КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/7004 A61K47/10 A61P3/08 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композициям и способам для повышения уровней глюкозы в крови, в также к устройствам, содержащим композиции, и их применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гипогликемия или низкий уровень глюкозы (сахара) в крови представляет собой состояние, подлежащее лекарственному лечению, поражающее людей и других млекопитающих. Гипогликемия существует, когда уровни глюкозы в крови являются или становятся более низкими, чем нормальный (обычно ниже 70 мг/дкл и иногда ниже 50 мг/дкл). Гипогликемия может наблюдаться, когда уровни инсулина в плазме повышаются до уровней, которые являются более высокими, чем нормальные, что приводит к понижению уровней глюкозы в крови до уровней, не достаточных для обеспечения достаточной энергии для нормального функционирования организма. Гипогликемия может обостряться из-за физической нагрузки или других видов деятельности, когда требуются более высокие уровни глюкозы в крови. Гипогликемия является хорошо изученным побочным действием лекарственных средств, применяемых при лечении диабета, но может быть также побочным действием других лекарственных средств или следствием других заболеваний, гормональной или ферментной недостаточности или опухоли. Гипогликемия также может быть вызвана случаями обострения у индивидуумов, здоровых в других отношениях.

Гипогликемия от легкой до умеренной формы может приводить к симптомам, которые включают в себя один или несколько следующих симптомов: голод, возбудимость, дрожь, потоотделение, головокружение, вызываемое светом, головокружение, тревогу, слабость, затруднение в речи или концентрации, кошмарные сновидения, раздражительность, невнятную речь, помрачение сознания, активность, противоречащую здравому смыслу, головную боль, бледный цвет кожи, неповоротливость или судорожные подергивания, ощущение покалывания вокруг рта, усталость и даже эпилептический припадок. Если слабую или умеренную форму гипогликемии сразу не лечить, она может превратиться в тяжелую форму гипогликемии. Тяжелая гипогликемия наблюдается, когда уровни глюкозы в крови снижаются и остаются на низком уровне слишком долго. Тяжелая гипогликемия может быть причиной того, что мозг становится лишенным достаточной энергии для функционирования надлежащим образом, что может привести к потере сознания, эпилептическому припадку, коме или смерти. Другие последствия включают в себя невнятную речь, помрачение сознания или иррациональную активность.

Гипогликемия также является достаточно распространенной у новорожденных младенцев. Симптомы могут включать в себя дрожь, цианоз, апноэ, гипотермию, низкий тонус организма (тела), плохое кормление, вялость и эпилептический припадок.

Наиболее распространенные причины гипогликемии включают в себя неадекватные, с большими интервалами или с пропусками приемы пищи или закусок, избыточные дозы инсулина или другого лекарственного средства против диабета, такого как сульфонилмочевина и меглитиниды, повышенную активность или физическую нагрузку и избыточное потребление алкоголя.

Индивидуумы с повторяющейся или рецидивирующей гипогликемией могут адаптироваться к ней, не демонстрируя симптомы от слабой до умеренной формы гипогликемии. Эта адаптация особенно опасна, поскольку эти индивидуумы могут быть в состоянии тревоги и могут не обнаруживать каких-либо симптомов гипогликемии непосредственно до коматозного состояния. Обычное лечение для таких индивидуумов состоит в частом анализе крови для определения уровней глюкозы в крови и в повышении уровней глюкозы в крови, когда они становятся слишком низкими. Гипогликемию обычно можно лечить относительно быстро и просто приведением уровней глюкозы в крови индивидуумов к нормальным уровням.

Курсы лечения гипогликемии хорошо развиты. Обычный метод состоит в приеме внутрь какой-либо формы сахара, такой как фруктовый сок, таблетки глюкозы, молоко, сахар, мед или твердые конфеты, с последующим ожиданием в течение 15 минут, для наблюдения за тем, как симптомы ослабевают или уровни глюкозы в крови повышаются до приемлемого уровня. Если симптомы сохраняются или уровни глюкозы в крови продолжают быть ниже приемлемых уровней, индивидуум повторяет прием внутрь содержащего сахар вещества и снова ожидает, наблюдая воздействие на уровень сахара в крови.

Этот общепринятый метод является эффективным только, если время не упущено и пораженный индивидуум способен к совместному действию и может жевать и глотать. Соответственно, сохраняется необходимость в терапевтических композициях и способах введения, которые можно удобно применять третьими участниками или самостоятельно вводить с небольшим обучением или без него.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту изобретение предлагает композицию глюкозы для доставки глюкозы через слизистую оболочку рта для повышения уровня глюкозы в крови индивидуума, причем композиция включает в себя:

эффективное количество глюкозы,

эффективное количество по меньшей мере одного усилителя абсорбции, выбранного из лецитина, гиалуроновой кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, экстракта ромашки, экстракта огурца, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты, моноолеина, моноолеатов, монолауратов, масла бурачника, масла энотеры, ментола, тригидроксиоксохоланилглицина, глицерина, полиглицерина, лизина, полилизина, триолеина, простых полиоксиэтиленовых эфиров, простых полидоканолалкиловых эфиров, хенодеоксихолата, деоксихолата, салицилата щелочного металла, фармацевтически приемлемого эдетата и их фармацевтически приемлемых солей и аналогов, и

эффективное количество фармацевтически приемлемого носителя, где композиция не содержит каких-либо дополнительных активных фармацевтических агентов.

Слизистой оболочкой рта может быть слизистая оболочка щеки.

Композиция может содержать глюкозу в концентрации от 10 до 80% мас./мас., от 20 до 70% мас./мас. или от 30 до 60% мас./мас.

Усилитель абсорбции может присутствовать в концентрации от 0,01 до 5% мас./мас., от 0,01 до 3% мас./мас. или от 0,01 до 1% мас./мас. Общая концентрация усилителя абсорбции может быть менее чем 10% мас./мас. или менее чем 5% мас./мас.

Композиция может включать в себя гликохолат натрия, глицерин, лаурилсульфат натрия и/или полиоксиэтилен сорбитан моноолеат.

Носителем может быть водный растворитель, такой как очищенная вода. В альтернативном случае носителем может быть основа жевательной резинки.

Композиция может дополнительно включать в себя по меньшей мере один дополнительный ингредиент, выбранный из корригентных агентов, окрашивающих агентов, консервантов и антимикробных агентов. Кроме того, композиция может включать в себя бензоат натрия в качестве консервирующего или антимикробного агента.

Согласно второму аспекту изобретение предлагает неаэрозольное дозирующее устройство, содержащее композицию согласно первому аспекту. Дозирующим устройством может быть диспенсер с измеряемой дозой, которое может быть адаптировано для доставки композиции в виде капелек, имеющих размер от 1 до 200 мкм или от 1 до 20 мкм, и может быть адаптировано для дозирования от 0,05 до 0,5 мл, от 0,05 до 0,3 мл или 0,05 до 0,1 мл композиции глюкозы на акт распыления.

Согласно третьему аспекту изобретение предлагает способ повышения уровня глюкозы в крови индивидуума, включающий в себя введение эффективного количества композиции, согласно первому аспекту в слизистую оболочку рта (например, десны) индивидуума. Введение может включать в себя распыление композиции во рту индивидуума с применением неаэрозольного дозирующего устройства (например, устройства с измеряемой дозой).

Способ может включать в себя введение от 30 до 50 мг глюкозы в акте распыления из дозирующего устройства и может включать в себя введение общей дозы от 150 до 300 мг или от 175 до 200 мг глюкозы в одном сеансе дозирования. Кроме того, способ может включать в себя введение от трех до восьми актов распыления в сеансе дозирования.

Количество композиции глюкозы, распыляемой в акте распыления, может быть от 0,05 до 0,5 мл, от 0,05 до 0,3 мл или 0,05 до 0,1 мл.

Согласно четвертому аспекту, изобретение предлагает применение композиции, согласно первому аспекту при повышении уровня глюкозы в крови индивидуума или при лечении гипогликемии у индивидуума.

Наконец, согласно четвертому аспекту изобретение предусматривает применение композиции согласно первому аспекту при изготовлении продукта для лечения гипогликемии или низкого уровня сахара в крови.

Настоящее изобретение предлагает композицию глюкозы, в которой глюкоза, по меньшей мере отчасти, является инкапсулированной в мицеллах, образованных одним или несколькими предложенными агентами, усиливающими абсорбцию или усилителями. Глюкоза может присутствовать в форме маленьких моноламеллярных везикул, больших моноламеллярных везикул, полиламеллярных везикул или олиголамеллярных везикул. Усилитель абсорбции дает возможность глюкозе быстро транспортироваться через мембраны рта для повышения уровней глюкозы в крови у индивидуума, которому требуется лечение. Мембраны или слизистые оболочки рта состоят из десневой, фарингеальной, лингвальной, сублингвальной или небной слизистой оболочки. Сублингвальная слизистая оболочка включает в себя мембрану вентральной поверхности языка и основание рта, десневой слизистой оболочкой является выстилка или слизистая оболочка щеки. Сублингвальная, щечная или другая слизистая оболочка рта является относительно проницаемой, дающей возможность быстрой абсорбции композиции настоящего изобретения. Следовательно, настоящий способ повышения уровня глюкозы в крови индивидуума является эффективным, неинвазивным и удобным.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показано действие перорального введения композиции глюкозы согласно изобретению на уровень глюкозы в крови у нерезистентных индивидуумов с диабетом типа II.

На фиг.2 показано действие перорального введения композиции глюкозы на уровень глюкозы в крови у резистентных индивидуумов с диабетом типа II.

На фиг.3 показано действие перорального введения композиции глюкозы на уровень глюкозы в крови у нерезистентных, здоровых индивидуумов.

На фиг.4 показано действие перорального введения композиции глюкозы на уровень глюкозы в крови у резистентных, здоровых индивидуумов.

На фиг.5 показаны действия перорального введения композиции глюкозы, содержащей 4 г глюкозы, на уровень глюкозы в крови у резистентных здоровых индивидуумов, которым вводили инсулин в количестве 0,11 МЕ/кг массы тела. Результаты лечения плацебо и лечения, отображающего прием внутрь таблетки глюкозы, содержащей 4 г глюкозы, представлены для целей сравнения.

На фиг.6 показано действие перорального введения композиции глюкозы, содержащей 8 г глюкозы, на уровень глюкозы в крови у резистентных здоровых индивидуумов. Результаты лечения плацебо и лечения, отображающего прием внутрь двух таблеток глюкозы, содержащих 8 г глюкозы, представлены для целей сравнения.

На фиг.7 показано действие перорального введения композиции глюкозы, содержащей 4 г глюкозы, на уровень глюкозы в крови у резистентных здоровых индивидуумов. Результаты лечения плацебо и лечения, отображающего прием внутрь 4 г глюкозы, представлены для целей сравнения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применяемый здесь термин «включающий в себя» означает «включение в себя без ограничения». Таким образом, препарат или группа, включающая в себя ряд ингредиентов, может также включать в себя дополнительные ингредиенты без специального перечисления. Применяемый здесь термин «состоящий по существу из» включает в себя перечисленные ингредиенты и такие дополнительные ингредиенты, которые фактически не влияют на основные и новые свойства изобретения. Основные и новые свойства изобретения представляют собой характеристики абсорбции глюкозы, присутствующей в настоящей композиции, через слизистые оболочки рта (например, через щечную, фарингеальную, лингвальную, сублингвальную и небную слизистую оболочку) и проникание в кровоток индивидуума. Применяемый здесь термин «состоящий из» означает «включающий только перечисленные ингредиенты и любые примеси, обычно присутствующие в них». Таким образом, препарат или группа состоит из ряда ингредиентов, которые не могут включать в себя дополнительные ингредиенты, специально не перечисленные отдельно от примесей, обычно присутствующих в перечисленных ингредиентах.

Применяемый здесь термин «эффективное количество» означает, что количество необходимо для осуществления желаемого результата, т.е. для получения заданного повышения уровня глюкозы в крови у индивидуума при желаемой скорости абсорбции глюкозы через мембраны рта. Такое количество следует понимать как имеющее терапевтическое действие в организме индивидуума.

Будет понятно, что эффективное количество будет изменяться в зависимости от композиции глюкозы, природы и тяжести гипогликемии, подвергаемой лечению, и индивидуума, подвергаемого лечению. Установление того, какие составные части находятся в «эффективном количестве» композиции глюкозы для конкретного индивидуума, находится в пределах квалификации врача-практика в данной области и основано на общих методических рекомендациях, предложенных здесь.

Все выражения концентрации (т.е. % мас./мас.), применяемые в настоящем описании, включая концентрации в формуле изобретения, присутствуют в терминах общей массы композиции, если не обозначены иным способом.

Применяемый здесь термин «индивидуум» и «индивидуумы» означает членов царства животных, включающих в себя, но не ограничиваясь перечисленными, людей.

Применяемый здесь термин «активный фармацевтический агент» означает ингредиент, применимый при лечении или предупреждении болезни, заболевания или аномального состояния в организме человека или животного, и включает в себя глюкозу для лечения гипогликемии.

Фарингеальная, сублингвальная, лингвальная, небная или щечная слизистая оболочка в совокупности означает здесь «слизистая оболочка рта». «Слизистая оболочка рта» означает любую из фарингеальной, сублингвальной, лингвальной, небной и щечной слизистых оболочек.

Композиция глюкозы

Согласно одному варианту осуществления композиция глюкозы присутствует в жидкой форме. Концентрация глюкозы, находящейся в композиции, может быть в интервале от 100 до 800 г глюкозы на литр, предпочтительно от 300 до 800 г глюкозы на литр и более предпочтительно приблизительно 500 г глюкозы на литр. В альтернативном случае глюкоза может присутствовать в концентрации от 10 до 80% мас./мас. или от 30 до 60% мас./мас.

Настоящая композиция содержит по меньшей мере один усилитель абсорбции для усиления транспорта глюкозы через мембраны рта. Усилитель служит для инкапсулирования глюкозы в мицеллах. Смешанные мицеллы образуются, когда применяют более одного усилителя абсорбции. Каждый усилитель абсорбции присутствует в концентрации от 0,01 до 5, предпочтительно от 0,01 до 2 и более предпочтительно от 0,01 до 1% мас./мас. Общее количество усилителей абсорбции составляет менее 10, предпочтительно менее 5 и более предпочтительно менее 2% мас./мас.

В композициях настоящего изобретения можно применять алкилсульфат любого щелочного металла при условии, чтобы не возникали проблемы совместимости. Предпочтительно алкил представляет собой С8-С22 алкил, более предпочтительно - лаурил (С 12). Можно применять любой щелочной металл, причем предпочтительным является натрий. Концентрация алкилсульфата щелочного металла, если он присутствует, составляет предпочтительно от 0,01 до 3, от 0,01 до 2 и 0,01 до 1% мас./мас.

Будет понятно, что некоторые усилители абсорбции представляют собой обычно описанные жирные кислоты, желчные кислоты или их соли. В особенности предпочтительный усилитель абсорбции представляет собой тригидроксихоланилглицин и его фармацевтически приемлемые соли (например, гликохолат натрия). При применении гликохолат натрия предпочтительно присутствует в концентрации от 0,01 до 5, от 0,01 до 3 и от 0,01 до 1 мас./мас.%.

Глицерин является другим предпочтительным усилителем абсорбции. Если он присутствует, то его концентрация составляет от 0,01 до 15, от 0,01 до 10, от 0,01 до 5 и от 0,01 до 2% мас./мас.

Лецитин может быть насыщенным или ненасыщенным и его предпочтительно выбирают из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилсерина, сфингомиелина, фосфатидилэтаноламина, цефалина и лизолецитина.

Предпочтительными солями гиалуроновой кислоты являются гиалуронаты щелочных металлов, в особенности, гиалуронат натрия, и гиалуронаты щелочноземельных металлов и гиалуронат алюминия.

Конкретно, подходящие усилители абсорбции включают в себя i) глицерин, гликохолат натрия и лаурилсульфат натрия, ii) глицерин, гликохолат натрия и полиоксиэтилен сорбитан моноолеат (продаваемый в ассоциации с торговой маркой Tween 80).

Настоящие композиции необязательно содержат стабилизатор, консервант и/или антиоксидант.Фенольные соединения в особенности подходят для этой цели, поскольку они не только стабилизируют композиции, но также защищают против роста бактерий и способствуют абсорбции композиции. Фенольное соединение, как будет понятно, означает соединение, имеющее одну или несколько гидроксигрупп, присоединенных непосредственно к бензольному кольцу. Предпочтительные фенольные соединения, согласно настоящему изобретению, включают в себя фенол, и метилфенол (также известный как м-крезол), и их смеси. Известные консерванты сахара такие, как бензоат натрия, также можно успешно применять. Антиоксиданты включают в себя аскорбалпальмитат, ВНА и ВНТ.

Будет понятно специалистам в данной области, что окрашивающие средства, ароматизирующие агенты, агенты, маскирующие вкус, и количества других, не терапевтических соединений, также могут быть включены в препарат. Обычные ароматизирующие и маскирующие вкус агенты включают в себя масло мяты перечной, ментол, синтетические ароматизирующие агенты с запахом земляники, апельсина, вишни, граната, малины, винограда, манго, банана, арбуза, шоколада, ванили и другие ароматизирующие агенты. Когда применяют ментол как один из усиливающих абсорбцию агентов, очевидно, он также будет придавать композиции аромат. Обычный окрашивающий агент, который можно применять, представляет собой пищевую краску (например, красную пищевую краску).

Изотонический агент, такой как глицерин или двухосновный фосфат натрия, также можно добавлять к композиции. Изотонический агент служит для того, чтобы удержать мицеллы в композиции. Когда применяют глицерин как один из усиливающих абсорбцию агентов, он также будет функционировать как изотонический агент. Когда применяют двухосновный фосфат натрия в качестве изотонического агента, он также будет служить для ингибирования роста бактерий; рН настоящей композиции глюкозы обычно должна быть в интервале от 3,5 до 7. Для установления pH композиции, если требуется, можно применять соляную кислоту, гидроксид натрия или другое известное основание или кислоту.

Композиции настоящего изобретения можно хранить при температурах в интервале от 15°С до 40°С и предпочтительно от 15°С до 30°С.

Настоящая композиция глюкозы находится предпочтительно в жидкой форме для введения распылением. Однако ее можно также изготавливать в других лекарственных формах изменением, между прочим, применяемого фармацевтически приемлемого носителя. Например, настоящую композицию можно сделать в жевательной резинке, жевательной резинке с жидкой центральной частью, жевательных таблетках и лепешках. Специалист в области фармацевтического препарата должен быть способен изготавливать композицию таких других лекарственных форм. Будет понятно, что глюкозу, содержащуюся в жевательной резинке, жевательной резинке с жидкой центральной частью, жевательных таблетках или лепешках, вводят через мембраны рта (предпочтительно), а не через мембраны желудочно-кишечного тракта. Для того чтобы это случилось, композицию удерживают во рту в течение нескольких минут времени, которые можно легко определить путем простого эксперимента.

Способ изготовления композиции глюкозы

Настоящее изобретение предлагает способ изготовления композиции глюкозы настоящего изобретения. Настоящие композиции можно изготавливать смешиванием водного раствора глюкозы по меньшей мере с одним усилителем абсорбции и другими добавками или ингредиентами. Глюкозу следует добавлять в количестве, эффективном для требуемой цели. Усилители абсорбции можно добавлять одновременно или последовательно. Мицеллы будут образовываться по существу при любом виде смешивания ингредиентов, но предпочтительно при энергичном перемешивании с высокой скоростью, гомогенизирующим смесителем с высокой скоростью сдвига. Все усилители абсорбции глюкозы и другие ингредиенты, описанные выше по тексту, являются подходящими для применения в настоящих способах.

Согласно одному способу композицию изготавливают получением раствора глюкозы, получением раствора «эксципиента» и смешиванием вместе двух растворов. Раствор эксципиента получают добавлением одного или нескольких усилителей абсорбции и любых других ингредиентов (например, консерванта, ароматизирующего агента, окрашивающего агента и т.д.) к водному растворителю (например, очищенной воде).

Устройства для введения

Согласно изобретению варианты жидких композиций глюкозы можно вводить с применением ряда известных в данной области неаэрозольных механических устройств с распылением насосом. Такими устройствами можно вводить композицию в форме распыляемого спрея или тумана. Пользой многих таких устройств является то, что возможность для загрязнения минимизируется потому, что устройства являются автономными.

Неаэрозольный дозатор может содержать измеряющий насос с предварительной установкой дозы для доставки заранее определяемого количества композиции глюкозы или оно может быть установлено пользователем для доставки различных количеств композиции глюкозы. Одна польза применения устройства, имеющего измеряющий насос (например, дозатор с измеряемой дозой) состоит в способности доставлять точное количество композиции в каждом акте распыления. Предпочтительно неаэрозольный дозатор с измеряемой дозой предварительно устанавливают для доставки количества, которое меньше, чем рекомендованная доза (т.е. часть дозы), так чтобы индивидуум мог иметь больший контроль над количеством композиции глюкозы, которую вводят в одном сеансе. Например, дозатор можно установить так, чтобы в каждом введении или акте распыления из дозатора выделялось приблизительно 50 мг глюкозы. Этим путем индивидуумы могут регулировать вводимое количество с интервалами по 50 мг. Например, индивидуум может осуществлять 3 акта распыления в случае низкой дозы или 5 актов распыления в случае более высокой дозы.

Устройства могут различаться по размеру как по объему контейнера, так и по размеру насоса и, следовательно, различаться по количеству композиции, вводимой в акте распыления или в сеансе. Размеры контейнера могут быть различными, объемы составляют от 5 до 100 мл или от 10 до 50 мл или от 20 до 30 мл. Измеряющий насос может иметь конфигурацию для доставки от 0,05 до 0,5 мл или от 0,05 до 0,3 или от 0,05 до 0,1 мл в акте распыления.

Способ введения

Композиция глюкозы (в жидкой форме), согласно изобретению, может быть введена быстро и легко самим индивидуумом или третьим участником после небольшого обучения или без него (если индивидуум находится в бессознательном состоянии или не способен к согласованному действию до оказания срочной помощи). Самовведение может быть сделано «до воздействия», т.е. индивидуум может продолжить введение до тех пор, пока он не почувствует исчезновения симптомов. В альтернативном случае введение определенного количества композиции глюкозы (например, с применением дозирующего устройства с измеряемой дозой) может быть с последующим периодом ожидания для определения того, исчезают ли симптомы. Введение осуществляют распылением композиции глюкозы во рту неаэрозольным дозирующим устройством. Предпочтительно композицию распыляют в полости рта без ингаляции, так, чтобы во рту оставались капельки, но не вводят в легкие, и глюкоза абсорбируется через мембраны рта или слизистой оболочки.

Согласно другому способу, если индивидуум находится в сознании и композиция находится в форме жевательной резинки (с жидкой центральной частью или без нее) или таблетки, жевательную резинку или таблетку жуют и держат во рту до тех пор, пока не наступит требуемое повышение уровня глюкозы в крови, как проверяли по уменьшению или устранению симптомов снижения сахара в крови.

Один вариант осуществления композиции настоящего изобретения изготавливали следующим образом:

Пример 1: Получение композиции глюкозы, согласно настоящему изобретению

Раствор А:

350 мл очищенной воды USP нагревали приблизительно до 90°С. Добавляли 500 г глюкозы. Перемешивали раствор вода/глюкоза до тех пор, пока не растворится вся глюкоза. Затем раствору вода/глюкоза давали возможность охладиться приблизительно до комнатной температуры, при перемешивании.

Раствор В:

Затем по мере перемешивания к 100 мл очищенной воды USP добавляли: 11 г глицерина, 2 г гликохолата натрия, 500 мг лаурилсульфата натрия, 500 мг бензоата натрия, 2 г корригента с запахом апельсина, 2 г корригента для искусственного охлаждения (такого, как продаваемый шведской компанией Givaudan). Каждый ингредиент добавляли по очереди и позволяли растворяться перед добавлением следующего ингредиента.

Затем растворы А и В объединяли и добавляли очищенную воду USP до общего объема 1 л. Затем полученную композицию глюкозы перемешивали в течение 5 минут и сохраняли при температуре от 15°С до 30°С.

Описанные выше данные о композиции глюкозы приведены в нижеследующей таблице:

Композиция глюкозы

Ингредиент Количество (г/мл) Количество (% мас./мас.) Глюкоза 0,5000 42,37 Глицерин 0,0110 0,93 Гликохолат натрия 0,0020 0,17 Лаурилсульфат натрия 0,0005 0,04 Бензоат натрия 0,0005 0,04 Корригент с запахом апельсина 0,0020 0,17 Корригент с эффектом охлаждения 0,0020 0,17 Очищенная вода USP Сколько требуется до 1 мл Сколько требуется до 100

Пример 2: Применение композиции глюкозы в неаэрозольном дозирующем устройстве с измеряемой дозой

5 мл композиции глюкозы, приведенной в таблице выше по тексту в примере 1, загружали в неаэрозольное дозирующее устройство с насосом, снабженное погруженной в жидкость трубкой.

Композицию глюкозы распыляли из дозирующего устройства большое количество раз и измеряли массу (и суммарный объем) композиции глюкозы, распыляемую за акт распыления. Обнаружено, что средняя масса составляет 0,084 г композиции глюкозы, с минимальной массой 0,077 г и максимальной массой 0,088 г.

Вычислили, что плотность композиции глюкозы составляет 1,1532 г/мл. Таким образом, обнаружено, что средний объем композиции, дозируемый в акте распыления, составляет 0,073 мл, с минимальным объемом 0,067 мл и максимальным объемом 0,076 мл.

На основании количества глюкозы в композиции глюкозы (500 г/л), вычислили, что среднее вычисленное количество глюкозы в акте распыления составляет 0,036 г, с минимальным количеством глюкозы 0,033 г и максимальным количеством глюкозы 0,038 г. Приведение в действие дозирующего устройства пять раз будет, следовательно, обусловливать в итоге введение 0,180 г глюкозы, в среднем, с минимальной суммой приблизительно 0,165 г и максимальной суммой приблизительно 0,190 г.

Настоящий способ и композиция вызывают повышение уровней глюкозы в крови, как показано нижеприведенными примерами.

Пример 3: Действие ведения композиции глюкозы на неголодного индивидуума с диабетом типа II

Композицию глюкозы по примеру 1 вводили с применением дозирующего устройства с измеряемой дозой по примеру 2 неголодным индивидуумам с диабетом типа II и проводили мониторинг уровня глюкозы в крови.

Индивидуум самостоятельно вводил композицию в защечную область приведением в действие дозирующего устройства пять раз, без ингаляции или глотания. Уровень глюкозы в крови измеряли до, во время и после введения с применением стандартных способов. Композицию глюкозы вводили незадолго до момента времени «0». Результаты приведены в таблице 1 и нанесены на графике на фигуре 1. Измерения показывают повышение уровней глюкозы в крови спустя 5 минут, причем пик концентрации глюкозы в плазме достигается спустя 17 минут.

Таблица 1 Влияние введения композиции глюкозы на неголодного индивидуума с диабетом типа II Минуты после введения уровень глюкозы в крови (мг/дкл) -3 109 0* 111 2 110 5 116 8 118 12 120 17 135 22 132 27 128 32 118 37 110 52 95 *измеряли как только возможно после введения композиции

Пример 4: Влияние введения композиции глюкозы на голодного индивидуума с диабетом типа II

Композицию глюкозы по примеру 1 вводили с применением дозирующего устройства с измеряемой дозой по примеру 2 голодному индивидууму с диабетом типа II и проводили мониторинг уровня глюкозы в крови. После голодания в течение 12 часов, индивидуум самостоятельно вводил композицию в щечную полость приведением в действие дозирующего устройства пять раз, без ингаляции и глотания. Уровень глюкозы в крови измеряли до, во время и после введения с применением стандартных методов. Композицию глюкозы вводили незадолго до момента времени «0». Результаты приведены в таблице 2 и нанесены на графике на фиг.2. Измерения показали почти мгновенное повышение уровня глюкозы в крови, причем пика концентрация глюкозы в плазме достигала спустя 40 минут.

Таблица 2 Влияние введения композиции глюкозы на голодного индивидуума с диабетом типа II Минуты после введения Уровень глюкозы в крови (мг/дкл) -5 160 0* 174 10 173 15 183 20 175 25 178 Минуты после введения Уровень глюкозы в крови (мг/дкл) 30 185 35 170 40 212 50 166 * измеряли как только возможно после введения композиции

Пример 5: Влияние введения композиции глюкозы на здорового неголодного индивидуума

Композицию глюкозы по примеру 1 вводили с применением дозирующего устройства с измеряемой дозой по примеру 2 здоровому неголодному индивидууму и проводили мониторинг уровня глюкозы в крови. Индивидуум самостоятельно вводил композицию в щечную полость приведением в действие дозирующего устройства пять раз, без ингаляции или глотания. Уровень глюкозы в крови измеряли до, во время и после введения с применением стандартных методов. Композицию глюкозы вводили незадолго до момента времени «0». Результаты приведены в таблице 3 и нанесены на графике на фиг.3. Измерения показали повышение уровней глюкозы в крови спустя 4 минуты, причем первого пика концентрация глюкозы в крови достигала приблизительно за 27 минут и второго незначительно более высокого пика концентрация глюкозы в плазме достигала приблизительно за 65 минут.

Таблица 3 Влияние введения композиции глюкозы на неголодного здорового индивидуума Минуты после введения Уровень глюкозы в крови (мг/дкл) -2 104,4 1 106,2 4 113,4 6 111,6 12 113,4 21 118,8 27 112,4 34 115,2 55 117 65 124,2 75 113,4

Пример 6: Влияние введения композиции глюкозы на здорового голодного индивидуума

Композицию глюкозы по примеру 1 вводили с применением дозирующего устройства с измеряемой дозой по примеру 2 голодному, здоровому индивидууму, и проводили мониторинг уровня глюкозы в крови. После голодания в течение 12 часов, индивидуум самостоятельно вводил композицию в щечную полость приведением в действие дозирующего устройства пять раз, без ингаляции или глотания. Уровень глюкозы в крови измеряли до, во время и после введения с применением стандартных методов. Композицию глюкозы вводили незадолго до момента времени «0». Результаты приведены в таблице 4 и нанесены на графике на фиг.4. Измерения показали повышение уровня глюкозы в крови спустя 5 минут, причем первого пика концентрация глюкозы в плазме достигала спустя 33 минуты и второго незначительно более высокого пика концентрация глюкозы в плазме достигала спустя 53 минуты.

Таблица 4 Влияние введения композиции глюкозы на здорового голодного индивидуума Минуты после введения Уровень глюкозы в крови (мг/дкл) 0* 99 5 104,4 10 102,6 15 100,8 20 97,2 25 100,8 33 108 38 102,6 43 102,6 53 106,2 * измеряли сразу после введения композиции

В следующих примерах 7-9, все субъекты голодали вечером от 8 часов после полудня до тех пор, пока не проводили испытания следующим утром в 7 часов до полудня.

Пример 7: Глюкодинамики после гипогликемии, вызванной инсулином (подкожное введение (sc) 0,11 МЕ/кг массы обычного инсулина), и введения 4 грамм композиции глюкозы и таблетки массой 4 грамма в момент времени 70 минут

11 субъектам вводили 0,11 МЕ/кг массы тела инсулина подкожной инъекцией в момент времени = 0 минут. В момент времени, равный 70 минутам, субъектам давали выпускаемую промышленностью таблетку глюкозы (таблетки глюкозы с ароматом апельсина Dex 4, изготовленные AMG Medical Inc., Montreal, Quebec), содержащую 4 г глюкозы. Субъекты таблетку жевали и глотали. Уровни глюкозы в крови (мг/дкл) субъектов измеряли с интервалами от момента времени = -15 минут.

На второй день тем же самым 11 субъектам вводили 0,11 МЕ/кг массы тела инсулина в момент времени = 0 минутам. В момент времени, равный 70 минутам, субъектам давали композицию глюкозы, описанную выше по тексту, согласно настоящему изобретению. Композицию глюкозы распыляли в полости рта с применением стандартного неаэрозольного дозирующего устройства, снабженного трубкой, погруженной в жидкость, глюкоза абсорбировалась через мембраны рта, и остаточная жидкость проглатывалась. Количество композиции глюкозы, введенной и проглатываемой было эквивалентно 4 г глюкозы. Уровни глюкозы (мг/дкл) у субъектов измеряли с интервалами от момента времени = -15 минут.

Для обеспечения сравнения с плацебо на третий день 12 субъектов, семь из которых принимали участие в вышеописанных испытаниях, не получали инсулина, таблеток глюкозы или композиции глюкозы настоящего изобретения. Уровни глюкозы у них в крови просто измеряли с регулярными интервалами, начиная с момента времени = -10 минут.

Значения величин уровней глюкозы в крови приведены ниже по тексту и нанесены на графике на фиг.5.

Глюкодинамика после индуцированной инсулином гипогликемии (подкожной инъекцией (sc) 0,11 МЕ/кг массы стандартного инсулина) и введения 4 г массы композиции глюкозы и таблетки глюкозы, 4 г, в момент времени +70 минут

SD = стандартное отклонение

На фиг.5 показаны результаты сравнения композиции глюкозы настоящего изобретения с таблетками глюкозы или превосходство по быстродействию таблетки глюкозы при этих условиях испытаний.

Пример 8: Сравнение таблеток глюкозы, 8 г, с композицией глюкозы, 8 г, и с плацебо

12 субъектам давали описанную выше по тексту композицию глюкозы, согласно настоящему изобретению. Композицию глюкозы распыляли в полости рта с применением стандартного неаэрозольного дозирующего устройства, снабженного трубкой, опущенной в жидкость, глюкоза абсорбировалась через мембраны рта, и остаточная жидкость проглатывалась. Количество композиции глюкозы, введенной и проглатываемой, эквивалентно 8 г глюкозы. Уровни глюкозы в крови (мг/дкл) измеряли с интервалами от момента времени = -10 минутам.

На второй день 12 субъектам давали две изготавливаемых в промышленности таблетки глюкозы (таблетки глюкозы с ароматом апельсина, Dex 4, изготовленные AMG Medical Inc., Montreal, Quebec), каждая из которых содержала 4 г глюкозы. Субъекты таблетки жевали и проглатывали. Уровни глюкозы в крови (мг/дкл) субъектов измеряли с интервалами от момента времени = -10 минутам.

Значения величин уровней глюкозы в крови приведены ниже и нанесены на графике на фиг.6.

Сравнение между таблетками глюкозы, композицией глюкозы, 8 г, и плацебо, введенными здоровым добровольцам

SD = стандартное отклонение

На фиг.6 показано, что композиция глюкозы настоящего изобретения сравнима с таблетками глюкозы или лучше, чем таблетки глюкозы в функции индуцированной глюкодинамической ответной реакции.

Пример 9: Сравнение между таблетками глюкозы, 4 г, композицией глюкозы, 4 г и плацебо

12 субъектам давали описанную выше по тексту композицию глюкозы согласно настоящему изобретению. Композицию глюкозы распыляли в полости рта с применением стандартного неаэрозольного дозирующего устройства, снабженного трубкой, погруженной в жидкость, глюкоза абсорбировалась через мембраны рта, и остаточная жидкость проглатывалась. Количество композиции глюкозы, введенной и проглатываемой, было эквивалентно 4 г глюкозы. Уровни глюкозы в крови (мг/дкл) субъекта измеряли с интервалами от момента времени = -10 минутам.

На второй день, 12 субъектам давали изготовленную в промышленности таблетку глюкозы (таблетки глюкозы с ароматом апельсина, Dex 4, изготовленные AMG Medical Inc., Montreal, Quebec), содержащую 4 г глюкозы. Субъекты таблетку жевали и проглатывали. Уровни глюкозы в крови (мг/дкл) субъектов измеряли с интервалами от момента времени = -10 минутам.

Чтобы обеспечить сравнение с плацебо, на третий день 12 субъектам не давали таблеток глюкозы или композиции глюкозы настоящего изобретения. Уровни глюкозы у них в крови просто измеряли с регулярными интервалами, начиная с момента времени = -10 минутам.

Средние значения величин уровней глюкозы в крови приведены ниже и нанесены на графике на фиг.7.

Сравнение между таблетками глюкозы, композицией глюкозы, 4 г, и плацебо, введенными здоровым добровольцам

SD = стандартное отклонение

На фиг.7 показано, что композиция глюкозы настоящего изобретения сравнима с таблетками глюкозы или лучше, чем таблетки глюкозы в функции индуцированной глюкодинамической ответной реакции.

Предшествующее описание представлено только в качестве примера и не должно быть истолковано как ограничение области изобретения, как описано далее в формуле изобретения.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается композиции для доставки через слизистую оболочку рта глюкозы для повышения уровня глюкозы (сахара) в крови индивидуума. Композиция включает в себя: a) эффективное количество глюкозы, b) эффективное количество гликохолата натрия, c) эффективное количество фармацевтически приемлемого носителя, причем композиция свободна от дополнительных активных фармацевтических агентов. 12 з.п. ф-лы., 7 ил., 4 табл.

1. Композиция для доставки глюкозы через слизистую оболочку рта для повышения уровня глюкозы в крови индивидуума, включающая:
a. эффективное количество глюкозы,
b. эффективное количество гликохолата натрия,
c. эффективное количество фармацевтически приемлемого носителя, причем композиция свободна от дополнительных активных фармацевтических агентов.

2. Композиция по п.1, где слизистой оболочкой рта является слизистая оболочка щеки.

3. Композиция по п.1 где глюкоза присутствует в концентрации от 10 до 80 мас./мас.%.

4. Композиция по п.1, где глюкоза присутствует в концентрации от 20 до 70 мас./мас.%.

5. Композиция по п.4, где глюкоза присутствует в концентрации от 30 до 60 мас./мас.%.

6. Композиция по п.1, где гликохолат натрия присутствует в концентрации от 0,01 до 5 мас./мас.%.

7. Композиция по п.6, где гликохолат натрия присутствует в концентрации от 0,01 до 3 мас./мас.%.

8. Композиция по п.7, где гликохолат натрия присутствует в концентрации от 0,01 до 1 мас./мас.%.

9. Композиция по п.1, где общая концентрация гликохолата натрия составляет менее, чем 10 мас./мас.%.

10. Композиция по п.1, где носителем является водный растворитель.

11. Композиция по п.1, дополнительно включающая, по меньшей мере, один дополнительный ингредиент, выбранный из ароматизирующих агентов, окрашивающих агентов, консервантов и антимикробных агентов.

12. Композиция по п.1, дополнительно включающая бензоат натрия в качестве консервирующего и антимикробного агента.

13. Композиция по п.1, где носителем является основа жевательной резинки.