[0001] Настоящая не являющаяся предварительной заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/415685, поданной 19 ноября 2010 года, озаглавленной "ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ", которая включена в данный документ во всей полноте посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Раскрыты соединения и способы в области химии и медицины. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают соединения, композиции и способы применения гетероциклических аминов. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают гетероциклические амины, пригодные для лечения воспалительных нарушений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Вовлечение иммунных клеток в участки повреждения включает согласованные взаимодействия большого числа растворимых медиаторов. Некоторые цитокины принимают участие в этих процессах, например, IL-1 и TNF. Оба цитокина являются производными мононуклеарных клеток и макрофагов наряду с клетками других типов. Физиологически они вызывают множество одинаковых противовоспалительных реакций, включая жар, сонливость, анорексию, мобилизацию и активацию полиморфоядерных лейкоцитов, индуцирование ферментов циклооксигеназы и липоксигеназы, увеличение экспрессии молекул адгезии, активацию B-клеток, T-клеток и естественных клеток-киллеров и стимулирование продуцирования других цитокинов. Другие действия включают содействие дегенерации тканей, наблюдаемое при состояниях хронического воспаления, такие как стимуляция фибробластной пролиферации, индуцирование коллагеназы и т.д. Они также вовлечены в процесс резорбции кости и регуляции жировой ткани. Таким образом, эти цитокины играют ключевую роль в большом числе патологических состояний, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, диабет, ожирение, рак и сепсис.

[0004] Роль IL-1 в воспалении доказана по способности высокоспецифичного белка антагониста рецептора IL-1 (IL-1 Ra или IRAP) облегчать воспалительные состояния. Обработка клеток IL-1 индуцирует образование комплекса, состоящего из двух цепей рецептора IL-1, IL-IRI и IL-1 RAcP, и полученный гетеродимер присоединяет адаптерную молекулу, обозначаемую как MyD88. MyD88 связывается с белком, обозначаемым IRAK (ассоциированная с рецептором интерлейкина 1 киназа). IRAK впоследствии фосфорилируется и высвобождается из комплекса с рецептором для взаимодействия с фактором, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухолей, TRAF6, который передает сигнал к низлежащим эффекторным молекулам. TRAF6 может запускать каскад киназ NIK/IKK для активации транскрипционного фактора NF-кВ. NF-kB регулирует ряд генов, которые, в свою очередь, регулируют иммунную и воспалительную реакции.

[0005] Описано четыре типа IRAK: IRAK-1, IRAK-2, моноцит-специфическая IRAK-M, также известная как IRAK-3, и IRAK-4. Было показано, что белки IRAK играют роль в передаче сигналов, отличных от возникающих от IL-I рецепторов, включая сигналы, запускаемые активацией рецепторов IL-18 и рецепторов LPS. Было показано, что сверхэкспрессии IRAK-2 и IRAK-M способны восстановить ответ на IL-1 и LPS в линии клеток, дефицитной по IRAK.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Раскрыты соединения, композиции и способы применения гетероциклических аминов. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают гетероциклические амины, пригодные для лечения воспалительных нарушений.

[0007] Некоторые варианты осуществления включают соединение Формулы (I):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

представляет собой одинарную или двойную связь;

W выбирается из CH, C H-СН, O, S, NR⁶ и CO;

Y представляет собой N или CR⁹;

Z представляет собой N или C, и Z представляет собой N, если W представляет собой СН, и Y представляет собой CR⁹;

R⁴ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶, SO₂R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

R⁵ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила и необязательно замещенного C₁-C₆алкинила;

или R⁴ и R⁵ соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

каждый R⁶ независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀галогеналкила и необязательно замещенного C₁-C₁₀гетероалкила;

каждый R⁷ и R⁸ независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкенила, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкинила и необязательно замещенного C₁-C₁₀гетероалкила, или R⁷ и R⁸ соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

R⁹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

A представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероарильную группу;

каждая необязательно замещенная группа является либо незамещенной, либо замещенной одной или несколькими группами, независимо выбираемыми из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гетерогалогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, неароматического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалометансульфонила, =O, =S, амино и защищенных производных аминогрупп.

[0008] В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶, SO₂R⁶ и SO₂NR⁷R⁸.

[0009] В некоторых вариантах осуществления, если R⁴ представляет собой пиразолил, то пиразолил не замещается арильной или гетероарильной группами.

[0010] В некоторых вариантах осуществления, если R⁴ представляет собой оксазолил, изоксазолил или имидазоил, то оксазолильный, изоксазолильный или имидазоильный радикал не замещается арильной или гетероарильной группами.

[0011] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (I-A):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

X представляет собой N или CR⁵', где R⁵' выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила и необязательно замещенного C₁-C₆алкинила;

R¹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, CH₂NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, CO₂R⁶, CONR⁷R⁸, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

R² и R³ независимо выбираются из водорода, галогена, OR⁶, NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила и необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила.

[0012] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (II):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство.

[0013] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (III):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство, где

X представляет собой N или CR⁵', где R⁵' выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила и необязательно замещенного C₁-С₆алкинила;

R¹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, CH₂NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, CO₂R⁶, CONR⁷R⁸, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

R² и R³ независимо выбираются из водорода, галогена, OR⁶, NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила и необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила.

[0014] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой S.

[0015] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.

[0016] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR⁹.

[0017] В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбирается из группы, состоящей из пиридила, пиразолила, циано, триазолила и оксазолила.

[0018] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.

[0019] В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбирается из группы, состоящей из пиридила, пиразолила, пиримидинила, пиридазинила и C₁-С₆алкила.

[0020] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (IV):

[0021] или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

[0022] где

[0023] X представляет собой N или CR⁵', где R⁵' выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила и необязательно замещенного C₁-С₆алкинила;

[0024] R¹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, CH₂NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, CO₂R⁶, CONR⁷R⁸, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸; и

[0025] R² и R³ независимо выбираются из водорода, галогена, OR⁶, NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила и необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила.

[0026] В некоторых варианты осуществления X представляет собой N.

[0027] Некоторые варианты осуществления включают фармацевтическую композицию, содержащую приведенное в данном документе соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

[0028] Некоторые варианты осуществления включают способ лечения нарушения, чувствительного к ингибированию передачи сигнала, опосредованной ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназой, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества приведенного в данном документе соединения.

[0029] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой воспалительное нарушение. В некоторых вариантах осуществления воспалительное нарушение выбрано из группы, состоящей из остеоартрита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, язв роговицы, увеита и воспалительного заболевания кишечника.

[0030] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой нарушение кожи. В некоторых вариантах осуществления нарушение кожи выбрано из группы, состоящей из дерматита, эозинофилии кожи, красного плоского лишая, крапивницы, псориаза, зуда, ангиодерматита, хронических язв кожи, конъюнктивита, васкулита и эритемы.

[0031] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой респираторное расстройство. В некоторых вариантах осуществления респираторное расстройство выбрано из группы, состоящей из астмы, ринита, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, полипоза носа, заложенности носа, экзогенного аллергического альвеолита, пневмосклероза и кашля.

[0032] В некоторых вариантах осуществления нарушение выбрано из группы, состоящей из диабета, ожирения, аллергического заболевания, рака и сепсиса.

[0033] Некоторые варианты осуществления включают применение приведенного в данном документе соединения в получении лекарственного препарата для лечения нарушения, чувствительного к ингибированию передачи сигнала, опосредованной ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназой.

[0034] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой воспалительное нарушение. В некоторых вариантах осуществления воспалительное нарушение выбрано из группы, состоящей из остеоартрита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, язв роговицы, увеита и воспалительного заболевания кишечника.

[0035] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой нарушение кожи. В некоторых вариантах осуществления нарушение кожи выбрано из группы, состоящей из дерматита, эозинофилии кожи, красного плоского лишая, крапивницы, псориаза, зуда, ангиодерматита, хронических язв кожи, конъюнктивита, васкулита и эритемы.

[0036] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой респираторное расстройство. В некоторых вариантах осуществления респираторное расстройство выбрано из группы, состоящей из астмы, ринита, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, полипоза носа, заложенности носа, экзогенного аллергического альвеолита, пневмосклероза и кашля.

[0037] В некоторых вариантах осуществления нарушение выбрано из группы, состоящей из диабета, ожирения, аллергического заболевания, рака и сепсиса.

[0038] Некоторые варианты осуществления включают приведенное в данном документе соединение для лечения нарушения, чувствительного к ингибированию передачи сигнала, опосредованной ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназой

[0039] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой воспалительное нарушение. В некоторых вариантах осуществления воспалительное нарушение выбрано из группы, состоящей из остеоартрита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, язв роговицы, увеита и воспалительного заболевания кишечника.

[0040] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой нарушение кожи. В некоторых вариантах осуществления нарушение кожи выбрано из группы, состоящей из дерматита, эозинофилии кожи, красного плоского лишая, крапивницы, псориаза, зуда, ангиодерматита, хронических язв кожи, конъюнктивита, васкулита и эритемы.

[0041] В некоторых вариантах осуществления нарушение представляет собой респираторное расстройство. В некоторых вариантах осуществления респираторное расстройство выбрано из группы, состоящей из астмы, ринита, хронического обструктивного заболевания легких, бронхита, полипоза носа, заложенности носа, экзогенного аллергического альвеолита, пневмосклероза и кашля.

[0042] В некоторых вариантах осуществления заболевание выбирают из группы, состоящей из диабета, ожирения, аллергического заболевания, рака и сепсиса.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0043] Раскрыты соединения и способы в области химии и медицины. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают соединения, композиции и способы применения гетероциклических аминов. Некоторые из раскрытых вариантов осуществления включают гетероциклические амины, пригодные для лечения воспалительных нарушений.

[0044] Некоторые варианты осуществления включают соединение Формулы (I):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

представляет собой одинарную или двойную связь;

W выбирается из CH, СН-CH, O, S, NR⁶ и CO;

Y представляет собой N или CR⁹;

Z представляет собой N или C, и Z представляет собой N, если W представляет собой CH, и Y представляет собой CR⁹;

R⁴ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶, SO₂R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

R⁵ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила и необязательно замещенного C₁-С₆алкинила;

или R⁴ и R⁵ соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

каждый R⁶ независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀галогеналкила и необязательно замещенного C₁-C₁₀гетероалкила;

каждый R⁷ и R⁸ независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкенила, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкинила и необязательно замещенного C₁-C₁₀гетероалкила, или R⁷ и R⁸ соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

R⁹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

A представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероарильную группу;

каждая необязательно замещенная группа является либо незамещенной, либо замещенной одной или несколькими группами, независимо выбираемыми из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гетерогалогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, неароматического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонил, =O, =S, амино и защищенных производных аминогрупп.

[0045] В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶, SO₂R⁶ и SO₂NR⁷R⁸.

[0046] В некоторых вариантах осуществления, если R⁴ представляет собой пиразолил, то пиразолил не замещается арильной или гетероарильной группами.

[0047] В некоторых вариантах осуществления, если R⁴ представляет собой оксазолил, изоксазолил или имидазоил, то оксазолильный, изоксазолильный или имидазоильный радикал не замещается на арильной или гетероарильной группами.

[0048] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (I-A):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

X представляет собой N или CR⁵', где R⁵' выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила и необязательно замещенного C₁-С₆алкинила;

R¹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, CH₂NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, CO₂R⁶, CONR⁷R⁸, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

R² и R³ независимо выбираются из водорода, галогена, OR⁶, NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила и необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила.

[0049] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (II):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство.

[0050] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (III):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

X представляет собой N или CR⁵', где R⁵' выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила и необязательно замещенного C₁-С₆алкинила;

R¹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, CH₂NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, CO₂R⁶, CONR⁷R⁸, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

R² и R³ независимо выбираются из водорода, галогена, OR⁶, NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила и необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила.

[0051] В некоторых вариантах осуществления W представляет собой S.

[0052] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.

[0053] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой CR⁹.

[0054] В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбирается из группы, состоящей из пиридила, пиразолила, циано, триазолила и оксазолила.

[0055] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой N.

[0056] В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбирается из группы, состоящей из пиридила, пиразол ила, пиримидинила, пиридазинила и СрС6алкила.

[0057] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представляемое Формулой (IV):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

X представляет собой N или CR⁵', где R⁵' выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила и необязательно замещенного C₁-С₆алкинила;

R¹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, CH₂NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила, необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила, CO₂R⁶, CONR⁷R⁸, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸; и

R² и R³ независимо выбираются из водорода, галогена, OR⁶, NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-С₆алкила, необязательно замещенного C₁-С₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-С₆алкенила, необязательно замещенного C₁-С₆алкинила и необязательно замещенного C₁-С₆гетероалкила.

[0058] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой N.

Определения

[0059] Если конкретные определения не приведены, используемые номенклатуры применительно к, и лабораторные процедуры и техники, аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии, описанные в данном документе, являются известными в данной области. Стандартные химические символы применяют взаимозаменяемо с полными названиями, представляемыми такими символами. Таким образом, понимают, например, что термины "водород" и "H" имеют одинаковое значение. Стандартные техники можно применять касательно химических синтезов, химических анализов, фармацевтических препаратов, составления и доставки, и лечения пациентов. Стандартные техники можно применять касательно рекомбинантной ДНК, синтеза олигонуклеотидов и культивирования и трансформации тканей (например, электропорация, липофекция). Реакции и техники очистки можно выполнять, например, с применением наборов согласно инструкциям производителя или как обычно осуществляют в области техники, или как описано в данном документе. Вышеупомянутые техники и процедуры, как правило, можно выполнять согласно общепринятым способам, хорошо известным в данной области, и как описано в различных общих и более конкретных источниках, цитируемых и обсуждаемых в данном описании. Смотрите, например, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)), которая включена в данный документ во всей полноте посредством ссылки для любой цели.

[0060] Выражение "алкил" относится к разветвленной или неразветвленной алифатической углеводородной группе. Алкил может быть "насыщенным алкилом", что означает, что он не содержит ни алкенильной, ни алкинильной групп. Алкильная группа может быть "ненасыщенным алкилом", что означает, что она содержит по меньшей мере одну алкенильную или алкинильную группу. Алкил, будь то насыщенный или ненасыщенный, может быть с разветвленной или прямой цепью. Алкилы могут быть циклическими или нециклическими. Циклические алкилы могут включать полициклические системы, включающие конденсированные алкильные кольца. Алкилы могут быть замещенными или незамещенными. Алкилы включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные, каждый из которых может быть необязательно замещенным.

[0061] В некоторых вариантах осуществления алкил включает от 1 до 20 атомов углерода (всякий раз, когда в данном документе появляется числовой диапазон, такой как "от 1 до 20", он относится к каждому целому числу в указанном диапазоне; например, "от 1 до 20 атомов углерода" означает, что алкильная группа может включать только 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. до и включая 20 атомов углерода, хотя выражение "алкил" также включает случаи, когда числовой диапазон атомов углерода не указан).

[0062] Выражение "низший алкил" относится к алкилу, включающему от 1 до 5 атомов углерода. Выражение "средний алкил" относится к алкилу, включающему от 5 до 10 атомов углерода. Алкил может быть указан как "C₁-C₄алкил" или подобными обозначениями. Только в качестве примера "C₁-C₄алкил" означает алкил с одним, двумя, тремя или четырьмя атомами углерода, например, алкил выбирается из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила

[0063] Выражение "алкенил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, включая в качестве неограничивающего примера этенил, пропенил и бутенил.

[0064] Выражение "алкинил" относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, включая в качестве неограничивающего примера этинил, пропинил и бутинил.

[0065] Выражение "галогеналкил" относится к алкилу, у которого по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. В некоторых вариантах осуществления, в которых два или более атомов водорода замещены атомами галогенов, все атомы галогена являются одинаковыми. В некоторых из таких вариантов осуществления не все атомы галогена являются одинаковыми.

[0066] Выражение "гетероалкил" относится к разветвленной или неразветвленной алифатической углеводородной группе, содержащей один или несколько атомов кислорода, серы, азота или NH. Примеры гетероалкилов включают, но без ограничения, СН₃С(=O)СН₂-, CH₃С(=O)СН₂СН₂-, CH₃CH₂C(=O)CH₂CH₂, CH₃C(=O)CH₂CH₂CH₂-, CH₃NHC(=O)CH₂, CH₃C(=O)NHCH₂-, СН₃ОСН₂СН₂-, CH₃NHCH₂- и подобные.

[0067] Выражение "алкокси с прямой цепью" относится к группе, включающей формулу -(СН₂)_pO-, где p представляет собой любое целое число. Алкокси с прямой цепью не включает замещенные или разветвленные алкокси группы.

[0068] Выражение "гетероалкил, замещенный алкокси с непрямой цепью" относится к любому гетероалкилу, который не является гетероалкилом, замещенным алкокси с прямой цепью. Таким образом, например, гетероалкилы, замещенные алкокси с непрямой цепью, включают, но без ограничения, 2,2-изопропилокси; 1,2-пропилокси; 1,1-этилокси; метиламино; этиламино; пропиламино; метилпирролидино и метилпиперидино.

[0069] Выражение "гетерогалогеналкил" относится к гетероалкилу, у которого по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена.

[0070] Выражение "карбоцикл" относится к группе, включающей ковалентно замкнутое кольцо, где каждый из атомов, который образует и/или включает кольцо, представляет собой атом углерода. Карбоциклические кольца могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или больше девяти атомами углерода. Карбоциклы могут быть необязательно замещенными.

[0071] Выражение "гетероцикл" относится к группе, включающей ковалентно замкнутое кольцо, где по меньшей мере один атом, который образует и/или включает кольцо, представляет собой гетероатом. Гетероциклические кольца могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или больше девяти атомами. Любое количество из этих атомов могут быть гетероатомами (например, гетероциклическое кольцо может включать один, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или больше девяти гетероатомов). В гетероциклических кольцах, включающих два или более гетероатомов, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга. Гетероциклы могут быть необязательно замещенными. Связывание с гетероциклом может быть по гетероатому или посредством атома углерода. Например, связывание касательно бензоконденсированных производных может происходить посредством углерода бензоидного кольца. Примеры гетероциклов включают, но без ограничения, следующие:

[0072] где D, E, F и G независимо представляют гетероатом. Каждый из D, E, F и G могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0073] Выражение "гетероатом" относится к атому, отличному от углерода или водорода. Обычно гетероатомы выбираются независимо из кислорода, серы, азота и фосфора, но гетероатомы не ограничены этими атомами. В вариантах осуществления, в которых присутствуют два или более гетероатомов, два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или некоторые или все из двух или более гетероатомов могут отличаться друг от друга.

[0074] Выражение "ароматический" относится к группе, включающей ковалентно замкнутое кольцо с делокализованной π-электронной системой. Ароматические кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или больше девяти атомами. Ароматические соединения могут быть необязательно замещенными. Примеры ароматических групп включают, но без ограничения, фенил, нафталенил, фенантренил, антраценил, тетралинил, флуоренил, инденил и инданил. Выражение ароматическое соединение включает, например, бензоидные группы, связанные через один из образующих кольцо атомов углерода и необязательно несущие один или несколько заместителей, выбранных из арила, гетероарила, циклоалкила, неароматического кольца, галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆гидроксиалкила, C₁-С₆аминоалкила, C₁-С₆алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. В некоторых вариантах осуществления ароматическая группа является замещенной в одном или нескольких из пара, мета и/или орто положений. Примеры ароматический групп, содержащих заместители, включают, но без ограничения, фенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 3-аминофенил, 4-аминофенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, диметилфенил, нафтил, гидроксинафтил, гидроксиметилфенил, (трифторметил)фенил, алкоксифенил, 4-морфолин-4-илфенил, 4-пирролидин-1-илфенил, 4-пиразолил фенил, 4-триазолилфенил и 4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил.

[0075] Выражение "арил" относится к ароматической группе, где каждый из образующих кольцо атомов представляет собой атом углерода. Арильные кольца могут быть образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или больше девяти атомами углерода. Арильные группы могут быть необязательно замещенными.

[0076] Выражение "гетероарил" относится к ароматической группе, где по меньшей мере один образующий ароматическое кольцо атом представляет собой гетероатом. Гетероарильные кольца могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или больше девяти атомами. Гетероарильные группы могут быть необязательно замещенными. Примеры гетероарильных групп включают, но без ограничения, ароматические C_3-8гетероциклические группы, содержащие один атом кислорода или серы или до четырех атомов азота, или комбинацию одного атома кислорода или серы и до двух атомов азота, и их замещенные, а также бензо- и пиридоконденсированные производные, например, связанные через один из образующих кольцо атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, циано, нитро, алкиламидо, ацила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкила, C₁-С₆гидроксиалкила, C₁-С₆аминоалкила, C₁-С₆алкиламино, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила или трифторметила. Примеры гетероарильных групп включают, но без ограничения, незамещенные и моно- или двузамещенные производные фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, индола, оксазола, бензоксазола, изоксазола, бензизоксазола, тиазола, бензотиазола, изотиазола, имидазола, бензимидазола, пиразола, индазола, тетразола, хинолина, изохинолина, пиридазина, пиримидина, пурина, пиразина, фуразана, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, 1,2,4-тиадиазола, триазола, бензотриазола, птеридина, феноксазола, оксадиазола, бензопиразола, хинолизина, циннолина, фталазина, хиназолина и хиноксалина. В некоторых вариантах осуществления заместителями являются галогена, гидрокси, циано, O-C₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкил, гидрокси-C₁-С₆-алкил и амино-C₁-С₆-алкил.

[0077] Выражение "неароматическое кольцо" относится к группе, включающей ковалентно замкнутое кольцо, которое не имеет делокализованной π-электронной системы в своей основе и/или преобладающем таутомере.

[0078] Выражение "циклоалкил" относится к группе, включающей неароматическое кольцо, где каждый из образующих кольцо атомов представляет собой атом углерода. Циклоалкильные кольца могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или больше девяти атомами углерода. Циклоалкилы могут включать полициклические системы (например, системы конденсированных колец). Циклоалкилы могут быть необязательно замещенными. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил включает одну или несколько ненасыщенных связей. Примеры циклоалкилов включают, но без ограничения, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, 1,3-циклогексадиен, 1,4-циклогексадиен, циклогептан и циклогептен.

[0079] Выражение "неароматическое кольцо" относится к группе, включающей фрагмент неароматического кольца, где атомы, которые образуют и/или содержат кольцо, включают углерод и/или гетероатомы. Если гетероатомы включены в кольцо, то может присутствовать один или несколько таких гетероатомов. Неароматические кольца также необязательно включают одну или несколько карбонильных или тиокарбонильных групп как часть кольца. Неароматические кольца могут быть образованы тремя, четырьмя, пятью, шестью, семью, восемью, девятью или больше девяти атомами. Неароматические кольца могут быть необязательно замещенными. Примеры неароматических колец включают, но без ограничения, циклоалкилы (включая, но без ограничения, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклопентадиен, циклогексан, циклогексен, 1,3-циклогексадиен, 1,4-циклогексадиен, циклогептан и циклогептен), лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4H-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2H-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровая кислота, тиобарбитуровая кислота, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин и 1,3-оксатиолан.

[0080] Выражение "арилалкил" относится к группе, включающей арильную группу, связанную с алкильной группой.

[0081] Выражение "кольцо" относится к любой ковалентно закрытой структуре. Кольца включают, например, карбоциклы (например, арилы и циклоалкилы), гетероциклы (например, гетероарилы и неароматические гетероциклические кольца), ароматические соединения (например, арилы и гетероарилы) и неароматические кольца. Кольца могут быть необязательно замещенными. Кольца могут образовывать часть кольцевой системы.

[0082] Выражение "кольцевая система" относится либо к одному кольцу, либо к двум или более кольцам, где, если присутствуют два или более колец, то два или более колец являются конденсированными. Выражение "конденсированный" относится к структурам, в которых два или более колец разделяют одну или более связей.

[0083] Заместитель "R", представленный самостоятельно и без числового обозначения, относится к заместителю, выбранному из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через углерод кольца) и неароматического кольца (связанного через углерод кольца).

[0084] Выражение "O-карбокси" относится к группе формулы RC(=O)O-.

[0085] Выражение "C-карбокси" относится к группе формулы -C(=O)OR.

[0086] Выражение "ацетил" относится к группе формулы -C(=O)СН₃.

[0087] Выражение "тригалогенметансульфонил" относится к группе формулы X₃CS(=O)₂-, где X представляет собой галоген.

[0088] Выражение "циано" относится к группе формулы -CN.

[0089] Выражение "изоцианато" относится к группе формулы -NCO.

[0090] Выражение "тиоцианато" относится к группе формулы -CNS.

[0091] Выражение "изотиоцианато" относится к группе формулы -NCS.

[0092] Выражение "сульфонил" относится к группе формулы -S(=O)-R.

[0093] Выражение "S-сульфонамидо" относится к группе формулы -S(=O)₂NR.

[0094] Выражение "N-сульфонамидо" относится к группе формулы RS(=O)₂NH-.

[0095] Выражение "тригалогенметансульфонамидо" относится к группе формулы X₃CS(=O)₂NR-.

[0096] Выражение "O-карбамил" относится к группе формулы -OC(=O)-NR.

[0097] Выражение "N-карбамил" относится к группе формулы ROC(=O)NH-.

[0098] Выражение "O-тиокарбамил" относится к группе формулы -OC(=S)-NR.

[0099] Выражение "N-тиокарбамил" относится к группе формулы ROC(=S)NH-.

[0100] Выражение "C-амидо" относится к группе формулы -C(=O)-NR₂.

[0101] Выражение "N-амидо" относится к группе формулы RC(=O)NH-.

[0102] Выражение "оксо" относится к группе формулы =O

[0103] Выражение "карбонил" относится к группе формулы -C(=O)R.

[0104] Выражение "тиокарбонил" относится к группе формулы -C(=S)R.

[0105] Выражение "дигидропиразолилен" относится к бирадикалу необязательно замещенного дигидропиразольного кольца, где дигидропиразольное кольцо имеет структуру

, и где два радикала радикала могут быть в любом положении кольца.

[0106] Выражение "пиразолил" относится к радикалу пиразольного кольца, где пиразольное кольцо имеет структуру

, и где радикал может быть в любом положении кольца.

[0107] Выражение "сложный эфир" относится к химическому фрагменту с формулой -(R)_n-COOR', где R и R' независимо выбраны из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через углерод кольца) и неароматического кольца (связанного через углерод кольца), где n равняется 0 или 1.

[0108] Выражение "амид" относится к химическому фрагменту с формулой -(R)_n-C(O)NHR' или -(R)_n-NHC(O)R', где R и R' независимо выбраны из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через углерод кольца) и гетероалициклического соединения (связанного через углерод кольца), где n равняется 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления амид может быть аминокислотой или образовывать часть пептида.

[0109] Выражения "амин", "гидрокси" и "карбоксил" включают такие группы, которые были подвергнуты этерификации или амидированию. Процедуры и некоторые группы, применяемые для этерификации и амидирования, известны специалистам в данной области и могут быть легко найдены в справочных материалах, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, что включено в данный документ во всей полноте.

[0110] Если не указано иное, выражение "необязательно замещенный" относится к группе, в которой ни один, один или больше одного атома водорода замещено одной группой или несколькими группами, отдельно и независимо выбранными из алкила, гетероалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, гетерогалогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила, неароматического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила, оксо и амино, включая моно- и двузамещенные аминогруппы и защищенные производные аминогрупп.Такие защитные производные (и защищающие группы, которые могут образовывать эти защитные производные) известны специалистам в данной области и могут быть найдены в ссылках, таких как вышеприведенная Greene and Wuts. В вариантах осуществления, в которых два или более атомов водорода замещенные, группы заместителей могут совместно образовывать кольцо.

[0111] Во всем описании группы и их заместители могут быть выбраны специалистом для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.

[0112] Выражение "носитель" относится к соединению, которое облегчает введение другого соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (DMSO) является обычно применяемым носителем для улучшения введения определенных органических соединений в клетки или ткани.

[0113] Выражение "фармацевтическое средство" относится к химическому соединению или композиции, способной вызывать желаемый терапевтический эффект у пациента. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическое средство включает активное средство, которое представляет собой средство, что вызывает желаемый терапевтический эффект. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическое средство включает пролекарство. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическое средство включает неактивные ингредиенты, такие как носители, наполнители и подобное.

[0114] Выражение "терапевтически эффективное количество" относится к количеству фармацевтического средства, достаточному для достижения желаемого терапевтического эффекта.

[0115] Выражение "пролекарство" относится к фармацевтическому средству, которое превращается из менее активной формы в соответствующую более активную форму in vivo.

[0116] Выражение "фармацевтически приемлемый" относится к составу соединения, что в значительной степени прекращает биологическую активность, фармакологическую активность и/или другие свойства соединения, когда составленное соединение вводят пациенту. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый состав не вызывает существенного раздражения у пациента.

[0117] Выражение "совместное введение" относится к введению больше одного фармацевтического средства пациенту. В некоторых вариантах осуществления совместно вводимые фармацевтические средства вводят вместе в разовой дозированной единице. В некоторых вариантах осуществления совместно вводимые фармацевтические средства вводят раздельно. В некоторых вариантах осуществления совместно вводимые фармацевтические средства вводятся в одно и то же время. В некоторых вариантах осуществления совместно вводимые фармацевтические средства вводят в разное время.

[0118] Выражение "пациент" включает субъектов-людей и субъектов-животных.

[0119] Выражение "практически чистый" означает, что образец объекта (например, соединение) является преобладающим присутствующим образцом (т.е. на молярной основе его больше любого другого отдельного образца в композиции). В некоторых вариантах осуществления практически очищенная фракция представляет собой композицию, где образец объекта включает по меньшей мере примерно 50 процентов (на молярной основе) всех присутствующих образцов. В некоторых вариантах осуществления практически чистая композиция будет включать больше примерно 80%, 85%, 90%, 95% или 99% всех образцов, присутствующих в композиции. В некоторых вариантах осуществления образец объекта является очищенным до существенной гомогенности (образец загрязнителя нельзя обнаружить в композиции обычными способами обнаружения), где композиция состоит по сути из одного образца.

Некоторые соединения

[0120] В некоторых вариантах осуществления приведены соединения Формулы (I):

или их соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

представляет собой одинарную или двойную связь;

W выбирается из CH, CH-СН, O, S, NR⁶ и CO;

Y представляет собой N или CR⁹;

Z представляет собой N или C, и Z представляет собой N, если W представляет собой CH, и Y представляет собой CR⁹;

R⁴ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶, SO₂R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

R⁵ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила и необязательно замещенного C₁-C₆алкинила;

или R⁴ и R⁵ соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

каждый R⁶ независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀галогеналкила и необязательно замещенного C₁-C₁₀гетероалкила;

каждый R⁷ и R⁸ независимо выбирается из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, водорода, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкенила, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкинила и необязательно замещенного C₁-C₁₀гетероалкила, или R⁷ и R⁸ соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

R⁹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR₆, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

A представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную гетероарильную группу;

каждая необязательно замещенная группа является либо незамещенной, либо замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гетерогалогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, неароматического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила, =O, =S, амино и защищенных производных аминогрупп.

[0121] В некоторых вариантах осуществления R⁴ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶, SO₂R⁶ и SO₂NR⁷R⁸

[0122] В некоторых вариантах осуществления, если R⁴ представляет собой пиразолил, пиразолил не замещается арильными или гетероарильными группами.

[0123] В некоторых вариантах осуществления, если R⁴ представляет собой оксазолил, изоксазолил или имидазолил, оксазолиловый, изоксазолиловый или имидазолиловый радикал не замещается арильной или гетероарильной группами.

[0124] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представленное Формулой (I-A):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

X представляет собой N или CR⁵', где R⁵' выбран из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила; необязательно замещенного C₁-C₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила и необязательно замещенного C₁-C₆алкинила;

R¹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, CH₂NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, CO₂R⁶, CONR⁷R⁸, SO₃R₆ и SO₂NR⁷R⁸;

R² и R³ независимо выбираются из водорода, галогена, OR⁶, NR⁷R⁸, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила и необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила.

[0125] Некоторые варианты осуществления включают соединение, представленное Формулой (II), (III) или (IV):

или его соль, сложный эфир, амид, или пролекарство,

где

W выбирается из O, S, NR⁶ и CO;

X представляет собой N или CR⁵;

Y представляет собой N или CR⁹;

R⁴ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного карбоцикла, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆алогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

каждый R⁵ независимо выбирается из водорода, галогена, OR⁶, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогенгетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкенила и необязательно замещенного C₁-C₆алкинила;

или R⁴ и R⁵ соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

каждый R⁶ независимо выбирается из водорода, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀галогеналкила и необязательно замещенного С₁-С₁₀гетероалкила, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом;

каждый R⁷ и R⁸ независимо выбирается из водорода, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкенила, необязательно замещенного C₁-C₁₀алкинила и необязательно замещенного C₁-C₁₀гетероалкила, каждый из которых необязательно конденсирован с замещенным арилом или замещенным гетероарилом, или R⁷ и R⁸ соединены с образованием необязательно замещенного неароматического кольца;

R⁹ выбирается из водорода, галогена, OR⁶, CN, NR⁷R⁸, CH₂OR⁶, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного неароматического кольца, необязательно замещенного C₁-C₆алкила, необязательно замещенного C₁-C₆галогеналкила, необязательно замещенного C₁-C₆гетероалкила, необязательно замещенного C₁-C₆алкениала, необязательно замещенного C₁-C₆алкинила, CO₂R⁶, SO₃R⁶ и SO₂NR⁷R⁸;

A представляет собой необязательно замещенную арильную или необязательно замещенную гетероарильную группу;

каждая необязательно замещенная группа является либо незамещенной, либо замещенной одной или более группами, независимо выбранными из алкила, гетероалкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, гетерогалогеналкила, арила, арилалкила, гетероарила, неароматического кольца, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, O-карбамила, N-карбамила, O-тиокарбамила, N-тиокарбамила, C-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, C-карбокси, O-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, тригалогенметансульфонила, =O, =S, амино и защищенных производных аминогрупп.

[0126] В некоторых вариантах осуществления, если R⁴ представляет собой пиразолиловый, оксазолиловый, изоксазолиловый или имидазолиловый радикал в соединениях Формулы (II), (III) или (IV), пиразолиловый, оксазолиловый, изоксазолиловый или имидазолиловый радикал не замещается на арильные или гетероарильные группы.

[0127] В некоторых конкретных вариантах осуществления, если R⁴ представляет собой пиразолиловый радикал в соединениях Формулы (II), (III), или (IV), пиразолил не замещается арильными или гетероарильными группами.

Определенные способы синтеза

[0128] В определенных вариантах осуществления соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы с применением следующих схем.

Схема I

[0129] Схема I описывает синтез замещенных аминопиридино бензотиазолов. Аминопиридин 1 обрабатывают основанием, таким как NaH воздействуют 6-бром-2-хлорбензотиазолом 2 с получением соединения структур 3. Катализируемое палладием связывание структуры 3 с бороновой кислоте приводит к получению соединений структуры 4.

Схема II

[0130] Схема II описывает синтез замещенных аминопиридином бензотиазолов. Аминопиридин 1 превращают в изотиоцианат 5 и воздействуют анилином 6 с получением тиомочевины 7. Тиомочевину окислительно циклизуют при помощи, например брома, с получением бензотиазола 4.

Схема III

[0131] Схема III описывает синтез замещенных аминопиридином имидазопиридинов 10. 2-галогенпиридин, такой как соединение 8, соединяют с аминоимидазопиридином, таким как 9, под воздействием палладиевого катализатора и основания с получением продуктов 10.

[0132] Специалисту в данной области техники будет понятно, что аналогичные схемы синтеза могут быть применены для синтезирования похожих соединений. Специалисту будет понятно, что соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы с применением других схем синтеза. В определенных вариантах осуществления изобретение обеспечивает соль, соответствующую любому из соединений, предоставленных в данном документе.

Определенные фармацевтические средства

[0133] Некоторые варианты осуществления включают фармацевтические средства. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическое средство может включать соединение и/или композицию, предоставленную в данном документе и фармацевтический носитель. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение Формулы (I), (II), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, и/или пролекарство либо по отдельности, либо в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, образует фармацевтическое средство. Методики приготовления и применения соединений настоящих вариантов осуществления могут быть найдены, например в "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990, которая включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

[0134] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, готовят с применением известных способов, включая, в том числе, способы смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, измельчения, эмульгирования, инкапсулирования, захвата или таблетирования.

[0135] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, представляет собой жидкость (например суспензию, эликсир и/или раствор). В определенных из таких вариантов осуществления жидкое фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, готовят с применением ингредиентов, известных в области техники, включая, в том числе, воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты и красители.

[0136] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, представляет собой твердое вещество (например порошок, таблетку и/или капсулу). В определенных из таких вариантов осуществления твердое фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, готовят с применением ингредиентов, известных в области техники, включая, в том числе, крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связывающие вещества и дезинтегрирующие средства.

[0137] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, составляют в качестве депо-препарата. Определенные такие депо-препараты обычно более длительного действия, чем препарат, не являющийся депо-препаратом. В определенных вариантах осуществления такие препараты вводят путем имплантации (например подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. В определенных вариантах осуществления депо-препараты готовят с применением подходящих полимерных или гидрофобных материалов (например эмульсии в приемлемом масле), или ионообменных смол, или как труднорастворимые производные, например, как труднорастворимая соль.

[0138] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, включает систему доставки. Примеры систем доставки включают, в том числе, липосомы и эмульсии. Определенные системы доставки пригодны для приготовления определенных фармацевтических средств, включая содержащие гидрофобные соединения. В определенных вариантах осуществления применяются определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид.

[0139] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, включает одну или более тканеспецифических молекул доставки, предназначенных для доставки фармацевтического средства к определенным тканям или типам клеток. Например, в определенных вариантах осуществления фармацевтические средства включают липосомы, покрытые тканеспецифическими антителами.

[0140] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одну или более соединений настоящих вариантов осуществления, включает систему сорастворителей. Определенные из таких систем сорастворителей включают, например бензиловый спирт, неполярный сурфактант, водорастворимый органический полимер и водную фазу. В определенных вариантах осуществления такие системы сорастворителей применяют для гидрофобных соединений. Неограничивающим примером такой системы сорастворителей является система сорастворителей VPD, которая представляет собой раствор абсолютного этанола, содержащая 3% вес/объем бензилового спирта, 8% вес/объем неполярного сурфактанта Polysorbate 80™ и 65% вес/объем полиэтиленгликоля 300. Пропорции таких систем сорастворителей могут быть существенно изменены без значительного изменения их характеристик растворимости и токсичности. Кроме того, тождественность компонентов сорастворителей может изменяться, например, вместо Polysorbate 80™ могут быть применены другие сурфакткнты; фракционный размер полиэтиленгликоля может быть изменен; другие биологически совместимые полимеры могут заменить полиэтиленгликоль, например поливинил пирролидон; и другие сахара или полисахариды могут заменить декстрозу.

[0141] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, включает систему с замедленным высвобождением. Неограничивающим примером такой системы с замедленным высвобождением является полупроницаемая матрица твердых гидрофобных полимеров. В определенных вариантах осуществления системы с замедленным высвобождением могут, в зависимости от их химической природы, высвобождать соединения на протяжении часов, дней, недель или месяцев.

[0142] Определенные соединения, применяемые в фармацевтическом средстве настоящих вариантов осуществления, могут быть представлены в виде фармацевтически приемлемых солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы различными кислотами, включая, в том числе, соляную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную и т.д.

[0143] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, включает активный ингредиент в терапевтически эффективном количестве. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество является достаточным для предупреждения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или продления жизнеспособности субъекта, проходящего лечение. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники.

[0144] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, составляется в качестве пролекарства. В определенных вариантах осуществления пролекарства полезны потому, что их легче вводить, чем соответствующую активную форму. Например, в определенных случаях пролекарство может быть биологически более доступным (например путем орального введения), чем соответствующая активная форма. В определенных случаях пролекарство может иметь улучшенную растворимость, в сравнении с соответствующей активной формой. В определенных вариантах осуществления пролекарство представляет собой сложный эфир. В определенных вариантах осуществления такие пролекарства являются менее водорастворимыми, чем соответствующая активная форма. В определенных случаях такие пролекарства обладают отличной проницаемостью через клеточные мембраны, в тех случаях, когда водорастворимость является пагубной для мобильности. В определенных вариантах осуществления сложный эфир в таких пролекарствах метаболически гидролизован до карбоновой кислоты. В определенных случаях карбоновая кислота, содержащая соединение, является соответствующей активной формой. В определенных вариантах осуществления пролекарство содержит короткий пептид (полиаминокислоту) связанный с кислотной группой. В определенных из таких вариантов осуществления пептид метаболизирован до образования соответствующей активной формы.

[0145] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, является пригодным для лечения состояния или расстройства у млекопитающего, такого как человек. Подходящие пути введения включают, в том числе, пероральный, ректальный, чресслизистый, интестинальный, энтеральный, локальный, суппозиторный, ингаляционный, интратекальный,

интравентикулярный, внутрибрюшинный, интраназальный, интраокулярный и парентеральный (например внутривенный, внутримышечный, интрамедуллярный и подкожный). В определенных вариантах осуществления фармацевтические интратекальные препараты вводят для достижения местных, а не системных воздействий. Например, фармацевтические средства могут быть введены непосредственно в область необходимого эффекта (например в область почек или сердца).

[0146] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее одно или более соединений настоящих вариантов осуществления, вводят в виде единицы дозирования (например таблеток, капсул, болюсов и т.д.). В определенных вариантах осуществления такие единицы дозирования включают соединение или композицию, предоставленную в данном документе, такое, как соединение или композиция, содержащее(ая) формулу (I), (II), (III) или (IV) в дозе от приблизительно 1 мкг/кг массы тела до приблизительно 50 мг/кг массы тела и от приблизительно 2 мкг/кг массы тела до приблизительно 25 мг/кг массы тела, от приблизительно 10 мкг/кг массы тела до приблизительно 5 мг/кг массы тела. В определенных вариантах осуществления фармацевтические средства вводят в случае необходимости, один раз в день, два раза в день, три раза в день, или четыре, или более раз в день. Специалист в данной области техники понимает, что определенная доза, частота и продолжительность приема зависят от множества факторов, включая, без ограничения, необходимую биологическую активность, состояние пациента и переносимость фармацевтического средства.

[0147] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство, содержащее соединение настоящих вариантов осуществления, готовят для перорального введения. В определенных из таких вариантов осуществления фармацевтическое средство составляют путем комбинирования одного или более соединений настоящих вариантов осуществления с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Определенные из таких носителей позволяют составлять соединения настоящих вариантов осуществления в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, суспензий и подобных, для перорального приема внутрь пациентом. В определенных вариантах осуществления фармацевтические средства для перорального применения получают путем смешивания одного или более соединений настоящих вариантов осуществления и одного или более твердого формообразующего. Подходящие формообразующие включают, в том числе, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннитол или сорбитол; целлюлозные препараты, такие, как, например, маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон (PVP). В определенных вариантах осуществления такую смесь необязательно измельчают и необязательно добавляют вспомогательные средства. В определенных вариантах осуществления фармацевтические средства формируют с получением таблеток или ядер драже. В определенных вариантах осуществления добавляют дезинтегрирующие средства (например сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, такую как натрия альгинат).

[0148] В определенных вариантах осуществления ядра драже обеспечены с покрытиями. В определенных из таких вариантов осуществления могут быть использованы концентрированные растворы сахаров, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинил пирролидон, карбополовый гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, летучие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Красящие средства или пигменты могут быть добавлены к покрытиям таблеток или драже.

[0149] В определенных вариантах осуществления фармацевтические средства для перорального введения представляют собой твердые капсулы, изготовленные из желатина. Определенные из таких твердых капсул включают одно или более соединений настоящих вариантов осуществления в смеси с одним или более наполнителями, такими как лактоза, связывающим веществом, таким как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния и необязательно стабилизаторами. В определенных вариантах осуществления фармацевтические средства для перорального введения представляют собой мягкие запечатанные капсулы, изготовленные из желатина и смягчителя, такого как глицерол или сорбит. В определенных мягких капсулах одно или более соединений настоящих вариантов осуществления растворены или суспендированы в подходящих ждкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Также, могут быть добавлены стабилизаторы.

[0150] В определенных вариантах осуществления фармацевтические средства составляют для трансбуккального введения. Определенные из таких фармацевтических средств являются таблетками или пастилками, приготавленными традиционным способом.

[0151] В определенных вариантах осуществления, фармацевтическое средство составляют для введения путем инъекции (например внутривенно, подкожно, внутримышечно и т.д.). В определенных из таких вариантов осуществления фармацевтическое средство включает носитель и готовят в водном растворе, таком как вода или физиологически совместимые буферы, такие как раствор Хэнкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. В определенных вариантах осуществления включены другие ингредиенты (например ингредиенты, которые способствуют растворимости или служат в качестве консервантов). В определенных вариантах осуществления впрыскиваемые суспензии готовят с применением подходящих жидких носителей, суспендирующих средств и подобных. Определенные фармацевтические средства для инъекций представлены в форме единиц дозирования, например в ампулах или в многодозных контейнерах. Определенные фармацевтические средства для инъекций представляют собой суспензии, растворы или эмульсии в масляной или водной среде и могут содержать формулирующие средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Определенные растворители, подходящие для применения в фармацевтических средствах для инъекций включают, в том числе, липофильные растворители и жирные масла, такие как кунжутное масло, синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, и липосомы. Водные вводимые суспензии могут содержать субстанции, которые увеличивают вязкость суспензий, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно такие суспензии могут также содержать подходящие стабилизаторы или средства, которые увеличивают растворимость соединений, позволяя приготавливать высококонцентрированные растворы.

[0152] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство составляют для чресслизистого введения. В определенных из таких вариантов осуществления применяют смачивающие вещества, подходящие к барьеру, через который требуется проникнуть. Такие смачивающие вещества являются общеизвестными в данной области техники.

[0153] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство составляют для введения с помощью ингаляции. Определенные из таких фармацевтических средств для ингаляции получают в форме аэрозольного спрея в аэрозольной упаковке или ингаляторе. Определенные из таких фармацевтических средств включают пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторметан, диоксид углерода или другие подходящие газы. В определенных вариантах осуществления, применяющих аэрозоль, единицы дозирования могут быть определены при помощи клапана, который доставляет дозированное количество. В определенных вариантах осуществления могут быть составлены капсулы и картриджи для применения в ингаляторе или инсуфляторе. Определенные из таких составов включают порошковую смесь соединения настоящих вариантов осуществления и подходящих порошковых оснований, таких как лактоза или крахмал.

[0154] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство составлено для ректального введения, такие как суппозитории или удерживающая клизма. Определенные из таких фармацевтических средств включают известные ингредиенты, такие как масло какао и/или другие глицериды.

[0155] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство составлено для локального нанесения. Определенные из таких фармацевтических средств включают легкие увлажняющие основы, такие как мази или кремы. Примерные подходящие мазевые основы включают, в том числе, вазелин, вазелин плюс летучие силиконы, ланолин и эмульсии вода-в-масле, такие как Eucerin™, доступный от Beiersdorf (Cincinnati, Ohio). Примерные подходящие кремовые основы включают, в том числе, крем Nivea™, доступный от Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), кольдкрем (USP), Purpose Cream™, доступный от Johnson & Johnson (New Brunswick, New Jersey), гидрофильную мазь (USP) и Lubriderm™, доступные от Pfizer (Morris Plains, New Jersey).

[0156] В опредедленных вариантах осуществления состав, путь введения и дозировка для фармацевтического средства настоящих вариантов осуществления могут быть выбраны исходя из состояния конкретного пациента. В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство вводится в единичной дозе. В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство вводят в качестве серии из двух или более доз, вводимых в течение одного или более дней.

[0157] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство настоящих вариантов осуществления вводят пациенту от приблизительно 0,1% до 500%, от 5% до 200%, от 10% до 100%, от 15% до 85%, от 25% до 75% или от 40% до 60% установленной дозировки для человека. Если дозировка для человека не установлена, подходящие дозировка для человека могут быть выведены из значений ED₅₀, или ID₅₀, или других подходящих значений, полученных из исследований in vitro или in vivo.

[0158] В определенных вариантах осуществления суточная схема приема для пациента включает пероральную дозу от 0,1 мг до 2000 мг, от 5 мг до 1500 мг, от 10 мг до 1000 мг, от 20 мг до 500 мг, от 30 мг до 200 мг или от 40 мг до 100 мг соединения настоящих вариантов осуществления. В определенных вариантах осуществления суточную схему приема вводят в качестве единичной дневной дозы. В определенных вариантах осуществления суточную схему приема вводят в качестве двух, трех, четырех или более четырех доз.

[0159] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство настоящих вариантов осуществления вводят путем непрерывной внутривенной инфузии. В определенных из таких вариантов осуществления от 0,1 мг до 500 мг композиции настоящих вариантов осуществления вводят в день.

[0160] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство настоящих вариантов осуществления вводят в течение периода непрерывной терапии. Например, фармацевтическое средство настоящих вариантов осуществления может назначаться в течение дней, недель, месяцев или лет.

[0161] Размер дозировки, интервалы между дозами и продолжительность лечения могут быть скорректированы для достижения необходимого эффекта. В определенных вариантах осуществления размер дозировки и интервал между дозами корректируют для поддержания необходимой концентрации соединения у пациента. Например, в определенных вариантах осуществления, размер дозировки и интервал между дозами корректируют, чтобы получить концентрацию в плазме соединения настоящих вариантов осуществления в размере, достаточном для достижения необходимого эффекта. В определенных из таких вариантов осуществления концентрацию в плазме поддерживают выше минимальной эффективной концентрации (MEC). В определенных вариантах осуществления фармацевтические средства настоящих вариантов осуществления вводят по схеме приема, предназначенной для поддержания концентрации выше MEC в течение 10-90% времени, между 30-90% времени или между 50-90% времени.

[0162] В определенных вариантах осуществления, в которых фармацевтическое средство наносят местно, схему приема корректируют для достижения необходимой местной концентрации соединения настоящих вариантов осуществления.

[0163] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство может быть представлено в упаковке или распылительном устройстве, которые могут содержать одну или более единичных дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, включать металлическую или пластиковую фольгу, такую как блистерная упаковка. Упаковка или распылительное устройство могут быть снабжены инструкциями для применения. Упаковка или распылительное устройство могут также сопровождаться уведомлением, связанным с контейнером, в форме, определенной государственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, такая заявка отражает разрешение органом формы лекарства для применения человеком или в ветеринарии. Такие уведомления, например, могут быть разрешенными маркировкой Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration) для рецептурных препаратов, или вставка, что продукт разрешен. Композиции, содержащие соединение настоящих вариантов осуществления, произведенные в подходящем фармацевтическом носителе, могут также быть подготовлены, уложены в подходящий контейнер и промаркированы для лечения указанных состояний.

[0164] В определенных вариантах осуществления фармацевтическое средство представляет собой порошковую форму для составления с подходящей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.

Определенные терапевтические способы

[0165] Определенные соединения и композиции, предоставленные в данном документе, такие как соединения и/или композиции содержащие Формулы (I), (II), (III) и (IV) пригодны для лечения разнообразных заболеваний и расстройств. Примеры заболеваний и расстройств включают воспалительные нарушения, клеточные пролиферативные расстройства, и иммунные расстройства, и расстройства, связанные с IRAK-опосредованной передачей сигнала.

[0166] Воспаление тканей и органов происходит при широком диапазоне расстройств и заболеваний, и в определенных случаях в результате активации цитокинового семейства рецепторов. Пример воспалительных нарушений, связанных с активацией IRAK-киназ и/или расстройств IRAK-опосредованных передач сигнала, включает нарушения кожи, респираторные расстройства и другие расстройства с аллергической составляющей. Эти расстройства лечатся или предупреждаются путем модулирования IRAK-активности, например, путем введения определенных соединений и/или композиций, предоставленных в данном документе. В определенных вариантах осуществления, способы лечения субъекта, нуждающегося в этом, включают введение эффективного количества соединения или композиции, предусмотренных в данном документе. Определенные варианты осуществления включают лечение расстройства, связанного с IRAK-опосредованной передачи сигнала.

[0167] Пример нарушений кожи включает дерматит, кожную эозинофилию, красный плоский лишай, крапивницу, псориаз, зуд, ангиодерматит, хронические язвы кожи, конъюнктивит, васкулит или эритему. Примеры респираторных расстройств включают астму, ринит, хроническую обструктивное заболевание легких, бронхит, полипоз носа, заложенность носа, легкое фермера, пневмосклероз и кашель. Другой пример заболеваний, которые можно лечить соединениями и композициями, предоставленными в данном документе, включает остеоартрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, язвы роговицы, увеит, боль и воспалительное заболевание кишечника. Другой пример расстройств включает диабет, ожирение, аллергические заболевания, рак и сепсис.

[0168] В определенных вариантах осуществления соединения и композиции предоставленные в данном документе, могут быть введены в комбинации с дополнительным активным средством. Примеры других активных средств включают противовоспалительные средства, болеутоляющие вещества, такие как опиатные агонисты; ингибиторы липоксигеназы; ингибиторы циклооксигеназы, такие как ингибиторы циклооксигеназы-2; ингибиторы интерлейкина, такие как антагонист рецептора интерлейкина-1; NMDA-антагонисты; ингибиторы окиси азота или ингибиторы синтеза окиси азота; нестероидные противовоспалительные средства; или цитокин-подавляющие противовоспалительные средства, например соединения, такие как ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сулиндак, тенидап и тому подобное. В определенных вариантах осуществления, готовые соединения и/или композиции могут быть введены с потенцирующим средством, таким как кофеин, H2-антагонист (например ранитидин), симетикон, алюминия или магния гидроксид; противоотечные средства, такие как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево-дезокси-эфедрин; противокашлевые средства, такие как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстрометорфан, мочегонные, седативные и или антигистаминные средства, не являющиеся седативными средствами.

[0169] Другие примеры дополнительных активных средств включают (a) антагонисты VLA-4, (b) кортикостероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, преднизолон, дексаметазон, флутиказон, и гидрокортизон, и аналоги кортикостероидов, такие как будесонид, (c) иммунодепрессанты, такие как циклоспорин (циклоспорин A, Sandimmune®, Neoral®), такролимус (FK-506, Prograf®), рапамицин (сиролимус, Rapamune®), и другие иммунодепрессанты типа FK-506, и микофенолат, например, мофетила микофенолат (CellCept®); (d) антигистаминные средства (антагонисты H1-гистамина), такие как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин и подобное; (e) нестероидные противовоастматические, такие как β-2-агонисты (например тербуталин, алупент, фенотерол, изоэтарин, альбутерол, битолтерол и пирбутерол), теофиллин, кромолин натрия, атропин, ипратропия бромид, антагонисты лейкотриенов (например зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, иралукаст, побилукаст и SKB-106203), ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (зилеутон, BAY-1005), (f) нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (например алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиковая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (например флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (например дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (например изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (например ацетил салициловая кислота, сульфасалазин и аналоги, месаламин) и пиразолоны (например апазон, безпипериИон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон); (g) ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), такие как целекоксиб (Celebrex®) и рофекоксиб (Vioxx®); (h) ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (PDE-IV); (i) ингибиторы интерлейкинов, такие как ингибиторы интерлейкина-I (IL-I), и антагонисты рецепторов хемокинов; (j) понижающие уровень холестерина средства, такие как ингибиторы HMG-CoA редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), секвестранты желчных кислот (например холестирамин и колестипол), никотиновую кислоту (ниацин), производные фибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), пробукол и нитроглицерин; (k) противоабетические средства, такие как инсулин, сульфонилмочевины (например глибенкламид, меглинатид), бигуаниды, например метформин (Glucophage®), ингибиторы α-глюкозидазы (акарбоза), соединения тиазолидинона, например росиглитазон (Avandia®), троглитазоном (Rezulin®) и пиоглитазон (Actos®); (1) препараты интерферона бета (интерферон β-1α, интерферон β-1β); (m) соединения золота, такие как ауранофин и ауротиоглюкоза, (n) этанерцепт (Enbrel®), (o) методы терапии антителами, такими как ортоклон (ОКТ3), даклизумаб (Zenapax®), базиликсимаб (Simulect®), инфликсимаб (Remicade®) и антитело D2E6 TNF, (p) смазывающие или смягчающие вещества, такие как петролатум и ланолин, (q) кератолитические средства (r) производные витамина D3, например кальципотриен или кальципотриол (Dovonex®), (s) PUVA, (t) антралин (Drithrocreme®), (u) этретинат (Tegison®) и изотретиноин, (v), лекарственные средства против рассеянного склероза, такие как β-1β (Betaseron®), интерферон β-1α (Avonex®), азатиоприн (Imurek®, Imuran®), глатирамера ацетат (Capoxone®), глюкокортикоиды (например преднизолон) и циклофосфамид и (w) агонисты β-3 адренергических рецепторов, лептин или его производные и антагонисты нейропептида Y (например NPY5); (x) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и их пролекарства; (y) ДНК-алкилирующие средства (например циклофосфамид, ифосфамид), антиметаболиты (например азатиопрен, 6-меркаптопурин, метотрексат, антагонист фолиевой кислоты и 5-фторурацил, антагонист пиримидина), микротрубочные дезинтеграторы (например, винкристин, винбластин, паклитаксел, колхицин, нокодазол и винорелбин), интеркаляторы ДНК (например доксорубицин, дауномицин и цисплатин), ингибиторы синтеза ДНК, такие как гидроксимочевина, средства, сшивающие ДНК, например митомицин C, и гормональная терапия (например, тамоксифеном и флутамидом).

[0170] В других конкретных вариантах осуществления соединения и композиции, предоставленные в данном документе, вводят для лечения ревматоидного артрита, где соединения вводят либо самостоятельно, либо в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из метотрексата, сульфасалазина, ингибитора COX-2, гидроксихлорохина, циклоспорина A, D-пеницилламина, инфликсимаба, этанерцепта, ауранофина и ауротиоглюкозы.

[0171] В других конкретных вариантах осуществления настоящие соединения вводят для лечения воспалительного заболевания кишечника, где соединение настоящего изобретения применяют самостоятельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из сульфасалазина и аналогов (например, олсалазина) мезаламина, кортикостероидов (например, преднизона, преднизолона) и аналогов (например, будезонида), азатиоприна, 6-меркаптопурина, циклоспорина A, метотрекстата, инфликсимаба или ингибитора IL-1.

[0172] В других конкретных вариантах осуществления настоящие способы направлены на лечение рассеянного склероза, путем применения соединения настоящего изобретения либо самостоятельно, либо в комбинации со вторым терапевтическим средством, выбранным из интерферона β-1β, интерферона β-1α, азатиоприна, глатирамера ацетата, глюкокортикоида (например преднизолона) и циклофосамида.

ПРИМЕРЫ

[0173] Следующие примеры, включая эксперименты и полученные результаты, предоставлены только для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение. Где химические структуры изображены атомами, имеющими незаполненные валентности, следует понимать, что валентность является насыщенной одним или более атомами водорода.

Пример 1 - Синтез N-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амина (Соединение 101, Структура 4 на Схеме I, R¹=CH₂OH, R⁴=4-пиридил)

[0174] К раствору 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-амина (1,92 г, 8,0 ммоль, 1 экв.) в безводном тетрагидрофуране (THF) (100 мл) добавляют NaH (2,25 г, 56,0 ммоль, 7,0 экв.) при 0°C, после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин., раствор 6-бром-2-хлорбензо[d]тиазола (2,0 г, 8,1 ммоль, 1 экв.) в THF (20 мл) добавляют по каплям. Затем реакционную смесь нагревают до 65°C в течение 2 часов. После охлаждения добавляют воду, органический слой отделяют и водный экстрагируют EtOAc, сушат и концентрируют до получения 6-бром-N-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амина (1,5 г, 37%), который применяют сразу без дальнейшей очистки. ¹H NMR (500 МГц, CDCl₃) δ 8,03 (d, J=9,0, 1H); 6,87 (d, J=2,6, 1H); 6,64 (dd, J=9,0, 2,6, 1H); 4,58 (t, J=5,2, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,21 (td, J=7,1, 5,2, 2H); 2,31 (t, J=7,5, 2H); 1,70-1,59 (m, 4H); 1,46-1,29 (m, 10H).

[0175] В 10 мл микроволновую пробирку добавляют 6-бром-N-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин (400 мг, 1,03 ммоль), пиридин-4-бороновую кислоту (185 мг, 1,5 экв.), K₂CO₃ (425 мг, 3,09 ммоль, 3 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (25 мг, 0,03 ммоль, 0,03 экв.), LiCl (130 мг, 3,09 ммоль, 3 экв.) и 3 мл диоксан/H₂O (4:1). Смесь перемешивают при 140°C в микроволновых условиях в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры (rt), смесь концентрируют in vacuo и очищают флэш хроматографией до получения 125 мг N-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амина.

[0176] N-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин (1,8 г, 3,34 ммоль, 1 экв.) растворяют в 6 N HCl/МеОН (30 мл), и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, растворитель выпаривают, и остаток очищают хроматографией для получения 1,2 г N-(4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амина 101. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 МГц) δ 8,95 (d, 2Н), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 2Н), 8,35 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,84 (d, 1Н), 7,22 (s, 1Н), 7,00 (d, 1Н), 4,60 (s, 2Н). MS (ES-API): МН⁺=335,0. HPLC t_R=2,20 мин.

Пример 2 - Синтез 6-(пиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин- 1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амина (Соединение 102, Структура 4 по Схеме I, R¹=СН₂-пирролидин-1-ил, R⁴=4-пиридил)

[0177] (2-((6-(Пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метанол 101 (0,12 г, 0,36 ммоль, 1 экв.) растворяют в POCl3 (3 мл) в присутствии N2, и суспензию перемешивают при 110°C в течение 2 часов. После охлаждения, POCl3 выпаривают под пониженным давлением, и остаток ощелачивают насыщенным раствором Na2CO3, затем экстрагируют DCM, сушат и концентрируют in vacuo с получением N-(4-(хлорметил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амина (80 мг, 63%), который сразу применяют на следующем этапе.

[0178] Раствор N-(4-(хлорметил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амина (80 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) в 1 мл диоксана обрабатывают 15 мг пирролидина и 20 мг DIEA. Реакционную смесь перемешивают при 140°C в микроволновых условиях в течение 1 часа. После охлаждения до rt, смесь концентрируют in vacuo. Остаток промывают EtOH с получением 6-(пиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амина 102 без дальнейшей очистки (67 мг). ¹H NMR (CD₃OD, 400 МГц) δ 8,83 (d, 2Н), 8,60 (m, 1Н), 8,54 (m, 1H), 8,46 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 3,37 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,62 (br s, 2H), 3,25 (m, 2H пересикающийся сигнал от CD₃OD), 2,22 (m, 2H), 2,09 (m, 2H). MS (ES-API): MH⁺=388,1. HPLC t_R=2,16 мин.

Примеры 3-332

[0179] Соединения 103-439 получали аналогичным образом, как описано в Примерах 1-2, и их структуры, названия и найденные молекулярные массы и ионные числа сведены в Таблице 1 (Пример: Прим; Соединение: Соед).

ТАБЛИЦА 1 Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 3 103 6-(1H-пиразол-4-ил)-N-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 377,1 4 104 N-(4-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 403,1 5 105 1-(4-((2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 445,1 6 106 1-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)этанон 445,1 7 107 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 391,1 8 108 5-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 378,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 9 109 N-(4-морфолинопиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 379,1 10 110 N-(4-морфолинопиридин-2-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 380,1 11 111 (2-((6-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метанол 324,0 12 112 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 437,1 13 113 N-(4-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 352,0 14 114 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 448,1 15 115 N-(4-(изопропоксиметил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 366,0 16 116 N-(4-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 462,2

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 17 117 N-(4-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 451,2 18 118 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 451,2 19 119 N-(4-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 465,2 20 120 2-метокси-1-(4-(2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 462,1 21 121 N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 468,1 22 122 2-метокси-1-(4-((2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 476,2 23 123 2-метокси-1-(4-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 461,1 24 124 N-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 482,1 25 125 (S)-N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 419,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]+ 26 126 (R)-N(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 419,1 27 127 N-(4-(изопропоксиметил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 377,2 28 128 N-(4-(изопропоксиметил)-пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 381,1 29 129 (S)-Н-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 402,1 30 130 N-(4-(изопропоксиметил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 378,1 31 131 5-(1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 475,2 32 132 N-(4-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 485,1 33 133 N-(4-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 496,0

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 34 134 2-метокси-1-(4-(2-((5-(пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 463,1 35 135 N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 469,1 36 136 2-((6-метил-4-(пирролидин-3-иламино)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 351,1 37 137 N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 378,1 38 143 2-((4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 394,95 39 144 5-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 409,1 40 146 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридазин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 449,1 41 147 1-(4-(2-((5-этилтиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон 413,1 42 148 1-((2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-он 403,1 43 149 1-((2-((5-(1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-он 392,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 44 150 2-метокси-1-(4-(2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперидин-1-ил)этанон 461,1 45 151 N²-(бензо[d]тиазол-2-ил)-N⁴-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N⁶-((R)-пирролидин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин 46 152 N²-(бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N⁴-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-N⁶-(пирролидин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин 47 153 N²-(бицикло [2.2.1]гептан-2-ил)-N⁴-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)-N⁶-(пирролидин-3-ил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триамин 48 154 2-((4-(бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)-6-(пирролидин-3-иламино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота 49 155 N²-(бензо[d]тиазол-2-ил)-N⁴-((1R,4S)-бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N⁶-((R)-пирролидин-3-ил)пиримидин-2,4,6-триамин 50 156 2-((6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 370,1 51 157 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 365,0

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 52 158 2-((6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 374,0 53 159 (R)-2-((2-((4-(метиламино)-6-(пирролидин-3-иламино)-1,3,5-триазин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)окси)этанол 54 160 (5)-2-((6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 370,0 55 161 (5)-2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 365,0 56 162 (R)-2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 365,0 57 163 (S)-2-((6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 373,9 58 164 (R)-2-((6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 374,0 59 165 N-(2-аминоэтил)-2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)изоникотинамид 339,0

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 60 166 N-(4-аминобутил)-2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)изоникотинамид 367,1 61 167 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-илметил)изоникотинамид 379,1 62 168 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пиперидин-3-ил)изоникотинамид 379,1 63 169 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-2-илметил)изоникотинамид 379,0 64 170 2-((4-(3-аминопиперидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 379,0 65 171 N²-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-N⁴-(пирролидин-3-ил)пиридин-2,4-диамин 342,0 66 172 N²-(6-хлорбензо[d]тиазол-2-ил)-N⁴-(пирролидин-3-ил)пиридин-2,4-диамин 346,0 67 173 (S)-2-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 418,0

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 68 174 (S)-2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-метил-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 379,0 69 175 2-((4-(пирролидин-3-иламино)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 337,1 70 176 (S)-2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 417,1 71 177 (S)-2-((6-(пиридин-3-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 417,1 72 178 (S)-2-((6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 420,1 73 179 (5S)-2-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 406,2 74 180 2-((7-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 370,0

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 75 181 6-бром-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 391,0 76 182 (S)-2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-6-метил-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 379,1 77 183 (S)-2-((7-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 365,0 78 184 2-((4-(циклопентиламино)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 336,0 79 185 1-(4-((2-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 445,9 80 186 1-(4-((2-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 81 187 N-(4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 82 188 2-((5-метил-4-(пирролидин-3-иламино)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 351,1 83 189 6-(пиридин-3-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 84 190 1-((2-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперидин-4-ол 85 191 2-(((2-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)(метил)амино)этанол 86 192 6-бром-N-(4-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 87 193 6-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)пиколинамид 406,1 88 194 6-(1H-пиразол-5-ил)-N(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 89 195 2-((4-((2-аминопропил)амино)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 325,1

Прим. Структура Соед. Название [M+Н]⁺ 90 196 2-((4-((1-аминопропан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 325,1 91 197 N-((2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)метансульфонамид 412,1 92 198 N-(4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 402,1 93 199 N-(4-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 362,1 94 200 4-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)пиколинамид 406,1 95 201 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 418,2 96 202 N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 403,1 97 203 6-(пиримидин-5-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 389,1 98 204 N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 417,1 99 205 6-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 402,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 100 206 2-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)уксусная кислота 363,0 101 207 1,1-диметил-3-((2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)мочевина 405,1 102 208 6-(3-метоксипиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 418,1 103 209 6-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 418,1 104 210 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 422,0 105 211 6-(3-метилпиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[(1]тиазол-2-амин 402,1 106 212 2-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)ацетамид 459,1 107 213 N-(4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 348,1 108 214 3-(2-((4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)бензонитрил 412,1 109 215 N-(4-морфолинопиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 390,1 110 216 N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d)тиазол-2-амин 418,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 111 217 N-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 481,0 112 218 6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 419,1 113 219 3-(пиперидин-1-ил)-N-((2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пропанамид 473,2 114 220 6-(бензо[d][1,2,5]оксадиазол-5-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 429,1 115 221 1-метил-4-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-2-он 417,1 116 222 2-(4-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанол 433,1 117 223 N-метил-4-((2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид 460,2 118 224 Метил 2-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)ацетат 377,1 119 225 2-(метил(2-((6-(пиридин-4-ил)бензоИтиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)амино)этанол 378,1 120 226 1-((2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-ол 404,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 121 227 N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 418,2 123 228 2-((2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)амино)этанол 364,1 124 229 7-метил-6-(пиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 402,1 125 230 5-метил-6-(пиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 402,1 126 231 N-(пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 305,0 127 232 6-(2-аминопиримидин-5-ил)-]N-(4-(пирролидин-1 -илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 404,1 128 233 2-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанон 416,1 129 234 N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 456,1 130 235 1-метил-N-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-2-карбоксамид 445,1 131 236 5-(пиридин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 389,1 132 237 5-(пиримидин-5-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 390,1

Прим. Структура Соед. Название [M+H]⁼ 133 238 N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)-6-(пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 335,1 134 239 N-метил-2-(2-((6-(пириднн-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)ацетамид 376,1 135 240 N-(2-гидроксиэтил)-2-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)ацетамид 406,0 136 242 N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 378,1 137 243 1-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-(2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)этанон 432,0 138 244 N-((2-((6-(пиримидин-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)метансульфонамид 413,0 139 245 N-(4-морфолинопиридин-2-ил)-6-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 380,1 140 246 N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 393,2 141 247 N-(4-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 389,1 142 248 N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 393,0

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 143 249 N-(4-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 379,1 144 250 6-(1H-имидазол-1-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 377,2 145 251 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-морфолинопиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 393,1 146 252 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 406,1 147 253 N-(4-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 390,1 148 254 N-(4-(пирролидин-3-иламино)пиридин-2-ил)-6-цианобензо[d]тиазол-2-амин 149 255 N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 392,1 150 256 N-(4-морфолинопиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 391,0 151 257 N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 404,0 152 258 N-(4-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 378,0

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 153 259 6-(пиридазин-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 389,0 154 260 N-(4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d)тиазол-2-амин 337,0 155 261 N-(4-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 351,1 156 262 N-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 306,0 157 263 N-(4-(азетидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 363,0 158 264 N-(4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 407,1 159 265 N-(4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 469,1 160 266 5-(2-((4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин-5-ил)пиримидин-2-карбонитрил 415,0 161 267 1-(4-(2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон 464,0 162 268 2-гидрокси-N-((2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)ацетамид 392,0 163 269 2-(4-(2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанол 423,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 164 270 1-(4-(2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон 451,1 165 271 5-(2-((4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-ил)пиримидин-2-карбонитрил 414,0 166 272 (2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метанол 325,0 167 273 N²-(6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиридин-2,6-диамин 320,0 168 274 6-(1H-пиррол-3-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 376,1 169 275 1-(4-(2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 437,1 170 276 N-(4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 338,0 171 277 N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 324,0 172 278 1-(2-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)этанол 338,0 173 279 N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 457,1 174 280 2-(2-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пропан-2-ол 352,0

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 175 281 N-(4-(метоксиметил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 338,0 176 282 1-(4-(2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-он 478,2 177 283 (2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)-3-фторпиридин-4-ил)метанол 343,0 178 284 1-(4-(2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-он 504,2 179 285 N-(4-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 365,1 180 286 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 351,1 181 287 N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 337,0 182 288 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 405,1 183 289 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(морфолинометил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 407,2 184 290 N-(4-((диметиламино)метил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 366,1 185 291 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 406,1

Прим. Структура Соед. Название [M+Н]⁺ 186 292 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 406,1 187 293 N-(4-(изоиндолин-2-илметил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 440,1 188 294 N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 422,2 189 295 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(морфолинометил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 408,1 190 296 N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 323,1 191 297 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 352,1 192 298 N-(4-(азепан-1-илметил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 420,1 193 299 N-(4-(((1S,4R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)метил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 432,2 194 300 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((3-фенилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 468,1 195 301 N-(4-(азепан-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 419,2

Прим. Структура Соед. Название [M+Н]⁺ 196 302 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 405,2 197 303 N-(4-(изоиндолин-2-илметил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 439,1 198 304 N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 421,2 199 305 1-((2-((6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-ол 407,1 200 306 N-(4-(азетидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 378,1 201 307 1-((2-((5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-ол 408,1 202 308 N-(4-(азетидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 377,1 203 309 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((3-фенилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 467,1 204 310 N-(4-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 464,1 205 311 N-(4-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 461,2 206 312 N-(4-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 450,2

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 207 313 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 484,0 208 314 N-(4-(аминометил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 338,1 209 315 N-(4-((1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 418,1 210 316 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 450,1 211 317 2-метокси-1-(4-(2-((6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 465,0 212 318 N-(4-((1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-илметил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 213 319 N-(4-(((1S,4R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламино)метил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 214 320 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 436,1 215 321 N-(4-((3,3-диметилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 420,2 216 322 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 447,1

Прим. Структура Соед. Название [М+H]⁺ 217 323 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 471,1 218 324 N-(4-((3,3-диметилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 419,2 219 325 2-метокси-1-(4-((2-((6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 478,2 220 326 6-(1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((пиридин-3-илокси)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 401,0 221 327 N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 467,1 222 328 N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 456,1 223 329 N-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 470,1 224 330 N-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 471,1 225 331 2-метокси-1-(4-(2-((6-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 464,2 226 332 2-метокси-1-(4-((2-((6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 475,2

Прим. Структура Соед. Название [М+H]⁺ 227 334 1-(4-((2-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон 464,2 228 335 2-метокси-1-(4-((2-((5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 479,2 229 336 1-(4-((2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон 465,2 230 337 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 470,1 231 338 1-(4-(2-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон 450,1 232 339 4-(2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)-1-метилпиперазин-2-он 407,1 233 340 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 485,1 234 341 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 235 342 1-((2-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-ол 393,1 236 343 (R)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 405,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 237 344 (R)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 406,1 238 345 (S)-N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 421,1 239 346 (R)-N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 421,1 240 347 (S)-N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 422,1 241 348 (R)-N-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 403,2 242 349 N-(4-(изопропоксиметил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 367,0 243 350 (S)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 405,1 244 351 (R)-N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 422,1 245 352 (R)-N-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 402,1 246 353 (5)-N-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 403,1 247 354 (5)-N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 418,1 248 355 (R)-N-(4-((3-метоксипирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 418,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]+ 249 356 N-(4-((циклопентилокси)метил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 392,1 250 357 6-(1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)метил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 408,1 251 358 (S)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 406,1 252 359 N-(4-(изопропоксиметил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d|тиазол-2-амин 380,1 253 360 N-(4-(4-(2-изопропоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 465,2 254 361 5-(пиридин-4-ил)-1H-(4-(4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 486,2 255 362 N-(4-(4-(2-изопропоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 479,2 256 363 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 489,0 257 364 N-(4-(4-(2-изопропоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 476,2 258 365 N-(4-(4-(1-метоксипропан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 465,1

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 259 366 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-4-(4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 488,1 260 367 (S)-1H-(4-(3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 482,1 261 368 N-(4-(4-(2-изопропоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 464,1 262 369 N-(4-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло [5,4-b]пиридин-2-амин 499,2 263 370 2,2-диметил-1-(4-(2-((5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 477,1 264 371 N-(4-(4-(2-изопропоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 475,2 265 372 6-(пиридин-4-ил)-N-(4-(4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 485,1 266 373 (S)-2-метокси-1-(2-метил-4-(2-((5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 479,2 267 374 (S)-2-метокси-1-(2-метил-4-(2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 476,1 268 375 (S)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 485

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 269 376 (R)-N(4-(4-(2-метоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 465,1 270 377 6-(1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 474,1 271 378 N-(4-(4-(2-изопропоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 478,2 272 379 (R)-2-метокси-1-(3-метил-4-(2-((5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 479,2 273 380 (R)-N-(4-(2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 482,1 274 381 (S)-N-(4-(4-(2-метоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 465,2 275 382 (S)-N-(4-(4-(2-метоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 462,1 276 383 (R)-N-(4-(4-(2-метоксиэтил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 462,1 277 384 1-(4-(2-((5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-изопропоксиэтанон 479,1 278 385 2-изопропокси-1-(4-(2-((5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 493,1

Прим. Структура Соед. Название [M+H]⁺ 279 386 2-изопропокси-1-(4-(2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 490,1 280 387 (R)-2-метокси-1-(3-метил-4-(2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 476,1 281 388 (R)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 485,1 282 389 (R)-2-метокси-1-(2-метил-4-(2-((5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 479,2 283 390 (R)-2-метокси-1-(2-метил-4-(2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 476,1 284 391 2-метокси-1-(4-(2-((5-(2-метилпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 476,1 285 392 (R)-N-(4-(3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 482,0 286 393 (S)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 485,1 287 394 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(2-метилпиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 462,1 288 395 5-(2-метилпиридин-4-ил)-N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 482,0

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 289 396 2-метокси-1-(4-(2-((5-(пиридазин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 463,0 290 397 N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридазин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 469,1 291 398 (S)-N-4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 462,1 292 399 (S)-N-(4-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 465,1 293 400 (R)-N-(4-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 462,1 294 401 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-]-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 447,1 295 402 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 436,1 296 403 N⁴-(2-метоксиэтил)-N⁴-метил-N²-(5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамин 393,1 297 404 N-(4-((1S,45)-5-(2-метоксиэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 463,1 298 405 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 470,2

Прим. Структура Соед. Название [М+Н]⁺ 299 406 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиримидин-5-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 449,1 300 407 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 450,1 301 408 N⁴-(2-метоксиэтил)-N⁴-метил-N²-(5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пиридин-2,4-диамин 396,1 302 409 N²-(5-(1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)-N⁴-(2-метоксиэтил)-N⁴-метилпиридин-2,4-диамин 382,0 303 410 (R)-N-(4-(4-(2-метоксиэтил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 465,2 304 411 (S)-N-(4-(2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 482,0 305 412 (S)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 485,1 306 413 2-((4-морфолинопиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 337,9 307 414 2-((4-(пирролидин-1-карбонил)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 349,9 308 415 (2-((5-бромтиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)(пирролидин-1-ил)метанон 403,78

Прим. Структура Соед. Название [М+H]⁺ 309 416 N-(4-(циклопентилокси)пиридин-2-ил)-5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 390,0 310 417 N-(4-(циклопентилокси)пиридин-2-ил)-5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 393,1 311 418 5-этинил-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 336,0 312 419 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-метилбензо[d]тиазол-2-амин 384,02 313 420 2-((4,6-диметилпиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 281,02 314 421 2-((4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 394,0 315 422 2-((4-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 349,97 316 423 N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-[1,3]диоксоло[4',5':4,5]бензо[1,2-d]тиазол-6-амин 415,92 317 424 6-изопропил-N-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 412,01 318 425 2-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 351,92 319 426 2-((4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 326,91

Прим. Структура Соед. Название [М+H]⁺ 320 427 2-((4-изобутоксипиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 324,96 321 428 N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)-5-винилтиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 322 429 5-этил-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 323 430 5-(пиридин-4-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 406,1 324 431 N-(4-этилпиридин-2-ил)-6-(1Н-имидазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-амин 321,92 325 432 1-(4-(2-((5-этинилтиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон 409,0 326 433 4-(2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)морфолин-3-он 405,1 327 434 2-((4-этилпиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 280,95 328 435 1,1-диметил-3-(2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)мочевина 392,1 329 436 5-(5-метил-N-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 477,1 330 437 Метил(2-((5-(пиридин-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)карбамат 379,1 331 438 2-((4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)амино)бензо[d]тиазол-6-карбонитрил 283,0 332 439 5-циклопропил-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин 352,1

Пример 333-Синтез N-(4-этилпиридин-2-ил)-6-(оксазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-амина (Соединение 501, Структура 4 по схеме II, R¹= этил, R⁴= 5-оксазолил)

[0180] Смесь 4-этилпиридин-2-амина (100 мг, 0,821 ммоль) и бис(1-бензотриазолил)метантиона (250 мг, 0,891 ммоль) растворяют в 5 мл безводного N,N-диметилацетамида. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. 4-(Оксазол-5-ил)анилин (130 мг, 0,821 ммоль) добавляют и раствор перемешивают при 50°C дополнительно в течение часа. Воду (15 мл) добавляют, и полученный преципитат собирают при помощи вакуумной фильтрации и высушивают под вакуумом. Полученный рыжеватый порошок используют без дальнейшей очистки. MS подсчитана для C₁₇H₁₆N₄OS: 325,1045; [М+Н]⁺, обнаруженная: 324,89.

[0181] 1-(4-этилпиридин-2-ил)-3-(4-(оксазол-5-ил)фенил)тиомочевину (0,27 г, 0,8 ммоль) растворяют в 5 мл уксусной кислоты. Затем добавляют бензилтриметиламмониятрибромид (320 мг, 0,821 ммоль). Смесь перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Смесь охлаждают до 0°C и разбавляют 15 мл воды. Полученный раствор выщелачивают путем добавления твердых пеллет КОН. Полученный преципитат собирают вакуумной фильтрацией, промывают водой и сушат под вакуумом для получения сырого продукта в виде рыжеватого твердого вещества. Часть твердого вещества очищают rp-HPLC получая 0,6 мг N-(4-этилпиридин-2-ил)-6-(оксазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-амина 501 в виде желтого твердого вещества. MS рассчитанная для C₁₇H₁₄N₄OS: 323,0888; [М+Н]⁺, обнаруженная: 322,93. ¹H-NMR (400 МГц, MeOD) 8,25-8,23 (m, 2Н), 8,17 (s, 1Н), 7,75 (d, J=8,4, 1H), 7,66 (d, J=8,4, 1H) 7,50 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,4, 1H), 2,68 (q, J=7,7, 2H), 1,28 (t, J=7,7, 3H).

Пример 334 - Синтез 6-(1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(пирролидин-1-ил метил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-амина (Соединение 493, Структура 10 по схеме III, R¹=CH₂-N-пирролидинил, R⁴=4-пиразолил)

[0182] К раствору 6-бромимидазо [1,2-a]пиридин-2-амин (200 мг; 0,94 ммоль) в сухом THF (4 мл) добавляют NaH (90 мг; 3,76 ммоль) порциями при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при r.t. в течение получаса. Затем добавляют 2-хлор-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин (222 мг, 1,1 ммоль). Смесь нагревают до 120°C в течение 24 часов. Смесь охлаждают путем добавления H₂O (20 мл) медленно при 0°C, экстрагируют DCM (30 мл × 3). Смешанные органические фазы концентрируют под пониженным давлением и очищают колоночной хроматографией на кремнии (DCM:MeOH=15:1) для получения 6-бром-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-амина (110 мг, выход 80%) в виде коричневого твердого вещества.

[0183] К раствору 6-бром-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-амина (50 мг, 0,13 ммоль) в смеси диоксан/H₂O (2 мл/0,5 мл) добавляют сложный боронатный эфир пинакола (59,2 мг, 0,2 ммоль), K₂CO₃ (55,6 мг, 0,4 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (10,8 мг, 0,013 ммоль) в атмосфере азота. Смесь оставляют реагировать в микроволновых условиях при 140°C в течение 2 часов. После охлаждения, растворитель убирают под пониженным давлением, и остаток очищают преп-TLC для получения 6-(1H-пиразол-4-ил)-N-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-амина 493 (8,5 мг, выход 17,7%). ¹H NMR (400 МГц MeOD) 8 8,93 (s, 1Н), 8,47-8,45 (d, J=5,2, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,06-8,03 (dd, J=9,2, 1H), 7,85-7,82 (dd, J=9,6, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,55-3,30 (m, 4H), 2,14 (s, 4H).

Примеры 335-352

[0184] Соединения 484-502 получают аналогичным образом как описано в примерах 333-334 и их структуры, названия, найденные молекулярные массы и ионные числа сведены в Таблице 2 (Пример: Прим.; Соединение: Соед.).

ТАБЛИЦА 2 Прим. Структура Соед. Название [М+H]⁺ 335 484 2-((4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбонитрил 336 485 (S)-трет-бутил 3-(2-((6-цианоимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)амино)изоникотинамидо)пирролидин-1-карбоксилат 448,2 337 486 (5)-2-((6-цианоимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 348,2 338 487 2-((4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)амино)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбонитрил 319,2 339 488 6-(пиридин-3-ил)-N-(4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-амин 371,1

Прим. Структура Соед. Название [M+H]⁺ 340 489 1-(4-((2-((6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 428,1 341 490 1-(4-((2-((6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 428,1 342 491 (2-((6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метанол 318,1 343 492 N-(4-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-амин 386,1 345 494 1-(4-((2-((6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 417,7 346 495 N-(4-(пиперазин-1-илметил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-амин 375,1 347 496 (2-((6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метанол 307,1 348 497 N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-амин 450,1

Прим. Структура Соед. Название [M+H]⁺ 349 498 2-метокси-1-(4-(2-((6-(пиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон 444,2 350 499 N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-амин 439,1 351 500 6-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-амин 453,1 352 502 (2-((6-(пиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил)амино)пиридин-4-ил)метанол 318,0

Примеры 353-430

[0185] Соединения 503-580 получают аналогичным образом, как описано в примерах 1-2 и 333-334, и их структуры и названия сведены в Таблице 3 (Пример: Прим.; Соединение: Соед.).

ТАБЛИЦА 3 Прим. Структура Соед. Название 353 503 3-((5-трифторметилбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)бензамид 354 504 3-((6-нитробензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)бензамид 355 505 2-(3-(пирролидин-1-илметил)фениламино)-6-цианобензо[d]тиазол

Прим. Структура Соед. Название 356 506 (R)-2-(бензо[d]тиазол-2-иламино)-4-(3-гидроксипропиламино)-6-(пирролидин-3-иламино)-1,3,5-триазин 357 507 (R)-2-(бензо[d]тиазол-2-иламино)-4-(2-гидроксиэтиламино)-6-(пирролидин-3-иламино)-1,3,5-триазин 358 508 (R)-2-(бензо[d]тиазол-2-иламино)-4-метиламино-6-(пирролидин-3-иламино)-1,3,5-триазин 359 509 2-((6-фторбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 360 510 2-((6-гидроксибензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 361 511 2-((6-трифторметилбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 362 512 2-((6-трифторметоксибензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 363 513 2-((6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)амино)-6-метил-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 364 514 2-((6-гидроксиметилбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 365 515 (R)-2-((6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 366 516 (S)-2-((6-фенилбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-пирролидин-3-ил)изоникотинамид 367 517 (S)-2-((6-метилсульфонилбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 368 518 2-((хинолин-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид

Прим. Структура Соед. Название 369 519 (S)-2-((6-цианохинолин-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 370 520 (R)-2-((6-N-метил-N-(2-метоксиэтил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 371 521 (R)-2-((6-морфолинобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)изоникотинамид 372 522 2-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)-4-пиримидинкарбоксамид 373 523 5-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)никотинамид 374 524 2-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(N-метил-N-(2-метоксиэтил)аминометил)пиридин 375 525 2-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(морфолинометил)пиридин 376 526 2-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(4-метилпиперазинометил)пиридин 377 527 2-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин 378 528 2-((6-(3-хлорпиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин 379 529 2-((6-(3-метоксифенил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин 380 530 2-((6-(3,5-диметилпиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин 381 531 2-((6-(2,2,2-трифторэтил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин 382 532 2-((6-(2,2,2-трифторэтил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-ил)пиридин

Прим. Структура Соед. Название 383 533 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(1-цианоацетилпиперидин-4-ил)пиридин 384 534 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(1-цианометилпиперидин-4-ил)пиридин 385 535 2-((6-(имидазол-1-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-гидроксиметилпиридин 386 536 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(1-(4-метоксифенил)ацетилпиперидин-4-ил)пиридин 387 537 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(1-(3-циклопентил-1-оксопропил)пиперидин-4-ил)пиридин 388 538 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(1-(1-оксопропил)пиперидин-4-ил)пиридин 389 539 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(1-циклопропилкарбонилпиперидин-4-ил)пиридин 390 540 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(1-трифторацетилпиперидин-4-ил)пиридин 391 541 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)пиридин 392 542 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(1-метоксиацетилпиперидин-4-ил)пиридин

Прим. Структура Соед. Название 393 543 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пиперидин-4-ил)пиридин 394 544 2-((6-(пиразол-1-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин 395 545 2-((6-(3-фторпиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин 396 546 2-((6-(пиразол-4-ил)бензоИтиазол-2-ил)амино)-4-гидроксиметил-3-фторпиридин 397 547 2-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-гидроксиметилпиридин 398 548 2-((6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-этилпиридин 399 549 5-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-3-метилизоксазол 400 550 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-5-метил-4-фенилтиазол 401 551 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-5-(4-метоксифенил)-1,3,4-тиадиазол 402 552 2-((6-(оксазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин 403 553 2-((6-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-этилпиридин 404 554 2-(3-гидроксиметилфенил)амино-6-цианобензоИтиазол 405 555 2-((6-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-этилпиридин 406 556 2-((6-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-этилпиридин 407 557 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин 408 558 2-((6-цианобензо[d]тиазол-2-ил)амино)-4-(пирролидин-1-илтиокарбонил)пиридин

Прим. Структура Соед. Название 409 559 2-(3,5-диметоксиметилфенил)амино-6-цианобензо[d]тиазол 410 560 4-((6-(1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)амино)-N-(пирролидин-3-ил)-6-пиримидинкарбоксамид 411 561 5-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(4-гидроксиметилпиридин-2-иламино)тиазоло[5,4-b]пиридин 412 562 5-(пиридин-4-ил)-2-(5-изопропилоксиметилизоксазол-3-иламино)тиазоло[5,4-b]пиридин 413 563 5-(1H-пиразол-4-ил)-2-(3-(4-метоксиацетилпиперазин-1-илфенил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 414 564 5-этил-2-(3-(4-метоксиацетилпиперазин-1-илфенил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 415 565 5-этил-2-(4-(1-метоксиацетилпиперидин-4-илпиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 416 566 5-этил-2-(4-(пирролидон-1-илпиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 417 567 5-(пиридин-4-ил)-2-(4-(3-диметиламино-3-оксопропил)пиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 418 568 5-(1-метилимидазол-5-ил)-2-(4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 419 569 5-(пиримидин-4-ил)-2-(4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 420 570 5-(тиазол-5-ил)-2-(4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин

Прим. Структура Соед. Название 421 571 5-пропил-2-(4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 422 572 5-(1H-пиразол-4-ил)-2-(2-пирролидон-1-илметилпиридин-4-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 423 573 5-(пиридин-4-ил)-2-(4-(1-метил-2-оксопиперидин-4-илпиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 424 574 5-(1-метилимидазол-5-ил)-2-(4-(2-диметиламинокарбонилэтил)пиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин 425 575 5-(пиридин-4-ил)-2-(4-(4-метоксиацетилпиперазин-1-илпиридин-2-ил)амино)оксазоло[5,4-b]пиридин 426 576 2-((6-цианобензо[d)тиазол-2-ил)амино)-4-(1-фенилкарбонилпиперидин-4-ил)пиридин 427 577 6-циано-2-(4-(4-метоксиацетил-пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-a]пиридин 428 578 6-циано-2-(4-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)имидазо[1,2-a]пиридин 429 579 6-(1H-пиразол-4-ил)-2-(4-морфолинопиридин-2-иламино)имидазо[1,2-a]пиридин 430 580 5-(пиридин-3-ил)-2-(4-(пиперазин-1-илметилпиридин-2-ил)амино)тиазоло[5,4-b]пиридин

Пример 431-Анализ ингибирования

[0186] Следующий анализ пригоден для оценки тестируемых соединений в отношении ингибирования активности киназ IRAK-1 или IRAK-4. 96-луночные полистирольные титрационные микропланшеты покрывают нейтравидином для IRAK-1 или стрептавидином для IRAK-4 (10 мг/мл в PBS, оставляют на ночь при 4°C). Покрывающий раствор убирают и в 80 мкл/ячейка, добавляют смесь для киназной реакции (для IRAK-1: 20 мМ трис-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl₂, 2 мМ EGTA, 1 мМ NaF, 0,5 мМ банзамидина, 1 мМ DTT, 3 мкМ ATP, 1 мМ биотинулированного субстрата-пептида био-ARFSRFAGSSPSQSSMVAR, последовательности, полученной из IRAK-1; для IRAK-4: 20 мМ трис-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl₂, 2 мМ EGTA, 1 мМ NaF, 0,5 мМ бензамидина, 1 мМ DTT, 10% глицерол, 10 мкМ ATP, 1 мМ биотинулированного субстрата-пептида био-RRRVTSPARRS, последовательности, полученной из GFAP).

[0187] В количестве 10 мкл/ячейка в DMSO добавляют тестируемые соединения, охватывая итоговый диапазон концентраций от 1 нМ до 30 мМ. Добавляют рекомбинантный, полно-цепочечный энзим IRAK-1 или IRAK-4 (экспрессирующая бакуловирусная система) в 10 мкл буфера, содержащего 20 мМ трис-HCl, pH 7,5, 2 мМ EGTA, 0,5 мМ бензамидина, 1 мМ DTT, 10 мМ MgCl₂ и глицерол 10% (только IRAK-4) для инициирования киназной реакции. Реакционную смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин. на шейкере. Во время инкубации субстрат-пептид фосфорилируется киназой и захватывается на поверхность лунок нейтравидином или стрептавидином соответственно. Планшет промывают 3-х кратно 150 мкл дистиллированной воды для остановки реакции и убирают компоненты реакционной смеси. Осуществляют традиционную хемилюминисцентную обнаруживающую технику ELISA путем добавления 100 мкл/ячейка первичного антитела (моноклонального антитела YC10, полученного для обнаружения фосфорилированного эпитопа в субстрате-пептиде; используют в количестве 1:20000 разведения для IRAK-1 и 1:10000 разведении для IRAK-4), предварительно смешанного с вторичным антителом, антителом к мыши, коньюгированного с пероксидазой хрена (HRP) (коммерчески доступно из нескольких источников; применяют в количестве 1:10000 разведения) в PBS, содержащем 2% BSA. Раствор инкубируют при комнатной температуре в течение 40 мин. на шейкере, затем промывают 3-х кратно 150 мкл воды. Добавляют 100 мкл 10-и кратно разведенного субстрата SuperSignal HRP (от Pierce) и после 5 мин. инкубации сигнал хемилюминисценции улавливают люминометром Labsystems LuminoSkan. Определяют точку 50% ингибирования активности энзимов IRAK-1 или IRAK-4 (IC₅₀). В Таблице 4 сведены данные, полученные с применением анализа, по сути похожего вышеупомянутому способу (соединение: Соед.).

ТАБЛИЦА 4 Соед. IС₅₀ Соед. IС₅₀ Соед. IC₅₀ Соед. IС₅₀ 101 A ПО A 120 A 130 A 137 A 150 A 160 A 170 A 180 A 190 A 200 A 210 A 220 A 230 A 240 A 250 A 260 A 270 A 280 A 290 A 300 A 310 A 320 A 330 A 340 A 350 A 360 A 370 A 380 A 390 A 401 A 410 A 420 A 430 A 439 A 484 B 490 A 500 A 510 B 521 B 530 B 540 A 553 B 560 B 570 A 580 B

«А» означает концентрацию IC₅₀ менее, чем 1 мкмоль, «В» от 1 до 5 мкмоль

[0188] Следует понимать, что как предшествующее общее описание, так и подробное описание являются только примерными и пояснительными и не ограничивают варианты осуществления согласно формуле изобретения. В настоящей заявке использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иначе. В настоящей заявке использование "или" означает "и/или", если не указано иначе. Кроме того, использование выражения "включая", а также других форм, таких как "включает" и "включенный", не является ограничивающим. Выражение "состоящий", как используется в данном документе, является синонимом "включая", "содержащий" или "характеризуемый", и является охватывающим или открытым и не исключает дополнительных, неуказанных элементов или этапов способа.

[0189] Все ссылки, приведенные в данном документе, включая, в том числе, опубликованные и неопубликованные заявки, патенты и литературные источники, включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме и настоящим считаются частью данного описания. В тех случаях, когда публикации и патенты или заявки на патент, включенные посредством ссылки, противоречат раскрытию, содержащемуся в описании, следует полагать, что описание заменяет и/или имеет приоритет над любым таким противоречивым материалом.

[0190] Все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакции и т.д., используемые в описании, следует понимать как модифицированные во всех случаях выражением "приблизительно". Соответственно, если не указано противоположное, числовые параметры, изложенные в данном документе, являются приближениями, которые могут варьироваться в зависимости от необходимых свойств, которые требуются получить. Как минимум, и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов к объему любых формул изобретения в любых заявках, заявляющих приоритет по настоящей заявке, каждый числовой параметр следует рассматривать в свете числа значащих цифр и обычных подходов округления.

[0191] Вышеприведенное описание раскрывает несколько способов и материалов данного изобретения. Настоящее изобретение допускает модификации в способах и материалах, а также изменения в способах производства и оборудовании. Такие модификации будут очевидными для специалиста в данной области техники, исходя из обсуждения раскрытия или практического осуществления изобретения, раскрытого в данном документе. Следовательно, не предполагается, что настоящее изобретение ограничено конкретными раскрытыми в данном документе вариантами осуществления, но что оно охватывает все модификации и альтернативные варианты, подпадающие под истинный объем и сущность изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой S; Y представляет собой N; X представляет собой N; R¹ выбран из (а) C₁-С₆ алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя амино, метиламино, диметиламино, C₁-С₆ алкокси или изоиндолил; (b) -NR⁸R⁷, -CH₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ соединены с образованием необязательно замещенного С₃-С₇ неароматического кольца, которое представляет собой пирролидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,4-диазепан, азепан, азетидин, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, и необязательно замещен одним или более C₁-С₆ алкилами, C₁-С₆ алкокси, метоксиэтилом, 1-метоксипропаном, изопропилоксиметилом, изопропилоксиэтилом, -С(O(СН₂)-O-метилом, -С(O)(СН₂)-O-изопропилом, C₁-С₆ галогеналкилом, -S(O)₂-метилом, -S(O)₂-изопропилом, оксо, -С(O)(С₁-С₂)алкил-N(метил)₂, -С(O)(С₂)алкил-(пирролидином), трет-бутил-С(О)- или фенилом; или (c) -O-(тетрагидро-2Н-пирана); каждый из R², R³ и R⁵ представляют собой водород; R⁴ выбран из С₃-С₆ циклоалкила, C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, С₂-С₆ алкинила и необязательно замещенного гетероарила, выбранного из пиридина, пиразола, пиридазина, пиримидина, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из C₁-С₆ алкила и CN. Также изобретение относится к конкретным соединениям, приведенным в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении к ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 1 (IRAK-1) и ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 4 (IRAK-4). Соединения по изобретению также применяют в способе лечения нарушения, чувствительного к ингибированию IRAK-1-опосредованной передачи сигнала. Технический результат – гетероциклические амины, обладающие ингибирующей активностью в отношении к ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 1 (IRAK-1) и ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 4 (IRAK-4). 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 4 табл., 431 пр.

1. Соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

W представляет собой S;

Y представляет собой N;

X представляет собой N;

R¹ выбран из:

C₁-С₆ алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя амино, метиламино, диметиламино, C₁-С₆ алкокси или изоиндолил;

-NR⁸R⁷, -CH₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ соединены с образованием необязательно замещенного С₃-С₇ неароматического кольца, которое представляет собой пирролидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,4-диазепан, азепан, азетидин, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, и необязательно замещен одним или более C₁-С₆ алкилами, C₁-С₆ алкокси, метоксиэтилом, 1-метоксипропаном, изопропилоксиметилом, изопропилоксиэтилом, -С(O(СН₂)-O-метилом, -С(O)(СН₂)-O-изопропилом, C₁-С₆ галогеналкилом, -S(O)₂-метилом, -S(O)₂-изопропилом, оксо, -С(O)(С₁-С₂)алкил-N(метил)₂, -С(O)(С₂)алкил-(пирролидином), трет-бутил-С(О)- или фенилом; или

-O-(тетрагидро-2Н-пирана);

каждый из R², R³ и R⁵ представляют собой водород;

R⁴ выбран из С₃-С₆ циклоалкила, C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, С₂-С₆ алкинила и необязательно замещенного гетероарила, выбранного из пиридина, пиразола, пиридазина, пиримидина, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из C₁-С₆ алкила и CN.

2. Соединение по п. 1, где R⁴ выбран из необязательно замещенного гетероарила, выбранного из пиридина, пиразола, пиридазина и пиримидина, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из C₁-С₆ алкила и CN.

3. Соединение по п. 1, где R⁴ представляет собой необязательно замещенный пиразол.

4. Соединение по п. 1, где R⁴ представляет собой необязательно замещенный пиридин.

5. Соединение по п. 1, где R⁴ выбран из группы, состоящей из пиримидинила, пиридазинила и C₁-С₆ алкила.

6. Соединение по любому из пп. 1-3, где R⁴ представляет собой пиразолил, замещенный C₁-С₆ алкилом.

7. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ представляет собой -NR⁷R⁸ или -CH₂NR⁷R⁸.

8. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ представляет собой необязательно замещенный пиперазин.

9. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ представляет собой -CH₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ соединены с образованием необязательно замещенного пирролидина.

10. Соединение по любому из пп. 1-3, где R¹ представляет собой -CH₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ соединены с образованием пирролидина необязательно замещенного метилом или метокси.

11. Соединение по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

и

13. Соединение по п. 1, имеющее структуру

14. Соединение по п. 1, имеющее структуру

15. Соединение по п. 1, имеющее структуру

16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении к ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 1 (IRAK-1) и ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 4 (IRAK-4), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ лечения нарушения, чувствительного к ингибированию IRAK-1-опосредованной передачи сигнала, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.

18. Способ по п. 17, где нарушение представляет собой воспалительное нарушение.

19. Способ по п. 18, где воспалительное нарушение выбрано из группы, состоящей из остеоартрита, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и воспалительного заболевания кишечника.

20. Способ по п. 17, где нарушение представляет собой нарушение кожи.

21. Способ по п. 20, где нарушение кожи представляет собой псориаз.

22. Способ по п. 17, где нарушение представляет собой респираторное расстройство.

23. Способ по п. 22, где респираторное расстройство выбрано из группы, состоящей из астмы и хронического обструктивного заболевания легких.

24. Способ по п. 17, где нарушение выбрано из группы, состоящей из диабета, ожирения, рака и сепсиса.

название	год	авторы	номер документа
БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ	2014	Эдвардс Ханнах Джой Эванс Дэвид Майкл Дэйви Ребекка Луиз Рукер Дэвид Филип Хьюисон Стивен Джон	RU2672582C2
(АЛЬФА-ЗАМЕЩЕННЫЕ АРАЛКИЛАМИНО- И ГЕТЕРОАРИЛАЛКИЛАМИНО)ПИРИМИДИНИЛ- И 1, 3, 5-ТРИАЗИНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛЫ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2012	Браун С. Дэвид Мэттьюз Дэвид Дж.	RU2608742C2
ПОЛИЗАМЕЩЕННЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ	2014	Шорт Кевин Майкл Фам Сон Минх Уилльямс Дэвид Чарльз Кита Дэвид Бен	RU2678830C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНИЛ-АМИНОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА	2010	Эшвелл Марк А. Брассард Крис Файликов Антон Хилл Джейсон Кернер Штеффи Лапьерр Жан-Марк Лю Яньбинь Намдев Ниведита Найсвонджер Роберт Палма Росио Тандон Маниш Венсел Дэвид Мацуда Акихиса Иимура Син Ямамото Юко	RU2619463C2
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ	2012	Галлахер Михела Хаберман Ребекка Кох Мин Тен	RU2665021C2
ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ	2014	Эдвардс Ханнах Джой Эванс Дэвид Майкл Мегхани Премдзи Новак Эндрю Ричард	RU2674028C2
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ	2012	Галлахер Михела Хаберман Ребекка Кох Мин Тен	RU2792010C2
БЕНЗИЛАМИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ	2014	Аллан Кристин Элизабет Батт Анджей Роман Дэйви Ребекка Луиз Эдвардс Ханнах Джой Эванс Дэвид Майкл Петен Стефен Джон	RU2660421C2
АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА КАЛЛИКРЕИНА ПЛАЗМЫ	2014	Дэйви Ребекка Луиз Эдвардс Ханнах Джой Эванс Дэвид Майкл Ходгсон Саймон Тинби Миллер Иэн Новак Эндрю Ричард Смит Элан Джон Стокс Майкл Джон	RU2712621C2
ПИРАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАК ИНГИБИТОРЫ НАДФН-ОКСИДАЗЫ	2009	Паж Патрик Очард Майк Лалё Бенуа Гаджини Франческа	RU2532161C2

Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер	1923	Иссерлис И.Л.	SU2003A1
Колосоуборка	1923	Беляков И.Д.	SU2009A1
N-[4-(ГЕТЕРОАРИЛМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-ГЕТЕРОАРИЛАМИНЫ	1997	Вене Марк Гастон Мабир Доминик Жан-Пьер Лакрамп Жан Фернан Арман Сан Жерар Шарль	RU2190611C2
Вертикальный паровой котел	1930	Нырков Д.Я.	SU19206A1
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок	1923	Григорьев П.Н.	SU2008A1
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок	1923	Григорьев П.Н.	SU2008A1
Способ приготовления лака	1924	Петров Г.С.	SU2011A1

Описание патента на изобретение RU2632900C2

Похожие патенты RU2632900C2

Реферат патента 2017 года ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Формула изобретения RU 2 632 900 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2632900C2

RU 2 632 900 C2