ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИВИРУСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2013 года по МПК C07D471/04 C07D487/04 A61K31/5025 A61K31/437 A61P31/12 A61P31/18 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение описывает соединения формулы I:

где: X¹ и X² независимо представляют собой CH или N; R¹ представляет собой фтор или водород; R² представляет собой водород, галоген; Ar представляет собой фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы; R³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из: (i) CH₂OH; (ii) CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴, где n имеет значение от 2 до 5; (iii) CH₂O-C(=O)CH₂OCH₂CO₂R⁴; (iv) CH₂OCOR⁵; (v) CH₂OC(=O)CHR⁶NH₂; (vi) C(=O)R⁵, (vii) CH₂OP(=O)(OH)₂; R⁴ представляет собой водород или C_1-10алкил; R⁵ представляет собой водород или C_1-10алкил, C_1-3диалкиламино-C_1-10алкил, C_1-6алкокси или пиридинил, R⁶ представляет собой C_1-6алкил или боковую цепь природной аминокислоты; или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, изобретение описывает фармацевтическую композицию, обладающую ингибирующей активностью в отношении HIVRT и содержащую соединение по п.1. Технический результат: получены и описаны новые соединения, ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ-1 и которые полезны для профилактики и лечения инфекций ВИЧ-1 и лечения СПИДа и/или ARC. 13 пр., 3 ил.

1. Соединение формулы I:

где X¹ и X² независимо представляют собой СН или N;
R¹ представляет собой фтор или водород;
R² представляет собой водород, галоген;
Ar представляет собой фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы;
R³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из:
(i) CH₂OH;
(ii) CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴, где n имеет значение от 2 до 5;
(iii) CH₂O-C(=O)CH₂OCH₂CO₂R⁴;
(iv) CH₂OCOR⁵;
(v) CH₂OC(=O)CHR⁶NH₂;
(vi) C(=O)R⁵, и
(vii) CH₂OP(=O)(OH)₂;
R⁴ представляет собой водород или C_1-10алкил;
R⁵ представляет собой водород или C_1-10алкил, C_1-3диалкиламино-C_1-10алкил, C_1-6алкокси или пиридинил,
R⁵ представляет собой водород или C_1-10алкил, C_1-3диалкиламино-C_1-10алкил, C_1-6алкокси или пиридинил,
R⁶ представляет собой C_1-6алкил или боковую цепь природной аминокислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где X¹ представляет собой N, и X² представляет собой CH.

3. Соединение по п.2, где:
Ar представляет собой фенил, замещенный двумя группами, независимо в каждом случае выбранными из группы, состоящей из галогена и цианогруппы;
R¹ представляет собой фтор;
R³ выбран из группы, состоящей из:
(i) CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴, где n имеет значение от 2 до 5;
(ii) CH₂OCOR⁵, и
(iii) C(=O)R⁵.

4. Соединение по п.3, где R³ представляет собой CH₂O-C(=O)(CH₂)₂CO₂R⁴.

5. Соединение по п.3, где Ar представляет собой 3,5-дицианофенил, 3-хлор-5-цианофенил; R² представляет собой бром или хлор; и R³ представляет собой CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴.

6. Соединение по п.1, где X¹ и X² представляют собой N.

7. Соединение по п.6, где:
Ar представляет собой фенил, замещенный двумя группами, независимо в каждом случае выбранными из группы, состоящей из галогена и цианогруппы;
R¹ представляет собой фтор;
R³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из:
(i) CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴, где n имеет значение от 2 до 5;
(ii) CH₂OCOR⁵ и
(iii) C(=O)R⁵.

8. Соединение по п.7, где R³ представляет собой CH₂O-C(=O)(CH₂)₂CO₂R⁴.

9. Соединение по п.7, где Ar представляет собой 3,5-дицианофенил или 3-хлор-5-цианофенил; R² представляет собой бром, хлор; и R³ представляет собой CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴.

10. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3,5-дицианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3,5-дицианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
моно-{3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло [3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
метиловый эфир 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-карбоновой кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир пентандионовой кислоты;
3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый эфир уксусной кислоты;
3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый эфир (S)-2-амино-3-метилбутановой кислоты;
{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметоксикарбонилметокси} уксусная кислота;
этиловый эфир 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-карбоновой кислоты;
моно-{3-[4-хлор-3-(3,5-дицианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
2-диметиламино-1-метилэтиловый эфир 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-карбоновой кислоты;
моно-{3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир пентандионовой кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир гександионовой кислоты;
3-[3-(1-ацетил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридазин-3-илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5-хлорбензонитрил;
3-{6-бром-2-фтор-3-[1-(пиридин-3-карбонил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридазин-3-илметил]фенокси}-5-хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3-(1-изобутирил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридазин-3-илметил)фенокси]-5-хлорбензонитрил;
(2-аминоэтил)метиламид 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоновой кислоты;
(2-аминоэтил)амид 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоновой кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-илметиловый}эфир фосфорной кислоты; и
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир фосфорной кислоты.

11. Соединение по любому из пп.1-10, обладающее ингибирующей активностью в отношении HIVRT.

12. Соединение по любому из пп.1-10 для применения для лечения инфекции ВИЧ-1, профилактики инфекции ВИЧ-1 или лечения СПИДа или ARC.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении HIVRT, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и по крайней мере один носитель, эксципиент или разбавитель.