ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИЛТРИАЗОЛОНА В КАЧЕСТВЕ НЕНУКЛЕОЗИДНЫХ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ Российский патент 2010 года по МПК C07D249/12 A61K31/4196 A61P31/18 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ. В формуле I

,

R¹ является галоидом, (С₁-С₆)алкилом или (С₁-С₆)алкоксигруппой; R² является водородом; R³ является фенилом, замещенным заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из группы, включающей галоид(С₁-С₆)алкил, галоид и цианогруппу; R⁴ является CH₂OH, CH₂OC(=O)(CH₂)₂C(=O)OH или CH₂OC(=O)(C₁-C₆)алкилом; R⁵ является (C₁-C₆)алкилом. Изобретение также относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства, к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения и к способу получения соединения формулы I. 4 н. и 5 з. п. ф-лы, 2 табл.

1. Соединение формулы I
,
в котором R¹ является галоидом, (С₁-С₆)алкилом или (С₁-С₆)алкоксигруппой,
R² является водородом,
R³ является фенилом, замещенным заместителями в количестве от одного до двух, независимо выбранными из группы, включающей галоид(С₁-С₆)алкил, галоид и цианогруппу,
R⁴ является CH₂OH, CH₂OC(=O)(CH₂)₂С(=O)OH или CH₂OC(=O)(С₁-С₆)алкилом,
R⁵ является (С₁-С₆)алкилом,
а также его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором
R¹ является галоидом или (С₁-С₆)алкилом,
R² является водородом,
R³ является 3,5-замещенным фенилом, замещенным заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид(С₁-С₆)алкил, галоид и цианогруппу,
R⁴ является CH₂OH, CH₂OC(=O)(CH₂)₂C(=O)OH;
R⁵ является (С₁-С₆)алкилом.

3. Соединение по п.2, в котором
R¹ является хлором, бромом, метилом или этилом,
R² является водородом,
R³ является 3-хлор-5-цианофенилом, 3,5-дицианофенилом или 3-циано-5-дифторметилфенилом,
R⁴ является CH₂OH, CH₂OC(=O)(CH₂)₂C(=O)OH,
R⁵ является метилом.

4. Соединение по п.1, которое является
3-хлор-5-[6-хлор-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]бензонитрилом,
моно-3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
5-[6-хлор-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]изофталонитрилом,
моно-3-[4-хлор-3-(3,5-дицианофенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
моно-3-[4-хлор-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
3-[6-хлор-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3 -илметил)фенокси]-5-дифторметилбензонитрилом,
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фтор-4-метилбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
3-дифторметил-5-[2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-6-метилфенокси]бензонитрилом,
моно-3-[4-бром-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты,
3-[6-бром-2-фтор-3-(1-гидроксиметил-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)фенокси]-5-дифторметилбензонитрилом,
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-4-этил-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром янтарной кислоты, или
3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-илметиловым эфиром уксусной кислоты.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-4-этил-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты,
моно-3-[4-бром-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты,
моно-3-[3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фтор-4-метилбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты и
моно-3-[4-хлор-3-(3-циано-5-дифторметилфенокси)-2-фторбензил]-4-метил-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-илметиловый эфир янтарной кислоты.

6. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ.

7. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, опосредованных действием вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая СПИД или САК (СПИД-ассоциированный комплекс).

8. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 в смеси с хотя бы одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.

9. Способ получения гетероциклического соединения формулы I
,
включающий следующие стадии:
(а) введение раствора гетероциклического соединения I (R⁴=H) во взаимодействие с водным раствором формальдегида, и
(б) введение получаемого таким образом N-гидроксиметильного производного I (R⁴=CH₂OH) во взаимодействие с ацилирующим агентом.