно, терапевтическая эффективность будет падать и вследствие затухания акустической энергии время воздействия следует увеличивать.

Разумеется, хотя для повышения терапевтической эффективности мощность терапевтического трансдуктора может быть увеличена, обычные ткани, расположенные на пути облучения, в условиях высокоинтенсивного ультразвука будут при этом в большей степени подвержены ожогу.

Кроме того, в настоящее время при клиническом использовании ВИФУЗ терапии в отношении опухолей печени, загораживаемых ребрами, для увеличения депонирования энергии в области мишени, сокращения времени воздействия и улучшения терапевтического эффекта ребра обычно удаляют. В силу этого пропадает достоинство ВИФУЗ терапии как метода без хирургического вмешательства, что нежелательно для пациентов и врачей.

Вышеупомянутые проблемы неблагоприятным образом ограничивают использование ВИФУЗ терапии как метода клинической практики. Поэтому в вопросах эффективного лечения глубоко расположенных опухолей без повреждения окружающих, расположенных в направлении облучения, обычных тканей, а также лечения блокированных ребрами опухолей печени без удаления ребер, требуется скорейшее решение технических проблем, связанных с увеличением депонируемой в местоположении мишени энергии.

Суть изобретения

Одна цель настоящего изобретения относится к фторуглеродному активатору для ВИФУЗ терапии, который может увеличить депонирование акустической энергии в ткани-мишени во время ВИФУЗ терапии.

Другая цель настоящего изобретения относится к способу увеличения депонирования акустической энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии с использованием фторуглеродного эмульсионного активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению.

Дальнейшая цель настоящего изобретения относится к применению фторуглеродного эмульсионного активатора для ВИФУЗ терапии с целью увеличения эффективности ВИФУЗ терапии.

Для достижения вышеупомянутых целей, в одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение предоставляет активатор для ВИФУЗ терапии. Активатор по настоящему изобретению является веществом, которое может увеличивать поглощение акустической энергии в расположении мишени, подлежащей воздействию ВИФУЗ терапии, после его введения в биологическое тело, т.е. веществом, которое может быть использовано для уменьшения акустической энергии, необходимой для того, чтобы вызывать поражения ткани-мишени (опухолевой и неопухолевой ткани) в единице объема ткани в ходе ВИФУЗ терапии. В настоящем изобретении типы веществ, используемых в качестве активаторов для ВИФУЗ терапии, конкретно не ограничены, при условии, что эти вещества являются фторуглеродной эмульсией и могут изменять акустическую среду ткани-мишени и способствовать поглощению и депонированию терапевтической акустической энергии в ткани-мишени.

Используемый здесь термин «поражение» относится к существенному изменению в физиологическом состоянии опухоли или нормальной ткани, как правило, относится к коагуляционному некрозу опухоли или нормальной ткани. Для количественного определения энергии, необходимой для поражения ткани-мишени в единице объема ткани, может использоваться коэффициент энергетической эффективности (КЭЭ). КЭЭ задается выражением КЭЭ=ηΡt/V (единица измерения: Дж/мм³) и относится к акустической энергии, необходимой для того, чтобы вызывать поражения опухолевой или нормальной ткани в единице объема ткани, где (относится к коэффициенту фокусировки ВИФУЗ трансдуктора, который отражает способность трансдуктора фокусировать ультразвуковую энергию, здесь η=0,7; P относится к общей акустической мощности ВИФУЗ источника (единица измерения: Вт), t относится к общему времени ВИФУЗ воздействия (единица измерения: с); и V относится к объему вызванного ВИФУЗ поражения (единица измерения: мм³). Вещество, которое после введения в большей степени снижает КЭЭ ткани-мишени, является более подходящим для использования в качестве активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению.

Активатор для ВИФУЗ терапии существенно понижает КЭЭ ткани-мишени после его введения. В результате отношение КЭЭ ткани-мишени, измеренного перед введением активатора (т.е. КЭЭ_{(основной)}), к КЭЭ ткани-мишени, измеренному после введения активатора (т.е. КЭЭ_{(измерение)}), больше 1, предпочтительно больше 2 и более предпочтительно превосходит 4. Верхний предел отношения конкретно не ограничен, и более высокое отношение предпочтительно.

Конкретно, активатор для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению включает дисперсную фазу, состоящую из ядра, инкапсулированного мембранообразующим веществом, и дисперсионную фазу, состоящую из водной среды. Дисперсная фаза равномерно диспергируется в дисперсионной фазе, и размер частиц находится в пределах 0,1-2 мкм, предпочтительно 0,1-1 мкм и более предпочтительно 0,1-0,5 мкм; количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 0,1-100 г/л, предпочтительно 1-50 г/л и более предпочтительно 5-20 г/л; ядро состоит из жидкости, подвергающейся фазовому переходу жидкость-газ при 38-100°C (а именно жидкость может превращаться в газ в организме животного или человека в процессе ВИФУЗ терапии), и количество вещества ядра в активаторе составляет 5-200 мл/л, предпочтительно 10-100 мл/л и более предпочтительно 20-80 мл/л.

В вышеупомянутом варианте осуществления изобретения мембранообразующее вещество включает липиды, такие как 3-sn-фосфатидилхолин, натриевая соль 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилглицерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидат натрия, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин, фосфатидилсерин и гидрированный фосфатидилсерин, холестерин и гликолипиды; сахариды, включая, например, глюкозу, фруктозу, сахарозу, крахмал и продукты его расщепления; белки, такие как альбумин, глобулин, фибриноген, фибрин, гемоглобин и продукты расщепления растительных белков и тому подобное.

Мембранообразующее вещество фторуглеродного эмульсионного активатора для ВИФУЗ терапии согласно настоящему изобретению является, предпочтительно, биосовместимым и разлагаемым биоматериалом, таким как липиды, так что активатор может быть введен внутривенно, благополучно транспортирован посредством кровотока и затем быстро поглощен тканями человеческого организма, богатыми ретикулоэндотелиальными клетками. Таким образом, большое количество активатора может быть депонировано в тканях человеческого организма в определенное время, существенно меняя акустическую среду ткани-мишени. Соответственно, способность ткани поглощать ультразвук может существенно возрасти, депонирование акустической энергии в процессе ВИФУЗ терапии в ткани-мишени может быть увеличено, и, в результате, возможность клинического применения ВИФУЗ терапии для удаления опухолевых клеток может быть значительно усовершенствована.

В вышеупомянутом варианте осуществления настоящего изобретения жидкость, претерпевающая фазовый переход жидкость-газ при 38-100°C, включает C₅-C₆ алканы, такие как н-пентан и изо-пентан, C₅-C₁₂ фторуглеводороды и тому подобное (см. стр.65-70 китайского патента № ZL 94191564 (номер заявки CN 1068230 C)).

В вышеупомянутом варианте осуществления настоящего изобретения водной средой является дистиллированная вода, физиологический раствор или раствор глюкозы. Концентрация раствора глюкозы может составлять до 50% (мас./об.). Однако раствор глюкозы не может быть использован в качестве водной среды для фторуглеродного эмульсионного активатора для ВИФУЗ терапии в случае пациентов-диабетиков.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения активатор может содержать эмульгатор. Эмульгатор обычно выбирают из группы, состоящей из моноэфиров этиленгликоля и С_16-18 жирных кислот, моноэфиров диэтиленгликоля и

С_16-18 жирных кислот, диэфиров диэтиленгликоля и С_16-18 жирных кислот, моноэфиров триэтиленгликоля и С_16-18 жирных кислот, эфиров сорбита и жирных кислот (типа Span), полисорбатных эмульгаторов (типа Tween); эмульгаторов на основе монолаурата полиэтиленгликоля, эмульгаторов на основе лаурата полиоксиэтилена; 3-sn-фосфатидилхолина (лецитина), холевой кислоты и тому подобное. Количество эмульгатора в активаторе составляет 5-150 г/л. Дополнительно активатор может также содержать стабилизатор, такой как натрийкарбоксиметилцеллюлоза (CMC-Na, Na-КМЦ), калийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиэтилцеллюлоза, калийкарбоксиэтилцеллюлоза, натрийкарбоксипропилцеллюлоза, калийкарбоксипропилцеллюлоза, глицерин и тому подобное. Количество Na-КМЦ, содержащейся в активаторе, составляет 0,01-10 г/л, предпочтительно 0,05-0,6 г/л и более предпочтительно 0,1-0,3 г/л. Количество глицерина, содержащегося в активаторе, составляет 5-100 г/л.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения, для повышения стабильности активатора, pH активатора доводят до 7,0-9,0, предпочтительно 7,5-8,5. Для регулирования значения pH активатора могут быть использованы неорганические или органические кислоты или основания.

Кроме того, для того чтобы сделать фторуглеродный эмульсионный активатор для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению нацеленным на специфические опухолевые ткани или очаг заболевания, к активатору могут быть добавлены вещества, обладающие специфическим сродством к опухолевой ткани или очагу заболевания, такие как опухоль-специфичные антитела.

Фторуглеродные эмульсии, широко используемые как контрастные вещества в ультразвуковой визуализации, могут быть использованы в качестве фторуглеродного эмульсионного активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает применение фторуглеродного эмульгированного контрастного вещества для получения активатора для ВИФУЗ терапии.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к методу получения фторуглеродного эмульсионного активатора для ВИФУЗ терапии. Метод включает:

(1) Взвешивание и смешение мембранообразующего вещества и вещества ядра до достижения концентрации 0,1-100 г/л мембранообразующего вещества и 5-200 г/л вещества ядра, добавление водной среды до достижения необходимого объема и перемешивание смеси с образованием грубой эмульсии;

(2) эмульгирование грубой эмульсии, приготовленной на стадии (1), в гомогенизаторе большого давления (см. пример 19, описанный в китайском патенте № CN 1068230 C). Предпочтительно грубую эмульсию эмульгировать дважды.

В методе приготовления фторуглеродного эмульсионного активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению на вышеупомянутой стадии (1) смесь предпочтительно перемешивать и диспергировать на ледяной бане, и более предпочтительно, чтобы эмульгатор и/или стабилизатор мог быть добавлен к смеси во время смешивания мембранообразующего вещества и вещества ядра.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу увеличения депонирования энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии, который включает введение пациенту за 0-30 минут до применения ВИФУЗ терапии эффективной дозы фторуглеродного эмульсионного активатора по настоящему изобретению, внутривенно посредством непрерывной и быстрой внутривенной инстилляции или введением болюса. Упомянутая выше эффективная доза варьируется в зависимости от типа опухоли, массы пациента, расположения опухоли, объема опухоли и т.п. Однако доктор или фармацевт могут легко определить подходящую дозировку для разных пациентов. Например, дозировка может быть выбрана из диапазона 0,005-0,1 мл/кг, предпочтительно 0,01-0,05 мл/кг.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

Смешивают следующие вещества до конечного объема 1000 мл: 3% (мас./об.) эмульгатора Pluronic F-68 (приобретен у Sigma Company), 0,5% (мас./об.) лецитина желтка (приобретен у Shanghai Chemical Reagent Company), 5% (об./об.) перфторпентана (приобретен у Sigma Company) и дистиллированная вода. Смесь выдерживают на льду и диспергируют при 10000 об/мин в течение 5 минут с получением грубой эмульсии. Грубую эмульсию эмульгируют в гомогенизаторе высокого давления при 4°C дважды. Конечную эмульсию с размером частиц менее 1 мкм получают фильтрованием через 1-мкм мембранный фильтр. Конечную эмульсию распределяют по 15-мл флаконам и подвергают облучению ⁶⁰Co при 20 KGY в течение 10 часов. Эмульсия содержит частицы в концентрации 10⁹ частиц/мл и для хранения замораживается.

Пример 2

Смешивают следующие вещества до конечного объема 1000 мл: 6% (мас./об.) эмульгатора Pluronic F-68 (приобретен у Sigma Company), 1% (мас./об.) лецитина желтка (приобретен у Shanghai Chemical Reagent Company), 10% (об./об.) перфторпентана (приобретен у Sigma Company) и физиологический раствор. Смесь выдерживают на льду и диспергируют при 10000 об/мин в течение 5 минут с получением грубой эмульсии. Грубую эмульсию эмульгируют в гомогенизаторе высокого давления при 4°C дважды. Конечную эмульсию с размером частиц менее 1 мкм получают фильтрованием через 1-мкм мембранный фильтр. Конечную эмульсию распределяют по 15-мл флаконам и подвергают облучению ⁶⁰Co при 20 KGY в течение 10 часов. Эмульсия содержит частицы в концентрации 10⁹ частиц/мл и для хранения замораживается.

Примеры 3-6

Фторуглеродные эмульсионные активаторы для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению были получены в соответствии с методами и процедурами примера 1, используемые вещества и их количества приведены ниже в таблице 1. В таблице 1 также представлены параметры продуктов.

Таблица 1   Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Вещество ядра 2% (об./об.) перфторпентан 5% (об./об.) перфторгексан 10% (об./об.) перфторгексан 10% (об./об.) дигидродека-фторпентан Лецитин 1% (мас./об.) 2% (мас./об.) 2% (мас./об.) 2% (мас./об.) Глицерин 1% (мас./об.) 1% (мас./об.) 1% (мас./об.) 1% (мас./об.) Pluronic F-68 5% (мас./об.) 3% (мас./об.) 5% (мас./об.) 5% (мас./об.) Конечный объем после добавления дистиллированной воды 1000 мл 1000 мл 1000 мл 1000 мл pH (прибл.) 6,98 7,01 6,99 7,00 Размер частиц дисперсной фазы 0,5-2 мкм 0,5-2 мкм 0,1-2 мкм 1-2 мкм

Эффекты активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению продемонстрированы ниже посредством совместного применения приготовленного по примеру 1 фторуглеродного эмульсионного активатора для ВИФУЗ терапии и HIFU Tumor Therapeutic System Model-JC.

Тест на животных 1. Изучение поражений печени белых новозеландских кроликов

Использовали двадцать новозеландских белых кроликов массой 2,21±0,56 кг, предоставленных Laboratory Animals Center of Chongqing University of Medical Sciences. Кроликам обривали нижнюю часть груди и срединную часть в день перед проведением исследования. Для облучения этих кроликов использовали систему для ВИФУЗ терапии опухолей HIFU Tumor Therapeutic System Model-JC (далее Система), произведенную Chongqing Haifu (HIFU) Technology Co. Ltd. Система состоит из регулируемого генератора мощности, ультразвуковой системы 2-мерного мониторного наблюдения (B-mode), терапевтического трансдуктора, механической системы управления движением, операционного ложа и устройства акустической связи. Терапевтический трансдуктор Системы с рабочей частотой 1 МГц, диаметром 150 мм и фокальным расстоянием 150 мм, используя стандартную циркулирующую дегазированную воду с содержанием газа не более 3 м.д., может создавать фокальную область размером 2,3×2,4×26 мм и передавать среднюю акустическую мощность 5500 Вт/см². Используемый в данном исследовании трансдуктор имел 150 мм в диаметре и имел фокусное расстояние 135 мм, рабочую частоту 1,0 МГц и акустическую мощность 200 Вт. Использовали глубину воздействия 20 мм и прерывистое одноимпульсное излучение со временем импульса 3 с и интервалом 5 с. Физиологический раствор (0,02 мл/кг) быстро вводили через краевую ушную вену кролика, и через 60 секунд контрольную сторону печени кролика подвергали одноимпульсному ВИФУЗ воздействию. Приготовленный по примеру 1 активатор для ВИФУЗ терапии (0,02 мл/кг) быстро вводили через краевую ушную вену кролика, и через 60 секунд другую, чем в случае контрольного эксперимента, экспериментальную сторону печени кролика подвергали одноимпульсному ВИФУЗ воздействию. Воздействия ультразвуком завершают, когда в расположении мишени происходят полутоновые изменения. Если полутоновые изменения не видны, общее время воздействия не должно быть больше 20 с. Кроликов умерщвляют (ломая шею) и анатомируют через 3 дня после ВИФУЗ воздействия. Измеряют объем (V) коагулятивного некроза печени кролика. КЭЭ подсчитывают согласно выражению КЭЭ=ηΡt/V, где t относится ко времени воздействия и η=0,7. Среднее значение КЭЭ составляет 6,0160 на контрольной стороне и 1,2505 на экспериментальной стороне. Знаковый критерий суммы рангов Уилкоксона показывает Z=-2,485 и P=0,013. Результаты этого исследования показывают, что фторуглеродная эмульсия повышает эффективность ВИФУЗ, вызывая поражения печени кролика. В самом деле, среднее значение КЭЭ для контрольной стороны в 4,81 раз больше среднего значения КЭЭ для экспериментальной стороны.

Тест на животных 2. Исследование поражений печени козла

Использовали двадцать Наньяньских желтых козлов массой 22,25±4,51 кг. Козлам обривали справа грудь и брюхо в день проведения исследования. Для облучения козлов использовали систему для ВИФУЗ терапии опухолей HIFU Tumor Therapeutic System Model-JC (далее Система), произведенную Chongqing Haifu (HIFU) Technology Co. Ltd. Используемый в данном исследовании трансдуктор имел 150 мм в диаметре и имел фокусное расстояние 135 мм, рабочую частоту 0,8 МГц и акустическую мощность 220 Вт. Использовали глубину воздействия 30 мм и прерывистое одноимпульсное излучение с временем импульса 3 с и интервалом 5 с. У всех козлов ребра не удаляли. Перед ВИФУЗ воздействием проводили предварительное сканирование и выбирали области воздействия, включая 4 проекции. Одна область воздействия была представлена на каждой проекции, и 2-мерный УЗ использовали для наблюдения межреберного просвета. Физиологический раствор (0,02 мл/кг) быстро вводили через краевую ушную вену каждому козлу, и через 60 секунд на контрольной стороне печени облучали две области ВИФУЗ воздействия. Приготовленный по примеру 1 активатор для ВИФУЗ терапии (0,02 мл/кг) быстро вводили через краевую ушную вену каждому козлу, и через 60 секунд на другой, экспериментальной стороне печени облучали две области ВИФУЗ воздействия. Когда в расположении мишени происходят полутоновые изменения, воздействие повторяют еще 4-5 раз. Если полутоновые изменения не видны, общее время воздействия не должно быть больше 200 с. Козлов умерщвляют и анатомируют через 3 дня после ВИФУЗ воздействия. Измеряют объем (V) коагулятивного некроза печени, КЭЭ подсчитывают согласно выражению КЭЭ=ηΡt/V, где t относится ко времени воздействия и η=0,7. Среднее значение КЭЭ было бесконечным для контрольной стороны и 5,1904 на экспериментальной стороне при использовании ВИФУЗ и фторуглеродной эмульсии. Знаковый критерий суммы рангов Уилкоксона показывал P=0,004. Это исследование показывает, что фторуглеродная эмульсия существенно повышает возможность ВИФУЗ вызывать поражения печени козла без удаления ребер.

Тест на животных 3. Исследование поражений почек козла

Использовали двадцать Наньяньских желтых козлов массой 22,25±4,51 кг. Козлам обривали справа грудь и брюхо в день проведения исследования. Для облучения козлов использовали систему для ВИФУЗ терапии опухолей HIFU Tumor Therapeutic System Model-JC (далее Система), произведенную Chongqing Haifu (HIFU) Technology Co. Ltd. Используемый в данном исследовании трансдуктор имел 150 мм в диаметре и имел фокусное расстояние 135 мм, рабочую частоту 0,8 МГц и акустическую мощность 220 Вт. Использовали глубину воздействия 20 мм и прерывистое одноимпульсное излучение со временем импульса 3 с и интервалом 5 с. У всех козлов ребра не удаляли. Перед ВИФУЗ воздействием проводили предварительное сканирование и выбирали области воздействия, включая 1 проекцию верней доли почки и 1 проекцию нижней доли почки. Одна область воздействия была представлена на каждой проекции, и 2-мерный УЗ использовали для наблюдения межреберного просвета. Если правые ребра становились препятствием, их избегали. Физиологический раствор (0,02 мл/кг) быстро вводили через краевую ушную вену каждому козлу, и через 30 секунд контрольную сторону почки подвергали одноимпульсному ВИФУЗ воздействию. Приготовленный по примеру 1 активатор для ВИФУЗ терапии (0,02 мл/кг) быстро вводили через краевую ушную вену каждому козлу, и через 60 секунд экспериментальную сторону почки подвергали ВИФУЗ воздействию. Когда в расположении мишени происходят полутоновые изменения, воздействие повторяют еще 3-4 раза. Если полутоновые изменения не видны, общее время воздействия не должно быть больше 150 с. Козлов умерщвляют и анатомируют через 3 дня после ВИФУЗ воздействия. Измеряют объем (V) коагулятивного некроза почки козла, КЭЭ подсчитывают согласно выражению КЭЭ=ηΡt/V, где t относится ко времени воздействия и η=0,7. КЭЭ составляет 10,58±3,95 для экспериментальной стороны и 486,37±215,41 для контрольной стороны. Знаковый критерий суммы рангов Уилкоксона показывает P=0,008. Результаты этого исследования показывают, что фторуглеродная эмульсия существенно повышает возможность ВИФУЗ вызывать поражения в нормальных почках козла. В самом деле, среднее значение КЭЭ на контрольной стороне более чем в 40 раз превосходит среднее значение КЭЭ на экспериментальной стороне.

ПРИМЕНИМОСТЬ В ПРОМЫШЛЕННОСТИ

Фторуглеродный эмульсионный активатор для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению может сильно менять акустическую среду расположения мишени и уменьшать акустическую энергию на единицу объема, необходимую для того, чтобы вызывать поражения ткани-мишени (опухолевой и неопухолевой ткани) в ходе ВИФУЗ воздействия. Соответственно, глубокорасположенные и крупноразмерные опухоли могут подвергаться ВИФУЗ терапии при определенной акустической мощности более эффективно без поражения нормальных тканей на пути акустического воздействия. Использование активатора для ВИФУЗ терапии по настоящему изобретению делает возможным эффективную терапию пациента с опухолями печени, блокируемыми ребрами, без удаления ребер.

Хотя описание настоящего изобретения связано с предпочтительными вариантами осуществления, это не подразумевает ограничения области настоящего изобретения вышеупомянутыми описаниями вариантов осуществления. Следует понимать, что различные модификации и изменения, которым настоящее изобретение может быть подвергнуто, очевидны специалистам в данной области техники. Пункты формулы изобретения представлены для охвата объема настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к области медицины и медицинской терапии, к области ультразвуковой терапии. Описан фторуглеродный эмульсионный активатор для терапии высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком (ВИФУЗ терапия), который может повышать депонирование акустической энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии. Активатор включает дисперсную фазу, состоящую из вещества ядра, инкапсулированного мембранообразующим веществом, и дисперсионную фазу, состоящую из водной среды. Дисперсная фаза равномерно диспергирована в дисперсионной фазе, и размер частиц дисперсной фазы находится в интервале 0,1-1 мкм; количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 0,1-100 г/л; вещество ядра состоит из жидкости, претерпевающей переход жидкость-газ в интервале 38-100°С, и количество вещества ядра в активаторе составляет 5-200 мл/л. В результате существенно улучшаются возможности клинической ВИФУЗ терапии по удалению опухолевых клеток без поражения нормальных тканей на пути акустического воздействия. Изобретение также раскрывает применение фторуглеродного эмульсионного активатора для ВИФУЗ терапии в ходе ВИФУЗ терапии. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Активатор для терапии высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком (ВИФУЗ), где активатор включает дисперсную фазу, состоящую из вещества ядра, инкапсулированного мембранообразующим веществом, и дисперсионную среду, состоящую из водной среды; дисперсная фаза равномерно диспергирована в дисперсионной среде, и размер частиц дисперсной фазы находится в интервале 0,1-1 мкм; количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 0,1-100 г/л; вещество ядра состоит из жидкости, претерпевающей переход жидкость-газ в интервале 38-100°С, и количество вещества ядра в активаторе составляет 5-200 мл/л, причем указанный активатор представляет собой фторуглеродную эмульсию.

2. Активатор по п.1, где дисперсная фаза содержит частицы размера от 0,1-0,5 мкм.

3. Активатор по п.1, где мембранообразующее вещество является одним или более веществом, выбранным из группы, состоящей из фосфолипида, холестерина и гликолипида.

4. Активатор по п.3, где мембранообразующее вещество включает фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из 3-sn-фосфатидилхолина, натриевой соли 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилглицерина, 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолина, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидата натрия, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолина, фосфатидилсерина и гидрированного фосфатидилсерина.

5. Активатор по п.1, где количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 1-50 г/л.

6. Активатор по п.5, где количество мембранообразующего вещества в активаторе составляет 5-20 г/л.

7. Активатор по п.1, где вещество ядра является одним или более веществом, выбранным из группы, состоящей из C₅-C₁₂ фторуглеводородов.

8. Активатор по п.7, где вещество ядра выбрано из дигидродекафторпентана.

9. Активатор по п.1, где количество вещества ядра в активаторе составляет 10-100 мл/л.

10. Активатор по п.9, где количество вещества ядра в активаторе составляет 20-80 мл/л.

11. Активатор по п.1, где водная среда включает дистиллированную воду, физиологический раствор или раствор глюкозы.

12. Активатор по любому из пп.1-11, где активатор содержит эмульгатор в количестве 5-150 г/л, эмульгатор выбирается из группы, состоящей из моноэфиров этиленгликоля и C_16-18 жирных кислот, моноэфиров диэтиленгликоля и C_16-18 жирных кислот, диэфиров диэтиленгликоля и C_16-18 жирных кислот, моноэфиров триэтиленгликоля и C_16-18 жирных кислот, эфиров сорбита и жирных кислот, полисорбата, монолаурата полиэтиленгликоля, лаурата полиоксиэтилена, 3-sn-фосфатидилхолина, полиэтиленоксидных/полипропиленоксидных/этиленгликолевых неионных блок-сополимеров, фторсурфактанта и холевой кислоты.

13. Активатор по любому из пп.1-11, где активатор содержит стабилизатор, включающий натрийкарбоксиметилцеллюлозу;количество натрийкарбоксиметилцеллюлозы в активаторе составляет 0,01-10 г/л.

14. Активатор по любому из пп.1-11, где активатор содержит стабилизатор, включающий глицерин; количество глицерина в активаторе составляет 5-100 г/л.

15. Способ повышения депонирования акустической энергии в расположении мишени в ходе ВИФУЗ терапии, где способ включает: введение активатора по любому из пп.1-14 в эффективной дозе внутривенно посредством непрерывной и быстрой внутривенной инстилляции или введения болюса пациенту за 0-30 минут до применения ВИФУЗ воздействия к расположению мишени у пациента.

16. Применение эмульсии фторуглеродного контрастного вещества (для ультразвуковой визуализации) для изготовления активатора для ВИФУЗ терапии, согласно любому из пп.1-14.