СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЦЕТАМИДИНА ГИДРОХЛОРИДА Российский патент 2010 года по МПК C07C257/04 C07C257/14 

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения ацетамидина гидрохлорида (АА ГХ), который используется в качестве сырья в производстве взрывчатых веществ, а также как высокореакционное соединение.

Традиционно исходными соединениями в синтезе амидинов (2) являются нитрилы, которые трансформируют в амидины через промежуточные иминоэфиры (1). Последние обычно получают по реакции Пиннера взаимодействием хлористого водорода с нитрилами в спирте (Схема 1).

Схема 1

Известен способ получения АА ГХ по методу Докса (А.В.Доке. Ацетамидин солянокислый // Синтезы органических препаратов, Москва, 1949, I, c.66). Согласно данному способу сухой хлористый водород (HC1) пропускают через раствор 2,44 моль хорошо высушенного ацетонитрила в 2,5 молях абсолютного этилового спирта. Насыщение хлористым водородом продолжают до тех пор, пока не поглотится 2,6 моль HCl. По окончании насыщения реакционную массу выдерживают в течение 2÷3 дней до полной кристаллизации. Затем полученную твердую кристаллическую массу солянокислого ацетоиминоэфира разламывают шпателем, растирают в ступке и обрабатывают в реакционной колбе избытком 9% спиртового раствора аммиака (500 мл).

После трехчасового перемешивания раствор солянокислого ацетамидина фильтруют от выпавшего хлористого аммония. Растворитель отгоняют до общего объема 200 мл, реакционную массу охлаждают и отфильтровывают солянокислый ацетамидин. Продукт сушат в эксикаторе над серной кислотой. Выход АА ГХ составляет 80÷91%, Т_пл=164÷166°С.

Основными недостатками данного метода получения АА ГХ являются:

- использование дорогостоящего абсолютного этилового спирта;

- нетехнологичность стадии получения ацетоиминоэфира и, как следствие, невозможность получения продукта в промышленном масштабе;

- добавление спирта, насыщенного аммиаком, к твердому продукту приводит к трудноконтролируемой экзотермической реакции образования АА ГХ и к локальным перегревам реакционной массы и, соответственно, к образованию побочных продуктов реакции;

- длительность процесса получения АА ГХ.

Известен способ получения амидинов с использованием соответствующего нитрила в качестве растворителя для проведения реакции (А.Динкулеску. Патент RO 59061. Способ получения амидинов. Заявлен 04.10.71 г, опубл. 07.07.75 г.). Для получения иминоэфира к избытку нитрила при температуре 50÷60°С параллельно дозируют низший спирт и сухой хлористый водород в течение 3÷5 часов. Контроль насыщения HCl проводят периодическим взвешиванием реакционной колбы.

Амидины получают пропусканием газообразного аммиака в реактор до рН среды, равного 8. После горячего фильтрования раствора от хлористого аммония реакционную массу охлаждают и фильтруют выпавший в осадок амидин.

Гидрохлорид ацетамидина по данному способу получают с выходом 85% и содержанием основного вещества 99%. Данный способ получения АА ГХ принят нами за прототип.

При проверке данного метода с использованием в качестве реагентов метилового спирта и ацетонитрила были выявлены следующие недостатки:

- использование в качестве растворителя реакции дорогостоящего ацетонитрила;

- нетехнологичность стадии получения АА ГХ из-за постоянного зарастания хлористым аммонием трубки (капилляра) дозировки газообразного аммиака;

- низкая стабильность ацетоиминоэфира при температурах выше 30°С и, как следствие, образование побочного продукта реакции ацетамида;

- низкий выход продукта - менее 60%.

Технической задачей изобретения является разработка технологичного способа получения АА ГХ, лишенного вышеперечисленных недостатков и пригодного для применения в промышленном масштабе.

Технический результат достигается конденсацией ацетонитрила с метиловым спиртом в присутствии хлористого водорода в среде дихлорэтана при температуре -2 ÷ +3°С и последующей дозировкой полученной суспензии иминоэфира в насыщенный аммиаком метиловый спирт и выделение АА ГХ проводят с зацикловкой маточника.

Способ получения ацетамидина гидрохлорида иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Согласно прототипу

В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и капилляром для дозировки хлористого водорода, загружали 101 г (2,46 моль) осушенного ацетонитрила. Затем при перемешивании и температуре в колбе 50÷55°С параллельно дозировали 20 г (0,62 моль) метилового спирта и пропускали хлористый водород в течение 3 часов. Всего поглотилось 26 г (0,71 моль) HCl. Реакционную массу выдерживали в течение 5 часов при температуре 50÷55°С, охлаждали и насыщали газообразным аммиаком при температуре 0÷35°С до рН среды, равным 8.

Ввиду незначительной растворимости ацетамидина гидрохлорида в ацетонитриле (менее 1 г в 100 мл при 80°С) очистку от хлористого аммония, как описано в прототипе, не проводили.

По окончании насыщения реакционной массы аммиаком и охлаждения до 10÷15°С отфильтровывали АА ГХ. Продукт сушили в термостате при температуре ~70°С до постоянного веса и анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Выход продукта составил 47,5 г (80,4%). Однако при анализе продукта методом ВЭЖХ содержание основного вещества в нем составило всего 66%. Основной примесью в АА ГХ являлся ацетамид.

При снижении времени выдержки и температуры реакции также был получен продукт низкого качества. Максимальный выход АА ГХ при проведении реакции при температуре 20÷30°С, считая на 100% продукт, составил 57,0%.

Пример 2. Получение АА ГХ с использованием в качестве среды дихлорэтана

В реакционную колбу, снабженную механической мешалкой с затвором, термометром и капилляром для дозировки хлористого водорода, под слой жидкости загружали 41,0 г (1,0 моль) осушенного ацетонитрила, 35,2 г (1,1 моль) метилового спирта и 46,0 г дихлорэтана (1,12 в.ч. на 1 в.ч. ацетонитрила). Полученный раствор охлаждали и при температуре -2 ÷ +3°С вводили около 41,0 г (1,12 моль) сухого хлористого водорода. Затем в течение 3 часов постепенно повышали температуру до 20°С и выдерживали при данной температуре в течение 20 часов. По окончании выдержки суспензию ацетоиминоэфира при температуре около 20°С дозировали в 160 г насыщенного раствора аммиака в метиловом спирте (12 г NH₃ в 100 г метанола) и после 15-минутной выдержки реакционную массу нагревали до кипения. После нагрева проверяли рН среды, которая должна быть не менее 8, и при необходимости добавляли дополнительное количество спирта, насыщенного аммиаком. Затем реакционную массу выдерживали при кипении в течение 10 минут, фильтровали от хлористого аммония и отгоняли смесь растворителей до образования при охлаждении перемешиваемой суспензии. Выпавший в осадок АА ГХ отфильтровывали, промывали дважды охлажденным спиртом и сушили в термостате при температуре 60÷70°С.

Выход продукта составил 62,2 г (65,8%), Т_пл=167÷170°С, содержание основного вещества, определенное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, - более 98%.

С целью разработки технологичного метода извлечения продукта маточник после фильтрования АА ГХ и промывной спирт от промывки АА ГХ использовали в следующем синтезе АА ГХ.

Пример 3. Получение АА ГХ с использованием в качестве среды дихлорэтана и зацикловкой маточников

Синтез АА ГХ проводили аналогично предыдущему опыту, но перед отгонкой смеси растворителей к полученной реакционной массе прибавляли маточник после фильтрования АА ГХ и промывной спирт от промывки АА ГХ от предыдущего опыта.

Выход продукта составил 95,7 г (101,2%), Т_пл=164÷167°С, содержание основного вещества, определенное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, - более 97%.

Аналогично опыту 3 было проведено еще два синтеза по получению АА ГХ.

Выход продукта от опыта 4 составил 93,5 г (98,9%), Т_пл=162÷167°С, содержание основного вещества, определенное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, - более 97%.

Выход продукта от опыта 5 составил 94,0 г (99,4%), Т_пл=160÷165°C, содержание основного вещества, определенное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, - более 96%.

Средний выход продукта от 4 опытов получения АА ГХ (оп.2-5) составляет 345,4 г (91,2%), Т_пл=162÷167°С, содержание основного вещества, определенное методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, - более 97%.

Таким образом, разработанный способ получения АА ГХ позволяет получать продукт с высоким выходом и может быть реализован в промышленном масштабе.

Изобретение относится к способу получения ацетамидина гидрохлорида, применяемого в качестве сырья в органическом синтезе, заключающемуся в конденсации ацетонитрила с низшими спиртами в присутствии хлористого водорода, причем конденсацию ацетонитрила с метиловым спиртом проводят в среде дихлорэтана в присутствии хлористого водорода при температуре -2 ÷ +3°С, с последующей дозировкой полученной суспензии ацетоиминоэфира в насыщенный аммиаком метиловый спирт, а выделение ацетамидина гидрохлорида проводят фильтрованием от хлористого аммония и отгонкой смеси растворителей до образования суспензии, фильтрованием и промыванием осадка охлажденным спиртом, причем перед отгонкой смеси растворителей проводят зацикловку маточника и промывного спирта к реакционной смеси. Технический результат заключается в достижении более высокого выхода (более 91%) целевого продукта.

Способ получения ацетамидина гидрохлорида конденсацией ацетонитрила с низшими спиртами в присутствии хлористого водорода, отличающийся тем, что конденсацию ацетонитрила с метиловым спиртом проводят в среде дихлорэтана в присутствии хлористого водорода при температуре (-2) -(+3)°С с последующей дозировкой полученной суспензии ацетоиминоэфира в насыщенный аммиаком метиловый спирт, а выделение ацетамидина гидрохлорида проводят фильтрованием от хлористого аммония и отгонкой смеси растворителей до образования суспензии, фильтрованием и промыванием осадка охлажденным спиртом, причем перед отгонкой смеси растворителей проводят зацикловку маточника и промывного спирта к реакционной смеси.